PL195025B1 - Sposób wytwarzania związków fenyloheterocyklicznych - Google Patents
Sposób wytwarzania związków fenyloheterocyklicznychInfo
- Publication number
- PL195025B1 PL195025B1 PL97330750A PL33075097A PL195025B1 PL 195025 B1 PL195025 B1 PL 195025B1 PL 97330750 A PL97330750 A PL 97330750A PL 33075097 A PL33075097 A PL 33075097A PL 195025 B1 PL195025 B1 PL 195025B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- reacted
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 title 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 title 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 title 1
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000049 Carbon (fiber) Polymers 0.000 claims 1
- 239000004917 carbon fiber Substances 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 9
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- -1 4- (methylsulfonyl) benzoylmethyl phenylacetate Chemical compound 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)CBr DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020350 Na2WO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-phenylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N tungstate Chemical compound [O-][W]([O-])(=O)=O PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwiazków fenyloheterocyklicznych o wzorze 1: w którym R 2 oznacza fenyl, ewentualnie mono- lub dipodstawiony atomem chlorowca, a R 3 i R 3' niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe C 1-4 alkilowa, znamienny tym, ze: (b4) poddaje sie reakcji w N,N-dimetyloformamidzie zwiazek o wzorze 2 w którym R 3 i R 3' maja znaczenia takie jak podano powyzej dla wzoru 1, z pochodna kwasu fenylooctowego o wzorze: w którym R 2 ma znaczenie takie jak podano powyzej dla wzoru 1, w obecnosci zasady nieorganicznej, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 5a w którym R, R 3 i R 3' maja znaczenia takie jak podano powyzej dla wzoru 1 i (b5) na tak wytworzony zwiazek o wzorze 5a dziala sie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym zasada organiczna z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pewnych związków przeciwzapalnych. W szczególności przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania związków fenyloheterocyklicznych o podanym poniżej wzorze I, które to związki są silnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne wywierają większość swojej czynności przeciwzapalnej, przeciwbólowej i przeciwgorączkowej oraz hamują indukowane hormonami skurcze macicy i pewne typy wzrostu raka przez hamowanie syntazy prostaglandyn G/H, znanej również jako cyklooksygenaza. Aż do niedawna scharakteryzowana była tylko jedna postać cyklooksygenazy, odpowiadającą cyklooksygenazie-1 lub enzymowi konstytutywnemu, pierwotnie zidentyfikowana w pęcherzykach nasiennych byka. Ostatnio sklonowano, zsekwencjonowano i scharakteryzowano drugą, indukowalną postać cyklooksygenazy (cyklooksygenazę-2), pochodzącą od kurczaka, myszy i człowieka. Ten enzym różni się od cyklooksygenazy-1, którą obecnie również sklonowano, zsekwencjonowano i scharakteryzowano, pochodzącej od owiec, myszy i człowieka. Druga postać cyklooksygenazy, cyklooksygenaza-2, jest natychmiastowo i łatwo indukowalną przez szereg czynników, w tym mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu. Ponieważ prostaglandyny odgrywają role zarówno fizjologiczne i patologiczne, to wywnioskowaliśmy, że enzym konstytutywny, cyklooksygenaza-1, jest odpowiedzialny, w wielkiej części, za podstawowe endogenne uwalnianie prostaglandyn, a przeto jest ważny dla ich funkcji fizjologicznych, takich jak zachowanie integralności żołądkowo-jelitowej i przepływu krwi przez nerki. Wywnioskowaliśmy, że w przeciwieństwie do tego postać indukowalna, cyklooksygenaza-2, jest odpowiedzialna głównie za patologiczne działanie prostaglandyn, kiedy natychmiastowa indukcja enzymu może wystąpić w odpowiedzi na takie czynniki jak czynniki zapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Zatem selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 będzie mieć właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe podobne do typowego niesteroidowego leku przeciwzapalnego, a ponadto mógłby hamować wywoływane hormonami skurcze macicy i mieć potencjalne działanie przeciwnowotworowe, lecz będzie miał zmniejszoną zdolność do wywoływania niektórych opartych na tym mechanizmie efektów ubocznych. W szczególności taki związek powinien mieć zmniejszony potencjał toksyczności żołądkowo-jelitowej, zmniejszony potencjał efektów ubocznych w nerkach, zmniejszony wpływ na czasy krwawienia i być może osłabioną zdolność do wywoływania ataków dusznicy u pacjentów astmatycznych wrażliwych na aspirynę.
Opis patentowy WO 94/15932 opublikowany 21 lipca 1994 ujawnia wieloetapowy sposób wytwarzania bi-arylofuranów poprzez bi-arylolaktony, który wykorzystuje wewnętrzną cyklizację ketoestru do laktonu. Stwierdziliśmy, że stosując ujawniony schemat procesu wytwarza się znaczna ilość niepożądanych produktów ubocznych, wskutek zewnętrznych reakcji cyklizacji, które konkurują z pożądaną cyklizacją wewnętrzną. Chociaż te produkty uboczne można usunąć odpowiednimi technikami rozdzielania i oczyszczania, to poszukiwaliśmy sposobów alternatywnych dla obejścia trudności.
Zastosowanie związków o wzorze I jako inhibitorów cyklooksygenazy-2 oraz sposoby ich wytwarzania ujawniono w opisie patentowym USA nr 5 474 995.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związków fenyloheterocyklicznych o wzorze I, przydatnych do leczenia stanów zapalnych i innych chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
We wzorze I R2 oznacza fenyl, ewentualnie mono- lub dipodstawiony atomem chlorowca, a R3 i r3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C^alkilową.
