JPS5844663B2 - 血液脂質低下剤の製法 - Google Patents

血液脂質低下剤の製法

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JPS5844663B2
JPS5844663B2 JP49033636A JP3363674A JPS5844663B2 JP S5844663 B2 JPS5844663 B2 JP S5844663B2 JP 49033636 A JP49033636 A JP 49033636A JP 3363674 A JP3363674 A JP 3363674A JP S5844663 B2 JPS5844663 B2 JP S5844663B2
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    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
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    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換フロイル酢酸類の製造方法に関する。
次の一般式Ｉの化合物類は低脂肪並剤として有用である
。
式中Ｙは酸素又は２価の硫黄を表わし、Ｒは１０〜２０
個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを表
わす。
式■化合物の製薬学的に受入れられる塩類も、本発明の
範囲内に含まれる。
上の一般式ｌでＲ−Ｙ−として表わされる置換基は、フ
ラン環の２−．３−．４−１又は５−の位置の任意のも
のに結びつきうる。
Ｒが代表する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基の例は、
例えばデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、３，７−シメチルオクチル、２，４ジエチ
ルノニル、■−メチルウンデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、ヘプタデシル、３−メチルオクタデシル、ノ
ナデシル、およびジデシル等である。
一般式Ｉの化合物類の製薬学的に受入れられる塩類は、
アルカリ金属類、例えばナトリウムとカリウム：アルカ
リ土類金属類、例えばカルシウムとマグネシウム：第■
Ａ族の軽金属類、例えばアルミニウム：第一級、第二級
又は第三級アミン類のような有機アミン類、例えばシク
ロヘキシルアミン、エチルアミンおよびピリジンの様な
、任意適当な無機又は有機塩基類で形成されるものであ
る。
塩類は、極性溶媒中のカルボン酸基をもつ式Ｉ化合物の
溶液を化学量論量の塩基、例えば水酸化ナトリウムと接
触させ、中和させることによってなど、慣用手段によっ
てつくることができる。
金属塩類は、錯塩類すなわち酢酸第二銅又は酢酸亜鉛の
ような金属酢酸塩による式Ｉのフロイルアセテートの処
理によって、又は式Ｉフロイル酢酸へカルシウム又はマ
グネシウム塩のような金属塩類の添加によって得られる
金属キレート類をも含む。
本発明の化合物類は、Ｒ，ＹおよびＲ１が上に定義され
た意味をもつ場合の一般式１で表わされるケト型、およ
び次の一般式■で表わされるエノール型の両方で存在し
うる。
統−上、本発明の例示的な化合物類と特定の化合物の例
はケト型、すなわち一般式Ｉとして表わされるものとし
て命名されている。
本発明の化合物の例は２−（５−デシロキシ２−フロイ
ル）酢酸、２−（５−テトラデシルチオ−２−フロイル
酢酸、２−（４−デシロキシ２−フロイル）酢酸等であ
る。
本発明の化合物類の例は、２−（５−デシロキシ−２−
フロイル）酢酸、２−（５−テトラデシロキシ−２−フ
ロイル）酢酸メチルエステル、２−（５−（シス−９−
オクタデセニロキシ）−２−フロイル〕酢酸エチルエス
テル、２−（５−ドデシロギシー２−フロイル〕酢酸ベ
ンジルエステル、２−（５−テトラデシロキシ−２−フ
ロイル）酢酸メチルエステル、２−（５−テトラデシロ
キシ−２−フロイル）酢酸エチルエステル、２−（５−
オクタデシロキシ−２−フロイル）酢酸プロピルエステ
ル、２−（５−テトラデシルチ第２−フロイル）酢酸、
