CZ2001176A3 - Způsob přípravy derivátu benzoové kyseliny alkylovaného v poloze orto - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy derivátu benzoové kyseliny alkylovaného v poloze orto obecného vzorce I, kde znamená A C1.4alkyl, při kterém se arylbromid obecného vzorce II, kde znamená A Ci. 4alkyl, nechá reagovat se sekundárním nebo s terciárním lithiumorganylem a s oxidem uhličitým. Derivát je důležitým meziproduktem pro provozní organické syntézy, například pro výrobu čistých chemikálií, barviv, prostředků k ochraně rostlin a léčiv.

Description

Oblast techniky

01-3459-00-MA

Vynález se týká způsobu přípravy derivátu benzoové kyseliny alkylovaného v poloze orto obecného vzorce I

COOH

A (I)

Cl kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se arylbromid obecného vzorce II

Br <II)

Cl kde A má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sekundárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem a s oxidem uhličitým.

Dosavadní stav techniky

Deriváty benzoové kyseliny alkylované v poloze orto obecného vzorce I jsou důležitými meziprodukty pro velkoprovozní organické systézy, například pro výrobu čistých chemikálií, barviv a prostředků k ochraně rostlin. Kromě toho jsou důleži2 tými meziprodukty pro výrobu léčiv, zvláště pro výrobu inhibitorů celulárního Na⁺/1T* antiporteru, které jsou známy z evropských patentových spisů číslo EP □ 699666 Al a EP 0 758644. Obzvláště 2-chlor-2-methylbenzoová kyselina je důležitým meziproduktem pro syntézu N-diaminomethylen-2-methyl-4-(l-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamidu, známého z evropského patentového spisu číslo EP O 699666 Al nebo N-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyljbenzamidu, známého z evropského patentového spisu číslo EP 0 758644.

Z klasické organické syntézy (například standardní publikace týkající se organické syntézy jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart nebo Beyer, Walter, Lehrbuch der organischen Synthese, nakladatelství S. Hirzel, Stuttgart) je znám způsob přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylovaných v poloze orto z derivátů anilinu diazotací, Sandmeyerovou reakcí a následným zmýdelněním nitrilu nebo metalizací v orto poloze a následnou alkylací derivátů kyseliny benzoové. Z ekonomických a z ekologických důvodů jsou tyto několikastunové syntezní sledy pro velkoprovozní výrobu nepoužitelné.

H. Gilman a kol. (J. Am. Chem. Soc. 62, od str. 2327, 1940) popisuje způsob přípravy derivátů kyseliny benzoové lithiováním odpovídajících arylbromidů a následnou karboxylací. Způsob přípravy 2-methy1benzoové kyseliny reakcí o-bromtoluenu s nbutyl lithiem a následnou karboxylací pevným oxidem uhličitým poskytuje 83,8% výtěžky. Reakce 4-chlorbrombenzenu s n-butyllithiem a s oxidem uhličitým poskytuje 4-chlorbenzoovou kyselinu v 90% výtěžku.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I alkylovaných v poloze orto, zvláště 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny, není shora uvedenými způsoby možný. Za reakčních podmínek, které popsal H. Gilman a kol. (J. Am. Chem. Soc. 62, od str. 2327,

1940) a za použití obvyklých činidel k lithiování, jako jsou n-butyl1ithium, n-hexyl1 ithium, fenyllithium nebo methyllithium, neprobíhá žádoucí reakce nebo probíhá jen s nepatrným výtěžkem.

Uvedené poznatky potvrzuje syntéza 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny popsaná v americkém patentovém spise číslo US 3910947. Diazotací 4-methy1-2-chloraní 1 inu a vázáním diazoniové soli jodidem draselným se připraví nejdříve vysoce reaktivní 2-jod-4-chlortoluen, který se převádí ihned reakcí s n-butyllithiem a s oxidem uhličitým na 4-chlor-2-methy1benzoovou kyselinu. Volba vysoce reaktivního aryljodidu ve srovnání s levnějším a snadněji dostupným bromderivátem potvrzuje, že dosud nebylo možné převádět arylbromidy s uspokojivým výtěžkem na žádané deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce I.

Proto je úkolem vynálezu vyvinout zpflsob přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylovaných v poloze orto obecného vzorce I umožňující použití arylbromidů.

S překvapením se nyní zjistilo, že reakce arylbromidu oobecného vzorce II se sekundárním nebo s terciárním lithiumorganylem jakožto metalačním činidlem ve srovnání se známým stavem techniky poskytuje zlepšené nebo velmi dobré výtěžky.

