JP2000290270A - （ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付
加塩の製造方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（I） （式中、Ｒ¹、Ｒ²はアルキル、Ｘは臭素、ヨウ素。）で
示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩と、一
般式（II） ＨＹ （II） （式中、Ｙはハロゲン、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＯＰＯ(Ｏ
Ｈ)₂。）で示される無機酸とを反応させる一般式（II
I） （式中、ｍは一般式（II）で示される無機酸の価数を示
し、ｎは１または２。）で示される（Ｚ）−２−アミノ
チアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は（Ｚ）−２−アミノ
チアゾール化合物の酸付加塩の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の
酸付加塩は医薬中間体として有用な化合物であり、例え
ば特許第２６１８１１９号公報において、抗生物質の中
間体として使用されている。

【０００３】（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸
付加塩の製造方法としては、例えば特許第２６１８１１
９号公報において、４−ブロモ−２−プロピリデンアセ
ト酢酸メチルエステルとチオ尿素とをジクロロメタン中
で反応させた後、反応液を水酸化ナトリウム水と食塩水
で洗い、減圧濃縮後、アセトン溶液とし、これを塩酸で
中和することにより、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステルの塩
酸塩を得る方法が知られている。しかしながら、この方
法では、４−ブロモ−２−プロピリデンアセト酢酸メチ
ルエステルとチオ尿素との反応で生成する２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエ
ステルの臭化水素酸塩から、水酸化ナトリウムによるフ
リー化、濃縮、および塩酸との反応を経て、（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルエステルの塩酸塩を製造しているため、工程が
長く操作が煩雑であるという問題があった。

【０００４】また、４−ブロモ−２−プロピリデンアセ
ト酢酸メチルエステルとチオ尿素との反応液を、水酸化
ナトリウムによりフリー化して得られる２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエス
テルは不安定であり、水酸化ナトリウムで処理している
間に収率が低下するという問題があった。また、減圧濃
縮の間にも２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ペンテン酸メチルエステルが分解して収率が低下す
るという問題があった。このため、例えば、フラッシュ
蒸留や薄膜蒸留等の方法により、連続的に濃縮する必要
があり、特殊な濃縮設備が必要であった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
特別な設備を用いることなく、簡便な方法により（Ｚ）
−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を製造できる
方法を開発すべく鋭意検討した結果、２−アミノチアゾ
ール化合物の酸付加塩を、さらに酸で処理することによ
り、収率および純度よく（Ｚ）−２−アミノチアゾール
化合物の酸付加塩を工業的に有利に製造できることを見
い出し、本発明に至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、 一
般式（I） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
アルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示
す。〜は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示
す。）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加
塩と、一般式（II） ＨＹ （II） （式中、 Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−Ｏ
ＰＯ(ＯＨ)₂を示す。）で示される無機酸とを反応させ
ることを特徴とする、一般式（III） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、
または−ＯＰＯ(ＯＨ)₂を示す。ｍは一般式（II）で示
される無機酸の価数を示し、ｎは１または２の整数を示
す。）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物
の酸付加塩の製造方法を提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本発明の一般式（I）で示される２−アミノチア
ゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ¹として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル
基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル
基などが挙げられる。

【０００８】本発明の一般式（I）で示される２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ²と
しては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペン
チル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアル
キル基などが挙げられる。

【０００９】本発明の一般式（I）で示される２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｘは、
臭素原子またはヨウ素原子を示す。波線で示される結合
は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。

【００１０】本発明の一般式（I）で示される２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩の具体的な化合物として
は、例えば、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ブテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ブテン酸エチル、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸
イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ
−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ペンテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ペンテン酸エチル、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペ
ンテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｔ−ブチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペ
ンテン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヘキセン酸メチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸
ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ブチル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセ
ン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヘキセン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸
メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４
−メチル−２−ペンテン酸エチル、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ
−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−４−メチル−２−ペンテン酸イソプロピル、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペ
ンテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−
２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、

【００１１】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヘプテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヘプテン酸エチル、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−プロピ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘ
プテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘ
プテン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸メチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４
−ジメチル−２−ペンテン酸エチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペン
テン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロ
ピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，
４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２
−ペンテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−
ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オクテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−オクテン酸エチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オ
クテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｔ−ブチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オ
クテン酸ｎ−ペンチルなどの臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩が挙げられる。