２−（４−ドデシルチ第２−フロイル）−酢酸ブチルエ
ステル、２−（３トリテシロキシ−２−フロイル）酢酸
ベンジルエステル、２−（５−ヘキサデシロキシ−２−
フロイル）酢酸メチルエステル、１−（５−ヘプタデシ
ロキシ−３−フロイル）酢酸ブチルエステル、２−（４
−ウンデシルチオ−３−フロイル）酢酸エチルエステル
、２−（５−ヘキサデシロキシ−２−フロイル）酢酸ジ
エチルアミノエチルエステル、２−（５−ヘキサデシル
チオ−２−フロイル）酢酸メチルエステル、２−（４−
デシロキシ−２フロイル）酢酸、２−（５−ウンデシロ
キシ−２−フロイル）酢酸エチルエステル、２−（５ジ
デシロキシ−２−フロイル）酢酸プロピルエステル、２
−（４−ドデシルチオ−２−フロイル）酢酸ジプロピル
アミノプロビルエステル、２〔５−（シス−シス−９，
１２−オククジエニロキシ）−３−フロイル〕酢酸メチ
ルエステル、２（５−（３，７−ジメチルオクト−６−
エニロキシ）−２−フロイル〕酢酸エチルエステルであ
る。
本発明の化合物類は、デスモスチロールの同時蓄積を伴
わずに、血液の脂質、特にコレステロールとトリグリセ
リド類を減少させる点で、血液脂質低下剤として有用で
ある。
これらの化合物類は動物、哺乳類と人間へ投与でき、心
不全と狭心症になるような心臓・血管系の病気をもつ患
者にみられるような高脂血症状態の処置に有用である。
本発明の化合物類は、単独で又は薬学調製剤の形で、経
口又は非経口投与される。
慣用の製薬囲体と活性成分として本発明の化合物類とを
含有する薬学調製剤は、固形物、例えば錠剤、カプセル
剤、および丸薬、又は経口、非経口投与用の液体溶液、
懸濁液、又は乳濁液のような、単位投与量形式で使用で
きる。
化合物の投与量は、所望の効果を達成するために、−日
当り患者の体重にｇ当り約０．５１ｎ９ないし約１００
■、および好ましくは約１０■／ｋｙないし３０■／ｋ
ｙを提供するように広範囲に変化しうる。
単位適量は本発明の化合物的５０７７１１９ないし１ｇ
を含有し１、−日１〜４回投与してよい。
一般式■の化合物類は、適切なＲ−Ｙ−置換されたフリ
ルメチルケトンをジメチルアセトアミド又はジメチルホ
ルムアミド中でマグネシウムメチルカーボネートと反応
させ、次に生ずる錯体を水および塩酸のような鉱酸で処
理することによってつくられる。
錯体を得る反応は一３０℃ないし５０℃の温度、および
好ましくは一２０’Ｃないし約２５℃で実施されてよい
。
反応時間は、反応体と反応温度にもよるが、約０．５時
間ないし約３日まで変化しうる。
上に述べた反応に使われるＲ−Ｙ−置換フリルメチルケ
トン類はメチルマグネシウムブロマイドと適当にＲ−Ｙ
−置換されたフランカルボン酸のイミダゾリド誘導体の
反応によって、又はフリーデル・クラフトアシル化反応
の条件下に適当にＲ−Ｙ−置換されたフランを塩化アセ
チルのようなアシルハライド又は無水酢酸でアシル化す
ることによってつくられる。
イミダゾリド誘導体は、適当にＲ−Ｙ−置換されたフラ
ンカルボン酸をＮ。
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理することにヨリ
、又はＲ−Ｙ−置換されたフランカルボン酸クロライド
（置換フランカルボン酸を塩化チオニルで処理して得ら
れる）を２当量のイミダゾールで処理することにより〔
エイチ・エイ・スターブ（ＨｏＡ、５ｔａａｂ） 、ア
ンケワンテヘミー（Ａｎｇｅｗ。
Ｃｈｅｍ、）国際版１巻３５１頁（１９６２年〕〕得ら
れる。
Ｒ−Ｙ−置換フランは適当にＲ−Ｙ−置換されたフラン
カルボン酸の熱的（〉１５０°Ｃ）脱カルボキシル化〔
デー・ジー・マ：／ＩＪ−（Ｄ。
Ｇ、Ｍａｎｌｙ）とイー・デー・アムスタッッ（Ｅ。
Ｄ 、 Ａｍ ｓ ｔ ｕ ｔ ｚ ）、Ｊ 、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ。
２１巻５１９（１９５６）’：ｌによって得られる。
適当にＲ−Ｙ置換されたフランカルボン酸は、式ＲＹＨ
（式中ＲとＹは一般式Ｉに定義された意味をもつ）のア
ルコール又はチオアルコールを塩基性条件下に臭化フラ
ンカルボン酸と反応させ、続いて酸性化することによっ
てつくられる。
以下の特定の実施例は、本発明の例示である。
実施例 １ ２−（５−（テトラデシロキシ）−２−フロイル〕酢酸 ５−ブロモ−２−フランカルボン酸１２５．（１（０，
