CN1193011C - 磺酰苯甲酰胍盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物的酸加成盐的方法，式(I)中R¹、R²和R³为具有1～12个碳原子的烷基。

Description

磺酰苯甲酰胍盐的制备方法

本发明涉及下面式I所代表的化合物的酸加成盐的制备方法

其中，R¹，R²和R³各自分别代表具有1～12个碳原子的烷基，

其特征在于：在步骤A中，以常规方法将下面式II所代表的化合物

其中R¹和R²的定义同上，X为氟、氯、溴、烷基-或芳基-磺酸酯或过氟烷基磺酸酯，

转化为下面式III所代表的酯类

其中的R¹，R²和X的定义同上，R⁴为具有1～10个碳原子的烷基；

在步骤B中，在烷基亚磺酸盐存在的条件下将所述化合物转化为下面式IV所代表的化合物

其中的R¹，R²，R³和R⁴的定义同上，

在步骤C中，将所生成的式IV所代表的化合物与胍反应转化为式I的相应化合物；在步骤D中，用合适的酸处理这些式I化合物以形成其酸加成盐。

磺酰苯甲酰胍类是已知的，并在，例如EP 0 758 644 A1号欧洲专利中描述过。这类物质是细胞Na⁺/H⁺离子通道的抑制剂，即，它们作为有效成分可以抑制细胞中的Na⁺/H⁺离子交换机制(Düsing et al.，Med.Klin.1992，87，367-384)，因此是良好的抗心律不齐剂，特别适用于治疗因缺氧引起的心律不齐。

这类物质表现有良好的保护心脏的作用，因此特别适用于治疗急性心肌梗死、梗塞预防、梗塞后处理、慢性心肌缺血、以及治疗心绞痛。它们还能缓解病理性低血氧症和局部缺血性损害，从而使原发或继发的症状得以治疗。这类活性成分也特别适合用做预防性投药。

由于这类物质对病理性低血氧症或局部缺血状态具有保护作用，因此还可将其用在外科手术中以保护暂时减少了供血的器官，用在器官移植中以保护移植的器官，用在血管成形术或心脏手术、神经系统局部缺血、休克状态的治疗以及预防原发性高血压。

式I化合物还可进一步用做治疗药，治疗因细胞增生引起的疾病，例如动脉硬化，糖尿病和糖尿病晚期的并发症、肿瘤、纤维性病变，特别是肺脏、肝脏和肾脏的纤维性病变，以及器官肥大和增生。此外，这些化合物还适用于诊断，用来识别例如在红细胞、血小板或白细胞中因Na⁺/H⁺离子通道活性增加引起的疾病。

因此这类化合物可被用做人用药和兽用药的活性成分。它们还可被用做制备进一步的药物活性成分的中间体。

式I所代表的这类化合物可按，例如，EP 0 758 644号欧洲专利所述方法制备。迄今所知的这类化合物的合成都是将烷基砜基团引入一种相应的芳族羧酸的环中，(流程中)包括大量单个的步骤，在一些时候收率还不尽人意。这些已知的方法所需的反应条件还有不适于工业生产的缺点。而且，例如，通过用烷基硫烷对适当的离去基团进行亲核取代再进行氧化而将烷基砜基团引入一种芳族羧酸的环中是有问题的，因为烷基硫烷即使有一点点泄漏也会产生刺鼻的、长久的难闻气味。

若用烷基亚磺酸酯对适当的离去基团进行亲核取代的方法将烷基磺酰基基团直接引入一种芳族羧酸的环中，即便用强极性溶剂，(反应)温度至少也需要120℃，以保证达到足够的反应速率。在这种温度下虽然观察到有缓慢的分解反应发生，但随着温度的升高这种分解反应会大大增加，并会大量放热。由于分解反应会大量放热，在进行大批量反应时就会有反应温度失控的危险。因而出于安全方面的考虑，在工业生产中就不能应用这种反应。