Tím je umožněno deriváty benzoové kyseliny alkylované v poloze orto vyrábět v provozním měřítku snadno proveditelnou reakcí v jedné nádobě za mírných podmínek a za použití levnějších derivátů bromu obecného vzorce II ve srovnání s aryljodidy.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylované v poloze orto obecného vzorce I

kde znamená A alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, spočívá podle vynálezu v tom, že se arylbromid obecného vzorce II

<II) kde A má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sekundárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem a s oxidem uh1 i č i tým.

Vynález se dále týká způsobu přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylované v poloze orto obecného vzorce I,který spočívá v tom, že sekundární 1 ithiumorgany1 je volen ze souboru zahrnujícího sek.-butyl1ithium, iso-propy11 ithium, sek.-amyllithium, 4-heptyl1ithium, cyklopropyl1 ithium a cyklohexyl1ithium nebo terciární 1 ithiumorgany1 je volen ze souboru zahrnujícího terč.-butyl1 ithium, terč.-amyl1ithium, triethylmethy1lithium, 1-methylcyklopenty11ithium a adamantyllithium.

Vynález se dále týká způsobu přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylované v poloze orto obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se reakce provádí při teplotě -100 až +50 °C a reakční produkt se vysráží přidáním kyseliny.

Vynález se dále týká způsobu přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylované v poloze orto obecného vzorce I,který spo5 čivá v tom, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, methyl-terc.-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, hexan, petro1ether a jejich směsi.

Vynález se dále týká způsobu přípravy derivátů benzoové kyseliny alkylované v poloze orto obecného vzorce I,který spočívá v tom, že se arylbromid obecného vzorce II předkládá v 1nertním rozpouštědle, přidá se sekundární nebo terciární lithiumorganyl, do reakční směsi se přikape rozpouštědlo nasycené oxidem uhličitým a reakční směs se opět sytí oxidem uhličitým.

Vynález se dále týká způsobu přípravy 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny, který spočívá v tom, že se 2-brom-5-chlort-oluen nechá reagovat se sekudárním nebo s terciárním lithiumorganylem a s oxidem uhličitým.

Především se vynález týká způsobu přípravy 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny, který spočívá v tom, že se

a) nechá reagovat 2-brom-5-chlortoluen se sekudárním butyllithiem a s oxidem uhličitým,

b) reakce se provádí při teplotě -100 až +50 C a 4-chlor-2methylbenzoová kyselina se vysráži kyselinou,

c) reakce se provádí v inertním rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, methyl-terč.-buty1ether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, hexan, petro1ether a jejich směsi a

d) 2-brom-5-chlortoluen se předkládá v inertním rozpouštědle, přidá se sek.-buty11ithium do reakční směsi se přikape rozpouštědlo nasycené oxidem uhličitým a dále se systí oxidem uh1 i č i tým.

Vynález se dále týká použití 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny, připravené shora popsaným způsobem, jako meziproduktu pro výrobu N-diaminomethylen-2-methyl-4-Cl-pyrrolyl)-5-raethy1s u1f ony1benzam idu.

0 0 0 0 ·» 0 ·· 000 0000 0 0 0 •000 00 0 00

000 00 »00

Vynález se dále týká způsobu přípravy N-diaminomethylen-2-methyl-4-(1-pyrroly1)-5-methylsulfonylbenzamidu, při kterém se ve stupni a) nechá reagovat 2-brom-5-chlortoluen se sekudárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem, zvláště se sek.-butyl1ithiem, a s oxidem uhličitým za získání 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny, ve stupni b) se 4-chlor-2-methylbenzoová kyselina nechá reagovat se chlorsu lionovou kyselinou, s natři uinsulf i tem a s methyl jodidem za získání 2-methy1-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve stupni c) se 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina nechá reagovat s benzylaminem za získání 4-benzylamíno-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny, ve stupni d) se 4-benzylamino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoová kyselina esterifikuje alkoholem za získání odpovídajícího esteru 4-benzylamino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kysel i ny, ve stupni e) se ester ze stupně d) redukuje za získání odpovídajícího esteru 4-amino-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoové kysel iny, ve stupni f) se ester 4-amino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny nechá reagovat s dimethoxytetrahydrofuranem za získání esteru 2-methyl-4-Cl-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny a ve stupni g> se ester 2-methy1-4-C1-pyrroly1)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny nechá reagovat s guanidinem za získání N-di-aminomethylen-2-raethyl-4-(1-pyrrol)-5-methylsulfonylbenzamidu.

S výhodou se ve stuni d) používá alifatického alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol nebo hexanol. Obzvláště s výhodou se používá methanolu.