６５２−Ｅル）、１．−テトラデカノール２１ｏ、。
、！ｉ’（０，９７８モル）、カリウム第三ブトキシド
１８３．０ｇ（１，６３０モル）、およびジメチルアセ
トアミド２５００ｍ１の混合物をかきまぜながら加熱す
る。
反応中に生成する第三ブタノールを留去し、次に混合物
をかきまぜながら４８時間加熱還流させる。
冷却された混合物に氷水６リツトルを加え、混合物をマ
ロン酸によって酸性化する。
生ずる沈殿物を集め、乾燥して、メタノールから２回結
晶化させると、５−（テトラデシロキシ）２−フランカ
ルボン酸、融点１１２〜１１５８Ｃ（分解）、８２．（
１（２９％）を生ずる。
５−（テトラデシロキシ）−２−フランカルボン酸８２
．０９（０，２５３セル）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール４１．０．９（０，２５３モル）およびテト
ラヒドロフランを一緒にして、室温でかきまぜると、こ
の間に二酸化炭素が発生する。
次に冷却すると、Ｎ−（５−（テトラデシロキシ）−２
−フロイルコイミダゾールを生ずる。
テトラヒドロフラン中のＮ−置換イミダゾール５０．０
ｇ（０，１３４モル）を水浴中で冷却する。
１当量のメチルマグネシウムブロマイド（エーテル中の
３モル溶液５０ｍＡりをかきまぜた混合物へ２時間にわ
たって徐々に加える。
反応体を更に３時間かきまぜ、次に過剰量（５ｏｏｍｚ
）の２ＮＨＣＩを加え、生成物ヲエーテル中に抽出する
。
エーテル層を分離し、水洗して硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過して乾固するまで蒸発させると、５−（テトラ
デシロキシ）＝２−フリルメチルケトンを生ずる。
ジメチルホルムアミド中のマグネシウムメチルカーボネ
ートの混合物（２，０ミＩＪモル／ｇ溶液３００ｇ）を
１２０℃の油浴中で、かきまぜながら二酸化炭素をフラ
ッシュさせて０．５時間加熱する。
この混合物に５−（テトラデシロキシ）−２−フリルメ
チルケトン３２．：ｌ（０，１００モル）を加え、油浴
温度を１３０°Ｃないし１５０℃に上昇させる。
混合物中に乾燥窒素を５時間フラッシュさせる。
混合物を炭酸ガスフラッシング下に室温まで冷却させ、
それから激しくかきまぜながら濃ＨＣｌ−氷（１：１）
２１中に徐々に注ぐ。
ガス発生が終った時に沈殿物を集め、冷水で洗い、次に
乾燥させると、２−（５−（テトラデシロキシ）−２−
フロイル〕酢酸を生ずる。
実施例 ２ ２−（５−（ドデシルチオ）−２−フロイル〕酢酸 実施例１で１−テトラデカノールの想わりに１−ドデカ
ンチオールを使用すると、２−〔５（ドデシルチオ）−
２−フロイル〕酢酸が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中Ｙは酸素又は２価の硫黄から選ばれ、Ｒは１０〜
    ２０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキル基から選
    ばれる。 〕から選ばれる化合物、又は製薬学的に受入れられるそ
    の塩を製造する方法であって、 〔式中Ｙ、：Ｒは上に定義された意味をもつ〕の化合物
    をジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド中の
    マグネシウムメチルカーボネートと反応せしめ、かつ生
    ずる錯体を水および鉱酸で処理し、 製薬学的に受入れられる塩類を望む時には、〔式中Ｙと
    Ｒは上に定義された意味をもつ〕の化合物を、製薬学的
    に受入れられる塩基と反応させることからなる上記化合
    物又は上記塩の製法。
JP49033636A 1973-04-02 1974-03-27 血液脂質低下剤の製法 Expired JPS5844663B2 (ja)

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CH (1) CH603615A5 (ja)
DE (1) DE2414252A1 (ja)
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CH603615A5 (ja) 1978-08-31
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