PL 195 025 B1
Sposób według wynalazku polega na tym, że:
(b4) poddaje się reakcji w N,N-dimetyloformamidzie związek o wzorze 2
w którym R3 i R3 mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, z pochodną kwasu fenylooctowego o wzorze:
w którym R2 ma znaczenie takie jak podano powyżej dla wzoru I, w obecności zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 5a
w którym R2, R3 i R3' mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I; i (b5) na tak wytworzony związek o wzorze 5a działa się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym zasadą organiczną, z wytworzeniem związku o wzorze I.
W jednym z wykonań w etapie (b4) stosuje się związek o wzorze 2, otrzymany przez reakcję, w której (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4
w którym R3 i R3 mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2.
W następnym z wykonań, w etapie (b4) stosuje się związek o wzorze 2, otrzymany przez reakcje, w których:
PL 195 025 B1 (b2) związek o wzorze 3
w którym R3 i R3’ mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4:
w którym R3 i r3’ mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I; i następnie (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2.
W następnym z wykonań, w etapie (b4) stosuje się związek o wzorze 2, otrzymany przez reakcje, w których (b1) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym tioanizol
SCH3
z chlorkiem acylu o wzorze R3R3CHCOCl, w którym R3 i R3’ mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, w obecności chlorku glinu, z wytworzeniem związku o wzorze 3.
w którym R3 i r3’ mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I,
PL 195 025 B1 (b2) tak wytworzony związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4:
w którym R3 i R3’ mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2.
Sposób według wynalazku znajduje szczególnie korzystne zastosowanie do wytwarzania związku o wzorze I, którym jest 3-fenylo-(4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-furanon.
W szczególnym wykonaniu sposobu według wynalazku:
(b1) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym tioanizol
z chlorkiem acylu o wzorze R3R3'CHCOCl, w którym R3 i R3' oznaczają atomy wodoru, w obecności chlorku glinu, z wytworzeniem związku o wzorze 3;
w którym R3 i R3’ oznaczają atomy wodoru, (b2) tak wytworzony związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4:
PL 195 025 B1 (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2:
w którym R3 i R3’ oznaczają atomy wodoru, (b4) związek o wzorze 2 poddaje się reakcji w N,N-dimetyloformamidzie z pochodną kwasu fenylooctowego o wzorze:
w którym R2 oznacza, grupę fenylową, w obecności zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 5a:
w którym R2 oznacza grupę fenylową, a R3 i R3’ oznaczają, atomy wodoru; i (b5) na związek o wzorze 5a działa się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym zasadą organiczną, z wytworzeniem związku o wzorze I, którym jest 3-fenylo-(4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-furanon.
W etapie (b1) poddaje się tioanizol reakcji z chlorkiem acylu w rozpuszczalniku obojętnym w obecności chlorku glinu, z wytworzeniem związku o wzorze 3. Dla celów niniejszego opisu rozpuszczalnik obojętny obejmuje ortodichlorobenzen, chlorek metylenu i chloroform. Korzystnie stosuje się ortodichlorobenzen. Stosunek molowy chlorku acylu do tioanizolu może typowo zmieniać się od 0,9:1 do 1,5:1. Korzystnie stosuje się nadmiar chlorku acylu (np. 1,2:1). Stosunek molowy chlorku glinu do tioanizolu typowo wynosi od 0,9:1 do 1,5:1. Korzystnie stosuje się nadmiar chlorku glinu (np. 1,2:1).
W etapie (b2) związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4. Dla celów niniejszego opisu katalizator przeniesienia fazowego obejmuje chlorek trikaprylometyloamoniowy (ALIQUAT) i bromek tetrabutyloamoniowy. Dla celów niniejszego opisu środkiem utleniającym jest nadtlenek wodoru. Środek utleniający stosuje się ewentualnie w połączeniu z wolframianem sodu lub innym odpowiednim katalizatorem. Stosunek molowy związku o wzorze 3 do środka utleniającego typowo wynosi od 0,5:1 do 0,5:2. Ilość wolframianu typowo wynosi 1 do 3% wagowych ilości związku o wzorze 3. Ilość katalizatora przeniesienia fazowego typowo wynosi 1 do 10% wagowych w stosunku do związku o wzorze 3.
W etapie (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2. Stosunek molowy bromu do związku o wzorze 4 typowo wynosi od 0,9:1 do 1,1:1. Dla zainicjowania reakcji można ewentualnie dodać bromowodoru.
W etapie (b4) poddaje się reakcji związek o wzorze 2 z pochodną kwasu fenylooctowego w N,N-dimetyloformamidzie w obecności zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 5a. Dla celów niniejszego zgłoszenia określenie zasada nieorganiczna obejmuje wodorotlenek sodowy. Stosunek molowy kwasu fenylooctowego do związku o wzorze 2 typowo wynosi od 0,8:1 do 1:0,8. KoPL 195 025 B1 rzystnie, stosuje się nadmiar kwasu fenylooctowego (np. 1,3:1). Stosunek molowy zasady nieorganicznej o wzorze 2 typowo wynosi około 1:1. Korzystnie stosuje się nadmiar zasady nieorganicznej (około 1,1:1).
W etapie (b5) związek o wzorze 5a poddaje się reakcji w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym z zasadą organiczną, z wytworzeniem związku o wzorze I.
Dla celów niniejszego zgłoszenia polarny rozpuszczalnik aprotonowy obejmuje N,N-dimetyloformamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i N-metylopirolidon. Zasady organiczne obejmują diizopropyloaminę.
