JPS5813593A - アミノメチルホスホン酸誘導体 - Google Patents
アミノメチルホスホン酸誘導体Info
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- JPS5813593A JPS5813593A JP56110885A JP11088581A JPS5813593A JP S5813593 A JPS5813593 A JP S5813593A JP 56110885 A JP56110885 A JP 56110885A JP 11088581 A JP11088581 A JP 11088581A JP S5813593 A JPS5813593 A JP S5813593A
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- lower alkyl
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- group
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(I)
R−CHsCHCOMHCHmPOmH虐晶、(■)
(式中、Rは蛋白質を構成するアミノ酸の特徴基以外の
置換されてもよい低級アルキル基、フェニル基または複
素環を表わす)で示されるアミノメチルホスホン酸誘導
体に関する。
置換されてもよい低級アルキル基、フェニル基または複
素環を表わす)で示されるアミノメチルホスホン酸誘導
体に関する。
本発明の一般式(I)で示されるアミノメチルホスホン
酸誘導体においてRで示される「蛋白質を構成するアミ
ノ酸の%徽基以外の置換されてもよい低級アルキル基、
フェニル基または複素環」は蛋白質中に通常見い出され
るα−アミノ酸の特徴基以外の官能基な表わし、随時場
合に応じて水酸基;アミノ基;ニドa基;ニトリル基:
塩素、フッ素、臭素などのハaゲン原子:メチル、エチ
ル、プロビル、ブチル基などの低級アルキル基;7クロ
メチル、りaロメチル基などのハロゲノ低級アルキル基
;ヒトミキシメチル、ヒトミキシエチル、などのヒトa
キシ低級アルキル基:メトキシ、エトキシ、プロビルオ
キシ、ブチルオキシ基などの低級アルコキシ基;フェノ
キシ、フェニルチオ基のようなアリールオキシまたはチ
オ基;ベンジルオキシ。
酸誘導体においてRで示される「蛋白質を構成するアミ
ノ酸の%徽基以外の置換されてもよい低級アルキル基、
フェニル基または複素環」は蛋白質中に通常見い出され
るα−アミノ酸の特徴基以外の官能基な表わし、随時場
合に応じて水酸基;アミノ基;ニドa基;ニトリル基:
塩素、フッ素、臭素などのハaゲン原子:メチル、エチ
ル、プロビル、ブチル基などの低級アルキル基;7クロ
メチル、りaロメチル基などのハロゲノ低級アルキル基
;ヒトミキシメチル、ヒトミキシエチル、などのヒトa
キシ低級アルキル基:メトキシ、エトキシ、プロビルオ
キシ、ブチルオキシ基などの低級アルコキシ基;フェノ
キシ、フェニルチオ基のようなアリールオキシまたはチ
オ基;ベンジルオキシ。
ベンジルチオ基のようなアラアルキルオキシまたはチオ
基;メチルチオ、エチルチオ基などの低級アルキルチオ
基、メチルスルフィニル基。
基;メチルチオ、エチルチオ基などの低級アルキルチオ
基、メチルスルフィニル基。
メチルスルホニル基のような酸素化された低級アルキル
チオ基ニアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ基のような
アシルオキシ基;アシルアミノ基;lないし2個の低級
アルキル基で置換されたアミノ基;メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基;ビニ
ル、アリル基などの低級アルケニル基;アルケニルオキ
シ基の群より選ばれたlまたはそれ以上の任意の岨合せ
により置換された低級アルキル基、フェニル基または複
素環であり、皺複素環の異体例として、チオフェン、7
ラン、ビC1−ル、チアゾール、ジアゾール、ピリジン
やピリミジンなどのジアジン、ベンゾチオフェン、イン
ドール、ベンゾフラン、ベレゾチアゾール。
チオ基ニアセチルオキシ、ベンゾイルオキシ基のような
アシルオキシ基;アシルアミノ基;lないし2個の低級
アルキル基で置換されたアミノ基;メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基;ビニ
ル、アリル基などの低級アルケニル基;アルケニルオキ
シ基の群より選ばれたlまたはそれ以上の任意の岨合せ
により置換された低級アルキル基、フェニル基または複
素環であり、皺複素環の異体例として、チオフェン、7
ラン、ビC1−ル、チアゾール、ジアゾール、ピリジン