【００１２】一般式（II）で示される無機酸としては、
例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、
およびリン酸などが挙げられ、好ましくは塩化水素また
は臭化水素が使用され、より好ましくは塩化水素が使用
される。かかる無機酸は通常単独で使用されるが、２種
類以上の無機酸の混合物を使用することもできる。かか
る無機酸の使用量は２−アミノチアゾール化合物の酸付
加塩（I）に対して通常０．３〜１０モル倍、好ましく
は０．５〜５モル倍の範囲である。かかる無機酸は、ガ
ス状のものを使用することもできるが、通常、無機酸の
水溶液が用いられる。かかる酸の水溶液の濃度は、通常
２〜９９％、好ましくは４〜７０％の範囲である。ある
いは、ガス状の無機酸（II）を有機溶媒に吸収させた溶
液を使用することもできる。かかる有機溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メ
タノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパ
ノール、１−ブタノール等のアルコール類、アセトニト
リル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒はそ
れぞれ単独または２種類以上を混合して用いられる。か
かる溶媒の使用量は無機酸（II）に対して通常０．２〜
５０重量倍、好ましくは０．５〜２０重量倍の範囲であ
る。

【００１３】一般式（I）で示される２−アミノチアゾ
ール化合物の酸付加塩と、一般式（II）で示される無機
酸との反応は、通常溶媒の存在下で行われる。かかる溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化
水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリド
ン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミ
ド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類、ア
セトニトリル等のニトリル類、水等が挙げられる。これ
らの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用
いられる。好ましくは、任意に水と混合する有機溶媒を
含む溶媒が使用される。かかる任意に水と混合する有機
溶媒としては、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジグ
ライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチル
ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
等のアミド類、メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類
が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、２−アミノチア
ゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通常０．５〜１
００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。

【００１４】本発明の２−アミノチアゾール化合物の酸
付加塩（I）と無機酸（II）の反応は、例えば２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む溶液に、無
機酸（II）の水溶液を供給することにより行われる。あ
るいは、無機酸（II）の水溶液に、２−アミノチアゾー
ル化合物の酸付加塩（I）を含む溶液を供給してもよ
い。反応温度は、反応混合物の凝固点以上の温度で実施
され、通常−４０〜４０℃、好ましくは−２５〜２０℃
の範囲である。反応時間は、特に限定されるものではな
いが、通常、０．５〜４８時間程度である。また必要に
応じて、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）
と無機酸（II）の混合前、あるいは混合中に、予め取得
しておいた一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩を種晶として添加するこ
ともできる。かかる種晶の添加により、反応混合物から
の結晶の析出を円滑にすることができる。

【００１５】かかる反応後、反応混合物を濾過すること
により、一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノ
チアゾール化合物の酸付加塩を結晶として単離すること
ができる。得られた（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合
物の酸付加塩の結晶は、必要に応じて溶媒で洗浄するこ
ともできる。かかる溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグラ
イム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ
−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−
プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等の
アルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、水等が
挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類
以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量は、２
−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通
常０．１〜２０重量倍、好ましくは０．３〜１０重量倍
の範囲である。結晶を洗浄する際の温度は、通常−４０
〜４０℃、好ましくは−２５〜２０℃の範囲である。か
くして得られた一般式（III）で示される（Ｚ）−２−
アミノチアゾール化合物の酸付加塩の結晶は、常法によ
り乾燥することができる。あるいは、乾燥を行うことな
く、反応および洗浄に使用した溶媒を含んだままでも、
問題なく製造および使用できる。また、反応または洗浄
の溶媒に水を含む溶媒を使用した場合には、得られた一
般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール
化合物の酸付加塩が結晶水を含むことがあるが、かかる
場合でも（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加
塩（III）は問題なく製造および使用できる。

【００１６】かくして一般式（III）で示される（Ｚ）
−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩が得られが、
かかる（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩
としては、例えば、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ブテン酸メチル、（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸エ
チル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸イソプロ
ピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチ
ル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ブテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヘキセン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン
酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセ
ン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヘキセン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン
酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４
−メチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペン
テン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸イソプ
ロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチ
ル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテ
ン酸ｎ−ペンチル、

【００１７】（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヘプテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸エチ
ル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヘプテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸イソプロ
ピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブ
チル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヘプテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−
２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン
酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピ
ル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロピル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−
ジメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチ
ル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸メチ
ル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−オクテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−オクテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−オクテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ペンチルな
どの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２塩酸
塩、２臭化水素酸塩、２ヨウ化水素酸塩、１／２硫酸
塩、１／３リン酸塩、およびこれら２種類以上の酸付加
塩の混合物などが挙げられる。