Uzyskany związek o wzorze I można następnie krystalizować z produktu z etapu (b5), korzystnie w temperaturze 40 do 60°C.
Na schemacie 1 zilustrowano sposób według wynalazku na przykładzie wytwarzania 3-fenylo-(4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-furanonu.
Schemat 1
CH3COCI
1a
PL 195 025 B1
Acylowanie metoda Friedel-Craftsa
Syntezę bromoketonu 2 rozpoczyna się od reakcji Friedel-Craftsa między tioanizolem a chlorkiem acetylu, z wytworzeniem 4-(metylotio)acetofenonu 3, określanego tu jako ketosiarczek 3.
W wyniku acylowania tionizolu metodą Friedel-Craftsa (AlCh-CHaCOCL, o-DCB) otrzymano selektywnie ketosiarczek 3 (para:orto > 100:1). Po obróbce wodą rozdzielono warstwy, a roztwór ketosiarczku 3 w o-DCB (wydajność oznaczona 97,5%) skierowano bezpośrednio do następnego etapu.
W reakcji Friedel-Craftsa wytwarza się najpierw kompleks acetylu w roztworze w o-DCB (około 1,2 równoważnika każdego z reagentów), po czym dodaje się tioanizol (1 równoważnik). Oba te etapy są egzotermiczne i pożądana jest kontrola temperatury.
Zastosowanie o-DCB wprowadza potencjalny problem, mianowicie acylowanie rozpuszczalnika przez kompleks AlCh-chlorek acetylu, prowadzące do wytworzenia dichloroacetofenonu. Tworzenie się dichloroacetofenonu minimalizuje się skutecznie przez prowadzenie acylowania w temperaturze -5 do 30°C, korzystnie -5 do 25°C.
Reakcja jest zwykle zakończona w ciągu 30 minut od dodania tioanizolu.
Reakcję zatrzymano przez wolne przeniesienie do wody (egzotermiczne). Stwierdzono, że korzystne jest utrzymywanie temperatury 25°C lub niższej.
Utlenianie siarczku
W wyniku procedury reakcji Friedel-Craftsa otrzymano roztwór ketosiarczku 3 w o-dichlorobenzenie, który poddano utlenieniu bezpośrednio. Utlenianie prowadzono przez dodanie wodnego roztworu nadtlenku wodoru do mieszaniny składającej się z ketosiarczku, o-DCB, wody z wolframianem sodu i ALIQUAT 336 jako katalizatora przeniesienia fazowego. Ketosulfon 4 wyodrębniono z wydajnością 88%.
Utlenianie prowadzono stosując około 1-5% wagowych wolframianu sodu w stosunku do ketosiarczku. Pożądana jest minimalizacja wsadu katalizatora, ponieważ wstępne wyniki wykazały, że wyodrębniony ketosulfon może zawierać wychwycony wolfram.
Reakcja miała okres indukcji około 15 minut i ważne jest ustalenie, czy reakcja przebiega przed dodaniem całej ilości nadtlenku, ponieważ inicjacja reakcji egzotermicznej w późniejszym etapie jest potencjalnie niebezpieczna. Utlenianie siarczku do sulfotlenku i sulfotlenku do sulfonu prowadzono tak, że obie reakcje przebiegały natychmiastowo, dzięki czemu unika się nagromadzania się H2O2 po pierwszym utlenianiu. Osiągnięto to przez dodanie H2O2 do mieszaniny substratu Na2WO4-ALIQUAT 336 w podwyższonej temperaturze. Gdy utlenianie już biegnie, wydzielające się ciepło utrzymuje temperaturę i niekiedy konieczne jest chłodzenie dla utrzymania temperatury 45-50°C. Dla podtrzymania żądanego zakresu temperatury doprowadzano ciepło przez okres 1-2 godzin.
Metoda wyodrębniania produktu jest oparta na rozpuszczalności ketosulfonu w o-DCB. Gdy utlenianie zbliża się do końca, ketosulfon wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej. Na końcu reakcji nadmiar H2O2 niszczy się przez reakcję z wodnym roztworem NaHSO3, a produkt wydziela przez filtrację trójfazowej mieszaniny. Placek filtracyjny przemywa się IPA w celu usunięcia wody i o-DCB i suszy się pod próżnią, otrzymując produkt z wydajnością 86-90%.
PL 195 025 B1
Bromowanie
W wyniku bezpośredniego bromowania ketosulfonu 4 bromem w HOAc, zainicjowanego HBr i prowadzonego w temperaturze pokojowej, otrzymano z wydajnością 93% 2-bromo-4-(metylosulfonylo)acetofenon 2 (określany dalej jako bromoketon 2).
93% konwersję do bromoketonu uzyskuje się stosując 0,96-0,98 równoważników bromu w stosunku do ketosulfonu. Dalsze dodawanie bromu prowadzi do zwiększonych ilości dibromoketonu. Reakcja bromowania ma okres indukcji przeciętnie od 1 do 15 minut. Reakcja jest egzotermiczna i korzystnie reguluje się temperaturę na poziomie od 25 do 24°C.
Do zawiesiny w HOAc dodano wodę (1 objętość), po czym przesączono, uzyskując z wydajnością 87% bromoketon 2.
Bromowanie w kwasie octowym prowadzono korzystnie w temperaturze 22-24°C przy stężeniach 3-10 ml kwasu octowego na gram ketosulfonu.