Vynález se dále týká použití 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny, připravené shora popsaným způsobem, jako meziproduktu pro výrobu N-diaminomethylen-2-methyl-4,S-di-Cmethylsulfony 1 ) benzam i du .

Vynález se dále týká způsobu přípravy N-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-Cmethylsulfonyl)benzamldu, při kterém se ve stupni a) nechá reagovat 2-brom-5-chlortoluen se sekudárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem, zvláště se sek.-buty11ithiem, a s oxidem uhličitým za získání 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny, ve stupni b) se 4-chlor-2-methylbenzoová kyselina nechá reagovat se chlorsulionovou kyselinou, s natriumsulfitem a s methyl jodidem za získání 2-methy1-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, ve stupni c) se 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina nechá reagovat s natriummethylthiolátem a produkt se následně oxiduje oxidačním činidlem za získání 2-methyl-4,5-di-Cmethylsulfony1)benzoové kyseliny, ve stupni d) se 2-methy1-4,5-di-Cmethylsulfony1)benzoová kyselina nechá reagovat s thionylchloridem za získání chloridu 2methy1-4,5-di-Cmethylsulfonyl)benzoové kyseliny a ve stupni e) chlorid 2-methyl-4,5-di-Cmethylsulfonylíbenzoové kyseliny se nechá reagovat s guanidiniumchloridem za získání N-diaminomethylen-2-methy1-4,5-di-Cmethylsulfony1jbenzamldu.

Výhodnými oxidačními činidly ve stupni c) jsou peroxid vodíku, kyslík nebo natriumperoxyborát. Obzvláště výhodným oxidačním činidlem je natriumperoxyborát.

V následujícím textu případně používané zkratky mají dále uvedený význam: n-Bu n-butyl Et ethyl

Me methyl • ·♦ · · · · ·· • · · ·· · » · «·· · · 9 9 9

MTB methyl-terč.-butyl

THF tetrahydrofuran h hod i na

Ve shora uvedených obecných vzorcích znameíiá A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku. Především znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, Isopropylovou, butylovou, Isobutylovou, sek.butylovou nebo terč.-butylovou. Obzvláště výhodně znamená A skupinu methylovou.

Ve shora uvedených obecných vzorcích je atom chloru jakožto substituent v poloze 3, 4, 5 nebo 6, především v poloze 4 ke karboxylové skupině v obecném vzorci I.

Arylbromidy obecného vzorce II jsou obecně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby (popsanými například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie).

Oxid uhličitý se používá v pevné nebo v plynné formě.

Jak shora uvedeno, používá se při způsobu podle vynálezu sekundárního 1 ithiumorganylu voleného ze souboru zahrnujícího sek.-butyl1ithium, iso-propyl1ithium, sek.-amyl1 ithium, 4-heptyllithium, eyklopropy11ithium a cyklohexy11ithium a terciárního 1 ithiumorganylu voleného ze souboru zahrnujícího terč.butyl1ithium, terč.-amyl1 ithium, triethylmethy11ithium, 1-methylcyklopenty11ithium a adamantyl1ithium.

S výhodou se používá sekundárního 1 ithiumorganylu voleného ze souboru zahrnujícího sek.-butyllithium, iso-propyl1ithium, sek.-amyl1 ithium, 4-heptyl1ithium, eyklopropy11ithium a cyklohexy11 ithium, přičemž se obzvláště s výhodou používá sek--buty11 i th i a.

• ··· ···

Shora uvedené sekundární a terciární 1 ithiumorganyly jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby (popsanými například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie).

Způsob podle vynálezu se provádí při teplotě -100 až +50 o o

C, s výhodou při teplotě -50 až +40 C, a především při tepo o lotě -20 až +5 C, a nejlépe při teplotě -15 až 0 C.

Reakční produkt se po o sobě známém zpracování z reakční směsi vysráží kyselinou. 0 sobě známým zpracováním se míní: do reakční směsi se přidá roztok hydroxidu sodného (10%), fáze se oddělí, organická fáze se promyje roztokem hydroxidu sodného (10%), vodná fáze se extrahuje inertním rozpouštědlem a oddělí se. Kyselina se volí ze souboru zahrnujícího organické kyseliny, s výhodou kyselinu mravenčí, octovou nebo propionovou a anorganické kyseliny, s výhodou kyselinu sírovou, dusičnou, kyseliny halogenovodíkové, jako chlorovodíkovou a bromovodíkovou a kyseliny fosforečné, jako ortofosforečnou. Obzvláště s výzhodou se používá kyseliny chlorovodíkové.

