ES2218691T3 - Procedimiento de preparacion de heterociclos de fenileno utiles como inhibidores de cox-2. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de heterociclos de fenileno utiles como inhibidores de cox-2.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE COMPUESTOS DE FORMULA (I) UTILES EN EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIONES Y DE OTRAS ENFERMEDADES INDUCIDAS POR LA CICLOOXIGENASA - 2.
Description
Procedimiento de preparación de heterociclos de
fenileno útiles como inhibidores de cox-2.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
fabricar ciertos compuestos antiinflamatorios. En particular, la
solicitud se refiere a un procedimiento para producir compuestos de
Fórmula I tal y como se describe de aquí en adelante, siendo estos
compuestos potentes inhibidores de la
ciclooxigenasa-2.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroídicos
ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica
y antipirética e inhiben las contracciones del útero inducidas por
hormonas y ciertos tipos de crecimientos cancerígenos a través de la
inhibición de la prostaglandin G/H sintasa, también conocida como
ciclooxigenasa. Hasta hace poco, solamente se había caracterizado
una sola forma de ciclooxigenasa, correspondiendo ésta a la
ciclooxigenasa-1 o enzima constitutiva, tal y como
se identificó originalmente en vesículas seminales de bóvidos.
Recientemente se ha clonado, secuenciado y caracterizado el gen para
una segunda forma inducible de ciclooxigenasa
(ciclooxigenasa-2) a partir de fuentes como pollos,
ratones o seres humanos. Esta enzima es distinta de la
ciclooxigenasa-1, la cual ahora también se ha
clonado, secuenciado y caracterizado de fuentes como ovejas,
roedores o seres humanos. La segunda forma de ciclooxigenasa, la
ciclooxigenasa-2, es rápidamente y fácilmente
inducible por una serie de agentes que incluye mitógenos,
endotoxina, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Como las
prostaglandinas desempeñan los papeles fisiológico y patológico, se
ha concluido que la enzima constitutiva, la
cilooxigenasa-1, es responsable, en gran parte, de
la liberación basal endógena de prostaglandinas y, de esta forma, es
importante en sus funciones fisiológicas como por ejemplo el
mantenimiento de la integridad gastrointestinal y del flujo
sanguíneo renal. Por el contrario, se ha concluido que la forma
inducible, la ciclooxigenasa-2, es la principal
responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas donde
se daría una rápida inducción de la enzima en respuesta a tales
agentes como agentes inflamatorios, hormonas, factores de
crecimiento y citoquinas. De esta forma, un inhibidor selectivo de
la ciclooxigenasa-2 tendrá propiedades
antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un
fármaco antiinflamatorio no esteroídico convencional, y además
inhibiría las contracciones del útero inducidas por hormonas y
tendrían efectos potenciales anticancerígenos, pero tendrán una
capacidad disminuida para inducir alguno de los efectos secundarios
basados en el mecanismo. En particular, un compuesto tal tendría un
potencial reducido frente a la toxicidad gastrointestinal, un
potencial reducido frente a efectos secundarios renales, un efecto
reducido sobre las duraciones de hemorragias y posiblemente una
capacidad disminuida para inducir ataques de asma en sujetos
asmáticos sensibles a la aspirina.
El documento WO 94/15932 publicado el 21 de julio
de 1994 describe un procedimiento en varias etapas para producir
biaril-furanos a partir de
biaril-lactonas, utilizando dicho procedimiento una
ciclación interna cetoestérica para dar la lactona. Se ha encontrado
que se produce una cantidad significativa de subproductos no
deseados por al uso del esquema del procedimiento descrito, debido a
las reacciones de ciclación externa que compiten con la ciclación
interna deseada. Aunque estos subproductos se pueden eliminar por
técnicas adecuadas de separación y purificación, se ha buscado
identificar procedimientos alternativos para obviar las
dificultades. El uso de los compuestos de Fórmula I como inhibidores
de la ciclooxigenasa-2 y los procedimientos para
producirlos se describen en el documento
US-A-5.474.995.
El documento
WO-A-9518799 describe hacer
reaccionar apropiadamente cetonas bromometil aril sustituidas con
ácidos acéticos aril sustituidos apropiadamente en acetonitrilo como
disolvente, en presencia de base trietilamina, y tratando luego con
DBU para dar la lactona.
La invención abarca un procedimiento para
producir compuestos de Fórmula I útiles en el tratamiento de la
inflamación y otras enfermedades mediadas por
ciclooxigenasa-2.