【００１８】かくして得られた一般式（III）で示され
る（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は、
必要に応じて、例えば特許第２６１８１１９号公報記載
の方法等に準じて炭酸水素ナトリウム等の塩基と反応さ
せることにより、フリーの（Ｚ）−２−アミノチアゾー
ル化合物へと誘導することもできる。

【００１９】本発明の原料である一般式（I）で示され
る２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩における置換
基Ｘが、一般式（II）で示される無機酸における置換基
Ｙと異なる場合には、生成した一般式（III）で示され
る（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は、
一般式（VI） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
アルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示
し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−ＯＰＯ
(ＯＨ)₂を示す。ｍは一般式（II）で示される無機酸の
価数を示し、ｋは０または１の整数を示す。）で示され
る（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を含
む混合物として得られる場合があるが、かかる場合であ
っても（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩
（III）は問題なく製造および使用できる。

【００２０】一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ¹と
しては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペン
チル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアル
キル基などが挙げられる。一般式（VI）で示される
（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩におい
て、置換基Ｒ²としては、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭
素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。一般式（V
I）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の
酸付加塩において、置換基Ｘは、臭素原子またはヨウ素
原子を示す。一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｙは、
塩素、臭素等のハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−
ＯＰＯ(ＯＨ)₂を示す。一般式（VI）で示される（Ｚ）
−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩としては、例
えば、前記と同様の（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合
物の臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、１塩酸・１臭化水
素酸塩、１塩酸・１ヨウ化水素酸塩、１臭化水素酸・１
ヨウ化水素酸塩、およびこれら２種類以上の酸付加塩の
混合物などが挙げられる。

【００２１】本発明の原料となる一般式（I）で示され
る２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は、特に限定
されるものではないが、例えば一般式（IV） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
アルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示
す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示
す。）で示されるハロゲン化合物とチオ尿素とを反応さ
せることにより製造することができる。

【００２２】一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に
おいて、置換基Ｒ¹としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状
の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。

【００２３】一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に
おいて、置換基Ｒ²としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状
の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。

【００２４】一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に
おいて、置換基Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示
す。〜で示される結合は、Ｅ体およびＺ体の混合物であ
ることを示す。

【００２５】本発明の一般式（IV）で示されるハロゲン
化合物の具体的な化合物としては、例えば、２−エチリ
デン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−エチリデン−
４−ブロモアセト酢酸エチル、２−エチリデン−４−ブ
ロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−エチリデン−４−ブ
ロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−エチリデン−４−ブ
ロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロ
モアセト酢酸ｔ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモ
アセト酢酸ｎ−ペンチル、２−プロピリデン−４−ブロ
モアセト酢酸メチル、２−プロピリデン−４−ブロモア
セト酢酸エチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト
酢酸ｎ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセ
ト酢酸ｉ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモア
セト酢酸ｎ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモア
セト酢酸ｔ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモア
セト酢酸ｎ−ペンチル、２−ブチリデン−４−ブロモア
セト酢酸メチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢
酸エチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−
プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブ
チル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペン
チル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモア
セト酢酸メチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４
−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２−メチルプロピリ
デン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２
−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プ
ロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモ
アセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデ
ン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２−メ
チルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチ
ル、

【００２６】２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸
メチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチ
ル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロ
ピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プ
ロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−
ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−
ペンチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４
−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２，２−ジメチルプ
ロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−
（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト
酢酸ｎ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデ
ン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２，
２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ
−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４
−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２，２−ジメチ
ルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチ
ル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、
２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−
ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２
−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、
２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、
２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、
２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル
などが挙げられる。

【００２７】かかる一般式（IV）で示されるハロゲン化
合物は、例えば、特許第２６１８１１９号公報に記載の
方法に準じて４−クロロアセト酢酸エステルから誘導す
ることができるが、この方法に限定されるわけではな
く、他の方法により得られたものでも使用することがで
きる。

【００２８】反応に使用するチオ尿素の使用量は、一般
式（IV）で示されるハロゲン化合物に対して通常、０．
５〜１０モル倍、好ましくは０．９〜５モル倍の範囲で
ある。チオ尿素は、固体のまま用いることもできるが、
通常溶液として使用される。チオ尿素を溶液として使用
する際の溶媒は、反応に実質的に不活性で、チオ尿素を
溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、好ましく
は、例えばジメトキシエタン、ジグライム、トリグライ
ム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロ
パノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセト
ニトリル等のニトリル類などの親水性有機溶媒、水など
が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独または２種
類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量は特
に制限されるものではないが、通常、チオ尿素に対して
０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範
囲である。

