JPH11514002A - Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニル複素環の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、炎症及び他のシクロオキシケナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＯＸ−２阻害剤として有用なフェニル複素環の製造法 発明の背景 本発明は、ある抗炎症剤の製造法に関する。詳細には、本出願は、強力なシク ロオキシゲナーゼ−２阻害剤である、以下に開示の式Ｉの化合物の製造法に関す る。 非ステロイド性抗炎症剤は、シクロオキシケナーゼとも言われるプロスタグラ ンジンＧ／Ｈ合成酵素の阻害により、抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性の大部 分を発揮し、ホルモン誘導子宮収縮とある型の癌増殖を阻害する。最近まで、唯 一の型のシクロオキシゲナーゼの特徴決定が行われているにすぎず、これは、ウ シ精嚢で始めて同定されたシクロオキシゲナーゼ−１、即ち構成型酵素に対応す る。最近、第２の誘導型のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２） の遺伝子が、ニワトリ、マウス及びヒト源からクローニング、配列決定、及び特 徴決定された。この酵素は、シクロオキシゲナーゼ−１とは異なる。シクロオキ シゲナーゼ−１も現在、ヒツジ、マウス及びヒト源からクローニング、配列決定 、及び特徴決定が行われてい る。第２の型のシクロオキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイ トジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び増殖因子を含む多数の 物質によって急速且つ容易に誘導される。プロスタグランジンは生理的及び病理 的役割をもつので、本発明者らは、構成型酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１ は主にプロスタグランジンの内因性基礎放出の原因であり、そのため胃腸の完全 な状態や腎血流の維持などの生理的機能で重要であると推定した。対照的に、本 発明者らは、誘導型であるシクロオキシゲナーゼ−２は主にプロスタグランジン の病理的影響の原因であり、該酵素は炎症物質、ホルモン、増殖因子及びサイト カインなどの物質に反応して急速に誘導されると推定した。それ故、シクロオキ シケナーゼ−２の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド性抗炎症剤と同様の抗炎 症性、解熱性及び鎮痛性を有し、更に、ホルモン誘導子宮収縮を阻害し、抗癌効 果の可能性を有するが、作用機作に基づく副作用のいくつかの誘導性を減少させ るであろう。特にこのような化合物は、胃腸毒性の可能性の減少、腎副作用の可 能性の減少、出血時間に対する影響の減少及びアスピリン感受性患者での喘息発 作の誘導能の減少を有するはずである。 1994 年７月 21 日公開のＷＯ９４／１５９３２は、ビ−アリールラクトンを 介するビ−アリールフランの多工程製造法を開示するが、該方法では、ラクトン へのケト−エステル内部環状化を利用する。本発明者らは、所望の内部環状化と 競合する外部環状化反応のために、かなりの量の所望しない副生成物が開示され た方法スキームの使用によって産生されることを見出した。これらの副生成物は 適切な分離精製技術で除去できるが、本発明者らは、この困難性を取除く別の方 法を開発しようと試みた。シクロオキシケナーゼ−２阻害剤として式Ｉの化合物 の使用及びそれらの製造法は米国特許５，４７４，９９５に開示されている（引 用により本明細書に含まれるものとする）。発明の概要 本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な式 Ｉ の化合物の製造法を包含する。