La presente invención proporciona un
procedimiento para producir compuestos de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2} es fenilo mono- o
di-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo constituido por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halo,
- (3)
- alcoxi C_{1-6},
- (4)
- alquiltio C_{1-6},
- (5)
- CN,
- (6)
- CF_{3}, y
- (7)
- alquilo C_{1-6},
R3 y R3' se seleccionan cada uno de forma
independiente de hidrógeno y alquilo C_{1-4},
comprendiendo:
(b4) hacer reaccionar en
N,N-dimetilformamida un compuesto de Fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido fenilacético de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base inorgánica para producir
un compuesto de Fórmula
5a
(b5) tratando en un disolvente polar aprótico el
compuesto 5a con una base orgánica para dar un compuesto de Fórmula
I.
En un primer aspecto, la invención abarca un
procedimiento para producir compuestos de Fórmula I útiles en el
tratamiento de la inflamación y otras enfermedades mediadas por
ciclooxigenasa-2
R^{2} es un grupo orgánico como por ejemplo un
fenilo mono- o di-sustituido, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo constituido por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halo,
- (3)
- alcoxi C_{1-6},
- (4)
- alquiltio C_{1-6},
- (5)
- CN,
- (6)
- CF_{3}, y
- (7)
- alquilo C_{1-6},
R3 y R3' se seleccionan cada uno de forma
independiente de hidrógeno y alquilo C_{1-4},
comprendiendo:
(b1) hacer reaccionar en un disolvente inerte en
presencia de R^{3}R^{3}'CHC(O)Cl y cloruro de
aluminio, tioanisol
para dar un compuesto de Fórmula
3
Para los propósitos de esta especificación, el
disolvente inerte se definirá de tal forma que incluya
orto-di-clorobenceno, cloruro de
metileno y cloroformo. Se prefiere
orto-di-clorobenceno. La relación
molar de R^{3}R^{3}'CHC(O)Cl a tioanisol es
típicamente 0,9:1 a 1,5:1. Preferiblemente, se usa un exceso de
R^{3}R^{3}'CHC(O)Cl (por ejemplo 1,2:1). La
relación molar de cloruro de aluminio a tioanisol es típicamente
0,9:1 a 1,5:1. Preferiblemente, se usa un exceso de cloruro de
aluminio (por ejemplo 1,2:1).
(b2) hacer reaccionar en un disolvente inerte en
presencia de un catalizador de transferencia de fase, y un agente
oxidante, el compuesto de Fórmula 3 para dar un compuesto de Fórmula
4
Para los propósitos de esta especificación, el
catalizador de transferencia de fase se define de tal forma que
incluya cloruro tricrapilmetilamónico (ALIQUAT) y bromuro de
tetrabutilamonio. Para los propósitos de esta especificación, el
agente oxidante es peróxido de hidrógeno. El agente oxidante va
acompañado opcionalmente de tungstato de sodio u otro catalizador
apropiado. La relación molar de compuesto de Fórmula 3 a agente
oxidante es típicamente 0,5:1 a 0,5 a 2. La cantidad de tungstato es
típicamente un 1 a un 3% en peso de la cantidad de compuesto de
Fórmula 3. La cantidad de catalizador de transferencia de fase usada
es típicamente un 1 a un 10% en peso de compuesto de Fórmula 3.
(b3) hacer reaccionar en ácido acético acuoso un
compuesto de Fórmula 4 con bromo para dar un compuesto de Fórmula
2
La relación molar de bromo al compuesto de
Fórmula 4 es típicamente 0,9:1 a 1,1:1. Se puede adicionar
opcionalmente bromuro de hidrógeno para iniciar la reacción.
(b4) hacer reaccionar en
N,N-dimetilformamida un compuesto de Fórmula 2 con
un derivado de ácido acético de fórmula
en presencia de una base inorgánica para producir
un compuesto de Fórmula
5a
Para los propósitos de esta especificación, la
base inorgánica incluirá hidróxido de sodio. La relación molar del
ácido fenilacético al compuesto de Fórmula 2 es típicamente 0,8:1 a
1:0,8. Preferiblemente, se usa un exceso de ácido fenilacético (por
ejemplo, 1,3:1). La relación molar de base inorgánica a Fórmula 2 es
típicamente aproximadamente 1:1. Preferiblemente, se usa un exceso
de base inorgánica (aproximadamente 1,1:1).
(b5) tratar en un disolvente polar aprótico el
compuesto 5a con una base orgánica para dar un compuesto de Fórmula
I.