Reakce podle vynálezu se provádí v inertním rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, methyl-terč.-buty 1 ether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, hexan, petro1ether a jejich směsi. Obzvláště výhodným rozpouštědlem pro reakci podle vynálezu je methyl-terč.-buty1ether.

Při způsobu podle vynálezu se arylbromid obecného vzorce II předkládá v inertním rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, methyl-terč.-buty1ether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, hexan, petro1ether a jejich směsi, obzvláště v methyl-terč.-buty1etheru, přidá se sekundární nebo terciární 1 ithiumorgany1 a do reakční směsi se přikape rozpouštědlo nasycené oxidem uhličitým a reakční směs se opět sytí ox i dem uh1 i č i tým10 ···♦

Výtěžky derivátu benzoové kyseliny alkylovaného v poloze orto obecného vzorce I jsou při použití sekundárních nebo terciárních 1 ithiumorganylfl zpravidla 30 až 90%, při použití sekundárních 1ithiumorganylfl 50 až 90%, zvláště při použití sek.-butyl1ithia 70 až 90%. Všechny teploty jsou zde uváděny ve C. Stanovení obsahu se provádí naříklad po sušení krystalizátu při teplotě 55

Vynález se také týká použití 2-chlor-4-methylbenzoové kyseliny, připravené způsoben podle vynálezu, jako meziproduktu pro výrobu N-diaminomethylen-2-methyl-4-Cl-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamidu, známého z evropského patentového spisu číslo EP 0 699666 Al. Další meziprodukty tehoto reakčního sledu výroby N-diaminomethylen-2-methyl-4-Cl-pyrrolyl)-5-methy1sulfony1benzamidu, vycházejícího ze 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny jakožto meziproduktu, jsou 2-methyl-4-chlor-5-methy1sulfony1benzoová kyselina, methylester 2-methyl-4-chlor-5methylsulfonylbenzoové kyseliny a methylester 2-methyl-4-Clpyrroly 1 )-5-methy1sulfonylbenzoové kyseliny.

Proto se vynález týká také způsobu přípravy N-diaminomethylen-2-methy1-4-C1-pyrroly1)-5-methylsulfonylbenzamidu, při kterém se ve stupni a) nechá reagovat 2-brom-5-chlortoluen se sekudárním nebo s terciárním lithiumorganylem, zvláště se sek.-butyl1ithiem, a s oxidem uhličitým za získání 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny jako prvního meziproduktu, ve stupni b) se zavádí methy1sulfonylová skupina tak, že se 4chlor-2-methylbenzoová kyselina nechá reagovat se chlorsulfonovou kyselinou, s natriumsulfitem a s methy1jodidem za získání 2-met.hy l-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu, ve stupni c) se převádí chlor jakožto substituent na benzylaminoskupinu tak, že se 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina nechá reagovat s benzylamlnem za získání 4-ben• 9 99 9 9 · ·· · · · · · 9 9

99 «9 9 «9

9 9· 999 ··· 99 999 zylamino-5-methylsulfonyl-2-methy1benzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu, ve stupni d) se volná kyselina ze stupně c) esterifikuje alkoholem, zvláště methanolem, za získání odpovídajícího esteru 4benzylamino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu,, ve stupni e) se benzylová chránící skupina odštěpuje redukcí za získání odpovídajícího esteru 4-amino-5-methylsulfonyl-2methylbenzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu, ve stupni f) se zavádí pyrrolová skupina reakcí esteru 4-amino-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny s dimethoxytetrahydrofuranem za získání esteru 2-methy1-4-(1-pyrroly1)-5methylsulfony1benzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu a následně, jak je popsáno v evropském patentovém spisu číslo EP O 699666 Al (str. 8, řádek 19 až str. 10, řádek 1), se ve stupni g) zavádí guanidinoskupina reakcí methylesteru 2-methy 1 -4-(1-pyrroly1)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem za získání konečného produktu, kterým je N-diaminomethy1en-2-methy1-4-(1-pyrrolyl)-5-methy1su1fony1benzam i d.

Proto se vynález týká také použití 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny, připravené způsobem podle vynálezu, jako meziproduktu pro výrobu N-diaminomethylen-2-methy1-4,5-di-(methylsulf ony1Ibenzamidu, známého z evropského patentového spisu Číslo EP 0 758644. Další meziprodukty tehoto reakčního sledu výroby N-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benz-amidu, vycházejícího ze 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny jakožto meziproduktu jsou 2-methyl-4-chlor-5-methylbenzoová kyselina, 2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzoová kyselina a chlorid 2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzoové kyseliny.