Sprzęganie-cyklizacja
Nieoczekiwanie stwierdzono, że reakcja cyklizacji była znacznie szybsza w rozpuszczalnikach amidowych (DMF, NMP, DMAC) niż w ACN. Czyste reakcje sprzęgania uzyskuje się stosując zasady aminowe, zasady nieorganiczne i AMBERLITE IRA 900. Zasady nieorganiczne są korzystne do sprzęgania, ponieważ obecność bromowodorku aminy (utworzonego podczas sprzęgania wobec zasad aminowych) opóźniała reakcję cyklizacji. W reakcji cyklizacji zasady aminowe są nieoczekiwanie dużo lepsze pod względem czystości produktu niż zasady nieorganiczne, takie jak węglany i wodorowęglany. Najszybszą i najczystszą reakcję uzyskiwano stosując diizopropyloaminę.
Sekwencję reakcji prowadzono jak następuje. Fenylooctan sodu generowano in situ w reakcji kwasu fenylooctowego z NaOH w temperaturze 40°C. Po dodaniu bromoketonu 2 następowało natychmiastowe sprzęganie z wytworzeniem fenylooctanu 4-(metylosulfonylo)benzoilometylowego 5 (określanego tu jako ester fenylooctowy 5). Produkt 1 wyodrębniano przez bezpośrednią krystalizację z mieszaniny reakcyjnej po dodaniu wodnego roztworu HCl i wody.
Stosowanie fenylooctanu sodu w reakcji sprzęgania z bromoketonem 2 jest ważne ze względu na wysoką rozpuszczalność NaBr (utworzonego podczas sprzęgania) w DMF. Można stosować NaHCO3-kwas fenylooctowy, ale reakcja sprzęgania jest powolna. Fenylooctan potasu (generowany in situ z kwasu fenylooctowego i KOH) lub KHCO3-kwas fenylooctowy nie powinny być stosowane, ponieważ skutkuje to wytrącaniem się KBr, który jest wychwytywany przez produkt podczas zatrzymywania reakcji.
Sekwencję sprzęganie-cyklizacja korzystnie prowadzi się stosując odgazowany DMF jako rozpuszczalnik, ponieważ okazało się to korzystne ze względu na kolor produktu. Dla uniknięcia zanieczyszczeń barwnych rozpuszczalnik odgazowuje się, na przykład przez przepłukiwanie azotem.
PL 195 025 B1
Reakcję cyklizacji korzystnie prowadzi się stosując około 3 równoważniki DIA w temperaturze 45°C. Produkt sprzęgania (ester kwasu fenylooctowego 5) ulega natychmiastowej konwersji do aldolowych związków pośrednich 6, które następnie przekształca się w związek 1.
Reakcja cyklizacji, prowadzona w temperaturze 40°C zwykle wymaga 4,5 godziny dla całkowitej konwersji. Reakcje cyklizacji przy użyciu około 2 równoważników DIA lub 2,5 równoważnika DIA w temperaturze 45°C wymagają dla zakończenia reakcji około 4,25 godziny i dają związek 1 z wydajnością i jakością porównywalnymi jak w przypadku użycia 3 równoważników zasady.
Reakcję zatrzymywano przez dodanie 2N wodnego roztworu HCl (3,5 równoważnika w stosunku do bromoketonu) w temperaturze 20-30°C. Ma to na celu zobojętnienie DIA i wywołanie krystalizacji produktu.
Rekrystalizacja produktu końcowego
Doskonała pod względem wydajności (90-92%), usunięcia zanieczyszczeń i substancji barwnych okazała się kombinacja rozpuszczalników aceton i IPA. Jednakże, umiarkowana rozpuszczalność związku 1 w acetonie (około 25 mg/ml w 25°C) wymaga użycia dużej ilości rozpuszczalnika do rozpuszczenia i filtracji szarży. Późniejsze zatężanie (destylacja próżniowa) zwiększa czas obróbki, a konieczność oddzielenia i recyklizacji acetonu i IPA przez destylację zwiększa koszty i zmniejsza efektywność.
Względy produktywności wymagają stosowania rozpuszczalnika, w którym związek 1 jest bardzo dobrze rozpuszczalny. Nieoczekiwanie okazało się, że doskonała pod względem wydajności (> 95%), usunięcia zanieczyszczeń i substancji barwnych jest kombinacja rozpuszczalników DMF-H2O. Jednakże generalnie, stosowanie DMF powoduje wysoki poziom zanieczyszczenia krystalizowanego produktu resztkami rozpuszczalnika.
Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że gdy krystalizację prowadzi się w temperaturze 40 do 60°C, to stopień wychwytywania rozpuszczalnika jest bardzo niski (poniżej 0,2%). Dla porównania, gdy krystalizację prowadzi się w temperaturze pokojowej, to stopień wychwytywania rozpuszczalnika jest znaczny (około 1 do 2%).
Związek 1 ma wysoką rozpuszczalność w DMF (135 mg/ml w 25°C), który jest dobrze tolerowany w produkcie końcowym. Półoczyszczony związek 1 rozpuszcza się w DMF (6,5 ml/g, 50°C). Roztwór filtruje się w celu usunięcia wszelkich obcych substancji i dodaje powoli wodę (8 ml/g, 1 h), utrzymując temperaturę roztworu 50°C. Mieszaninę chłodzi się do 25°C, starzy przez 30 minut i filtruje. Placek filtracyjny przemywa się mieszaniną DMF-H2O (1:3), HO i IPA, po czym suszy pod próżnią (25°C), otrzymując czysty związek 1 (wydajność 98%).
Po dodaniu wody szarżę chłodzi się do 25°C i starzy przez 30 minut, po czym poddaje filtracji. Szarżę filtruje się, a placek filtracyjny przemywa się mieszaniną DMF-H2O (1:2), H2O i IPA. Osad suszy się w suszarce próżniowej w 25°C, otrzymując produkt końcowy z wydajnością 98%.
