MXPA02011069A

MXPA02011069A - Metodo para preparar sales de sulfonil-benzoilguanidina.

Info

Publication number: MXPA02011069A
Application number: MXPA02011069A
Authority: MX
Inventors: Ekkehard Bartmann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2003-03-10
Also published as: SK15812002A3; NO20025385L; AU6896901A; NO20025385D0; AU783369B2; EP1282598A1; US6706921B2; JP2003532704A; AR028442A1; WO2001085679A1; BR0110642A; US20030162999A1; CN1429207A; KR20030007599A; PT1282598E; PL358690A1; CZ20023647A3; CA2408640A1; DK1282598T3; ATE280151T1

Abstract

Metodo para preparar sales de adicion acida de los compuestos de la formula I, (ver formula) donde R1, R2 y R3 significan alquilo con 1 a 12 atomos de carbono.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR SALES DE SULFONIL-BENZOILGUANIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un método para preparar sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I, donde R1, R2 y R3 significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, caracterizado porque en una etapa A se transforman los compuestos de la fórmula II donde R1 y R2 tienen el significado indicado más arriba y X F, Cl y Br significan alquil- o ariisulfonato o perfluoralquilsulfonato, según métodos habituales, en los esteres de la fórmula III REF.142745 donde R1, R2 y X tienen el significado indicado más arriba y R4 es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, y donde en una etapa B se transforma estos compuestos, en presencia de alquilsulfinato, en los compuestos de la fórmula IV donde R1, R2, R3 y R4 tiene el significado indicado más arriba, donde en una etapa C se transforman los compuestos de la fórmula IV así obtenidos por reacción con guanidina en los correspondientes compuestos de la fórmula I y donde en una etapa D se tratan estos compuestos con un ácido apropiado para formar la sal de adición acida. Las sulfonil -benzoilguanidinas son conocidas y se describen por ejemplo en el documento EP 0 758 644 Al. Estas sustancias son inhibidoras del antiporter-Na+/H+, es decir que se trata de sustancias que inhiben el mecanismo de intercambio Na+/H+ de las células (Düsing y colaboradores Med. Klin. 1992, 87, 367-384) y que por lo tanto constituyen buenos antiarrítmicos por lo que son particularmente apropiados para el tratamiento de arritmias que se presentan como consecuencia de falta de oxígeno. Estas sustancias presentan buen efecto cardioprotector y por lo tanto son apropiadas para el tratamiento del infarto del miocardio agudo, para la profilaxis del infarto, el tratamiento posterior al infarto, para tratar la insuficiencia cardiaca crónica y para el tratamiento de la angina pectoris. Además, contrarrestan el efecto de todos los trastornos hipóxicos e isquémicos patológicos, de manera que sirven para tratar las enfermedades ocasionadas directa o indirectamente por aquellos. Estas sustancias activas también son apropiadas para uso preventivo. A raíz del efecto protector de estas sustancias en situaciones hipóxicas o isquémicas patológicas resultan otras posibilidades de aplicación en intervenciones quirúrgicas, para proteger órganos transitoriamente menos aprovisionados, en transplantes de órganos para proteger el órgano retirado, en intervenciones cardiovasculares angioplásticas, en isquemias del sistema nervioso, en la terapia de estados de shock y para impedir la hipertonía esencial . Además, estos compuestos también pueden usarse como terapéuticos en casos de enfermedades condicionadas por una proliferación celular, diabetes y complicaciones tardías de la diabetes, enfermedades tumorales, enfermedades fibrósicas, especialmente del pulmón, hígado y ríñones, así como para hipertrofia e hiperplasia de órganos. Por otra parte, los compuestos también son apropiados para aplicaciones diagnósticas, para el reconocimiento de enfermedades que se acompañan con una actividad aumentada del antiporter-Na+/H+, por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. De allí que los compuestos pueden ser usados como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Además, pueden ser usados como componente intermedio en la preparación de otras sustancias activas para medicamentos. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por ejemplo, de acuerdo con lo descrito en el documento EP 0 758 644. Las síntesis conocidas hasta ahora se basan en la introducción de grupos alquilsulfona- en el anillo de un correspondiente ácido carboxílico aromático y comprenden una multiplicidad de etapas individuales que en parte tienen rendimientos poco satisfactorios. Además, los métodos industriales conocidos presentan condiciones de reacción desventajosas. Así por ejemplo resulta problemática la introducción de grupos alquilsulfona- en el anillo de un ácido carboxílico aromático por sustitución nucleófila de grupos de partida apropiados con alquilsulfanos y la subsiguiente oxidación por el olor extremadamente fuerte y persistente de los alquilsulfanos, aun cuando sólo se desprendan rastros de los mismos. Cuando se introduce directamente el grupo alquilsulfonilo en el anillo de un ácido carboxílico aromático por sustitución nucleófila de grupos de partida apropiados por medio de alquilsulfinato se requieren temperaturas de por lo menos 120°C para lograr proporciones de reacción suficientes, aun cuando se usen disolventes de gran polaridad. Se ha comprobado que en este rango de temperatura se produce una lenta reacción de descomposición de gran exotermia, la que sin embargo aumenta drásticamente a temperaturas mayores. A raíz de la gran generación de calor que produce esta descomposición, existe el peligro que cuando se preparan cantidades grandes se pierda el control de la temperatura de la reacción. Esto impide que se use esta reacción en escala industrial por razones de seguridad. El objeto de la presente invención es, por lo tanto, un método de fabricación mejorado para obtener los compuestos de la Fórmula I y sus sales de adición acida que evita las etapas de reacción problemáticas y que además mejora el rendimiento. Este objetivo se alcanzó con el método de la invención que tiene las características de la reivindicación 1. Sorpresivamente se comprobó que el intercambio del grupo de partida X de los esteres de la fórmula III se produce claramente con mayor velocidad o a temperatura más baja que en los respectivos ácidos libres que se usan en el método del estado actual de la técnica, de manera que se produce una considerable mejora de rendimiento. De allí que gracias al método de la invención también puedan usarse con muy buenos resultados, económicos compuestos de partida que tienen sustituyentes cloro en el anillo aromático en carácter de grupos de partida. También se comprobó que con el método de la invención es posible llevar a cabo sucesivamente las etapas A y B así como las etapas C y D sin aislación de las mezclas de reacción, de manera que pueden evitarse pérdidas de rendimiento y etapas de trabajo costosas. En los compuestos de la fórmula I, II, III y IV, los residuos tienen los siguientes significados. R1, R2, R3 y R4 significan independientemente entre sí, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo. Se prefieren especialmente metilo o etilo, especialmente metilo. X significa preferentemente F, CF3S02- o Cl, especialmente Cl . El método de la invención es apropiado especialmente para la preparación de sales de adición acida de compuestos de la fórmula I, donde R1, R2 y R3 significan simultáneamente un grupo metilo (compuestos de la fórmula IA) . Una sal de adición acida muy especialmente preferida es el clorhidrato. Por lo tanto, el método es particularmente apropiado para preparar compuestos de la fórmula V: La reacción del método de la invención es sencilla; en la misma, en la etapa A se transforman los respectivos compuestos de partida de la fórmula II por métodos de esterificación habituales que se describen en la literatura, como por ejemplo esterificación catalizada con ácido y un alcohol correspondiente tal como metanol o etanol en presencia de un exceso de alcohol como disolvente o un codisolvente apropiado y transformación de las sales de ácido carboxílico de los compuestos de la fórmula II con un medio de alquilación apropiado como por ejemplo dialquilsulfato o la transformación de los ácidos libres con ortoésteres, en los correspondientes esteres. Otra reacción de esterificación posible es la transformación de los ácidos en un halogenuro ácido y la subsiguiente transformación con un correspondiente alcohol en un éster. Preferentemente, la esterificación se logra por transformación de las sales de ácido carboxílico con compuestos de la fórmula II con medios de alquilación como por ejemplo dialquilsulfato o por reacción de los compuestos de la Fórmula II con un ortoéster. La reacción de las sales de ácido carboxílico con medios de alquilación se realiza convenientemente agregando a la respectiva sal de ácido carboxílico disuelta en un disolvente inerte, la que se prepara preferentemente in si tu, agregando una base como por ejemplo carbonato alcalino-, bicarbonato-, hidróxido- o alcoholato, especialmente un alcoholato como por ejemplo ter-butanolato de potasio o un hidróxido como por ejemplo hidróxido de sodio, preferentemente un dialquilsulfato, transformando los componentes de reacción a temperatura ambiente o temperatura aumentada y a presión normal. Como medios de alquilación se prefieren especialmente el dimetilsulfato y el dietilsulfato. Preferentemente, el ácido carboxílico de la Fórmula II a esterificar o su sal se incorpora en una relación molar de 1:1 hasta 1:8, especialmente de 1:2 hasta 1:4 con respecto al medio de alquilación. Especialmente preferida es la esterificación que se realiza transformando los correspondientes ácidos con un ortoéster, como por ejemplo, trialquilortoacetato, tetraalquilortocarbonato o tetraalquilortosilicato. Como ortoésteres se prefieren trimetilortoacetato o trietilortoacetato, tetraetilortocarbonato o tetrametilortocarbonato o tetraetilortosilicato. Especialmente se prefiere tetrametilortoacetato. Convenientemente, la reacción de esterificación se realiza en un disolvente inerte a temperaturas elevadas, preferentemente de 30-180°C, especialmente de 80-120°C. El ácido carboxílico de la fórmula II que se va a esterificar se emplea preferentemente en una proporción molar de 1 a 1 hasta de 1 a 5, especialmente de 1 a 1.5 hasta de 1 a 3 con respecto al ortoéster. Preferentemente se tienen en cuenta como disolvente inerte para la etapa A, amidas como por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrametilurea, ureas cíclicas, como por ejemplo, N,N-dimetilimidazolidinona o triamida del ácido hexametilfosfórico o l-metil-2-pirrolidona (N-metilpirrolidona, NMP) . Si la esterificación se efectúa con ortoésteres, se prefieren además, éteres como por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocloruros, como por ejemplo, tolueno, benzeno, hexano o heptano. Se prefiere especialmente NMP. Pueden usarse también mezclas de los mencionados disolventes . La duración de la transformación de la etapa A depende de las condiciones reactivas elegidas. Por lo general, la duración de la reacción es de 0.5 horas a 2 días, preferentemente de 1 a 15 horas.