Proto se vynález týká také způsobu přípravy N-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzamidu, při kterém se ve stupni a) nechá reagovat 2-brom-5-chlortoluen se sekudárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem, zvláště se sek.-buty11 it•φφφ φφ · • · · · · φφφ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φφφ

hiem, a s oxidem uhličitým za získání 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny jakožto prvního meziproduktu, ve stupni b) se zavádí methylsulfonylová skupina tak, že se 4chlor-2-methy1benzoová kyselina nechá reagovat se chlorsulfonovou kyselinou, s natriumsulfitem a s methyljodidem za získání 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu, ve stupni c) se převádí chlor jakožto substituent na další methylsulfonylovou skupinu tak, že se 2-methyl-4-chlor-5-methyl sulfonylbenzoová kyselina nechá reagovat s natriummethy1thiolátem a získaný thioether se následně oxiduje oxidačním činidlem, zvláště natriumperoxyborátem,· za získání 2-methyl4,5-di -(methylsulfony1)benzoové kyseliny, jako dalšího meziproduktu , ve stupni d) se volná kyselina ze stupně c) převádí reakcí s thionylchloridem za získání chloridu 2-methyl-4,5-di-(methy1sulfonyl)benzoové kyseliny jako dalšího meziproduktu a následně, jak je popsáno v evropském patentovém spisu číslo EP O 758644 (str. 9, řádek 10 až 20, se ve stupni e) chlorid 2-methyl-4,5-di-(methylsulfony1)benzoové kyseliny nechá reagovat s guanidiniumchloridem k zavedení guanidinoskupiny za získání konečného produktu, kterým je lidi ami nome thy len-2 -methyl-4,5-di -(methylsulfony1jbenzamid.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení, kde se teplota uvádí vždy e

ve C, procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak, a hodnoty pH odpovídají dekadickému logaritmu H⁺iontové koncentrace.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 104,8 g 2-brom-5-chlor-toluenu v 500 ml MTB···♦ 44 4 ·« • · · ·· · · · ··· « · « · » etheru se během 30 minut přidá při teplotě -18 °C 728 ml sek.-butyl1ithia. Do suspense se během 20 minut přikape 750 ml MTB-etheru nasyceného oxidem uhličitým a znovu se nasytí plynným oxidem uhličitým během 15 minut. Po jednohodinové reakční době při teplotě -15 až -5 °C se přidá 500 ml roztoku hydroxidu sodného ¢10¾) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml roztoku hydroxidu sodného ¢10¾). Spojené vodné fáze se extrahují 250 ml MTB-etheru, a hodnota pH se nastaví na 1 až 2 přidáním 250,4 g kyseliny chlorovodíkové ¢37¾) a po dobu jedné hodiny se chlazením udržuje na teplotě 5 °C na ledové lázni. Krystalizát se promyje dvakrát 50 ml studené vody a vysuší se ve vakuu při teplotě 55 C. Výtěžek 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny je 90¾.

Příklad 2

V porovnání se obdobně jako podle příkladu 1 smísí 2-brom-5-chlortoluen s lithiujícími činidly a s rozpouštědly uvedenými v tabulce I. Výtěžek 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny je 0 až 30¾.

Tabulka I

Lithiulící činidlo Rozpouštědlo Výtěžek ^)

MeLi MTB-ether 0 n-BuLi MTB-ether 0 n-BuLi THF 30

Příklad 3

K porovnání se obdobným způsobem, jako popsal H. Gilman a kol. ¢3. Am. Chem. Soc. 62, od str. 2327, 1940) nechá reagovat 2-brom-5-chlor-toluen s n-buty11 ithiem ve vroucím diethyletheru. Výtěžek 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny je 20¾.

• ··»* ·· · ·« ·· · ···· · » · «*·* · · « · · • * 4 · · *··· • · * · · · · ·····« »· · · · * · a

Příklad 4

Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat 20,5 g 2-brom-5-chlortoluenu, rozpuštěného v methyl-terč.-buty letheru se 143 ml terč.-buty11 ithia a s oxidem uhličitým. Výtěžek 4-chlor-2-methy1benzoové kyseliny je 32%.