Synteza ketosiarczku 3
PL 195 025 B1
| Ciężar cząsteczkowy | Mole | Równ. | Ilość | |
| Tioanizol | 124,21 | 16,10 | 1,0 | 2 kg |
| Chlorek acetylu | 78,5 | 19,34 | 1,2 | 1,375 l |
| Chlorek glinu | 133,3 | 19,34 | 1,2 | 2,58 kg |
| o-DCB | 25 l | |||
| Woda | 31 l |
Do 50 l kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, doprowadzenie azotu i sondę temperaturową załadowano o-DCB. Roztwór ochłodzono do -5°C i dodano AlCL.
Dodano nie rozcieńczony chlorek acetylu poprzez wkraplacz w ciągu 10 minut.
Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do -5°C i dodano przez wkraplacz w ciągu 40 minut tioanizol.
Pod koniec dodawania tioanizolu utworzyła się bardzo ciężka, żółta zawiesina. Zapewniono efektywne mieszanie (duży moment mieszadła). Zawiesinę starzono w temperaturze -2°C do +2°C przez 60 minut.
Do 50 l 4-szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, doprowadzenie azotu i sondę temperaturową załadowano H2O (15 l), a następnie ochłodzono do 10°C. Mieszaninę reakcyjną (temperatura ustawiona na +2°C tak, aby zawiesina była wystarczająco mobilna dla jej przeniesienia) przeniesiono powoli do wody (w ciągu 1 h) poprzez szeroką rurkę teflonową, mieszając energicznie. Do pozostałości mieszaniny reakcyjnej w kolbie dodano H2O (2 l), po czym przeniesiono ją mieszaniny wodnej. Podczas tych operacji utrzymywano temperaturę roztworu 10-22°C przez kontrolowanie szybkości dodawania i przez chłodzenie zewnętrzne (łaźnia chłodząca z solanki i lodu).
Mieszaninę mieszano energicznie w 10-25°C przez 1,5 h.
Mieszaninę przeniesiono do naczynia ekstrakcyjnego o pojemności 100 l i rozdzielono warstwy. Warstwę o-DCB (warstwa dolna) załadowano do naczynia ekstrakcyjnego, dodano H2O (7 l) i mieszano mieszaninę przez 5 minut w 25°C. Rozdzielono warstwy i analizowano warstwę o-DCB za pomocą HPLC.
Test ilościowy z wzorcem chromatograficznym wykazał utworzenie 2,61 kg ketosiarczku 3 (wydajność oznaczona 97,5%).
Roztwór produktu w o-DCB wzięto bezpośrednio do następnego etapu.
Wytwarzanie ketosulfonu 4
Procedura
| Ciężar cząsteczkowy | Mole | Równ. | Ilość | |
| Ketosiarczek | 166,23 | 0,590 | 1,000 | 98 g |
| N32WO4 · 2H2O | 329,86 | 0,003 | 0,015 | 1,0 g |
| Aliquat 336 | 404,17 | 0,012 | 0,020 | 5,0 g |
| 30% roztwór wodny H2O2 | 34,02 | 1,470 | 2,500 | 150 ml |
| 20% roztwór wodny NaHSO3 | 152 ml | |||
| IPA | 300 ml | |||
| H2O | 300 ml | |||
| Kwas siarkowy (1M) | 7 ml |
PL 195 025 B1
Do 3-szyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 1 l, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, sondę temperaturową, wkraplacz i doprowadzenie azotu załadowano diwodzian wolframianu sodu (1,0 g w postaci roztworu w 20 ml H2O), kwas siarkowy (1M, 4 ml), roztwór ketosiarczku (1 l roztworu w o-DCB, 98 g, 1 równ.) i Aliquat 336.
Mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu do 45°C. Do wkraplacza załadowano 150 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i dodano 15 ml do mieszaniny ketosiarczek-Na2WO4. Mieszaninę reakcyjną starzono przez 15 minut i pobrano próbkę.
Pozostałą ilość nadtlenku wodoru (135 ml) dodano w ciągu 1 godziny w temperaturze 45°C. Mieszaninę starzono przez 30 minut i przeprowadzono analizę.
Mieszaninę ochłodzono do 18°C. Nie przereagowany nadtlenek rozłożono przez powolne dodanie 20% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego. Utrzymywano temperaturę poniżej 25°C.
Mieszaninę starzono przez 30 minut w 22°C, po czym przesączono. Placek filtracyjny przemyto raz wodą (100 ml) i raz IPA (300 ml), po czym wysuszono w 40°C (pod strumieniem azotu), otrzymując 104,7 g ketosulfonu (wydajność na tioanizol 89,6%).
Synteza bromoketonu 2
| Ciężar cząsteczkowy | mole | równ. | ilość | |
| Ketosulfon 4 | 198,23 | 0,522 | 1,00 | 103,5 g |
| Brom | 159,82 | 0,506 | 0,97 | 80,89 g |
| 48% wodny roztwór HBr | 0,5 mil | |||
| kwas octowy | 500 ml | |||
| woda | 700 ml | |||
| HOAc:H2O (1:1) | 200 ml |
Do 3-szyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 2 l, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, sondę temperaturową, wkraplacz i doprowadzenie azotu załadowano lodowaty kwas octowy, ketosulfon i 48% roztwór wodny HBr.