【００２９】一般式（IV）で示されるハロゲン化合物と
チオ尿素との反応は通常、溶媒の存在下に行われる。か
かる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂
肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド
類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニ
トリル類、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独もし
くは２種類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使
用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式
（IV）で示されるハロゲン化合物に対して０．５〜１０
０重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。

【００３０】反応は、通常、一般式（IV）で示されるハ
ロゲン化合物の溶液とチオ尿素の溶液を一挙に混合して
行われる。一方の原料溶液を他方の原料溶液に滴下する
方法でも製造しうるが、副反応による収率低下が起き好
ましくない。

【００３１】本反応は、発熱反応であるため、反応スケ
ールが小さい場合には、通常のバッチ型の反応でも実施
可能であるが、反応スケールが大きくなった場合には、
通常のバッチ反応では反応温度の制御が困難となる。そ
のような場合には、連続型の反応、例えば所定の反応温
度に調整された反応混合物または溶媒中に、ハロゲン化
合物の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に注入する一
方で連続的に反応混合物を抜き出す方法、あるいはあら
かじめ冷却したハロゲン化合物の溶液およびチオ尿素の
溶液を連続的に反応管中に注入、混合して、得られる反
応混合物を連続的に抜き出す方法等により実施すること
ができる。

【００３２】反応温度は、通常、−１０〜４５℃の範囲
であり、好ましくは０〜３５℃の範囲である。反応時間
は、反応温度により最適時間が異なり、下記式（V）で
定義される範囲であることが好ましい。 ６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］ ≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］）） （V） 反応時間が、式（V）の範囲より短い場合には、原料の
一般式（IV）で示されるハロゲン化合物あるいは反応中
間体の目的とする一般式（I）で示される２−アミノチ
アゾール化合物の酸付加塩への転化が不十分で収率低下
を招く。また、式（V）の範囲より反応時間が長い場合
には、一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化
合物の酸付加塩への環化反応がほぼ終了しており、化合
物（I）のＺ体からＥ体への異性化反応が進行する状態
となるため、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩
（I）のＥ／Ｚ比が不要なＥ体側に片寄り好ましくな
い。

【００３３】かかる反応により、一般式（I）で示され
る２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を含む反応混
合物が得られるが、得られた反応混合物は速やかに冷却
することが好ましい。冷却後の反応混合物の温度は、通
常、−８０〜2０℃の範囲であり、好ましくは−５０〜
１0℃の範囲である。反応混合物を冷却する方法として
は、例えば反応混合物が接触している面を低温に冷却す
る方法、予め冷却した伝熱面に反応混合物を接触させて
冷却する方法、予め冷却した溶媒中に反応混合物を注加
する方法、反応混合物に予め冷却した溶媒を注加する方
法などが挙げられる。かかる冷却により、一般式（I）
で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩のＺ
体からＥ体への異性化反応を抑制することができる。得
られた２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を
含む反応混合物は、抽出、濃縮、精製などの操作を行う
ことなく、反応液のまま本発明に使用することができ
る。

【００３４】また、２−アミノチアゾール化合物の酸付
加塩（I）を含む反応混合物を水で抽出して、２−アミ
ノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む水溶液を得
ることもできる。反応混合物の抽出に使用する水の使用
量は特に制限されるものではないが、通常、一般式（I
V）で示されるハロゲン化合物に対して０．５〜１００
重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。反応
混合物を水で抽出する際の温度は、通常１0℃以下であ
り、好ましくは５℃以下である。ハロゲン化合物（IV）
とチオ尿素との反応で使用した溶媒によっては、反応混
合物を水で抽出する際に分液が困難な場合があるが、か
かる場合には疎水性の有機溶媒を適宜使用すればよい。
かかる疎水性の有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、
ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタ
ン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル
類、メチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げられ
る。これらの溶媒は単独もしくは２種類以上を混合して
用いられる。かかる溶媒の使用量は分液を可能にしうる
量であれば特に制限されるものではないが、通常、一般
式（IV）で示されるハロゲン化合物に対して０．２〜１
００重量倍、好ましくは０．５〜５０重量倍の範囲であ
る。かくして得られた２−アミノチアゾール化合物の酸
付加塩（I）を含む水溶液は、濃縮、精製などの操作を
行うことなく、水溶液のまま本発明に使用することがで
きる。またこの水溶液に有機溶媒を添加しても本発明に
使用することができる。かかる有機溶媒としては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１
−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグ
ライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル
等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞ
れ単独または２種類以上を混合して用いられる。かかる
溶媒の使用量はハロゲン化合物に対して通常０．０１〜
５０重量倍、好ましくは０．１〜１０重量倍の範囲であ
る。