Příklad 5

Příprava N-diamibomethylen-2-methy 1 -4-(l-pyrroly 1 )-5-met.hy 1 -su1fony1benzamidu

a) Do roztoku 104,8 g 2-brom-5-chlortoluenu, rozpuštěného v 500 ml MTB-etheru, se během 30 minut přidá při teplotě -18 o

C 728 ml sec.-buty1ithia. Nato se do suspense přikape během 20 minut 750 ml oxidem uhličitým nasyceného MTB-etheru a znovu se během 15 minut sytí plynným oxidem uhličitým. Po reakční o

době jedné hodiny při teplotě -15 až -5 C se přidá 500 ml roztoku hydroxidu sodného ¢10%) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml roztoku hydroxidu sodného ¢10%). Spojené vodné fáze se extrahují 250 ml MTB-etheru, hodnota pH se nastaví na 1 až 2 250,4 g kyseliny chlorovodíkové ¢37%) a po dobu jedné hodiny se se chlazením reakční směs udržuje na teplotě 5 C na lázni ledové vody. Krystalizát se promyje dvakrát o

ml studené vody a vysuší se ve vakuu při teplotě 55 C. Výtěžek 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny je 90%.

b) Při chlazení ledem se rozpustí 722 g 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny při teplotě 15 C ve 2,4 1 kyseliny chlorsulfonoo vé. Po ohřevu na teplotu 110 až 115 C se roztok nakape do ledové vody ¢20 1) a zamíchá se. Sraženina se oddělí od matečného louhu a přidá se do suspense 1333 g siřičitanu sodného ve 3 litrech vody. Současně se hodnota pH 9 udržuje přidáváním louhu sodného. Míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti, hodnota pH suspense se upraví na pH 1 přísadou kyseliny chlo• 9999 99 r 99 9

9 9 9 99 * 9 99

9999 ··· «99

9999 9999 9

9999 999

999 999 99 999 «9 999 rovodíkové. Sraženina se oddělí od matečného louhu a suspenduje se ve 3 1 methanolu a 2 1 vody. Do této suspense se přidá 1,3 1 methyljodidu a hodnota pH se louhem sodným upraví na 9 a o

směs se zahřeje na teplotu 40 C. Po oddesti1ování methanolu a přebytečného methyljodidu se suspense zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se částečně oddestiluje, zbylý roztok se nastaví na hodnotu pH 1 a vzniklá pevná látka se od matečného louhu oddělí a vysuší. Získá se 2-methy1-4-chlor-5-methy1sulfony1benzoová kyselina v 67% výtěžku.

c) Roztok 684 g 2-methy1-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny a 884 g benzylaminu ve 4 1 N-methylpyrrolidinu se mío chá po dobu osmi hodin při teplotě 160 C. Roztok se vlije do vody, louhem sodným se hodnota pH upraví na 12 a extrahuje se ethylacetátem. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 1 kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a přes noc se suší. Získá se 4-benzylamino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoová kyselina v 87% výtěžku.

d) Suspense 767 g 4-benzylamino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny ve 12 1 methanolu se zahřeje na teplotu zpětného toku. Současně se zavádí plynný chlorovodík. Po ukončení reakce se čirý roztok vlije na led a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se methylester 4-benzylamino-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny v 96% výtěžku.

e) Do roztoku 683 g methylesteru 4-benzylamíno-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny v 6,8 1 methanolu se přidá 68 g palladia na uhlí C5%) a 48,4 1 vodíku. Po čtyřech hodinách se roztok zředí 5 1 methylenchloridu, katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se částečně oddestiluje. Vzniklá sraženina se ze zahuštěného matečného louhu odfiltruje a vysuší. Získá se methylester 4-amino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny v 98% výtěžku.

• ··»· ·· · • ··» • 9 ·· β « · • · «· • · · • · • · · ·· ··»

f) Do roztoku 385,9 g methylesteru 4-amino-5-methylsulfony1-2methylbenzoové kyseliny v 61 1,4-dioxanu se přidá 260 ml dimethoxytetrahydrofuranu a 23,8 g 4-chlorpyridiniumchloridu. Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem až do úplné reakce a rozpoutědlo se oddestiluje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Pod zpětným chladičem se odbarví přidáním 15 g aktivního uhlí, aktivní uhlí se odfiltruje a ethylacetát se oddestiluje. Vzniklý zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se methylester 2-methyl -4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny v 89% výtěžku.

g) Míchá se roztok 694 g guanidinu a 310 g methylesteru 2-methyl-4-(l-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 3 1 methanolu po dobu tří hodin při teplotě 50 C. Reakční směs se smísí s vodou, odfiltruje se získaný surový produkt se překrystaluje z metanolu. Získá se N-diaminomethylen-2-methyl-4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamid v 66% výtěžku.