因此，本发明的目的就是提供一种制备式I所代表的化合物及其酸加成盐的改进的方法，这种方法可以防止发生上面提到的那些有问题的反应，并有较满意的收率。

应用具有权利要求1特征的本发明的这种方法可以达到这个目的。我们惊喜地发现，比起以前的方法中使用相应的游离酸的情况，本发明方法中式III所代表的酯中的离去基团X的交换反应进行得快得多，或者可以在较低的温度下进行反应，从而使收率也提高很多。因此本发明的方法能够使用芳族环上具有氯取代基作为离去基团的廉价的起始原料并获得非常好的结果。进一步发现，按照本发明的方法可以依次进行步骤A、B、C和D步骤而不必对每一步的反应混合物进行后处理，从而避免了收率的损失和复杂的后处理步骤。

在式I、II、III和IV所代表的化合物中，所述基团具有以下优选的定义：

R¹，R²，R³和R⁴各自优选地可代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。更优选地代表甲基或乙基，特别是甲基。

X优选地代表氟、CF₃SO₂或氯，特别优选地代表氯。

本发明的方法特别适于制备式I所代表的化合物的酸加成盐，其中R¹，R²和R³同时都是甲基(式IA所代表的化合物)。特别优选的酸加成盐是盐酸盐。

因此本发明的方法特别适于制备式V代表的化合物：

本发明的方法中的反应很简单，步骤A，先用常规的酯化方法将式II的起始化合物转化为相应的酯，常规的酯化方法是文献中已知的，例如用一种相应的醇(例如甲醇或乙醇)在过量的醇做溶剂存在的情况下，或者在一种合适的共溶剂存在的情况下进行酸催化酯化反应，或用式II化合物的羧酸盐与一种合适的烷基化剂(例如二烃基硫酸盐)进行反应，或者用其游离酸与原酸酯进行反应。

再一种可能的酯化反应是将酸先转化成酰基卤，再与相应的醇反应生成酯。

优选的酯化反应是用式II化合物的羧酸盐与合适的烷基化剂(例如硫酸二烷基酯)进行反应，或者用式II化合物与一种原酸酯进行反应。

羧酸盐与烷基化剂的反应最好通过下法进行，向溶于一种惰性溶剂的羧酸盐中加入硫酸二烷基酯，该羧酸盐最好是现场制备的，即通过加入一种碱，例如碱金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物或醇盐，特别是一种醇盐，例如叔-丁醇钾，或一种氢氧化物，例如氢氧化钠；并且使反应物在室温或高于室温的温度下及在(通常的)大气压下进行反应。特别优选的烷基化剂为硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。

式II所代表的预备酯化的羧酸或其盐与烷基化剂的摩尔比率，优选的为1∶1～1∶8，特别优选的比率是1∶2～1∶4。

特别优选的酯化作用是通过使相应的酸与一种原酸酯(例如三烷基原乙酸酯，四烷基原碳酸酯或原硅酸酯)反应实现的。优选的原酸酯为三甲基或三乙基原酸酯，四甲基或四乙基原酸酯或原硅酸酯。特别优选三甲基原酸酯。酯化反应最好是在升高的温度下在一种惰性溶剂中进行，优选的反应温度为30℃～180℃，特别优选的反应温度为80℃～120℃。

式II所代表的预备酯化的羧酸与原酸酯的摩尔比率，优选的为1∶1～1∶5，特别优选的比率是1∶1.5～1∶3。

用于步骤A中反应的优选的惰性溶剂为酰胺类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四甲基脲，环状脲类，例如N，N-二甲基咪唑烷酮，或六甲基磷三酰胺，或1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮，NMP)。如果是用一种原酸酯进行酯化作用，优选的是用醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，或烃类，如甲苯，苯，己烷或庚烷，特别优选的是用NMP。