Para los propósitos de esta especificación, el
disolvente polar aprótico incluye
N,N-dimetilformamida, dimetilformamida,
dimetilacetamida y N-metilpirrolidina. La base
orgánica incluye diisopropilamina.
El compuesto resultante de Fórmula I se puede
cristalizar a partir del producto de la etapa (b5), preferiblemente
a una temperatura de 40 a 60ºC.
Esquema
1
La síntesis de bromocetona 2 comienza con la
reacción de Friedel-Crafts entre el tioanisol y
cloruro de acetilo, para dar la 4-(metiltio)acetofenona 3 (a
la que se hace referencia en esta memoria descriptiva como tiocetona
3).
La acilación de Friedel-Crafts
del tioanisol (AlCl_{3}-CH_{3}COCl,
o-DCB) proporcionó la tiocetona 3 (> 100:1 de
para:orto). Después de un tratamiento adicional acuoso se separaron
las capas y la solución de o-DCB de la tiocetona 3
(rendimiento del ensayo de un 97,5%) se llevó a cabo directamente en
la siguiente tapa.
La reacción de Friedel-Crafts
requiere la formación previa del complejo
AlCl_{3}-cloruro de acetilo en
o-DCB (aproximadamente 1,2 equivalentes de cada
reactivo), seguida de la adición de tioanisol (1 equivalente). Ambas
etapas son exotérmicas y resulta deseable el control de la
temperatura.
El uso de o-DCB introduce un
problema potencial, a saber, la acilación del disolvente por el
complejo AlCl_{3}-cloruro de acetilo, para dar
dicloroacetofenona. La formación de dicloroacetofenona se minimiza
de forma efectiva llevando a cabo la acilación a una temperatura de
-5 a 30ºC, preferiblemente de -5 a 25ºC.
La reacción se completó generalmente a los 30
minutos después de la adición de tionisol.
La reacción se inactivó por transferencia lenta
en agua (exotérmica). Los solicitantes han encontrado deseable
mantenerla a 25ºC o por debajo.
El procedimiento de
Friedel-Crafts proporcionó una solución de la
tiocetona 3 en o-diclorobenceno, la cual era para
oxidar directamente. La oxidación se llevó a cabo añadiendo peróxido
de hidrógeno acuoso a una mezcla que constaba de la tiocetona,
o-DCB, agua con tungstato de sodio y ALIQUAT 336
como catalizador de transferencia de fase. La cetosulfona 4 se aisló
con un rendimiento de un 88%.
La oxidación se llevó a cabo usando
aproximadamente un 1 a un 5% en peso de tungstato de sodio en
relación a la tiocetona. Se consideró deseable la minimización de la
carga de catalizador porque los resultados preliminares indicaron
que el tungsteno podía quedar atrapado en la cetosulfona
aislada.
La reacción tuvo un período de inducción de
aproximadamente 15 minutos, y es importante establecer que la
reacción se pone en marcha antes de añadir la cantidad total de
peróxido, ya que el inicio de la reacción exotérmica en una etapa
tardía resultó potencialmente azarosa. Las oxidaciones de sulfuro a
sulfóxido y de sulfóxido a sulfona se llevaron a cabo de forma que
ambas se dieron rápidamente, evitando de esta forma una acumulación
de H_{2}O_{2} después de la primera oxidación. Esto se alcanzó
por adición de H_{2}O_{2} a la mezcla
sustrato-Na_{2}WO_{4}-ALIQUAT
336 a temperatura elevada. Una vez que la oxidación estuvo en
marcha, la exotermia mantuvo la temperatura y a veces fue necesario
enfriar para mantener una temperatura de reacción de 45º a 50ºC. Se
usó calor durante un período de 1 a 2 horas para mantener el
intervalo deseado de temperaturas.
El procedimiento de aislamiento del producto se
basa en la solubilidad de la cetosulfona en o-DCB.
Como la oxidación se llevó casi hasta el final, la cetosulfona
precipitó a partir de la mezcla de reacción. Al final de la
reacción, el exceso de H_{2}O_{2} se destruye por reacción con
NaHSO_{3} acuoso, y el producto se aisla por filtración de la
mezcla de tres fases. La torta se lava con alcohol isopropílico para
eliminar el agua y el o-DCB y se secó a vacío para
dar el producto con un rendimiento de un 86 a un 90%.
La bromación directa de la cetosulfona 4 con
bromo en ácido acético, iniciada con HBr y llevada a cabo a
temperatura ambiente, dio una conversión de un 93% a
2-bromo-4-(metilsulfonil)acetofenona
2 (a la que se hace referencia en esta memoria descriptiva como
bromocetona 2).