Příklad 6

Syntesa N-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfony1)benzamidu

a) Do roztoku 104,8 g 2-brom-5-chlortoluenu v 500 ml MTB-etheru se přidá během 30 minut při teplotě -18 C 728 ml sek.-butyl lithia. Suspense se pak přikape během 20 minut do 750 ml MTB-etheru nasyceného oxidem uhličitým a znovu se 15 minut sytí plynným oxidem uhličitým. Nechá se reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě -15 až -5 C, přidá se 500 ml roztoku hydroxidu sodného (10%) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 250 ml roztoku hydroxidu sodného (10%). Spojené vodné fáze se extrahují 250 ml MTB-etheru, hodnota pH se nastaví 250,4 g kyseliny chlorovodíkové (37%) na 1 až 2 a chlazením se udro žuje po dobu jedné hodiny na teplotě 5 C v lázni ledu a vody.

• · · · • · · · · · · ··· · ♦ · · «

Krystal izát. se promyje dvakrát 50 ml studené vody a ve vakuu se při teplotě 55 C vysuší. Výtěžek 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny je 90¾.

b) Při chlazení ledem se rozpustí 722 g 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny při teplotě 15 °C ve 2,4 1 kyseliny chlorsulfonové. Po ohřevu na teplotu 110 až 115 C se roztok nakape do ledové vody <20 1) a zamíchá se. Sraženina se oddělí od matečného louhu, vysuší se a vnese se do suspense 1333 g siřičitanu sodného ve 3 1 vody. Současně se hodnota pH 9 udržuje přidáváním louhu sodného. Míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti, hodnota pH suspense se upraví na 1 přísadou kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se oddělí od matečného louhu a suspenduje se ve 3 1 methanolu a 2 1 vody. Do této suspense se přidá 1,3 1 methyljodidu a hodnota pH se louhem sodným upraví o

na 9 a reakční směs se zahřeje na teplotu 40 C. Po oddestilování methanolu a přebytečného methyljodidu se suspense zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se částečně oddestiluje, zbylý roztok se nastaví na hodnotu pH 1 a vzniklá pevná látka se od matečného louhu oddělí a vysuší. Získá se 2-methy1-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina v 67¾ výtěžku .

c) Do roztoku 600 g 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 4 1 dimethylformamidu se přidá 360 g natriummethylthiolátu a míchá se při teplotě 130 C až do úplného zreagování. Roztok se nalije do ledové vody a kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 5-methylsulonyl-2-methyl-4-methylsulfanylbenzoová kyselina v 86¾ výtěžku. Nato se rozpustí 73 g 5-methylsulonyl-2-methyl-4-methylsulfanylbenzoové kyseliny v 1 litru ledové kyseliny octové a přidá se 180 g natruimperoxyborátu. Reakční směs se udržuje jednu hodinu na vnitřní teplotě o

C. Ledová kyselina octová se z velké části oddestiluje a zbytek se rozetře s ethylacetátem. Vzniklá sraženina se od18

filtruje a několikrát se promyje směsí ethylacetát/diethylether 1:1. K odstranění kyseliny boříte se sraženina míchá v ln kyselině chlorovodíkové, načež se odfiltruje a vysuší- Získá se 2-methy1-4,5-di-(methylsulfony1jbenzoová kyselina v 50¾ výtěžku .

d) Do 41 g 2-methy1-4,5-dl-(methylsulfony1)benzoové kyseliny se přidá 400 ml thionylchloridu a pod zpětným chladičem se zahřívá až do úplného zreagování. Přebytek thionylchloridu se oddestiluje a několikrát se společně destiluje s toluenem. Získá se chlorid 2-methyl-4,5-di-(methylsulfony1^benzoové kyseliny v 98¾ výtěžku.

e) Do roztoku 38,5 g sodíku v 1,3 1 methanolu se přidá 128,4 g guanidiniumchloridu, míchá se 30 minut při teplotě místnosti a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla a promytí toluenem se zbytek vyjme do 1,3 ethylenglykolmonomethyletheru a přidá se do roztoku 42,8 g chloridu 2-methy1-4,5-di-(methylsulfony1)-benzoové kyseliny v 1,7 1 ethylenglykolmonomethyletheru. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, zředí se ledovou vodou a přidá se ln kyselina chlorovodíková. Nakonec se promyje ethylacetátem a hodnota pH se nastaví na 9. Po obvyklém zpracování a odstranění rozpouštědla se získá po překrystalování z diethyletheru N-diaminomethylen-2-methyl-4,5di-(methylsulfony1)benzamid v 44¾ výtěžku.