【００３５】

【発明の効果】本発明の方法によれば、医薬等の中間体
として有用な（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸
付加塩(III)を、収率および純度よく得ることができ、
工業的製造法として有利である。

【００３６】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００３７】製造例１ 酢酸８．１４ｇ（１３６ｍｍｏｌ）をメチルイソブチル
ケトン８１．６ｇに溶解させた溶液に、−２５〜−３０
℃で４−ブロモアセト酢酸メチル５８．５ｇ（３００ｍ
ｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド３９．４ｇ（６７８ｍ
ｍｏｌ）、およびピペリジン２．８９ｇ（３３．９ｍｍ
ｏｌ）をメチルイソブチルケトン３．５０ｇに溶解させ
た溶液の３成分を、それぞれ独立に６時間かけて併注
（同時滴下）した。同温度で３時間保温したのちメチル
イソブチルケトン１７０ｇ を加え、反応混合物を１．
４％塩酸水８６．５ｇ中に注下した。該混合物を５℃ま
で昇温した後、分液し、得られた有機層を０〜５℃で亜
硫酸水素ナトリウム水溶液４５．１ｇ（亜硫酸として
４．５ｇ）で洗浄した。得られた油層はさらに水８６．
５ｇで洗浄して、２−プロピリデン−４−ブロモアセト
酢酸メチル６１．６ｇ（２６２ｍｍｏｌ、収率８８％）
を含むメチルイソブチルケトン溶液３４２ｇを得た。こ
の溶液は濃縮等を行うことなく、次の反応に用いた。

【００３８】実施例１ 製造例１で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液３９．６ｇ
（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分
として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、
これにチオ尿素２．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０．４ｇに溶かした溶液を一気に
注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得
られた反応混合物５２．５ｇの中には、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭
化水素酸塩が７．３ｇ（Ｅ／Ｚ比＝３３／６７、Ｚ体収
率５６％）含まれていた。−１０℃に冷却したメチルエ
チルケトン４０．９ｇ中に上記の反応混合物を注入して
冷却したのち、−１０〜−５℃で１６％塩酸１１．２ｇ
（４９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温度で２
時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶
を濾取した。得られた結晶を−１０〜−５℃に冷却した
メチルイソブチルケトン１０．５ｇで１回洗浄後、−１
０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄し
たのち、減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸
付加塩を含む結晶３．５７ｇを得た。得られた結晶中の
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として
３．２０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）であった（２−プロピ
リデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４
３％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加
塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇであり、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチ
ルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．６／９９．４であった。

【００３９】実施例２ 製造例１に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロ
モアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液
５９．４ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸
メチル純分として１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を−３０
℃に冷却し、これにチオ尿素３．５６ｇ（４７ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．７ｇに溶か
した溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０
分間攪拌した。得られた反応混合物７７．７ｇの中に
は、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペ
ンテン酸メチルの臭化水素酸塩が１０．８ｇ（Ｅ／Ｚ比
＝３３／６７、Ｚ体収率５９％）含まれていた。上記反
応混合物を７．３％塩酸３８．８ｇ（７７．６ｍｍｏ
ｌ）中に、−８〜０℃で２分間かけて注下した。−１０
〜−５℃でさらに２時間保温した後、同温度で反応混合
物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を−１０
〜−５℃に冷却したメチルイソブチルケトン１７ｇで１
回洗浄後、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１５ｇお
よび１０ｇで洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥さ
せて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶５．
５８ｇを得た。得られた結晶の組成は、フリーの（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テン酸メチル換算量で４．１６ｇ（結晶中の含量７４．
６％、１９．６ｍｍｏｌ、２−プロピリデン−４−ブロ
モアセト酢酸メチルに対して収率４６％）、フリーの
（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸メチル換算量で０．０２ｇ（結晶中の含量
０．４４％、０．１１ｍｍｏｌ）であった（Ｅ／Ｚ比＝
０．６／９９．４）。結晶中の酸性成分としては、塩化
水素として０．５９ｇ（結晶中の含量１０．５％、１
６．２ｍｍｏｌ）、臭化水素として０．４７ｇ（結晶中
の含量８．４％、５．９ｍｍｏｌ）が含まれていた。ま
た結晶中に含まれる水分は０．３５ｇ（結晶中の含量
６．２％、１９．５ｍｍｏｌ）であった。結晶中の上記
成分の含量合計は１００％であった。