発明の詳細な説明 第１の面では、本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の 治療に有用な式Ｉ [式中、 Ｒ²は、一置換又は二置換フェニルのような有機基であり、ここで置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ_1-6アルコキシ、 （４）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、及び （７）Ｃ_1-6アルキル からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ³′は各々独立に水素及びＣ_1-4アルキルから選択される] の化合物の製造方法であって、 （ｂ１）不活性溶媒中、塩化アセチルと塩化アルミニウムの存在下、チオアニソ ール を反応させて、式３ の化合物を得ること； （本明細書の目的のために、不活性溶媒は、オルト ジ−クロロベンゼン、塩化 メチレン及びクロロホルムを包含するものとする。オルト ジ−クロロベンゼン が好ましい。塩化アセチル とチオアニソールのモル比は典型的には０．９：１〜１．５：１である。好まし くは過剰の塩化アセチル（例えば１．２：１）を用いる。塩化アルミニウムとチ オアニソールのモル比は典型的には０．９：１〜１．５：１である。好ましくは 過剰の塩化アルミニウム（例えば１．２：１）を用いる。） （ｂ２）不活性溶媒中、相間移動触媒と酸化剤の存在下、式３の化合物を反応さ せ、式４ の化合物を得ること； （本明細書の目的のために、相間移動触媒は塩化トリカプリリルメチルアンモニ ウム（ＡＬＩＱＵＡＴ）及び臭化テトラブチルアンモニウムを包含するものとす る。本明細書の目的のために、酸化剤は過酸化水素である。場合によっては、酸 化剤はタングステン酸ナトリウム又は他の適切な触媒を伴う。式３と酸化剤のモ ル比は典型的には０．５：１〜０．５：２である。タ ングステン酸塩の量は典型的には式３の量の１〜３重量％である。使用する相間 移動触媒の量は典型的には式３の１〜１０重量％である。） （ｂ３）酢酸水溶液中、式４の化合物を臭素と反応させて、式２ の化合物を得ること； （臭素と式４のモル比は典型的には０．９：１〜１．１：１である。反応を開始 させるために、場合によっては臭化水素を加えることができる。） （ｂ４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、式２の化合物を式 の酢酸誘導体と無機塩基存在下反応させ、式５ａ の化合物を産生させること； （本明細書の目的のために、無機塩基は水酸化ナトリウムを包含するものとする 。フェニル酢酸と式２の化合物のモル比は典型的には０．８：１〜１：０．８で ある。好ましくは、過剰のフェニル酢酸を用いる（例えば１．３：１）。無機塩 基と式２のモル比は典型的には約１：１である。好ましくは過剰の無機塩基を用 いる（例えば１．１：１）。） （ｂ５）極性非プロトン性溶媒中、化合物５ａを有機塩基で処理して、式Ｉの化 合物を得ること； （本明細書の目的のために、極性非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリド ンを包含する。有機塩基はジイソプロピルアミンを包含する。） を含むことを特徴とする該方法を包含する。 次いで、得られた式Ｉの化合物は工程（ｂ５）の生成物から、好ましくは４０ 〜６０℃で結晶化できる。 スキーム１ フリーデル−クラフツアシル化 ブロモケトン２の合成はチオアニソールと塩化アセチルの間のフリーデル−ク ラフツ反応で開始され、本明細書でケトスルフィド３と命名した４−（メチルチ オ）アセトフェノン３を得る。 チオアニソールのフリーデル−クラフツアシル化（ＡｌＣｌ₃−ＣＨ₃ＣＯＣｌ ，ｏ−ＤＣＢ）は選択的にケトスルフィド３を与える（＞１００：１ パラ：オ ルト）。水処理後、層を分離し、ケトスルフィド３のｏ−ＤＣＢ溶液（アッセイ 収率９７．５％）を直接次工程で使用した。 フリーデル−クラフツ反応は、ｏ−ＤＣＢ中でのＡｌＣｌ₃−塩化アセチル錯 体（各試薬約１．