JP3071472B2 - Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニル複素環の製造法 - Google Patents

Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニル複素環の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ある抗炎症剤の製造法に関する。詳細に
は、本出願は、強力なシクロアキシゲナーゼ−２阻害剤
である、以下に開示の式Ｉの化合物の製造法に関する。
非ステロイド性抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼと
も言われるプロスタグランジンG/H合成酵素の阻害によ
り、抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性の大部分を発揮
し、ホルモン誘導子宮収縮とある型の癌増殖を阻害す
る。最近まで、唯一の型のシクロオキシゲナーゼの特徴
決定が行われているにすぎず、これは、ウシ精嚢で始め
て同定程されたシクロオキシゲナーゼ−１、即ち構成型
酵素に対応する。最近、第２の誘導型シクロオキシゲナ
ーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）の遺伝子が、ニワト
リ、マウス及びヒト源からクローニング、配列決定、及
び特徴決定された。この酵素は、シクロオキシゲナーゼ
−１とは異なる。シクロオキシゲナーゼ−１も現在、ヒ
ツジ、マウス及びヒト源からクローニング、配列決定、
及び特徴決定が行われている。第２の型のシクロオキシ
ゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジ
ェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び増
殖因子を含む多数の物質によって急速且つ容易に誘導さ
れる。プロスタグランジンは生理的及び病理的役割をも
つので、本発明者らは、構成型酵素であるシクロオキシ
ゲナーゼ−１は主にプロスタグランジンの内因性基礎放
出の原因であり、そのため胃腸の完全な状態や腎血流の
維持などの生理的機能で重要であると推定した。対照的
に、本発明者らは、誘導型であるシクロオキシゲナーゼ
−２は主にプロスタグランジンの病理的影響の原因であ
り、該酵素は炎症物質、ホルモン、増殖因子及びサイト
カインなどの物質に反応して急速に誘導されると推定し
た。それ故、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤
は、通常の非ステロイド性抗炎症剤と同様の抗炎症性、
解熱性及び鎮痛性を有し、更に、ホルモン誘導子宮収縮
を阻害し、抗癌効果の可能性を有するが、作用機作に基
づく副作用のいくつかの誘導性を減少させるであろう。
特にこのような化合物は、胃腸毒性の可能性の減少、腎
副作用の可能性の減少、出血時間に対する影響の減少及
びアスピリン感受性患者での喘息発作の誘導能の減少を
有するはずである。
1994年７月21日公開のWO94/15932は、ビーアリールラ
クトンを介するビーアリールフランの多工程製造法を開
示するが、該方法では、ラクトンへのケト−エステル内
部環状化を利用する。本発明者らは、所望の内部環状化
と競合する外部環状化反応のために、かなりの量の所望
しない副生成物が開示された方法スキームの使用によっ
て産生されることを見出した。これらの副生成物は適切
な分離精製技術で除去できるが、本発明者らは、この困
難性を取除く別の方法を開発しようと試みた。シクロオ
キシゲナーゼ−２阻害剤として式Ｉの化合物の使用及び
それらの製造法は米国特許5,474,995に開示されている
（引用により本明細書に含まれるものとする）。
発明の概要 本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２媒
介疾患の治療に有用な式Ｉ の化合物の製造法を包含する。
発明の詳細な説明 第１の面では、本発明は、炎症及び他のシクロオキシ
ゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な式Ｉ ［式中、 R2は、一置換又は二置換フェニルであり、ここで置換基
は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）C1-6アルコキシ、 （４）C1-6アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、及び （７）C1-6アルキル からなる群から選択される； R3及びＲ３′は各々独立に水素及びC1-4アルキルから選
択される］ の化合物の製造法であって、 （b1）不活性溶媒中で、塩化アセチルと塩化アルミニウ