Průmyslová využitelnost

Zjednodušený způsob pro průmyslovou výrobu derivátů benzoové kyseliny alkylováné v poloze orto, které jsou důležitým meziproduktem pro provozní organické systézy, například pro výrobu čistých chemikálií, barviv, prostředků k ochraně rostlin a léčiv.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy derivátu benzoové kyseliny alkylovaného v poloze orto obecného vzorce I

   Cl kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se arylbromid obecného vzorce II

   Cl kde A má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sekundárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem a s oxidem uh1 i č i tým.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se používá sekundárního 1ithiumorganylu voleného ze souboru zahrnujícího sek.-buty11ithium, iso-propy11ithium, sek.-amyl1ithium, 4-heptyl1ithium, cyklopropyl1ithium a cyklohexyllithium a terciárního 1ithiumorganylu voleného ze souboru zahrnujícího terč.-buty11ithium, terč.-amyl1ithium, triethylmethy11ithium, 1-methylcyklopentyl1ithium a adamantyl1ithium.
3. 3. Způsob podle nároku 1 a 2 pro přípravu 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny .vyznačující se tím, • · 9 9 že se používá 2-brom-5-chlortoluenu.
4. 4. Způsob podle nároku 1 až 3,vyznačující se t í m , že se reakce provádí při teplotě -100 až +50 °C a produkt se vysráží přidáním kyseliny.
5. 5. Způsob podle nároku 1 až 4,vyznačující se t í m, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího diethylether, methy1-terč.-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, toluen, hexan, petrolether a jejich směs i.
6. 6. Způsob podle nároku 1 až 5,vyznačující se t í m , že se arylbromid obecného vzorce II předkládá v inertním rozpouštědle, přidá se sekundární nebo terciární lithiumorganyl a do reakční směsi se přikape rozpouštědlo nasycené oxidem uhličitým a reakční směs se opět sytí oxidem uhličitým.
7. 7. Použití způsobem podle nároku 3 připravené 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny jakožto meziproduktu pro výrobu N-diaminomethylen-2-methy1-4-(1-pyrroly1)-5-methylsulfonylbenzamidu.
8. 8. Způsob přípravy N-diaminomethylen-2-met.hyl-4-(l-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamidu .vyznačující se t í m , že se ve stupni a) nechá reagovat 2-brora-5-chlortoluen se sekudárním nebo s terciárním 1ithiumorganylem, zvláště se sek.-butyl1ithiem, a s oxidem uhličitým za získání 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny, ve stupni b) se 4-chlor-2-methylbenzoová kyselina nechá reagovat se chlorsulfonovou kyselinou, s natriumsulfitem a s methyl jodidem za získání 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, ve stupni c) se 2-methy1-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina nechá reagovat s benzylaminem za získání 4-benzylamino• · · ·

   -5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny, ve stupni d) se 4-benzylamino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoová kyselina esterifikuje alkoholem za získání odpovídajícího esteru 4-benzylamino-5-methylsulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny, ve stupni e) se ester ze stupně d) redukuje za získání odpovídajícího esteru 4-amino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kysel iny, ve stupni f) se ester 4-amino-5-methylsulfony1-2-methylbenzoové kyseliny nechá reagovat s dimethoxytetrahydrofuranem za získání esteru 2-methyl-4-(l-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny a ve stupni g) se nechá reagovat ester 2-methy1-4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem za získání Ndiaminomethylen-2-methy1-4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamidu.
9. 9. Použití způsobem podle nároku 1 až 7 připravené 4-chlor2-methylbenzoové kyseliny jakožto meziproduktu pro výrobu Ndiaminomethylen-2-methy1-4,5~di-(methylsulfonylbenzamidu.
10. 10. Způsob přípravy N-diaminomethylen-2-met.hyl-4,5-di-(methylsulfony1íbenzamidu, vyznačující se tím, že se ve stupni a) nechá reagovat 2-brom-5-chlortoluen se sekudárním nebo s terciárním 1 ithiumorganylem, zvláště se sek.-buty11ithiem, a s oxidem uhličitým za získání 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny, ve stupni b) se 4-chlor-2-methylbenzoová kyselina nechá reagovat se chlorsulfonovou kyselinou, s natriumsulfitem a s methyl jodidem za získání 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, ve stupni c) se 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina nechá reagovat s natriummethylthiolátem a produkt se následně oxiduje oxidačním činidlem za získání 2-methyl-4,5····· *· · ·· •« · · · · · · · · • « · · ·· · 9 9 di-(methylsulfony1)benzoové kyseliny.

    ve stupni d) se 2-methyl-4,5-di-(methylsulfony1^benzoová kyselina nechá reagovat s thionylehlořidem za získání chloridu 2methy1-4,5-di-(methylsulfony1)benzoové kyseliny a ve stupni e) chlorid 2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzoové kyseliny se nechá reagovat s guanidiniumchloridem za získání N-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di -(methylsulfony1)benzami du.