Wkraplacz załadowano bromem. Po dodaniu 10% bromu (8,1 g) wytworzyła się pomarańczowa zawiesina, którą starzono 30 minut w temperaturze 25°C, po czym pobrano próbkę.
Reakcja bromowania ma okres indukcji 1-15 minut, po którym to czasie następuje szybkie zużywanie bromu w miarę jego dodawania. Pozostałą ilość bromu dodano w ciągu 50 minut w temperaturze 20-25°C. Uzyskaną jasnożółtą zawiesinę starzono przez 2 h w temperaturze 22-25°C.
Po starzeniu mieszaniny przez 2-3 h szarżę przesączono. Wilgotny placek filtracyjny przemyto raz 200 ml mieszaniny H2O:HOAc 1:1 i raz H2O (200 ml). Placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w 40°C pod strumieniem azotu, otrzymując bromoketon (87%).
Wytwarzanie związku 1
PL 195 025 B1
| Ciężar cząsteczkowy | Mole | Równ. | Ilość | |
| Bromoketon 2 | 277,13 | 30 | 1,0 | 8,31 g |
| Kwas fenylooctowy | 136,15 | 39 | 1,3 | 5,31 g |
| NaOH (50% wag.) | 33 | 1,1 | 1,73 ml | |
| Diizopropyloamina (DIA) | 101,19 | 90 | 3,0 | 12,6 ml |
| DMF | 152,5 ml | |||
| 2NHCl | 105 | 3,5 | 52,5 ml | |
| H2O | 32 ml | |||
| IPA | 27,5 ml |
Do 3-szyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, sondę temperaturową, wkraplacz i doprowadzenie azotu załadowano kwas fenylooctowy i DMF.
Do roztworu dodano 50% (wag.) roztwór NaOH, otrzymując mieszaninę dwufazową. Uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze 4°C przez jedną godzinę.
Do roztworu fenylooctanu sodu dodano bromoketon 2.
Kolbę reakcyjną zabezpieczono od światła ze względu na znaną wrażliwość związku 1 na światło. Dodano za pomocą strzykawki diizopropyloaminę (DIA) (reakcja nie egzotermiczna) i szarżę starzono w temperaturze 45°C przez 3,5 godziny.
Roztwór reakcyjny ochłodzono do 20-25°C i dodano przez wkraplacz w ciągu 1 h 2N HCl, utrzymując temperaturę między 20 a 30°C.
Produkt wytrącano dalej przez dodanie do zawiesiny reakcyjnej w ciągu 1 h wody (32 ml, poprzez wkraplacz).
Starzono 1-2 godziny w temperaturze 25°C i szarżę filtrowano. Ciecz macierzystą zawracano w celu usunięcia całości produktu z kolby. Wilgotny placek filtracyjny przemyto raz 10 ml mieszaniny DMF:IPA 1:3 i raz 20 ml IPA. Placek wysuszono przez odessanie, otrzymując 7,36 g półoczyszczonego związku 1 (78%).
Rekrystalizacja związku 1
| Ciężar cząsteczkowy | Mole | Równ. | Ilość | |
| Półoczyszczony związek 1 | 314 | 3,18 | 1,0 | 1 kg |
| DMF | 6,67 l | |||
| H2O | 11,83 l | |||
| Alkohol izopropylowy | 2 l |
Do 4-szyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 12 l, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, sondę temperaturową, wkraplacz i doprowadzenie azotu załadowano półoczyszczony związek 1 i DMF (5,5 1). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 52°C przez 20 minut.
Roztwór przefiltrowano do okrągłodennej kolby 4-szyjnej o pojemności 20 l (wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termoparę, doprowadzenie azotu i doprowadzenie próżni) poprzez wewnętrzny filtr 1 mikronowy. Naczynie i przewody przepłukano 500 ml DMF. Temperaturę roztworu ustawiono na 52°C, po czym dodano wodę (7,5 1) w ciągu 90 minut za pomocą pompy perystaltycznej.
Podczas dodawania wody utrzymywano temperaturę między 49°C a 52°C. Tworzenie kryształów rozpoczęło się po dodaniu około 10% wody.
Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do 25°C na 90 minut.
Zawiesinę odfiltrowano, placek filtracyjny przemyto mieszaniną DMF-H2O (1:2, 2 l), H2O (3 1), a następnie 2 l IPA. Osad wysuszono przez 12 h pod próżnią w temperaturze 25°C, otrzymując 980 g (98%) związku 1 w postaci jasnożółtego osadu.
Poniższe skróty mają następujące znaczenia:
Ac = aeetyl
Aliquat = chlorek trikaptylometyloamoniowy
PL 195 025 B1
| DIA | = | diizsorsoylszmiyz (tzkżn DIPA) |
| DMAC | = | N,N-dimntylszcntzmid |
| DMAP | = | 4-(dimntylszmiys)oirydyyz |
| DMF | = | N,N-dimntylsfsrmzmid |
| HOAc | = | kwzs sctswy |
| IPA | = | zlksOsl izsorsoylswy |
| NMP | = | 1-mntyls-2-oirslidyysy |
| NPAID | = | yin stnrydswy lnk orznciwzzozlyy |
| s-DCB | = | srts-dicOlsrsbnyzny |
| THF | = | tntrzOydrsfurzy |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzaniazwiązkówfenyloheterocyklicznycho wzorzel :w którym R2 szyzckn fnyyl, nanytuzlyin msys- lub diosdstzaisyy ztsmnm cOlsrcacz, z R3 i R3 yinzzInżyin sd sinbin szyzczzjz ztsm wsdsru lub grupę Ci-4zlkilswz, znamienny tym, żn:(b4) psddzjn się rnzkcji w N,N-dimntylsfsrmzmidkin związek s wksrkn 2 w którym R3 i R3 mzją zyzcznyiz tzkin jzk psdzys pswyżnj dlz wzsru 1, z oscOsdyą kwzsu fnyylssctswngs s wzsrzn:w którym R2 mz zyzcznyin tzkin jzk psdzys pswyżnj dlz wzsru 1, w sbncysści zzszdy yinsrgzyiczynj, z wytwsrznyinm związku s wzsrzn 5zPL 195 025 B1 w którym R, R3 i R3' mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru 1 i (b5) na tak wytworzony związek o wzorze 5a działa się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym zasadą organiczną z wytworzeniem związku o wzorze 1.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę nieorganiczną stosuje się wodorotlenek sodowy.