ムの存在下、チオアニソール を反応させて、式３ の化合物を得ること； （本明細書の目的のために、不活性溶媒は、オルト ジ
−クロロベンゼン、塩化メチレン及びクロロホルムを包
含するものとする。オルト ジ−クロロベンゼンが好ま
しい。塩化アセチルとチオアニソールのモル化は典型的
には0.9:1〜1.5:1である。好ましくは過剰の塩化アセチ
ル（例えば1.2:1）を用いる。塩化アルミニウムとチオ
アニソールのモル比は典型的には0.9:1〜1.5:1である。
好ましくは過剰の塩化アルミニウム（例えば1.2:1）を
用いる。） （b2）不活性溶媒中、相間移動触媒と酸化剤の存在下、
式３の化合物を反応させ、式４ の化合物を得ること； （本明細書の目的のために、相間移動触媒は塩化トリカ
プリリルメチルアモニウム（ALIQUAT）及び臭化テトラ
ブチルアンモニウムを包含するものとする。本明細書の
目的のために、酸化剤は過酸化水素である。場合によっ
ては、酸化剤はタングステン酸ナトリウム又は他の適切
な触媒を伴う。式３と酸化剤のモル比は典型的には0.5:
1〜0.5:2である。タングステン酸塩の量は典型的には式
３の量の１〜３重量％である。使用する相間移動触媒の
量は典型的には式３の１〜10重量％である。） （b3）酢酸水溶液中、式４の化合物を臭素と反応させ
て、式２ の化合物を得ること； （臭素と式４のモル比は典型的には0.9:1〜1.1:1であ
る。反応を開始させるために、場合によっては臭化水素
を加えることができる。） （b4）N,N−ジメチルホルムアミド中、式２の化合物を
式 の酢酸誘導体と無機塩基存在下に反応させ、式5a の化合物を産生させること； （本明細書の目的のために、無機塩基は水酸化ナトリウ
ムを包含するものとする。フェニル酢酸と式２の化合物
のモル比は典型的には0.8:1〜1:0.8である。好ましく
は、過剰のフェニル酢酸を用いる（例えば1.3:1）。無
機塩基と式２のモル比は典型的には約1:1である。好ま
しくは過剰の無機塩基を用いる（例えば1.1:1）。） （b5）極性非プロトン性溶媒中、化合物5aを有機塩基で
処理して、式Ｉの化合物を得ること； （本明細書の目的のために、極性非プロトン性溶媒は、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンを包含
する。有機塩基はジソプロピルアミンを包含する。） を含むことを特徴とする該方法を包含する。
次いで、得らた式Ｉの化合物は工程（b5）の生成物か
ら、好ましくは40〜60℃で結晶化できる。
フリーデル−クラフツアシル化 ブロモケトン２の合成はチオアニソールと塩化アセチ
ルの間のフリーデル−クラフツ反応で開始され、本明細
書でケトスルフィド３と命名した４−（メチルチオ）ア
セトフェノン３を得る。
チオアニソールのフリーデル−クラフツアシル化（Al
Cl3−CH3COCl,o−DCB）は選択的にケトスルフィド３を
与える（＞100:1 パラ：オルト）。水処理後、層を分
離し、ケトスルフィド３のｏ−DCB溶液（アッセイ収率9
7.5％）を直接次工程で使用した。
フリーデル−クラフツ反応は、ｏ−DCB中でのAlCl3−
塩化アセチル錯体（各試薬約1.2当量）を予め生成さ
せ、次いでチオアニソール（１当量）を加えることを含
む。これらの工程の両方とも発熱的であり、温度制御が
望ましい。
ｏ−DCBの使用により問題が起きる可能性が生じる。
即ち、AlCl3−塩化アセチル錯体による溶媒のアシル化
が生じ、ジクロロアセトフェノンが生成する可能性が生
じる。ジクロロアセトフェノンの生成は、−５〜30℃、
好ましくは−５〜25℃でアシル化を行うことにより、有
効に最小化される。
反応は通常、チオアニソール添加後30分以内で完了し
た。
反応は水中へのゆっくりとした移動によって停止させ
た（発熱的）。本出願人らは25℃以下に維持することが
望ましいことを見出した。
スルフィド酸化 フリーデル−クラフツ法により、ｏ−ジクロロベンゼ
ン中ケトスルフィド３の溶液を得、それを直接酸化し
た。酸化は、ケトスルフィド、ｏ−DCB、タングステン
酸ナトリウム含有水、及び相間移動触媒としてALIQUAT3
36からなる混合物に過酸化水素水溶液を加えて行った。
ケトスルホン４を収率88％で単離した。
酸化は、ケトスルフィドに対し約１〜５重量％のタン
グステン酸ナトリウムを用いて行った。触媒添加の最小
化が望ましいと考えられた。というのは、予備的結果に
よって、タングステンは単離されたケトスルホンに捕捉
され得ることが示されたからである。
反応は約15分間の誘導期を有した。そして、十分量の
過酸化物の添加前にも反応は進行中であることを確認し
ておくことは重要である。というのは、遅い段階での発
熱反応の開始は危険な可能性であったからである。スル
フィドからスルホキシド及びスルホキシドからスルホン