0,96 a 0,98 equivalentes de bromo en relación a
la cetosulfona dieron lugar a una conversión a bromocetona de un
93%. La adición adicional de bromo tendió a incrementar las
cantidades de dibromocetona. La reacción de bromación tuvo un
período de inducción que varía de 1 a 15 minutos de media. La
reacción es exotérmica y se controla preferiblemente a una
temperatura de 25 a
24ºC.
La adición de agua (1 volumen) a la pasta en
ácido acético seguido de filtración dio un rendimiento de
bromocetona 2 de un 87%.
Las bromaciones en ácido acético se llevaron a
cabo preferiblemente a una temperatura de 22 a 24ºC en
concentraciones que variaban de 3 a 10 ml de ácido acético por gramo
de cetosulfona.
Los solicitantes han encontrado sorprendentemente
que la reacción de ciclación resultó significativamente más rápida
en disolventes de tipo amida (DMF, NMP, DMAC) que en ACN. Las
reacciones de limpieza acopladas se alcanzan usando bases de tipo
amina, bases inorgánicas y AMBERLITE IRA 900. Se prefieren bases
inorgánicas para el acoplamiento ya que la presencia de sales de
bromhidrato de amina (formadas durante el acoplamiento, usando bases
de tipo amina) retrasó la reacción de ciclación. En la reacción de
ciclación, las bases de tipo amina resultan sorprendentemente
superiores a las bases inorgánicas como por ejemplo carbonatos y
bicarbonatos, en términos de pureza del producto. La reacción más
rápida y limpia se obtuvo usando diisopropilamina.
La secuencia de reacción se llevó a cabo tal y
como sigue. Se generó in situ fenilacetato de sodio por
reacción de ácido fenilacético con NaOH a 40ºC. La adición de la
bromocetona 2 provocó el acoplamiento rápido para dar fenilacetato
de 4-(metilsulfonil)benzoilmetilo 5 (al que se hace
referencia en esta memoria descriptiva como éster fenilacético 5),
el cual se cicla después usando diisopropilamina (DIA) a 45ºC. El
producto 1 se aisló por cristalización directa de la mezcla de
reacción después de la adición de HCl acuoso y agua.
El uso de fenilacetato de sodio en la reacción de
acoplamiento con la bromocetona 2 es importante debido a la elevada
solubilidad del NaBr (formado durante la reacción de acoplamiento)
en DMF. Se pudo usar NaHCO_{3}-ácido fenilacético pero la reacción
de acoplamiento resultaba lenta. No se deberían usar fenilacetato de
potasio (generado in situ a partir del ácido fenilacético y
KOH) o HHCO_{3}-ácido fenilacético ya que esto da lugar a la
precipitación de KBr, el cual queda atrapado en el producto durante
la inactivación.
La secuencia
acoplamiento-ciclación se lleva a cabo
preferiblemente usando como disolvente DMF desgasificado, ya que se
encontró que éste resultaba ventajoso en términos de color del
producto. Para evitar las impurezas de color, el disolvente se
desgasifica como por ejemplo burbujeando nitrógeno.
La reacción de ciclación se lleva a cabo usando
aproximadamente 3 equivalentes de DIA a 45ºC. El producto del
acoplamiento (éster fenilacético 5) se convierte rápidamente en los
intermedios de tipo aldol 6 que se convierten después en el
compuesto 1.
Un proceso de reacción de ciclación a 40ºC
generalmente requirió 4,5 horas para una conversión completa. Las
reacciones de ciclación usando aproximadamente 2 equivalentes de DIA
o 2,5 equivalentes de DIA a 45ºC requirieron aproximadamente 4,25
horas para una reacción completa, y proporcionaron el Compuesto 1
con un rendimiento y calidad comparables a aquel obtenido usando 3
equivalentes de base.
La reacción se paró por la adición de HCl 2N
acuoso (3,5 equivalentes en relación a la bromocetona) a
20-30ºC. Esto sirve para neutralizar la
diisopropilamina y para llevar a cabo la cristalización del
producto.
Se ha probado que la acetona y el alcohol
isopropílico es una excelente combinación de disolventes para la
recristalización en términos de rendimiento (90 a 92%), ausencia de
impurezas y ausencia de color. Sin embargo, la solubilidad moderada
del Compuesto 1 en acetona (aproximadamente 25 mg/ml a 25ºC)
requiere un gran volumen de disolvente para una disolución y
filtración de la mezcla. Una concentración posterior (destilación a
vacío) aumenta el tiempo de procesado, y la necesidad de separar y
reciclar la acetona y el alcohol isopropílico por destilación
aumenta el coste y disminuye la eficiencia.