En la etapa B se transforman con alquilsulfinato, preferentemente con alquilsulfinato alcalino, los compuestos de la fórmula III preferentemente en disolventes apróticos polares a temperaturas del rango de 30-150°C, preferentemente de 50-110°C, especialmente en 80-90°C. Como alquilsulfinato alcalino se usa preferentemente alquilsulfinato sódico o potásico, especialmente metilsulfinato sódico o metilsulfinato potásico. Los compuestos de la fórmula III se emplean preferentemente en una proporción molar de 1 - 1 hasta 1 - 4, especialmente de 1 - 1.5 hasta de 1 - 3 con respecto al alquilsulfinato alcalino. Como disolvente aprótico polar para la etapa B. pueden usarse preferentemente, dimetilsulfóxido, sulfolano (dióxido de 1,1 - tetrahidrotiofeno), dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrametilurea, ureas cíclicas, como por ejemplo, N,N-dimetilimidazolidinona o triamida del ácido hexametilfosfórico o N-metilpirrolidona (NMP) . Se prefiere especialmente NMP. Pueden usarse también mezclas de los mencionados disolventes . La duración de la transformación de la etapa B depende de las condiciones reactivas elegidas. Por lo general, la duración de la reacción es de 0.5 horas a 2 días, preferentemente de 1 a 25 horas. En una forma de realización especialmente preferida de la invención, se puede realizar la etapa B sin aislar la mezcla reactiva luego de la etapa A. A este fin, se pueden esterificar los compuestos de la fórmula II como se describe precedentemente, realizando la transformación con agentes alquilantes, o preferentemente con ortoésteres en un disolvente aprótico polar que se puede usar también para la etapa B, preferentemente NMP. Seguidamente, se mezcla la mezcla reactiva así obtenida con alquilsulfinato y se deja que continúe reaccionando como se describe precedentemente para la etapa B. En la etapa C, los compuestos de la fórmula IV se transforman con guanidina, preferentemente en un disolvente orgánico a temperaturas de -20 a +60°C, preferentemente, de -10 a +30°, con presión normal. Para esta etapa se usan como disolventes orgánicos, .preferentemente éteres como tetrahidrofurano o dioxano o alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o i -propanol. Pueden usarse también mezclas de los mencionados disolventes. En una forma de realización preferida de la invención, se libera en uno de estos disolventes la guanidina obtenida de su sal de adición acida, como por ejemplo, el cloruro de guanidinio, adicionando una base, como por ejemplo, hidróxido alcalino o alcoholato alcalino, especialmente metanolato sódico, y seguidamente se transforma con los compuestos de la fórmula IV. Preferentemente se emplean los compuestos de la fórmula IV, en una proporción molar -con respecto a la guanidina- de 1:1 hasta de 1:6, especialmente de 1:2 hasta de 1:4. La duración de la transformación de la etapa C depende de las condiciones reactivas elegidas. Por lo general, la duración de la reacción es de 0.5 horas a 20 horas, preferentemente de 1 a 5 horas. En la etapa D se forma la sal de adición acida tratando los compuestos de la fórmula I con un ácido correspondiente. Entre los ácidos se tienen en cuenta aquellos que forman sales fisiológicamente inofensivas y compatibles con los compuestos de la fórmula I. Se pueden usar con este fin, ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico; hidrácidos, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfamínico, además ácidos orgánicos, especialmente ácidos carbónicos, sulfónicos o sulfúricos, monobásicos o polibásicos, alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2- ó 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalino-mono y disulfónicos, ácido laurilsulfúrico. Especialmente se prefiere ácido clorhídrico. El tratamiento con un ácido se efectúa preferentemente de tal modo que los compuestos de la fórmula I se disuelven en un disolvente y se mezcla con una cantidad equimolar del ácido gaseoso o líquido o de una solución del ácido en un disolvente apropiado. En una forma de ejecución preferida de la invención se puede realizar la etapa D a continuación de la etapa C sin tratamiento previo de la mezcla reactiva, es decir sin aislar el compuesto de la fórmula I, agregando el ácido correspondiente directamente a la mezcla reactiva obtenida en la etapa C para formar la sal de adición acida. La sal de adición acida de los compuestos de la fórmula I, obtenidos de la solución, se precipitan en forma cristalina. Las cantidades de los disolventes de cada una de las etapas A, B, C y D no son críticas, pudiendo adicionarse preferentemente 10 g hasta 500 g de disolvente por g de los compuestos de la fórmula I, II, III ó IV a mezclar.