２当量）を予め生成させ、次いでチオアニソール（１当量）を 加えることを含む。これらの工程の両方とも発熱的であり、温度制御が望ましい 。 ｏ−ＤＣＢの使用により問題が起きる可能性が生じる。即ち、 ＡｌＣｌ₃−塩化アセチル錯体による溶媒のアシル化が生じ、ジクロロアセトフ ェノンが生成する可能性が生じる。ジクロロアセトフェノンの生成は、−５〜３ ０℃、好ましくは−５〜２５℃でアシル化を行うことにより、有効に最小化され る。 反応は通常、チオアニソール添加後３０分以内で完了した。 反応は水中へのゆっくりとした移動によって停止させた（発熱的）。本出願人 らは２５℃以下に維持することが望ましいことを見出した。スルフィド酸化 フリーデル−クラフツ法により、ｏ−ジクロロベンゼン中ケトスルフィド３の 溶液を得、それを直接酸化した。酸化は、ケトスルフィド、ｏ−ＤＣＢ、タング ステン酸ナトリウム含有水、及び相間移動触媒としてＡＬＩＱＵＡＴ３３６から なる混合物に過酸化水素水溶液を加えて行った。ケトスルホン４を収率８８％で 単離した。 酸化は、ケトスルフィドに対し約１〜５重量％のタングステン酸ナトリウムを 用いて行った。触媒添加の最小化が望ましいと考えられた。というのは、予備的 結果によって、タングステンは単離されたケトスルホンに捕捉され得ることが示 されたからである。 反応は約１５分間の誘導期を有した。そして、十分量の過酸化物の添加前にも 反応は進行中であることを確認しておくことは重要である。というのは、遅い段 階での発熱反応の開始は危険な可能性があったからである。スルフィドからスル ホキシド及びスルホキシドからスルホンへの酸化は、両方が急速に起り、第１の 酸化後Ｈ₂Ｏ₂の蓄積を避けるように行った。このことは、高温で基質−Ｎａ₂Ｗ Ｏ₄−ＡＬＩＱＵＡＴ３３６混合物にＨ₂Ｏ₂を添加することで達成された。酸化 が進みつつあると、発熱によって温度が維持されるが、反応温度４５〜５０℃を 維持するためにときどき冷却が必要であった。１〜２時間所望の温度範囲を維持 するために、加熱も行った。 生成物の単離法はケトスルホンのｏ−ＤＣＢへの溶解性に基づく。酸化が完了 近くなると、ケトスルホンは反応混合液から沈殿する。反応終了時に、過剰のＨ₂ Ｏ₂はＮａＨＳＯ₃水溶液 による反応で破壊し、生成物を３相混合液の濾過で単離する。ケーキをＩＰＡで 洗浄し、水とｏ−ＤＣＢを除去し、真空乾燥し、生成物を収率８６〜９０％で得 る。臭素化 ケトスルホン４のＨＯＡＣ中の臭素による直接的臭素化はＨＢｒで開始して外 界温度で行い、２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノン２（本明 細書ではブロモケトン２と命名する）への変換率９３％が得られた。 ケトスルホンに対し０．９６〜０．９８当量の臭素によって、ブロモケトンへ の変換率９３％が得られる。臭素を更に添加すると、ジブロモケトン量を増加さ せる傾向がある。臭素化反応は、平均１〜１５分の誘導期を有する。反応は発熱 的であり、２５〜２４℃に制御するのが好ましい。 ＨＯＡｃ中のスラリーへ水（１体積）を添加し、次いで濾過して、ブロモケト ン２が収率８７％で得られた。 酢酸中の臭素化は好ましくは２２〜２４℃で、ケトスルホン１ｇ当り酢酸３〜 １０ｍＬの範囲の濃度で行う。カップリング−環状化 本出願人らは驚くべきことに、環状化反応はＡＣＮ中よりアミド溶媒（ＤＭＦ 、ＮＭＰ、ＤＭＡＣ）中でずっと速いことを見出した。汚染のないカップリング 反応は、アミン塩基、無機塩基及びＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲＡ９００を用いて 達成される。カップリングのために無機塩基が好ましい。というのは、アミンヒ ドロブロミド塩の存在（アミン塩基を用いるカップリング反応中に生成）は環状 化反応を遅らせたからである。環状化反応で、アミン塩基は、生成物純度という 点で炭酸塩や重炭酸塩などの無機塩基より驚くほど優れている。ジイソプロピル アミンを用いて、最速で最も純粋な反応が得られた。 反応順序は以下のように行った。フェニル酢酸とＮａＯＨの４０℃での反応に より、フェニル酢酸ナトリウムを in situ に産生させた。