同样也可使用所说的溶剂的混合物。

完成步骤A反应所需的时间决定于所选择的反应条件。一般地这个反应时间为0.5小时～2天，优选的是1～15小时。

在步骤B反应中，式III所代表的化合物与烷基亚磺酸盐反应，优选与碱金属的烷基亚磺酸盐反应，优选地在极性非质子传递溶剂中，于30℃～150℃温度范围下进行反应，优选的温度范围为50℃～110℃，最优选的温度范围为80℃～90℃。

优选使用的碱金属的烷基亚磺酸盐为烷基亚磺酸钠或烷基亚磺酸钾，特别是甲基亚磺酸钠或甲基亚磺酸钾。

式III所代表的化合物与碱金属的烷基亚磺酸盐的摩尔比率，优选的为1∶1～1∶4，特别优选的比率是1∶1.5～1∶3。

适用于步骤B反应的极性非质子传递溶剂优选二甲基亚砜，环丁砜(四氢1，1-二氧化噻吩)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四甲基脲，环状脲类，例如N，N-二甲基咪唑烷酮，或六甲基磷三酰胺，或N-甲基-吡咯烷酮(NMP)。特别优选NMP。

同样也可使用所说的溶剂的混合物。

完成步骤B反应所需的时间决定于所选择的反应条件。一般地这个反应时间为0.5小时～2天，优选的是1～25小时。

在本发明特别优选的实例中，在进行完步骤A反应后，不必对反应混合物进行后处理而直接进行步骤B反应。步骤B反应的最后，如上所述使式II化合物与烷基化剂反应进行酯化作用，或优选地是与原酸酯在一种极性非质子传递溶剂(该溶剂也可用于步骤B反应，优选NMP)中反应进行酯化作用。其后向生成的反应混合物中加入烷基亚磺酸盐，该混合物还可按上述步骤B反应的方式进行进一步的反应。

在步骤C中，将式IV化合物与胍反应，反应优选地在一种有机溶剂中进行，反应温度范围为20℃～+60℃，优选的范围为10℃～+30℃，在大气压下反应。这一步反应所用的有机溶剂优选醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇。同样也可使用所说的这些溶剂的混合物。在本发明的优选实例中，这一步所用的胍是从其酸加成盐(例如氯化胍)中释放出来的：将氯化胍溶于其中一种溶剂中，加入一种碱，如碱金属的氢氧化物或醇盐，例如甲醇钠，其后再与式IV化合物进行反应。

所用的式IV化合物与胍的摩尔比率，优选的为1∶1～1∶6，特别优选的比率是1∶2～1∶4。

完成步骤C反应所需的时间决定于所选择的反应条件。一般地这个反应时间为0.5～20小时，优选的是1～5小时。

在步骤D中，将式I化合物用相应的酸进行处理生成酸加成盐。那些可与式I化合物生成生理学上可接受盐的酸适于被优先选用。

为此目的可优选使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸类的盐酸或氢溴酸，磷酸类的正磷酸，氨基磺酸，此外，有机酸，特别是脂族的，脂环族的，芳香族的或杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反丁烯二酸，顺丁烯二酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-苯丙酸或3-苯丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，萘磺酸和萘二磺酸，或十二烷基硫酸。特别优选盐酸。

用酸处理最好是将式I化合物溶解在一种溶剂中，在适当的溶剂中加入等摩尔量的气态或液态的酸或这种酸的溶液。

在本发明优选实例中，在步骤C反应之后进行步骤D反应时，不必预先处理该反应混合物，即不必分离出式I化合物，此处，直接进行步骤D反应。其中，为了生成酸加成盐，可将相应的酸直接加到步骤C反应所得到的反应混合物中。在这种情况下，式I化合物的酸加成盐会以结晶形式从溶液中沉淀出来。