やピリミジンなどのジアジン、ベンゾチオフェン、イン
ドール、ベンゾフラン、ベレゾチアゾール。
ペンツイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキ
ノリン、ナフチリ・□、ジン、ピリドピリミジン、フタ
ラジン環などメ:・liないし2@性の芳香族複素環、
あるいはテトラヒトミフラン、テトラヒトミビラン、ピ
ロリジン、ピペリジン。
ノリン、ナフチリ・□、ジン、ピリドピリミジン、フタ
ラジン環などメ:・liないし2@性の芳香族複素環、
あるいはテトラヒトミフラン、テトラヒトミビラン、ピ
ロリジン、ピペリジン。
ピペラジン、オキソピロリジン、オキソピペリジン、オ
キソピペラジンなどの非芳香族複素環が挙げられる。
キソピペラジンなどの非芳香族複素環が挙げられる。
また、本発明の一般式(I)で示されるアミノメチルホ
スホン駿誘導体はその分子中に不整炭素を有するが、咳
不整炭素の位置において光学活性を保持していても、ま
た保持していなくてもいずれでありても良い。
スホン駿誘導体はその分子中に不整炭素を有するが、咳
不整炭素の位置において光学活性を保持していても、ま
た保持していなくてもいずれでありても良い。
従りて、本発明の化合物の異体例として■2−チェニル
アラニルアミノメチルホスホン駿 ■(2−アミノブチリル)アミノメチルホスホン酸 @3.4−メチレンジオキシフェニルアラニルア宅ツメ
チルホスホン酸 Oo−フルオロフェニルアラニルアミノメチルホスホン
讃 0p−メチルフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 0p−クロロフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 ■p−ヨードフェニルアラニルア建フッメチルホスホン 酸p−ニドaフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 02−ピリジルアラニルアミノメチルホスホン酸 @4−チアゾリルアラニルアミノメチルホスホン駿 Op−メチルチオフェニルアラニルアさツメチルホスホ
ン酸 Op−ブロモフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 08−ベンジル−L−システイニルアミノメチルホスホ
ン酸 0(2−アし−4−フェノキシブチリル)アミノメチル
ホスホン酸 [相]〔2−ア建ノー4−(4−ブロモフエノキシ)ブ
チリルコアミノメチルホスホン酸 0〔2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)ブチリル
コアさツメチルホスホン酸 などが挙げられる。
アラニルアミノメチルホスホン駿 ■(2−アミノブチリル)アミノメチルホスホン酸 @3.4−メチレンジオキシフェニルアラニルア宅ツメ
チルホスホン酸 Oo−フルオロフェニルアラニルアミノメチルホスホン
讃 0p−メチルフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 0p−クロロフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 ■p−ヨードフェニルアラニルア建フッメチルホスホン 酸p−ニドaフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 02−ピリジルアラニルアミノメチルホスホン酸 @4−チアゾリルアラニルアミノメチルホスホン駿 Op−メチルチオフェニルアラニルアさツメチルホスホ
ン酸 Op−ブロモフェニルアラニルアミノメチルホスホン酸 08−ベンジル−L−システイニルアミノメチルホスホ
ン酸 0(2−アし−4−フェノキシブチリル)アミノメチル
ホスホン酸 [相]〔2−ア建ノー4−(4−ブロモフエノキシ)ブ
チリルコアミノメチルホスホン酸 0〔2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)ブチリル
コアさツメチルホスホン酸 などが挙げられる。
本発明のアミツメチルホスホン酸誘導体(1)はダラム
陽性および陰性の各種細菌に対して強力な抗菌作用を有
し、かつ他の抗生物質などと併用することによりてその
薬理作用を高める効果をも示すので、医療上有用な化合
物類である。
陽性および陰性の各種細菌に対して強力な抗菌作用を有
し、かつ他の抗生物質などと併用することによりてその
薬理作用を高める効果をも示すので、医療上有用な化合
物類である。
本発明の化合物はそのままでも医療用として使用し得る
が、医薬品として使用できる非毒性塩;例えば、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ金属また&iアルカリ土類金属の塩ないしアンモニ