Los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV pueden ser obtenidos cumpliendo las etapas de tratamiento habituales, como por ejemplo, adicionando agua a la mezcla reactiva y efectuando una extracción luego de separar el disolvente. Puede ser ventajoso efectuar una destilación o cristalización a continuación del lavado del producto. Aún sin describir otras formas de ejecución se parte de la base que un técnico sabe aprovechar ampliamente la descripción precedente. Las formas preferidas de ejecución son por lo tanto, solamente una revelación descriptiva, y de ningún modo limitativa. Los siguientes ejemplos están destinados a explicar la invención sin limitarla. En tanto no se haya especificado lo contrario, los porcentajes están expresados en porcentajes por peso. Todas las temperaturas están expresadas en grados centígrados.

Se usan las siguientes abreviaturas THF tetrahidrofurano KotBU ter-butilato potásico RT temperatura ambiente MTBE metil-ter-butiléter h hora(s) d día(s) Ejemplo 1 Se calienta en reflujo, una solución de 29.5 g ácido 4-cloro-5-metansulfonil-2-metilbenzoico y 18.39 g trimetilortoacetato en 100 ml dioxano, hasta la total transformación del ácido. Luego de adicionar 150 ml tolueno se extrajeron los disolventes hasta que la mezcla quedara aún en condiciones de ser agitada. Seguidamente se adicionaron 150 ml l-metil-2-pirrolidona (NMP) y 15.8 g metansulfinato sódico y se agitó la mezcla durante 5 h a 80°C. Luego de adicionar otros 5.3 g metansulfinato sódico, se agitó durante 25 h. Con el tratamiento habitual se obtuvo metiléster del ácido 4, 5-bismetansulfonil-2-metilbenzoico. Ejemplo 2 Se calienta en reflujo, una solución de 100.0 g ácido 4-cloro-5-metansulfonil-2-metilbenzoico y 68.1 g trimetilortoacetato en 322 ml NMP, hasta la total transformación del ácido. Luego de destilar el ortoéster excedente, se adicionaron 96.5 g metansulfinato sódico, y la mezcla fue agitada durante 18 h a 90°C. Con el tratamiento habitual se obtuvo metiléster del ácido 4, 5-bismetansulfonil-2-metilbenzoico . Ejemplo 3 Mientras se agitaba, se fueron adicionando a 50.4 g de una solución de metilato sódico al 30% en metanol, 87.4 ml THF. Seguidamente se incorporaron 28.95 g cloruro de guanidinio. La suspensión fue agitada durante 2 h de 16-24°C y enfriada a 10°C, antes de incorporar a la mezcla 30.8 g metiléster del ácido 4 , 5-bismetansulfonil-2-metilbenzoico. Después de haber agitado durante 1 h a 10°C, se mezcló la mezcla con una cantidad correspondiente de una solución de ácido clorhídrico. Con el tratamiento habitual se obtuvo cloruro de N- (4, 5-bis-metansulfonil-2-metilbenzoil) guanidinio. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Método para preparar sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I, donde porque R1, R2 y R3 significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, caracterizado porque en una etapa A se transforman los compuestos de la fórmula II donde R1 y R2 tiene el significado indicado más arriba y X, F, Cl, Br significan alquil- o ariisulfonato o perfluoralquilsulfonato, según métodos habituales, en los esteres de la fórmula III donde R1, R2 y X tienen el significado indicado más arriba y R4 es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, y porque en una etapa B se transforma estos compuestos, en presencia de alquilsulfinato en los compuestos de la fórmula IV donde R1, R2, R3 y R4 tiene el significado indicado más arriba, porque en un etapa C se transforman los compuestos de la fórmula IV así obtenidos por reacción con guanidina en los correspondientes compuestos de la fórmula I y porque en una etapa D se trata estos compuestos con un ácido apropiado para formar la sal de adición acida.

2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la etapa B de transformación de los compuestos de la fórmula III en los compuestos de la fórmula IV, se cumple sin aislación de la mezcla de reacción, a continuación de la etapa A de esterificación de los compuestos de la fórmula II.

3. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque, la etapa D, de tratamiento de los compuestos de la fórmula I con un ácido apropiado para formar la sal de adición acida, se cumple a continuación de la etapa C, de transformación de los compuestos de la fórmula IV en compuestos de la fórmula I, sin aislación previa de la mezcla de reacción.

4. Método de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque, en la fórmula II, X significa Cl.

5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la esterificación de la etapa A se logra por transformación de los respectivos ácidos de la fórmula II con un ortoéster.

6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, en las etapas A y B se usa l-metil -2 -pirrolidona como disolvente.

7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa B se cumple a una temperatura de 10-110°C.

8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el ácido utilizado en la etapa D es ácido clorhídrico.

9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para preparar sales de adición acida del compuesto de la fórmula

10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para preparar los compuesto de la fórmula V: V