【００４０】実施例３ 製造例１に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロ
モアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液
５９．４ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸
メチル純分として１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を−３０
℃に冷却し、これにチオ尿素３．５６ｇ（４７ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．７ｇに溶か
した溶液を一気に注入したのち昇温して、０℃で５分間
攪拌した。得られた反応混合物７７．７ｇを７．３％塩
酸３８．８ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）中に、−１０〜−３
℃で２分間かけて注下した。反応混合物を０℃で１．５
時間保温した後、−１０℃まで０．５時間かけて冷却
し、さらに−１０℃で０．５時間保温した。得られた反
応混合物を同温度で濾過して、結晶を濾取した。得られ
た結晶を−１０℃に冷却したメチルイソブチルケトン１
５ｇで１回洗浄後、−１０℃に冷却したアセトン１５ｇ
で２回洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥させて、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶５．５０ｇを
得た。得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩
は、塩酸塩換算量として４．９２ｇ（１９．８ｍｍｏ
ｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルに対して、収率４６％）。結晶中に含まれる
（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として
０．０１ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は
０．２／９９．８であった。

【００４１】実施例４ 製造例１に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロ
モアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液
４１．２ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸
メチル純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−３０℃
に冷却し、これにチオ尿素２．４９ｇ（３３ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．３ｇに溶かした
溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間
攪拌した。得られた反応混合物５４．０ｇに１５．８％
塩酸１２．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）を、−１０〜−５℃で
３０分間かけて注下し、さらに同温度で２時間保温し
た。得られた反応混合物を同温度で濾過して結晶を濾取
し、−１０℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄
した。得られた結晶を減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．９９ｇを得た。得ら
れた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩
換算量として３．５２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）であった
（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対
して、収率４８％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸
メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇで
あり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．７／９
９．３であった。

【００４２】製造例２ 酢酸２７．５ｇ（０．４６ｍｏｌ）を１−クロロブタン
２７２ｇに溶解させた溶液に、−２５〜−３０℃で４−
ブロモアセト酢酸メチル１９５ｇ（１．００ｍｏｌ）、
プロピオンアルデヒド１３３ｇ（２．２９ｍｏｌ）、お
よびピペリジン９．７３ｇ（０．１１ｍｏｌ）の３成分
をそれぞれ独立に６時間かけて併注（同時滴下）した。
同温度で２時間保温後、反応混合物を１．４％塩酸水２
９２ｇ中に注下し、５℃まで昇温した後、分液した。得
られた有機層を０〜５℃で亜硫酸水素ナトリウム水溶液
３５８ｇ（亜硫酸として３５．８ｇ）で洗浄し、分液し
た油層はさらに水２９２ｇで洗浄して、２−プロピリデ
ン−４−ブロモアセト酢酸メチル２０７ｇ（０．８８ｍ
ｏｌ、収率８８％）を含む１−クロロブタン溶液５５１
ｇを得た。この溶液は濃縮等を行うことなく、次の反応
に用いた。

【００４３】実施例５ 製造例２で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルを含む１−クロロブタン溶液１８．６ｇ（２−
プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として
７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、１−クロロブタン９．８
ｇおよびアセトン９．８ｇを加えて−３０℃に冷却し、
これにチオ尿素２．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０．３ｇに溶かした溶液を一気に
注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得
られた反応混合物中には、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩が
７．８ｇ（Ｅ／Ｚ比＝３０／７０、Ｚ体収率６３％）含
まれていた。−１０℃に冷却した１−クロロブタン９．
１ｇ中に上記の反応混合物を注入して冷却したのち、水
６．９ｇを加えて−３℃で分液した。かくして得られた
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液に、−１０〜−
５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）を３０分か
けて滴下した。同温度で２時間保温した後、同温度で反
応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶
を、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２
回洗浄後、減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの
酸付加塩を含む結晶３．８３ｇを得た。得られた結晶中
の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量とし
て３．３６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）であった（２−プロ
ピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率
４５％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付
加塩は、塩酸塩換算量として０．０３ｇであり、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸
メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．９／９９．１であっ
た。

【００４４】実施例６ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液を、−１０〜−
５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）に１時間か
けて滴下する以外は、実施例５と同様にして、（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．８７ｇを得た。得
られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸
塩換算量として３．４４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）であっ
た（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに
対して、収率４６％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸
メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇで
あり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．６／９
９．４であった。