ラふ塩、ベンジルアミン、トリエチルアミンなどの有機
アミノとの塩に変換しても使用し得る。
が、医薬品として使用できる非毒性塩;例えば、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ金属また&iアルカリ土類金属の塩ないしアンモニ
ラふ塩、ベンジルアミン、トリエチルアミンなどの有機
アミノとの塩に変換しても使用し得る。
次に、本発明のアミノメチルホスホン酸誘導体(I)の
製造法を述べることによって本発明をさらに詳細に説明
する。その代表的な製造法を化学式で示せば下記のよ5
に表わしても良−0すなわち、一般式(It) (式中、Rは前記規定と同一であり、R′は水素原子ま
たは低級アルキル基を、Aはカルボベンゾ命シ、t−ブ
トキシカルボニル、アシル、トシル、トリチル基などの
ペプチド合成化学の公費で常用されるアミノ基の保護基
を表わす)で示される保−されたアミノ酸またはその反
応性誘導体と、式(III)で示されるアミノメチルホ
スホン酸またはそのエステルとを縮合させアミド体(I
V)を得0次いで脱保験ならびに必要に応じリン酸エス
テル部分の加水分解を行なって目的のアミノメチルホス
ホンl1ll導体(I)を得る。
製造法を述べることによって本発明をさらに詳細に説明
する。その代表的な製造法を化学式で示せば下記のよ5
に表わしても良−0すなわち、一般式(It) (式中、Rは前記規定と同一であり、R′は水素原子ま
たは低級アルキル基を、Aはカルボベンゾ命シ、t−ブ
トキシカルボニル、アシル、トシル、トリチル基などの
ペプチド合成化学の公費で常用されるアミノ基の保護基
を表わす)で示される保−されたアミノ酸またはその反
応性誘導体と、式(III)で示されるアミノメチルホ
スホン酸またはそのエステルとを縮合させアミド体(I
V)を得0次いで脱保験ならびに必要に応じリン酸エス
テル部分の加水分解を行なって目的のアミノメチルホス
ホンl1ll導体(I)を得る。
先ず、化合物([)と(II)の縮合反応では適当な溶
謀中通常のペプチド形成反応を採用することができる6
例えば、@/%ライド法、a合鍛無水物法、アジド法、
活性エステル法などが採用(DCC)、N−エトキシカ
ルボニル−2−エトキシジヒドロキノリン([DQ)な
らびにそれらの類縁化合物を縮合剤として存在させる方
法が便宜に用いられるはか、ア建ノII!(II)の反
応性誘導体としてN−ヒドロ中シサクシンイイド、バッ
ニ)0フエノールなどとの活性エステルなども本反応に
用い得る。
謀中通常のペプチド形成反応を採用することができる6
例えば、@/%ライド法、a合鍛無水物法、アジド法、
活性エステル法などが採用(DCC)、N−エトキシカ
ルボニル−2−エトキシジヒドロキノリン([DQ)な
らびにそれらの類縁化合物を縮合剤として存在させる方
法が便宜に用いられるはか、ア建ノII!(II)の反
応性誘導体としてN−ヒドロ中シサクシンイイド、バッ
ニ)0フエノールなどとの活性エステルなども本反応に
用い得る。
次いで、得られた化合物(IV)のアミノ保睡基の除去
では、塩酸、臭化水素酸、ギ置、トリフa−Wprsな
どのMKよる加水分解、II触還元などによる手段が採
用されるが、いずれの手段が好適であるかは保護基Aな
らびに置換基Rの種類に応じてペプチド合成化学におけ
る各種の脱保護の手段が適宜選択される。また、必要に
応じて行なわれるリン酸エステル部分の加水分解は上述
の脱保護手段を適用するのが好都合であるが、トリアル
岑−ルハロゲノシランによる旭運やアルカリによる加水
分解なども、その目的のために採用することができる。
では、塩酸、臭化水素酸、ギ置、トリフa−Wprsな
どのMKよる加水分解、II触還元などによる手段が採
用されるが、いずれの手段が好適であるかは保護基Aな
らびに置換基Rの種類に応じてペプチド合成化学におけ
る各種の脱保護の手段が適宜選択される。また、必要に
応じて行なわれるリン酸エステル部分の加水分解は上述
の脱保護手段を適用するのが好都合であるが、トリアル
岑−ルハロゲノシランによる旭運やアルカリによる加水
分解なども、その目的のために採用することができる。
以上で述べた方法によりて生成したアミノメチルホスホ
ン駿誘導体(I)は反応混合物中から全知の手段(抽出
、再結晶、りaマドグラフィーなど)Kよって単離され
る。これらの化合物は文献未知の新規化合物であり、そ
の構造は元素分析、赤外線吸収スペクトル(IR)、1
m磁気共鳴スペクトル(NMR)などの機器分析的手段
で解明されたものである。
ン駿誘導体(I)は反応混合物中から全知の手段(抽出
、再結晶、りaマドグラフィーなど)Kよって単離され
る。これらの化合物は文献未知の新規化合物であり、そ