ブロモケトン２の添 加により急速なカップリングが起り、フェニル酢酸 ４−（メチルスルホニル） ベンゾイルメチル５（本明細書ではフェニル酢酸エステル５と命名する）を得、 次いでそれは、４５℃でジイソプロピルアミン（ＤＩＡ） を用いて環状化される。生成物１は、ＨＣｌ水溶液と水の添加後、反応混合液か ら直接的結晶化により単離された。 ブロモケトン２とのカップリング反応でフェニル酢酸ナトリウムを使用するこ とは、ＤＭＦ中でＮａＢｒ（カップリング反応中生成する）の高溶解度のために 重要である。ＮａＨＣＯ₃−フェニル酢酸を使用できたが、カップリング反応は 遅かった。フェニル酢酸カリウム（フェニル酢酸とＫＯＨから in situ に生成 する）又はＫＨＣＯ₃−フェニル酢酸は、ＫＢｒが沈殿し、クエンチの間に生成 物に捕捉されるので使用すべきではない。 カップリング−環状化反応は溶媒として脱気ＤＭＦを用いて行うのが好ましい 。というのは、このことは生成物の色という点で有利であると見出されたからで ある。色の不純を避けるために、溶媒は窒素のスパージングなどによって脱気す る。 環状化反応は、４５℃で約３当量のＤＩＡを用いて行う。カ ップリング生成物（フェニル酢酸エステル５）は急速にアルドール中間体６に変 換され、次いでそれは化合物１に変換される。 ４０℃で環状化反応を行うと、通常、完全な変換に４．５時間が必要である。 ４５℃でＤＩＡ約２当量又はＤＩＡ約２．５当量を用いる環状化反応は、反応完 了に約４．２５時間必要であり、塩基３当量を用いて得られたものと同等の収率 と品質で化合物１が得られた。 反応は、２０〜３０℃で２Ｎ ＨＣｌ水溶液（ブロモケトンに対し３．５当量 ）の添加で停止させた。このことは、ＤＩＡを中和し、生成物の結晶化を起こさ せるために役立つ。最終生成物再結晶化 アセトンとＩＰＡは、収率（９０〜９２％）の点、不純物及び着色を避けると いう点で、再結晶化のための溶媒の良好な組合せであった。しかし、化合物１の アセトンに対する中程度の 溶解度（２５℃で約２５ｍｇ／ｍＬ）のせいで、バッチ溶解と濾過のために大量 の溶媒が必要である。次の濃縮（真空蒸留）は処理時間を増加させ、蒸留による アセトンとＩＰＡを分離しリサイクルする必要性がコストに加算され、効率を減 少させる。 生産性問題の解決のために、化合物１が高溶解性である溶媒が必要である。驚 くべきことに、ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏは、収率（＞９５％）の点、及び不純物及び着色 を避けるという点で再結晶化のために溶媒の良好な組合せであることが見出され た。しかし、一般的に、ＤＭＦの使用によって、結晶化生成物に高レベルの残留 溶媒が残る。本発明者らは驚くべきことに、結晶化を４０〜６０℃で行うと、溶 媒がほとんど捕捉されない（０．２％未満）ことを見出した。比較として結晶化 を室温で行うと、かなりの溶媒が捕捉される（約１〜２％）。化合物１はＤＭＦ に高溶解度（２５℃で１３５ｍｇ／ｍＬ）を有し、それは最終生成物中で十分に 許容できる。半純粋の化合物１をＤＭＦに溶解する（６．５ｍｇ／ｇ，５０℃） 。溶液を濾過し、無関係の物体を全て除去し、溶液温度を５０℃に維持しながら 、水（８ｍＬ／ｇ）をゆっくりと加える（１時間）。混合液を２５℃に冷却し、 ３０分間放置し、濾過する。ケーキをＤＭＦ −Ｈ₂Ｏ（１：３）、Ｈ₂Ｏ及びＩＰＡで洗浄し、次いで真空乾燥し（２５℃）、 純粋の化合物１（収率９８％）を得る。 水添加後、バッチを２５℃に冷却し、３０分放置してから濾過する。バッチを 濾過し、ケーキをＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（１：２）、Ｈ₂Ｏ次いでＩＰＡで洗浄した。次 いで固体を２５℃の真空オーブンで乾燥し、最終生成物を収率９８％で得た。ケトスルフィド３の合成 機械式攪拌子、Ｎ₂ライン及び温度計を備えた５０Ｌの４首丸底フラスコにｏ −ＤＣＢを入れた。溶液を−５℃に冷却し、ＡｌＣｌ₃を加えた。 塩化アセチルを希釈せずにそのまま添加漏斗から１０分間で 加えた。 