步骤A、B、C和D反应各自所用溶剂的量并不是很严格的，用于反应的每克式I、II、III、IV所代表的化合物优选地可以加入10g～500g的溶剂。

式I、II、III、IV所代表的化合物可用常规的后处理方法得到，例如除去溶剂后在反应混合物中加水再进行提取。这之后最好再进行蒸馏或结晶以纯化产物。

毋庸置疑，熟悉本专业的人员都能在更广泛的范围内使用上述方法。因此，上述一切仅仅是为了做描述性的公开，而丝毫不意味着仅限于上述的范围。

下面的实施例是为了说明本发明，而非限定本发明的范围。除非另有说明，百分比都指重量百分比。所有温度均以摄氏温度表示。

文中用到了下面的缩写：

THF 四氢呋喃

KOtBu 叔-丁醇钾

RT 室温

MTBE 甲基叔-丁基醚

h 小时

d 天

实施例1

将4-氯-5-甲磺酰基-2-甲基苯甲酸(29.5g)和三甲基原乙酸酯(18.39g)的二噁烷(100ml)溶液回流加热，直到其中的酸反应完全。加入150ml甲苯，除去溶剂，但使混合物仍保持在可搅拌状态。随后加入150ml 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和15.8g甲磺酸钠，将混合物在80℃下搅拌5小时。再加入5.3g甲磺酸钠后再搅拌25小时。通常的结果是得到4，5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。

实施例2

将4-氯-5-甲磺酰基-2-甲基苯甲酸(100.0g)和三甲基原乙酸酯(68.1g)的NMP(322ml)溶液回流加热，直到其中的酸反应完全。将过量的原酸酯蒸馏掉以后，加入96.5g甲磺酸钠，将混合物在90℃下搅拌18小时。进行常规后处理得到4，5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。

实施例3

将THF(87.4ml)边搅拌边加到甲醇钠(50.4g)的甲醇溶液(30％)中。随后加入28.95g氯化胍。在16～24℃下将此悬液搅拌2小时后使之冷却到10℃，再向混合物中加入30.8g 4，5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酸甲酯。将此混合物在10℃下搅拌1小时后，加入相应量的盐酸溶液。常规后处理，得到N-(4，5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐酸盐。

Claims (10)

1.制备式I化合物的酸加成盐的方法

其中，R¹，R²和R³各自分别代表具有1～12个碳原子的烷基，

其特征在于：在步骤A中，以常规方法将下式II化合物

其中R¹和R²的定义同上，X为氟、氯、溴、烷基-或芳基-磺酸酯或过氟烷基磺酸酯，

转化为下式III的酯类

其中的R¹，R²和X的定义同上，R⁴为具有1～10个碳原子的烷基；

在步骤B中，在烷基亚磺酸盐存在的下将该酯转化为下式IV化合物

其中的R¹，R²，R³和R⁴的定义同上；

在步骤C中，将所生成的式IV化合物与胍反应转化为式I的相应化合物；和

在步骤D中，用合适的酸处理式I化合物，形成其酸加成盐。

2.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤B中，在步骤A反应使式II化合物酯化之后，不进行反应混合物的后处理，直接进行将式III化合物转化为式IV化合物的反应。

3.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤D中，在步骤C将式IV化合物转变为式I化合物之后，不事先进行该反应混合物的后处理，直接用一种合适的酸处理式I化合物，生成其酸加成盐。

4.权利要求1的方法，其特征在于式II中的X为C1。

5.权利要求1的方法，其特征在于：在步骤A中通过用式II的酸与三烷基原乙酸酯，四烷基原碳酸酯或原硅酸酯反应完成酯化反应。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于：使用1-甲基-2-吡咯烷酮做为步骤A和B中的溶剂。

7.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于：步骤B在50℃～110℃的温度下进行。

8.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于：步骤D所用的酸为盐酸。

9.权利要求1-5中任一项的方法，该方法用于制备下式IA化合物的酸加成盐：

10.权利要求1-5中任一项的方法，该方法用于制备下式V的化合物：