Una solución al tema de la productividad requiere
un disolvente en el que el Compuesto 1 sea altamente soluble. Se ha
encontrado sorprendentemente que la mezcla
DMF-H_{2}O es una excelente combinación de
disolventes para la recristalización en términos de rendimiento
(> 95%), y de ausencia de impurezas y de color. En general, sin
embargo, el uso de DMF dará lugar a un elevado nivel de disolvente
residual en el producto cristalizado. Se ha encontrado
sorprendentemente que cuando la cristalización se lleva a cabo a una
temperatura de 40 a 60ºC se experimenta un ligero atropamiento del
disolvente (menos de un 0,2%). En comparación, cuando la
cristalización se lleva a cabo a temperatura ambiente, hay un
atropamiento significativo del disolvente (aproximadamente de un 1 a
un 2%). El Compuesto 1 tiene una elevada solubilidad (135 mg/ml a
25ºC) en DMF, lo que es bien tolerado en el producto final. El
Compuesto 1 semipuro se disuelve en DMF (6,5 ml/g, 50ºC). La
solución se filtra para eliminar cualquier materia extraña, y se
añade agua (8 ml/g) lentamente (1hora) mientras que la temperatura
de la solución se mantiene a 50ºC. La mezcla se enfría a 25ºC, se
envejeció durante 30 minutos y se filtra. La torta se lava con
DMF-H_{2}O (1:3), H_{2}O y AIP, y luego se secó
a vacío (25ºC) para dar el Compuesto 1 puro (rendimiento de un
98%).
Después de la adición de agua, la mezcla se
enfrió a 25ºC y se envejeció durante 30 minutos antes de la
filtración. La mezcla se filtró y la torta se lavó con
DMF-H_{2}O (1:2), H_{2}O y luego AIP. Se secó
entonces el sólido en una estufa a vacío a 25ºC para dar el producto
final con un rendimiento de un 98%.
MW | moles | equivalentes | cantidad | |
Tioanisol | 124,21 | 16,10 | 1,0 | 2 kg |
Cloruro de acetilo | 78,5 | 19,34 | 1,2 | 1,375 l |
Cloruro de aluminio | 133,3 | 19,34 | 1,2 | 2,58 kg |
o-DCB | 25 l | |||
Agua | 31 l |
Un matraz de 4 bocas de fondo redondo de 50 l,
equipado con un agitador mecánico, línea de N_{2} y una sonda de
temperatura, se cargó con o-DCB. La solución se
enfrió a -5ºC y se añadió AlCl_{3}.
Se añadió cloruro de acetilo, libre de impurezas,
por un embudo de adición, durante un período de 10 minutos.
La suspensión resultante se enfrió a -5ºC y se
añadió tioanisol, por un embudo de adición, durante 40 minutos.
Hacia el final de la adición del tioanisol se
había formado una pasta amarilla muy densa. Se requirió una
agitación eficaz (agitador mecánico de elevado par). La pasta se
envejeció a una temperatura de -2ºC a +2ºC durante 60 minutos. Un
matraz de 4 bocas de fondo redondo de 50 l, equipado con un agitador
mecánico y una sonda de temperatura, se cargó con H_{2}O (15 l),
el cual se enfrió luego a 10ºC. La mezcla de reacción (temperatura
ajustada a +2ºC de forma que la pasta es suficientemente móvil para
ser transferida) se transfirió lentamente en el agua (durante 1
hora) por una cánula de teflón de gran calibre, mientras se agitaba
vigorosamente. La mezcla de reacción residual en el recipiente se
inactivó con H_{2}O (2 l), el cual se transfirió luego a la mezcla
de inactivación. Durante la inactivación, la temperatura de la
solución se mantuvo entre 10 y 22ºC controlando la velocidad de
adición y por enfriamiento externo (baño de enfriamiento de
hielo-salmuera).
La mezcla se agitó vigorosamente a una
temperatura de 10 a 25ºC durante una hora y media.
La mezcla se transfirió en un recipiente de
extracción de 100 l y se separaron las capas. La capa de
o-DCB (capa del fondo) se cargó en el recipiente de
extracción, se añadió H_{2}O (7 l) y la mezcla se agitó durante 5
minutos a 25ºC. Se separaron las capas y la capa de
o-DCB se analizó por HPLC. Un ensayo cuantitativo en
relación al patrón al que se le sometió a cromatografía indicó la
formación de 2,61 kg de tiocetona 3, con un rendimiento de ensayo de
un 97,5%.