得られた懸濁液を−５℃に冷却し、チオアニソールを添加漏斗から４０分間で 加えた。 チオアニソール添加の終了近くで、非常に重質の黄色スラリーが生成した。効 率的な攪拌が必要であった（高トルクの機械式攪拌子）。スラリーを−２〜＋２ ℃で６０分間放置した。 機械式攪拌子と温度計を備えた５０Ｌの４首丸底フラスコにＨ₂Ｏ（１５Ｌ） を入れ、次いで１０℃に冷却した。反応混合液（スラリーを移すのに十分移動性 であるように温度は＋２℃に調整）を、激しく攪拌しながら、広穴テフロンカニ ューレによりゆっくりと水に移した（１時間かけて）。容器中の残りの反応混合 液をＨ₂Ｏ（２Ｌ）でクエンチし、次いでそれをクエンチ混合液に移した。クエ ンチの間、添加速度の制御と外部冷却（氷−ブライン冷却浴）によって溶液温度 を１０〜２２℃に維持した。 混合液を１０〜２５℃で１．５時間激しく攪拌した。 混合液を１００Ｌの抽出容器に移し、層を分離させた。ｏ−ＤＣＢ層（底層） を抽出容器に入れ、Ｈ₂Ｏ（７Ｌ）を加え、混合液を２５℃で５分間攪拌した。 層を分離し、ｏ−ＤＣＢ層 をＨＰＬＣで分析した。クロマトグラフィーを行った標準品に対する定量的アッ セイによって、ケトスルフィド３が２．６１ｋｇ、アッセイ収率９７．５％で生 成したことが示された。 生成物のｏ−ＤＣＢ溶液を次工程で直接用いた。ケトスルホン４の製造 機械式攪拌子、温度計、添加漏斗、及びＮ₂注入口を備えた１Ｌの３首丸底フ ラスコに、タングステン酸ナトリウム二水和物（２０ｍＬの）Ｈ₂Ｏ中の溶液と して１．０ｇ）、硫酸（１Ｍ，４ｍＬ）、ケトスルフィド溶液（ｏ−ＤＣＢ溶液 １Ｌ，９８ｇ， １当量）及びＡｌｉｑｕａｔ３３６を入れた。 混合液を窒素雰囲気下４５℃に加熱した。添加漏斗に、３０％過酸化水素水溶 液１５０ｍＬを入れ、１５ｍＬをケトスルフィド−Ｎａ₂ＷＯ₄混合液に加えた。 反応液を１５分間放置し、サンプルを採取した。 過酸化水素の残り（１３５ｍＬ）を温度４５℃で１時間かけて加えた。反応液 を３０分間放置し、アッセイした。 混合液を１８℃に冷却した。未反応過酸化物を、２０重量％重亜硫酸ナトリウ ム水溶液のゆっくりとした添加でクエンチした。温度を２５℃未満に保った。 混合液を２２℃で３０分間放置し、次いで濾過した。湿ケーキをＨ₂Ｏ（１０ ０ｍＬ）で一度、ＩＰＡ（３００ｍＬ）で一度洗浄し、次いで４０℃（窒素流） で真空乾燥し、ケトスルホン１０４．７ｇ（チオアニソールから収率８９．６％ ）を得た。ブロモケトン２の合成 機械式攪拌子、温度計、添加漏斗、及びＮ₂注入口を備えた２Ｌの３首丸底フ ラスコに、氷酢酸、ケトスルホン及び４８％ＨＢｒ水溶液を入れた。 添加漏斗に、臭素を入れた。臭素を１０％（８．１ｇ）添加すると、オレンジ 色のスラリーが得られ、それを２５℃で３０分放置し、次いでサンプルを採取し た。 臭素化反応は１〜１５分の誘導期を有し、その後臭素を加えると急速に消費さ れた。臭素の残りを２０〜２５℃で５５分かけて加えた。得られた淡黄色スラリ ーを２２〜２５℃で２時間放置した。 混合液を２〜３時間放置後、バッチを濾過した。湿ケーキをＨ₂Ｏ：ＨＯＡｃ （１：１，２００ｍＬ）で一度、Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）で一度洗浄した。Ｎ₂流下 、４０℃でケーキを真空乾燥し、ブロモケトン１２６．０ｇ（８７％）を得た。化合物１の製造 機械式攪拌子、温度計、及び窒素注入口を備えた５００ｍＬのバッフル付きの ３首丸底フラスコに、フェニル酢酸とＤＭＦ（１５０ｍＬ）を入れた。反応容器 にＮ₂を流入させた。 溶液に５０重量％ＮａＯＨを加えると、二相混合液となった。得られた混合液 を４℃で１時間激しく攪拌した。 ブロモケトン２を、フェニル酢酸ナトリウム溶液に加えた。 化合物１は光感受性であることが知られているので、反応フラスコを光から保 護した。ジイソプロピルアミン（ＤＩＡ）を注射器により加え（発熱は無い）、 バッチを４５℃で３．５時間放置した。 反応溶液を２０〜２５℃に冷却し、温度を２０〜３０℃に維持しながら２Ｎ ＨＣｌを添加漏斗から１時間かけて加えた。 