- 3. Sspsóóweeługzzstrz.1 , z znmieenntym, żżj akopplarnyroozuuzzczlnikaarotonootystossje się N,N-dimetyloformamid.
- 4. Sspsóóweeługzzstrz. 1,zznmieenytym, żż pp etaaie(bb) puzzeuoweadzsię krystalizzaję w temperaturze 40 do 60°C.
- 5. Sspsóóweeługzzstrz. 1,zznmieenytym, żż t1etwerzzsięzwiązzko wwz^^z 1, którym jesS 3-fenylo-(4-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-(5H)-furanon.
- 6. ;spsóóweeługzzstrz.1, zznmieenytym, żż: w etakie(bb)stoss-esięzwiązzS o weznzz2, otrzymany przez reakcję, w której (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 w którym R3 i R)' mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru 1, z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2.
- 7. Sspsóó weeługzzstrz.6,zznmieenytym, żż w etakie S bb)d dodjes iębromoweOdrdla zzSio cjowania reakcji.
- 8. Sspsóó weeługzzstrz. 1 . zznmieenytym, żż: w etaaiet1(b)stossjes ię związzto tpeztzz2. otrzymany przez reakcje, w których:(b2) związek o wzorze 3 w którym R) i R)' mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru 1, poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4:PL 195 025 B1 w którym R3 i R3' mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru 1; i następnie (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2.
- 9. Sppsóó weełuu zzstrz.8,znamiennytym, żż w etapip ( bb)j ako roozuuzzczlnikooojętny stosuje się ortodichlorobenzen, jako katalizator przeniesienia fazowego chlorek trikaprylometyloamoniowy, a jako środek utleniający nadtlenek wodoru.
- 10. SpρsZóweeług zzasz 8, znnmliennytymi, żż w Besali^bb)j akokotalizztospprzniesienia fazowego stosuje się chlorek trikaprylometyloamoniowy, dodaje się w etapie (b2) wolframian sodu jako katalizator utleniania i w etapie (b3) dodaje się bromowodór dla zainicjowania reakcji.
- 11. SpρsZóweeługzzsrrz. 1 , z nnmliennytymi, żż w ektapi e bO)srossjes ięzwiązzko svezs:z2 , otrzymany przez reakcje, w których (b1) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym tioanizol z chlorkiem acylu o wzorze R3R3'CHCOCl, w którym R3 i R3' mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru 1, w obecności chlorku glinu, z wytworzeniem związku o wzorze 3 w którym R3 i R3' mają znaczenia, takie jak podano powyżej dla wzoru 1, (b2) tak wytworzony związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4:w którym R3 i R3' mają znaczenia, takie jak podano powyżej dla wzoru 1, (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2.
- 12. Sposób według zastrz. 5, nnmminnnm tym, że:(b1) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym tioanizolPL 195 025 B1 z chlorkiem acylu o wzorze R3R3CHCOCl, w którym R3 i R3 oznaczają atomy wodoru, w obecności chlorku glinu, z wytworzeniem związku o wzorze 3:w którym R3 i R3 oznaczają atomy wodoru, (b2) tak wytworzony związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w rozpuszczalniku obojętnym w obecności katalizatora przeniesienia fazowego, ze środkiem utleniającym, z wytworzeniem związku o wzorze 4:w którym R3 i R3 oznaczają atomy wodoru, (b3) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z bromem w wodnym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2:w którym R3 i R3 oznaczają atomy wodoru, (b4) związek o wzorze 2 poddaje się reakcji w N,N-dimetyloformamidzie z pochodną kwasu fenylooctowego o wzorze:r2-zxco2hPL 195 025 B1 w którym R oznacza grupę fenylową, w obecności zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 5a:w którym R oznacza grupę fenylową, a R3 i R3 oznaczają atomy wodoru; i (b5) na związek o wzorze 5a działa się w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym zasadą organiczną, z wytworzeniem związku o wzorze 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2120096P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| GBGB9615867.0A GB9615867D0 (en) | 1996-07-03 | 1996-07-29 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| PCT/US1997/011466 WO1998000416A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330750A1 PL330750A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL195025B1 true PL195025B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=26309770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330750A PL195025B1 (pl) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Sposób wytwarzania związków fenyloheterocyklicznych |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840924A (pl) |
| EP (1) | EP0912537B1 (pl) |
| JP (1) | JP3071472B2 (pl) |
| CN (1) | CN1097046C (pl) |
| AR (1) | AR007695A1 (pl) |
| AT (1) | ATE266651T1 (pl) |
| AU (1) | AU717835B2 (pl) |
| BR (1) | BR9710099A (pl) |
| CA (1) | CA2258048C (pl) |
| CZ (1) | CZ297257B6 (pl) |
| DE (1) | DE69729096T2 (pl) |
| DK (1) | DK0912537T3 (pl) |
| EA (1) | EA001629B1 (pl) |
| ES (1) | ES2218691T3 (pl) |
| GB (1) | GB9615867D0 (pl) |
| HK (1) | HK1017355A1 (pl) |
| HR (1) | HRP970351B1 (pl) |
| HU (1) | HU224840B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ333379A (pl) |
| PL (1) | PL195025B1 (pl) |
| PT (1) | PT912537E (pl) |
| RS (1) | RS49591B (pl) |
| SK (1) | SK283997B6 (pl) |
| TW (1) | TW419474B (pl) |
| UA (1) | UA57029C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998000416A1 (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| US6031108A (en) * | 1998-09-16 | 2000-02-29 | Bayer Corporation | Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone) |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| US6686390B2 (en) * | 2000-05-22 | 2004-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| US7049459B2 (en) * | 2001-10-10 | 2006-05-23 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same |
| BR0306820A (pt) * | 2002-01-10 | 2004-12-07 | Pharmacia & Up John Company | Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus |
| TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| EP1784179A4 (en) | 2004-08-24 | 2010-03-31 | Merck Sharp & Dohme | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS |
| AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
| CN104774186A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-07-15 | 江苏中旗作物保护股份有限公司 | 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法 |
| CN113660934A (zh) * | 2018-11-21 | 2021-11-16 | 特默罗制药股份有限公司 | 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途 |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
| US4968817A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-06 | National Distillers And Chemical Corporation | Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| DE3718527A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen |
| US5207817A (en) * | 1989-09-23 | 1993-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives |
| DE4014420A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Bayer Ag | 5h-furan-2-on-derivate |
| EP0524979A4 (en) * | 1990-04-17 | 1993-03-10 | Allergan, Inc. | 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents |
| US5393150A (en) * | 1991-09-05 | 1995-02-28 | Fort; Chris | Bifurcated keyboard arrangement |
| IT1254558B (it) * | 1992-03-26 | 1995-09-25 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3 |
| ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| AU693110B2 (en) * | 1993-08-19 | 1998-06-25 | Warner-Lambert Company | Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists |
| AU1269495A (en) * | 1994-01-10 | 1995-08-01 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5475995A (en) * | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
-
1996
- 1996-07-29 GB GBGB9615867.0A patent/GB9615867D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,894 patent/US5840924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 CA CA002258048A patent/CA2258048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 HU HU9903836A patent/HU224840B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 SK SK1793-98A patent/SK283997B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 PL PL97330750A patent/PL195025B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 UA UA99020607A patent/UA57029C2/uk unknown
- 1997-06-27 AT AT97932424T patent/ATE266651T1/de active
- 1997-06-27 WO PCT/US1997/011466 patent/WO1998000416A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-27 DE DE69729096T patent/DE69729096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 HR HR970351A patent/HRP970351B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 ES ES97932424T patent/ES2218691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 BR BR9710099A patent/BR9710099A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 JP JP10504411A patent/JP3071472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 EP EP97932424A patent/EP0912537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 NZ NZ333379A patent/NZ333379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 CN CN97196133A patent/CN1097046C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 RS YUP-592/98A patent/RS49591B/sr unknown
- 1997-06-27 EA EA199900079A patent/EA001629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AU AU35886/97A patent/AU717835B2/en not_active Ceased
- 1997-06-27 PT PT97932424T patent/PT912537E/pt unknown
- 1997-06-27 DK DK97932424T patent/DK0912537T3/da active
- 1997-06-27 CZ CZ0436898A patent/CZ297257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 TW TW086109096A patent/TW419474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AR ARP970102940A patent/AR007695A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-08 HK HK99102482A patent/HK1017355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195025B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków fenyloheterocyklicznych | |
| CA2953284A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| EP1852421B1 (en) | Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof | |
| KR20030060901A (ko) | 팬토프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JP3259206B2 (ja) | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| KR100483736B1 (ko) | 사이클로옥시게나제-2억제제로서유용한페닐헤테로사이클의제조방법 | |
| JP2022517643A (ja) | ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成 | |
| JP2003534335A (ja) | ２‐クロル‐５‐クロルメチル‐１，３‐チアゾールの製法 | |
| US5723658A (en) | Process for the preparation of salts of substituted or unsubstituted phthalic acids | |
| SU1192623A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров | |
| CN1116622A (zh) | 3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制备方法 | |
| WO2011082623A1 (zh) | 一种非布索坦的制备方法 | |
| KR970011007B1 (ko) | 하이드록시에틸술포닐니트로-및 하이드록시에틸술포닐아미노-벤조산 및 이들의 제조방법 | |
| CN1578764A (zh) | 2－[烷基(芳基)]磺酰基苯磺酰氯及其中间体的制备方法 | |
| JPH051023A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体の製法 | |
| EP0748802B1 (en) | Process for the preparation of alpha-methyl-2-thiopheneacetic acid derivatives | |
| WO2008078340A1 (en) | Process for the separation of 4-bromomethyl-2'-substituted biphenyls from 4,4,-dibromomethyl-2'-substituted biphenyls | |
| WO2005016906A1 (en) | Process for the manufacture of rofecoxib | |
| CN112624936A (zh) | 一种托芬那酸的水相合成方法 | |
| JPH0433792B2 (pl) | ||
| JPH08231537A (ja) | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| PL70890B1 (pl) | ||
| JP2000290270A (ja) | （ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法 | |
| PL203467B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 4-alkilotio-1-bromobenzenu | |
| FR2800373A1 (fr) | Procede de preparation d'oxazoles trisubstitues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120627 |