への酸化は、両方が急速に起り、第１の酸化後H2O2の蓄
積を避けるように行った。このことは、高温で基質−Na
2WO4−ALIQUAT336混合物にH2O2を添加することで達成さ
れた。酸化が進みつつあると、発熱によって温度が維持
されるが、反応温度45〜50℃を維持するためにときどき
冷却が必要であった。１〜２時間所望の温度範囲を維持
するために、加熱も行った。
生成物の単離法はケトロスルホンのｏ−DCBへの溶解
性に基づく。酸化が完了近くなると、ケトスルホンは反
応混合液から沈殿する。反応終了時に、過剰のH2O2はNa
HSO3水溶液による反応で破壊し、生成物を３相混合液の
濾過で単離する。ケーキをIPAで洗浄し、水とｏ−DCBを
除去し、真空乾燥し、生成物を収率86〜90％で得る。
臭素化 ケトスルホン４のHOAC中の臭素による直接的臭素化は
HBrで開始して外界温度で行い、２−ブロモ−４−（メ
チルスルホニル）アセトフェノン２（本明細書ではブロ
モケトン２と命名する）への変換率93％が得られた ケトスルホンに対し0.96〜0.98当量の臭素によって、
ブロモケトンへの変換率93％が得られる。臭素を更に添
加すると、ジブロモケトン量を増加させる傾向がある。
臭素化反応は、平均１〜15分の誘導期を有する。反応は
発熱的であり、25〜24℃に制御するのが好ましい。
HOAc中のスラリーへ水（１体積）を添加し、次いで濾
過して、ブロモケトン２が収率87％で得られた。
酢酸中の臭素化は好ましくは22〜24℃で、ケトスルホ
ン1g当り酢酸３〜10mLの範囲の濃度で行う。
カップリング−環状化 本出願人らは驚くべきことに、環状化反応はACN中よ
りアミド溶媒（DMF、NMP、DMAC）中でずっと速いことを
見出した。汚染のないカップリング反応は、アミン塩
基、無機塩基及びAMBERLITE IRA900を用いて達成され
る。カップリングのために無機塩基が好ましい。という
のは、アミンヒドロブロミド塩の存在（アミン塩基を用
いるカップリング反応中に生成）は環状化反応を遅らせ
たからである。環状化反応で、アミン塩基は、生成物純
度という点で炭酸塩や重炭酸塩などの無機塩基より驚く
ほど優れている。ジイソプロピルアミンを用いて、最速
で最も純粋な反応が得られた。
反応順序は以下のように行った。フェニル酢酸とNaOH
の40℃での反応により、フェニル酢酸ナトリウムをin s
ituに産生させた。ブロモケトン２の添加により急速な
カップリングが起り、フェニル酢酸 ４−（メチルスル
ホニル）ベンゾイルメチル５（本明細書ではフェニル酢
酸エステル５と命名する）を得、次いでそれは、45℃で
ジイソプロピルアミン（DIA）を用いて環状化される。
生成物１は、HCl水溶液と水の添加後、反応混合液から
直接的結晶化により単離された。
ブロモケトン２とのカップリング反応でフェニル酢酸ナ
トリウムを使用することは、DMF中でNaBr（カップリン
グ反応中生成する）の高溶解度のために重要である。Na
HCO3−フェニル酢酸を使用できたが、カップリング反応
は遅かった。フェニル酢酸カリウム（フェニル酢酸とKO
Hからin situに生成する）又はKHCO3−フェニル酢酸
は、KBrが沈殿し、クエンチの間に生成物に捕捉される
ので使用すべきではない。
カップリング−環状化反応は溶媒として脱気DMFを用
いて行うのが好ましい。というのは、このことは生成物
の色という点で有利であると見出されたからである。色
の不純を避けるために、溶媒は窒素のスパージングなど
によって脱気する。
環状化反応は、45℃で約３当量のDIAを用いて行う。
カップリング生成物（フェニル酢酸エステル５）は急速
にアルドール中間体６に変換され、次いでそれは化合物
１に変換される。
40℃で環状化反応を行うと、通常、完全な変換に4.5
時間が必要である。45℃でDIA約２当量又はDIA約2.5当
量を用いる環状化反応は、反応完了に約4.25時間必要で
あり、塩基３当量を用いて得られたものと同等の収率と
品質で化合物１が得られた。
反応は、20〜30℃で2N HCl水溶液（ブロモケトンに
対し3.5当量）の添加で停止させた。このことは、DIAを
中和し、生成物の結晶化を起こさせるために役立つ。
最終生成物再結晶化 アセトンとIPAは、収率（90〜92％）の点、不純物及
び着色を避けるという点で、再結晶化のための溶媒の良
好な組合せであった。しかし、化合物１のアセトンに対
する中程度の溶解度（25℃で約25mg/mL）のせいで、バ
ッチ溶解と濾過のために大量の溶媒が必要である。次の
濃縮（真空蒸留）は処理時間を増加させ、蒸留によるア
セトンとIPAを分離しリサイクルする必要性がコストに
加算され、効率を減少させる。
生産性問題の解決のために、化合物１が高溶解性であ
る溶媒が必要である。驚くべきことに、DMF−H2Oは、収
率（＞95％）の点、及び不純物及び着色を避けるという