反応スラリーへ１時間かけて水（３２ｍＬ，添加漏斗から）を加えると、生成 物が更に沈殿した。 ２５℃で１〜２時間放置後、バッチを濾過した。母液をリサイクルし、フラス コから生成物の全てを取出した。湿ケーキをＤＭＦ：ＩＰＡ（１：３，１０ｍＬ ）で一度、ＩＰＡ（２０ｍＬ）で一度洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、半純粋の 化合物１を７．３６ｇ（７８％）得た。化合物１の再結晶化 機械式攪拌子、温度計、及び窒素注入口を備えた１２Ｌの４首丸底フラスコに 、半純粋の化合物１とＤＭＦ（５．５Ｌ）を入れた。混合液を２０分間かけて５ ２℃に加熱した。 溶液を、２０Ｌの４首ＲＢフラスコ（機械式攪拌子、窒素注入口、真空口及び 熱電対を備えた）にインライン１ミクロンフィルターを通し濾過して導入した。 容器とラインにＤＭＦ５００ｍＬを流した。溶液温度を５２℃に調節し、次いで 水（７．５Ｌ）を９０分間蠕動性ポンプを通し加えた。 水の添加の間、温度を４９〜５２℃に維持した。水の約１０％を加えた後、結 晶が生成し始めた。 得られたスラリーを９０分間かけて２５℃に冷却した。 スラリーを濾過し、ケーキをＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（１：２，２Ｌ）、Ｈ₂Ｏ（３Ｌ） 、次いでＩＰＡ（２Ｌ）で洗浄した。固体を２５℃で１２時間真空乾燥し、淡黄 色固体として化合物１を９８０ｇ（９８％）得た。 以下の略語は記載した意味を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ドリング，ウルフ・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フレイ，リサ・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 テイリヤー，リチヤード・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤエン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ [式中、 Ｒ²は、一置換又は二置換フェニルであり、ここで置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ_1-6アルコキシ、 （４）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、及び （７）Ｃ_1-6アルキル からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ³′は各々独立に水素及びＣ_1-4アルキルから選択さ れる] の化合物の製造方法であって、 （ｂ４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式２ の化合物を式 のフェニル酢酸と無機塩基存在下に反応させて、式５ａ の化合物を産生させる工程； （ｂ５）極性非プロトン性溶媒中で、化合物５ａを有機塩基で 処理して、式Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする該方法。 ２． 無機塩基は水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ３． 極性非プロトン性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることを特徴 とする請求項１に記載の方法。 ４． 工程（ｂ５）の次に、結晶化を約４０〜６０℃で行うことを特徴とする請 求項１に記載の方法。 ５． Ｒ²は、一置換又は二置換フェニルであり、ここで置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メトキシ、 （４）メチル、 からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ³′は両方とも水素であるか、又は両方ともメチルである； ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６． Ｒ²は、一置換又は二置換フェニルであり、ここで置換 基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 からなる群から選択される； Ｒ³及びＲ³′は両方とも水素であるか、又は両方ともメチルである； ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７． 式Ｉの化合物は、 （ａ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、又は （ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ ）−フラノン であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８． （ｂ３）酢酸水溶液中で、式４ の化合物を臭素と反応させて、式２ の化合物を得る工程； （ｂ４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式２の化合物を式 のフェニル酢酸と無機塩基存在下に反応させて、式５ａ の化合物を産生させる工程； （ｂ５）極性非プロトン生成物溶媒中で、化合物５ａを有機塩基で処理して、式 Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ９． 工程（ｂ２）の相間移動触媒は塩化トリカプリリルメチルアンモニウムで あり、酸化を触媒するために工程（ｂ２）でタングステン酸ナトリウムを加え、 反応を開始させるために工程（ｂ３）で臭化水素を加えることを特徴とする請求 項８に記載の方法。 １０． （ｂ２）不活性溶媒中で、相間移動触媒と酸化剤の存在下、式３の化合 物を反応させ、式４ の化合物を得る工程； （ｂ３）酢酸水溶液中で、式４ の化合物を臭素と反応させて、式２ の化合物を得る工程； （ｂ４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式２の化合物を式 のフェニル酢酸と無機塩基存在下に反応させて、式５ａ の化合物を産生させる工程； （ｂ５）極性非プロトン性溶媒中、化合物５ａを有機塩基で処 理して、式Ｉの化合物を得る工程； を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１． 不活性溶媒はオルト ジ−クロロベンゼンであり、相間移動触媒は塩化 トリカプリリルメチルアンモニウムであり、酸化剤は過酸化水素であることを特 徴とする請求項１０に記載の方法。 １２． 式Ｉ ［式中、 Ｒ²は、一置換又は二置換フェニル（ここで置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ_1-6アルコキシ、 （４）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ₃、及び （７）Ｃ_1-6アルキル からなる群から選択される）のような反応安定性有機基である； Ｒ³及びＲ³′は各々独立に水素及びＣ_1-4アルキルから選択される］ の化合物の製造方法であって、 （ｂ１）不活性溶媒中で、塩化アセチルと塩化アルミニウムの存在下、チオアニ ソール を反応させて、式 の化合物を得る工程； （ｂ２）不活性溶媒中で、相間移動触媒と酸化剤の存在下、式３の化合物を反応 させて、式４ の化合物を得る工程； （ｂ３）酢酸水溶液中で、式４の化合物を臭素と反応させて、式２ の化合物を得る工程； （ｂ４）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式２の化合物を式 の酢酸誘導体と無機塩基存在下に反応させて、式５ａ の化合物を産生させる工程； （ｂ５）極性非プロトン性溶媒中で、化合物５ａを有機塩基で処理して、式Ｉの 化合物を得る工程； を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。