Se tomó directamente la solución del
o-DCB del producto para la siguiente etapa.
MW | moles | equivalentes | cantidad | |
Tiocetona | 166,23 | 0,59 | 1,0 | 98 g |
Na_{2}WO_{4}\cdot2H_{2}O | 329,86 | 0,003 | 0,015 | 1,0 g |
Aliquat 336 | 404,17 | 0,012 | 0,02 | 5,0 g |
H_{2}O_{2} acuoso al 30% | 34,02 | 1,47 | 2,5 | 150 ml |
NaHSO_{3} acuoso al 20% | 152 ml | |||
AIP | 300 ml | |||
H_{2}O | 300 ml | |||
Ácido sulfúrico (1M) | 7 ml |
Un matraz de 4 bocas de fondo redondo de 1 l,
equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, embudo de
adición y entrada de N_{2} se cargó con tungstato de sodio
dihidratado (1,0 g en forma de solución en 20 ml de H_{2}O), ácido
sulfúrico (1M, 4 ml), solución de tiocetona (1 l de una solución de
o-DCB, 98 g, 1 equivalente) y Aliquat 336.
La mezcla se calentó en atmósfera de nitrógeno a
45ºC. Un embudo de adición se cargó con 150 ml de peróxido de
hidrógeno al 30% y se añadieron 15 ml a la mezcla
tiocetona-Na_{2}WO_{4}. La reacción se envejeció
durante 15 minutos y se sometió a muestreo.
El peróxido de hidrógeno sobrante (135 ml) se
añadió durante 1 hora a una temperatura de 45ºC. La reacción se
envejeció durante 30 minutos y se sometió a ensayo.
La mezcla se enfrió a 18ºC. El peróxido que no
reacción se inactivó por la adición lenta de una solución de
bisulfito sódico acuoso al 20%. La temperatura se mantuvo a
25ºC.
La mezcla se envejeció durante 30 minutos a 22ºC
y luego se filtró. La torta seca se lavó una vez con H_{2}O (100
ml) y una vez con AIP (300 ml) y luego se secó a vacío a 40ºC
(barrido de nitrógeno) para dar 104,7 g de cetosulfona (rendimiento
de un 89,6% a partir de tioanisol).
MW | milimoles | equivalentes | cantidad | |
Cetosulfona 4 | 198,23 | 0,522 | 1,0 | 103,5 g |
Bromo | 159,82 | 0,506 | 0,97 | 80,89 g |
HBr acuoso al 48% | 0,5 ml | |||
Ácido acético | 500 ml | |||
Agua | 700 ml | |||
AcOH:H_{2}O (1:1) | 200 ml |
Un matraz de 3 bocas de fondo redondo de 2 l,
equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, embudo de
adición y entrada de N_{2} se cargó con ácido acético glacial,
cetosulfona y HBr acuoso al 48%.
Un embudo de adición se cargó con bromo. Una
carga de un 10% (8,1 g) de bromo dio una pasta naranja que se
envejeció durante 30 minutos a 25ºC y luego se sometió a
muestreo.
La reacción de bromación tiene un período de
inducción de 1 a 15 minutos después del cual el bromo se consumió
rápidamente a medida que se añadía. El bromo sobrante se añadió
durante 50 minutos a una temperatura de 20 a 25ºC. La pasta amarillo
claro resultante se envejeció durante 2 horas a una temperatura de
22 a 25ºC.
Después de envejecer la mezcla durante 2 a 3
horas, se filtró el lote. La torta húmeda se lavó una vez con 200 ml
de una mezcla H_{2}O:AcHO 1:1 y una vez con H_{2}O (200 ml). La
torta se secó a vacío a 40ºC con un barrido de nitrógeno para dar
126,0 g de bromocetona (87%).
MW | milimoles | equivalentes | cantidad | |
Bromocetona 2 | 277,13 | 30 | 1,0 | 8,31 g |
Ácido fenilacético | 136,15 | 39 | 1,3 | 5,31 g |
NaOH (50% en peso) | 33 | 1,1 | 1,73 ml | |
Diisopropilamina (DIA) | 101,19 | 90 | 3,0 12,6 ml | |
DMF | 152,5 ml | |||
HCl 2N | 105 | 3,5 | 52,5 ml | |
H_{2}O | 32 ml | |||
AIP | 27,5 ml |
Un matraz con deflector de 3 bocas de fondo
redondo de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, sonda de
temperatura y entrada de nitrógeno se cargó con ácido fenilacético y
DMF (150 ml). El recipiente de reacción se lavó con N_{2}.