点で再結晶化のために溶媒の良好な組合せであることが
見出された。しかし、一般的に、DMFの使用によって、
結晶化生成物に高レベルの残留溶媒が残る。本発明者ら
は驚くべきことに、結晶化を40〜60℃で行うと、溶媒が
ほとんど捕捉されない（0.2％未満）ことを見出した。
比較として結晶化を室温で行うと、かなりの溶媒が捕捉
される（約１〜２％）。化合物１はDMFに高溶解度（25
℃で135mg/mL）を有し、それは最終生成物中で十分に許
容できる。半純粋の化合物１をDMFに溶解する（6.5mg/
g,50℃）。溶液を濾過し、無関係の物体を全て除去し、
溶液温度を50℃に維持しながら、水（8mL/g）をゆっく
りと加える（１時間）。混合液を25℃に冷却し、30分間
放置し、濾過する。ケーキをDMF−H2O（1:3）、H2O及び
IPAで洗浄し、次いで真空乾燥し（25℃）、純粋の化合
物１（収率98％）を得る。
水添加後、バッチを25℃に冷却し、30分放置してから
濾過する。バッチを濾過し、ケーキをDMF−H2O（1:
2）、H2O次いでIPAで洗浄した。次いで固体を25℃の真
空オーブンで乾燥し、最終生成物を収率98％で得た。
ケトスルフィド３の合成 機械式攪拌子、N2ライン及び温度計を備えた50Lの４
首丸底フラスコにｏ−DCBを入れた。溶液を−５℃に冷
却し、AlCl3を加えた。
塩化アセチルを希釈せずにそのまま添加漏斗から10分
間で加えた。
得られた懸濁液を−５℃に冷却し、チオアニソールを
添加漏斗から40分間で加えた。
チオアニソール添加の終了近くで、非常に重質の黄色
スラリーが生成した。効率的な攪拌が必要であった（高
トルクの機械式攪拌子）。スラリーを−２〜＋２℃で60
分間放置した。
機械式攪拌子と温度計を備えた50Lの４首丸底フラス
コにH2O（15L）を入れ、次いで10℃に冷却した。反応混
合液（スラリーを移すのに十分移動性であるように温度
は＋２℃に調整）を、激しく攪拌しながら、広穴テフロ
ンカニューレによりゆっくりと水に移した（１時間かけ
て）。容器中の残りの反応混合液をH2O（2L）でクエン
チし、次いでそれをクエンチ混合液に移した。クエンチ
の間、添加速度の制御と外部冷却（氷−ブライン冷却
浴）によって溶液温度を10〜22℃に維持した。
混合液を10〜25℃で1.5時間激しく攪拌した。
混合液を100Lの抽出容器に移し、層を分離させた。ｏ
−DCB層（底層）を抽出容器に入れ、H2O（7L）を加え、
混合液を25℃で５分間攪拌した。層を分離し、ｏ−DCB
層をHPLCで分析した。クロマトグラフィーを行った標準
品に対する定量的アッセイによって、ケトスルフィド３
が2.61kg、アッセイ収率97.5％で生成したことが示され
た。
生成物のｏ−DCB溶液を次工程で直接用いた。
（ケトスルホン４の製造） 機械式攪拌子、温度計、添加漏斗、及びN2注入口を備
えた1Lの３首丸底フラスコに、タングステン酸ナトリウ
ム二水和物（20mLのH2O中の溶液として1.0g）、硫酸（1
M,4mL）、ケトスルフィド溶液（ｏ−DCB溶液1L,98g,1当
量）及びAliquat336を入れた。
混合液を窒素雰囲気下45℃に加熱した。添加漏斗に、
30％過酸化水素水溶液150mLを入れ、15mLをケトスルフ
ィド−Na2WO4混合液に加えた。反応液を15分間放置し、
サンプルを採取した。
過酸化水素の残り（135mL）を温度45℃で１時間かけ
て加えた。反応液を30分間放置し、アッセイした。
混合液を18℃に冷却した。未反応過酸化物を、20重量
％重亜硫酸ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加でク
エンチした。温度を25℃未満に保った。
混合液を22℃で30分間放置し、次いで濾過した。湿ケ
ーキをH2O（100mL）で一度、IPA（300mL）で一度洗浄
し、次いで40℃（窒素流）で真空乾燥し、ケトスルホン
104.7g（チオアニソールから収率89.6％）を得た。
ブロモケトン２の合成 機械式攪拌子、温度計、添加漏斗、及びN2注入口を備
えた2Lの３首丸底フラスコに、氷酢酸、ケトスルホン及
び48％HBr水溶液を入れた。
添加漏斗に、臭素を入れた。臭素を10％（8.1g）添加
すると、オレンジ色のスラリーが得られ、それを25℃で
30分放置し、次いでサンプルを採取した。
臭素化反応は１〜15分の誘導期を有し、その後臭素を
加えると急速に消費された。臭素の残りを20〜25℃で55
分かけて加えた。得られた淡黄色スラリーを22〜25℃で
２時間放置した。
混合液を２〜３時間放置後、バッチを濾過した。湿ケ
ーキをH2O:HOAc（1:1,200mL）で一度、H2O（200mL）で
一度洗浄した。N2流下、40℃でケーキを真空乾燥し、ブ
ロモケトン126.0g（87％）を得た。
化合物１の製造 機械式攪拌子、温度計、添加漏斗、及び窒素注入口を