の構造は元素分析、赤外線吸収スペクトル(IR)、1
m磁気共鳴スペクトル(NMR)などの機器分析的手段
で解明されたものである。
以下に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
実施例
一般的調造法
アンノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護したアミ
ノ酸、ジエチル アzツメチルホスホネートおよびジシ
クロへキシルカルボジイミドの混合物をジクociメタ
ン、ベンゼンあるいは酢酸エチルエステル中で0〜5°
で1〜2時間攪拌し、析出する尿素化合物を除いた後、
溶媒を1去した。
ノ酸、ジエチル アzツメチルホスホネートおよびジシ
クロへキシルカルボジイミドの混合物をジクociメタ
ン、ベンゼンあるいは酢酸エチルエステル中で0〜5°
で1〜2時間攪拌し、析出する尿素化合物を除いた後、
溶媒を1去した。
得られたアミド体は、場合によりてはカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製したのち、約5倍重量の25%臭
化水素の酢m1ni中で20〜24時間、室温にて放置
した。反応混合物に大過剰のエーテルを加え、析出した
油状物をデヵンテーシ■ンにより分散した。少量のエー
テルで洗浄したのち、少量のメタノールKfjI解し、
過剰の駿化プaピレンを加えた。析出した沈殿なP取、
メタノール及びエーテルで洗浄し乾燥し、別表に記した
化合物を得た。
ラフィーに付して精製したのち、約5倍重量の25%臭
化水素の酢m1ni中で20〜24時間、室温にて放置
した。反応混合物に大過剰のエーテルを加え、析出した
油状物をデヵンテーシ■ンにより分散した。少量のエー
テルで洗浄したのち、少量のメタノールKfjI解し、
過剰の駿化プaピレンを加えた。析出した沈殿なP取、
メタノール及びエーテルで洗浄し乾燥し、別表に記した
化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式(I) R−CH@CHCONHCH漏PO@Ha晶1
(■) (式中、Rは蛋白質を構成するアミノ酸の特徴基以外の
置換されてもよい低級アルキル基、フェニル基または複
素環を表わす)で示されるアンツメチル、、ホスホンr
an導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56110885A JPS5813593A (ja) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | アミノメチルホスホン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56110885A JPS5813593A (ja) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | アミノメチルホスホン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5813593A true JPS5813593A (ja) | 1983-01-26 |
Family
ID=14547156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56110885A Pending JPS5813593A (ja) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | アミノメチルホスホン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5813593A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4908162A (en) * | 1988-11-22 | 1990-03-13 | David Rubin | Method of making triple bonded unsaturated fatty acids |
-
1981
- 1981-07-17 JP JP56110885A patent/JPS5813593A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4908162A (en) * | 1988-11-22 | 1990-03-13 | David Rubin | Method of making triple bonded unsaturated fatty acids |
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