Se añadió NaOH al 50% en peso a la solución,
dando lugar a una mezcla bifásica. La mezcla resultante se agitó
vigorosamente a 4ºC durante una hora.
La bromocetona 2 se añadió a la solución de
fenilacetato de sodio.
El matraz de reacción se protegió de la luz
debido a la sensibilidad a la luz conocida del Compuesto 1. Se
añadió diisopropilamina (DIA) por una jeringa (no exoterma) y la
mezcla se envejeció a 45ºC durante tres horas y media.
La solución de reacción se enfrió a una
temperatura de 20 a 25ºC y se añadió HCl 2N durante 1 hora por un
embudo de adición, manteniendo la temperatura entre 20 y 30ºC.
Se hizo precipitar el producto adicionalmente por
adición de agua (32 ml, por embudo de adición) a la pasta de
reacción durante 1 hora.
Después de un envejecimiento durante 1 a 2 horas
a 25ºC, se filtró la mezcla. Se hicieron recircular las aguas madres
para retirar la totalidad de los productos del matraz. La torta seca
se lavó una vez con 10 ml de una mezcla DMF:AIP 1:3 y una vez con 20
ml de AIP. La torta se secó por succión, para dar 7,36 g del
Compuesto 1 semipuro (78%).
MW | moles | equivalentes | cantidad | |
Compuesto 1 semipuro | 1 | 314 | 3,18 | 1,01 kg |
DMF | 6,67 l | |||
H_{2}O | 11,83 l | |||
Alcohol isopropílico | 2 l |
Un matraz de 4 bocas de fondo redondo de 12 l,
equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura y entrada de
N_{2} se cargó con Compuesto 1 semipuro y DMF (5,5 l). La mezcla
se calentó a 52ºC durante 20 minutos.
La solución se filtró en un matraz de 4 bocas de
fondo redondo de 20 l (equipado con un agitador mecánico, sonda de
temperatura, entrada de N_{2}, entrada de vacío y termopar) por un
filtro en línea de 1 micra. El recipiente y la línea se lavaron con
500 ml de DMF. La temperatura de solución se ajustó a 52ºC y luego
se añadió agua (7,5 l) por medio de una bomba peristáltica durante
90 minutos.
Durante la adición de agua, la temperatura se
mantuvo entre 49ºC y 52ºC. Los cristales comenzaron a formarse
después de que se añadiera aproximadamente un 10% del agua.
La pasta resultante se dejó enfriar a 25ºC
durante 90 minutos.
La pasta se enfrió, la torta se lavó con una
mezcla de DMF-H_{2}O (1:2, 2l), H_{2}O (3 l) y
luego con 2 l de AIP. El sólido se secó durante 12 horas a vacío a
25ºC, para dar 980 g (98%) del Compuesto 1 en forma de un sólido
amarillo claro.
Las siguientes abreviaturas tienen los
significados indicados:
Ac | = | acetilo |
Aliquat | = | cloruro de tricrapilmetilamonio |
DIA | = | diisopropilamina (también llamada DIPA) |
DMAC | = | N,N-dimetilacetamida |
DMAP | = | 4-(dimetilamino)piridina |
DMF | = | N,N-dimetilformamida |
AcOH | = | ácido acético |
AIP | = | alcohol isopropílico |
NMP | = | 1-metil-2-pirrolidinona |
AINE | = | fármaco antiinflamatorio no esteroídico |
o-DCB | = | orto-diclorobenceno |
THF | = | tetrahidrofurano |
Claims (12)
1. Un procedimiento para fabricar compuestos de
Fórmula I
en la
que
R^{2} es fenilo mono- o
di-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo constituido por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halo,
- (3)
- alcoxi C_{1-6},
- (4)
- alquiltio C_{1-6},
- (5)
- CN,
- (6)
- CF_{3}, y
- (7)
- alquilo C_{1-6},
R^{3} y R^{3'} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno y alquilo
C_{1-4},
comprendiendo:
(b4) hacer reaccionar en
N,N-dimetilformamida un compuesto de Fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido fenilacético de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en presencia de una base inorgánica para producir
un compuesto de Fórmula
5a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b5) tratando en un disolvente polar aprótico el
compuesto 5a con una base orgánica para dar un compuesto de
Fór-
mula I.
mula I.