備えた500mLのバッフル付きの３首丸底フラスコに、フ
ェニル酢酸とDMF（150mL）を入れた。反応容器にN2を流
入させた。
溶液に50重量％NaOHを加えると、二相混合液となっ
た。得られた混合液を４℃で１時間激しく攪拌した。
ブロモケトン２を、フェニル酢酸ナトリウム溶液に加
えた。
化合物１は光感受性であることが知られているので、
反応フラスコを光から保護した。ジイソプロピルアミン
（DIA）を注射器により加え（発熱は無い）、バッチを4
5℃で3.5時間放置した。
反応溶液を20〜25℃に冷却し、温度を20〜30℃に維持
しながら、2N HClを添加漏斗から１時間かけて加え
た。
反応スラリーへ１時間かけて水（32mL,添加漏斗か
ら）を加えると、生成物が更に沈殿した。
25℃で１〜２時間放置後、バッチを濾過した。母液を
リサイクルし、フラスコから生成物の全てを取出した。
湿ケーキをDMF:IPA（1:3,10mL）で一度、IPA（20mL）で
一度洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、半純粋の化合物１
を7.36g（78％）得た。
化合物１の再結晶化 機械式攪拌子、温度計、添加漏斗、及び窒素注入口を
備えた12Lの４首丸底フラスコに、半純粋の化合物１とD
MF（5.5L）を入れた。混合液を20分間かけて52℃に加熱
した。
溶液を、20Lの４首RBフラスコ（機械式攪拌子、窒素
注入口、真空口及び熱電対を備えた）にインライン１ミ
クロンフィルターを通し濾過して導入した。容器とライ
ンにDMF500mLを流した。溶液温度を52℃に調節し、次い
で水（7.5L）を90分間蠕動性ポンプを通し加えた。
水の添加の間、温度を49〜52℃に維持した。水の約10
％を加えた後、結晶が生成し始めた。
得られたスラリーを90分間かけて25℃に冷却した。
スラリーを濾過し、ケーキをDMF−H2O（1:2,2L）、H2
O（3L）、次いでIPA（2L）で洗浄した。固体を25℃で12
時間真空乾燥し、淡黄色固体として化合物１を980g（98
％）得た。
以下の略語は記載した意味を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドリング，ウルフ・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 フレイ，リサ・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 テイリヤー，リチヤード・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤエン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特表 平９−500372（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−510718（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/56 - 307/76 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、 R2は、一置換又は二置換フェニルであり、ここで置換基
    は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）C1-6アルコキシ、 （４）C1-6アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、及び （７）C1-6アルキル からなる群から選択される； R3及びR3′は各々独立に水素及びC1-4アルキルから選択
    される］ の化合物の製造法であって、 （b4）N,N−ジメチルホルムアミド中で、式２ の化合物を式 のフェニル酢酸と無機塩基存在下に反応させて、式5a の化合物を産生させる工程； （b5）極性非プロトン性溶媒中で、化合物5aを有機塩基
    で処理して、式Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする該方法。
  2. 【請求項２】無機塩基は水酸化ナトリウムであることを
    特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】極性非プロトン性溶媒はN,N−ジメチルホ
    ルムアミドであることを特徴とする請求項１に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】工程（b5）の次に、結晶化を約40〜60℃で
    行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】R2は、一置換又は二置換フェニルであり、