【００４５】実施例７ 製造例２で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルを含む１−クロロブタン溶液１８．６ｇ（２−
プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として
７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、１−クロロブタン９．８
ｇおよびアセトン９．８ｇを加えて−３０℃に冷却し、
これにチオ尿素２．４ｇ（３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド９．８ｇに溶かした溶液を一気に注
入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得ら
れた反応混合物中には、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩が
５．９ｇ（Ｅ／Ｚ比＝２９／７１、Ｚ体収率６８％）含
まれていた。−１０℃に冷却した１−クロロブタン９．
１ｇ中に上記の反応混合物を注入して冷却したのち、水
４．９ｇを加えて−１０℃で分液した。かくして得られ
た２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液にアセトン
３．５ｇを加えた後、−１０〜−５℃で３６％塩酸５．
４ｇ（５４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温度
で２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、
結晶を濾取した。得られた結晶を、−１０〜−５℃に冷
却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄後、減圧下に乾燥
させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶４．
２３ｇを得た。得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの
酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．７５ｇ（１５．１
ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモア
セト酢酸メチルに対して、 収率５１％）。結晶中に含
まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算
量として０．０１ｇであり、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ
／Ｚ比は０．４／９９．６であった。

【００４６】実施例８ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液を、−２０〜−
１５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）に０．５
時間かけて滴下する以外は、実施例５と同様にして、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶４．２４ｇを
得た。得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩
は、塩酸塩換算量として３．７１ｇ（１４．９ｍｍｏ
ｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルに対して、収率５０％）。結晶中に含まれる
（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として
０．０１ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は
０．３／９９．７であった。

【００４７】実施例９ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液に、−１０〜−
５℃で３６％塩酸１．８ｇ（１８ｍｍｏｌ）を１０分間
かけて滴下したのち、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの塩酸塩の結
晶を約３ｍｇ添加して同温度で３０分間攪拌して結晶を
析出させ、しかるのちに同温度で３６％塩酸３．６ｇ
（３６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下する以外は、実施
例５と同様にして、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含
む結晶３．８２ｇを得た。得られた結晶中の（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．３７ｇ
（１３．５ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４
−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４５％）。結
晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸
塩換算量として０．０２ｇであり、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加
塩のＥ／Ｚ比は０．５／９９．５であった。

【００４８】実施例１０ 製造例２に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロ
モアセト酢酸メチルを含む１−クロロブタン溶液１８．
０ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル
純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却
し、これにチオ尿素２．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０．３ｇに溶かした溶液を一
気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌し
た。得られた反応混合物を、７．３％塩酸２７．２ｇ
（５４ｍｍｏｌ）に−６〜−５℃で５分間かけて滴下
し、さらに−１０〜−５℃で２時間保温した。同温度で
反応混合物を濾過して、結晶を濾取し、−１０〜−５℃
に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄後、減圧下に
乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶
４．０６ｇを得た。得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチ
ルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．５４ｇ（１
４．２ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブ
ロモアセト酢酸メチルに対して、収率４８％）。結晶中
に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換
算量として０．０４ｇであり、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩の
Ｅ／Ｚ比は１．０／９９．０であった。

【００４９】一般式（IV）で示されるハロゲン化合物と
チオ尿素との反応により得られる一般式（I）で示され
る２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法に
ついても、以下の製造例および実施例によりさらに詳細
に説明するが、かかる酸付加塩の製造方法はこれらに限
定されるものではない。なお、一般式（IV）で示される
ハロゲン化合物とチオ尿素との反応によって得られた一
般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸
付加塩の収率は、かかる酸付加塩を塩基によって処理
し、フリーの２−アミノチアゾール化合物に誘導して算
出した。

【００５０】製造例３ ４−クロロアセト酢酸メチル７５．０１ｇ、プロピオン
アルデヒド４３．４１ｇおよび酢酸２．９９ｇをメチル
イソブチルケトン１０５．７６ｇに溶解し、−３０℃ま
で冷却後、ピペリジン２．５４ｇとメチルイソブチルケ
トン３．４４ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて
滴下した。同温で２時間保温後、反応混合物に０．３５
％塩酸水２９５．５ｇおよびメチルイソブチルケトン１
０．６ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機
層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液２９５．
５ｇ、水２９５．５ｇの順で洗浄して２−プロピリデン
−４−クロロアセト酢酸メチルの溶液１９２．０３ｇを
得たこの溶液１９１．６８ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０３．４９ｇを加え、１０℃に冷却した。この
混合物に臭化ナトリウム１２２．８０ｇを加え、２２℃
まで昇温し３時間激しく攪拌した。得られた反応液を５
℃まで冷却後、水３５６ｇを加えて洗浄した後に分液
し、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの
メチルイソブチルケトン溶液２０２．２７ｇ（２−プロ
ピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル８０．８３ｇを
含む）を得た。