2. Un procedimiento según la Reivindicación 1, en
el que la base inorgánica es hidróxido de sodio.
3. Un procedimiento según la Reivindicación 1 ó
2, en el que el disolvente polar aprótico es
N,N-dimetilformamida.
4. Un procedimiento según la Reivindicación 1, 2
ó 3, en el que la etapa (b5) va seguida de la cristalización llevada
a cabo a aproximadamente de 40 a 60ºC.
5. Un procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 4, en el que
R^{2} es fenilo mono- o
di-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo constituido por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halo,
- (3)
- metoxi,
- (4)
- metilo,
R^{3} y R^{3'} son ambos hidrógeno o ambos
metilo.
6. Un procedimiento según la Reivindicación 5, en
el que
R^{2} es fenilo mono- o
di-sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo constituido por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halo,
R^{3} y R^{3'} son ambos hidrógeno o
metilo.
7. Un procedimiento según la Reivindicación 6, en
el que el compuesto de Fórmula I es
(a)
5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona,
o
(b)
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones precedentes, que comprende
(b3) hacer reaccionar en ácido acético acuoso un
compuesto de Fórmula 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con bromo para dar un compuesto de Fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b4) hacer reaccionar en
N,N-dimetilformamida un compuesto de Fórmula 2 con
un derivado de ácido acético de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base inorgánica para producir
un compuesto de Fórmula
5a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b5) tratar en un disolvente polar aprótico el
compuesto 5a con una base orgánica para dar un compuesto de
Fór-
mula I.
mula I.
9. Un procedimiento según la Reivindicación 8,
que comprende
(b2) hacer reaccionar en un disolvente inerte en
presencia de un catalizador de transferencia de fase, y un agente
oxidante, el compuesto de Fórmula 3 para dar un compuesto de Fórmula
4
(b3) hacer reaccionar en ácido acético acuoso un
compuesto de Fórmula 4 con bromo para dar un compuesto de Fórmula
2
(b4) hacer reaccionar en
N,N-dimetilformamida un compuesto de Fórmula 2 con
un derivado de ácido acético de fórmula
en presencia de una base inorgánica para producir
un compuesto de Fórmula
5a
(b5) tratar en un disolvente polar aprótico el
compuesto 5a con una base orgánica para dar un compuesto de
Fór-
mula I.
mula I.
10. Un procedimiento según la Reivindicación 9,
donde el catalizador de transferencia de base de la etapa (b2) es
cloruro de tricaprilmetilamonio, se añade tungstato de sodio en la
etapa (b2) para catalizar la oxidación y se añade bromuro de
hidrógeno en la etapa (b3) para iniciar la reacción.
11. Un procedimiento según la Reivindicación 9,
en el que el disolvente inerte es
orto-diclorobenceno, el catalizador de transferencia
de fase es cloruro de tricaprilmetilamonio y el agente oxidante es
peróxido de hidrógeno.
12. Un procedimiento según la Reivindicación 9
para fabricar un compuesto de Fórmula I
R^{2} es un grupo de reacción orgánico estable
como fenilo mono- o di-sustituido, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo constituido por
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- halo,
- (3)
- alcoxi C_{1-6},
- (4)
- alquiltio C_{1-6},
- (5)
- CN,
- (6)
- CF_{3}, y
- (7)
- alquilo C_{1-6},
R^{3} y R^{3'} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno y alquilo
C_{1-4},
comprendiendo:
(b1) hacer reaccionar en un disolvente inerte en
presencia de R^{3}R^{3}'CHC(O)Cl y cloruro de
aluminio, tioanisol
para dar un compuesto de
Fórmula
(b2) hacer reaccionar en un disolvente inerte en
presencia de un catalizador de transferencia de fase, y un agente
oxidante, el compuesto de Fórmula 3 para dar un compuesto de Fórmula
4
(b3) hacer reaccionar en ácido acético acuoso un
compuesto de Fórmula 4 con bromo para dar un compuesto de Fórmula
2
(b4) hacer reaccionar en
N,N-dimetilformamida un compuesto de Fórmula 2
con un derivado de ácido acético de fórmula
en presencia de una base inorgánica para producir
un compuesto de Fórmula
5a
(b5) tratar en un disolvente polar aprótico el
compuesto 5a con una base orgánica para dar un compuesto de
Fór-
mula I.
mula I.
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1999
- 1999-06-08 HK HK99102482A patent/HK1017355A1/xx not_active IP Right Cessation
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