    ここで置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メトキシ、 （４）メチル、 からなる群から選択される； R3及びＲ３′は両方とも水素であるか、又は両方ともメ
    チルである； ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】R2は、一置換又は二置換フェニルであり、
    ここで置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 からなる群から選択される； R3及びR3′は両方とも水素であるか、又は両方ともメチ
    ルである； ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】式Ｉの化合物は、 （ａ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
    −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
    （5H）−フラノン、又は （ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）
    フェニル）−２−（5H）−フラノン であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】（b3）酢酸水溶液中で、式４ の化合物を臭素と反応させて、式２ の化合物を得る工程； （b4）N,N−ジメチルホルムアミド中で、式２の化合物
    を式 のフェニル酢酸と無機塩基存在下に反応させて、式5a の化合物を産生させる工程； （b5）極性非プロトン生成物溶媒中で、化合物5aを有機
    塩基で処理して、式Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】工程（b2）の相間移動触媒は塩化トリカプ
    リリルメチルアンモニウムであり、酸化を触媒するため
    に工程（b2）でタングステン酸ナトリウムを加え、反応
    を開始させるために工程（b3）で臭化水素を加えること
    を特徴とする請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】（b2）不活性溶媒中で、相間移動触媒と
    酸化剤の存在下、式３の化合物を反応させ、式４ の化合物を得る工程； （b3）酢酸水溶液中で、式４ の化合物を臭素と反応させて、式２ の化合物を得る工程； （b4）N,N−ジメチルホルムアミド中で、式２の化合物
    を式 のフェニル酢酸と無機塩基存在下に反応させて、式5a の化合物を産生させる工程； （b5）極性非プロトン性溶媒中、化合物5aを有機塩基で
    処理して、式Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】不活性溶媒はオルト ジ−クロロベンゼ
    ンであり、相間移動触媒は塩化トリカプリリルメチルア
    ンモニウムであり、酸化剤は過酸化水素であることを特
    徴とする請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】式Ｉ ［式中、 R2は、一置換又は二置換フェニルであり（ここで置換基
    は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）C1-6アルコキシ、 （４）C1-6アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、及び （７）C1-6アルキル からなる群から選択される）のような反応安定性有機基
    である； R3及びＲ３′は各々独立に水素及びC1-4アルキルから選
    択される］ の化合物の製造法であって、 （b1）不活性溶媒中で、塩化アセチルと塩化アルミニウ
    ムの存在下、チオアニソール を反応させて、式 の化合物を得る工程； （b2）不活性溶媒中で、相間移動触媒と酸化剤の存在
    下、式３の化合物を反応させて、式４ の化合物を得る工程； （b3）酢酸水溶液中で、式４の化合物を臭素と反応させ
    て、式２ の化合物を得る工程； （b4）N,N−ジメチルホルムアミド中で、式２の化合物
    を式 の酢酸誘導体と無機塩基存在下に反応させて、式5a の化合物を産生させる工程； （b5）極性非プロトン性溶媒中で、化合物5aを有機塩基
    で処理して、式Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする請求項11に記載の方法。
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