【００５１】実施例１１ 製造例３で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルのメチルイソブチルケトン溶液８．１１ｇ（２
−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分３．
２４ｇ）にチオ尿素１．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６．１９ｇに溶かした溶液を一気に注入し、２
０℃で５分間攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した
２．７％水酸化ナトリウム水溶液２９．１５ｇとメチル
イソブチルケトン７．９５ｇの混合物中に上記反応混合
物を注入し、さらにメチルイソブチルケトン４．６５ｇ
を加えて分液し、有機層２２．５ｇと水層３８．４ｇを
得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結
果、有機層には（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチル１．５２ｇと（Ｅ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テン酸メチル０．６８ｇが、水層には（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチ
ル０．０９ｇと（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．０９ｇが含まれ
ており、有機層および水層に含まれる（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチ
ルの合計収率は５６．４％であった。また、Ｅ／Ｚ比は
３２．４／６７．６であった。

【００５２】実施例１２〜２２ 反応温度と反応時間を表１に記載の値とする以外は、実
施例１０と同様にして反応および後処理を行い、表１の
結果を得た。

【表１】

【００５３】比較例１〜４ 反応温度と反応時間を表２に記載の値とする以外は、実
施例１０と同様にして反応および後処理を行い、表２の
結果を得た。

【表２】

【００５４】製造例４ ４−ブロモアセト酢酸メチル５．０ｇ（純度９５．６
％）、プロピオンアルデヒド２．２３ｇおよび酢酸０．
１５ｇをジクロロメタン３４ｇに溶解し、−３０℃まで
冷却後、ピペリジン０．２６ｇとジクロロメタン１．１
８ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。
同温で３．５時間保温後、反応混合物に０．７％塩酸水
１５ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層
を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｇ、水
１５ｇの順で洗浄後、１５℃以下で減圧濃縮して２−プ
ロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの濃縮液８．
５７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチ
ル５．３１ｇを含む）を得た。

【００５５】実施例２３ 製造例４で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢
酸メチルのジクロロメタン溶液８．５７ｇ（２−プロピ
リデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分５．３１ｇ）
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．１６ｇ、ジクロ
ロメタン７．９７ｇを加えた。この混合物にチオ尿素
１．８７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．４９
ｇに溶解した溶液を一気に加え、１５℃で１０分攪拌し
た。あらかじめ０〜５℃に冷却した２．７％水酸化ナト
リウム水溶液３６．４ｇとジクロロメタン１３．３ｇの
混合物中に上記反応混合物を注入し、分液した。得られ
た有機層を０〜５℃で３％食塩水４７．７ｇで２回洗浄
し、水層はジクロロメタン１３．３ｇで抽出した。得ら
れた有機層を合わせて１５℃以下で減圧濃縮して ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸
メチルの濃縮液６．８５ｇを得た。この中に（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン
酸メチルが２．３３ｇ（収率５１．７％）および（Ｅ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペン
テン酸メチル１．１０ｇが含まれていた。Ｅ／Ｚ比＝２
８／７２。

フロントページの続き (72)発明者 平田 紀彦 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 中村 明彦 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD13 AD18

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（I） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
   アルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示
   す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示
   す。）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加
   塩と、一般式（II） ＨＹ （II） （式中、 Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−Ｏ
   ＰＯ(ＯＨ)₂を示す。）で示される無機酸とを反応させ
   ることを特徴とする、一般式（III） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
   アルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、
   または−ＯＰＯ(ＯＨ)₂を示す。ｍは一般式（II）で示
   される無機酸の価数を示し、ｎは１または２の整数を示
   す。）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物
   の酸付加塩の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（IV） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
   アルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示
   す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示
   す。）で示されるハロゲン化合物とチオ尿素とを反応さ
   せて一般式（I） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよび波線は、前記と同じ意味を
   表す。）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付
   加塩を得、次いでこれと一般式（II） ＨＹ （II） （式中、 Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ₃Ｈ、または−Ｏ
   ＰＯ(ＯＨ)₂を示す。）で示される無機酸とを反応させ
   ることを特徴とする一般式（III） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙおよび波線は、前記と同じ意味を
   表し、ｍは一般式（II）で示される無機酸の価数を示
   し、ｎは１または２の整数を示す。）で示される（Ｚ）
   −２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（IV） （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に炭素数１〜５の
   アルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示
   す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示
   す。）で示されるハロゲン化合物とチオ尿素とを反応さ
   せる際に、反応温度が−１０〜４５℃の範囲で、かつ、
   反応時間が下記式（Ｖ） ６０×Ｅｘｐ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１８０ ×Ｅｘｐ（−０．１×（反応温度［℃］）） （Ｖ） の範囲で実施することを特徴とする請求項２記載の
   （Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造
   方法。
4. 【請求項４】一般式（II） ＨＹ （II） で示される無機酸において、置換基Ｙが塩素原子である
   ことを特徴とする請求項１、２または３記載の（Ｚ）−
   ２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。