CN100379731C - 制备杀虫氯噻唑的连续方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了制备游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，其中：Q是CH或N；Y是NO2或CN；Z是CHR3、O、NR3或S；R1和R2例如是C1-C8烷基，或者是两者结合在一起形成亚烷基桥；R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，R4是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基；其中：a)使式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式或盐形式的式(III)化合物；其中，X是离去基团；b)使由此得到的式(III)化合物与式(IV)化合物反应，其中，R1、R2、Y、Z和Q的定义如式(I)化合物的定义；在该方法中，工艺步骤a)的氯化作用以连续方式进行。本发明还描述了根据上文中的方法a)制备式(III)化合物的方法以及式(II)、(III)和(IV)化合物在上文所述方法中的用途。

Description

制备杀虫氯噻唑的连续方法
本申请是申请号为01814489.6申请的分案申请。
一种制备游离形式或盐形式的式(I)化合物和(如果适当的话)其E/Z异构体、E/Z异构体的混合物和/或其互变体的方法，
Figure C20051005191000041
其中：
Q是CH或N；
Y是NO2或CN；
Z是CHR3、O、NR3或S；
R1和R2彼此独立地是氢，或者是未被取代或被R4取代的C1-C8烷基，或者是两者结合在一起形成含有两个或三个碳原子的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5、O和S的杂原子，
R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，
R4是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，和
R5是H或C1-C12烷基；其中
a)使式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式或盐形式的式(III)化合物或者(如果适当的话)其互变体；
Figure C20051005191000042
该式(II)化合物是已知的或者通过已知方法制备，其中X是离去基团，
b)使由此得到的式(III)化合物与已知的或通过本领域已知的方法制备的式(IV)化合物反应，
Figure C20051005191000043
其中，R1、R2、Y、Z和Q的定义如上文中对于式(I)化合物的定义；
在该方法中，工艺步骤a)的氯化作用以连续方法进行；
根据上文中的工艺步骤a)制备式(III)化合物的方法，以及式(II)、(III)和(IV)化合物在上文所述方法中的用途。
式(I)化合物作为有价值的杀虫剂是已知的，这些化合物的合成方法已记载于文献中。但是，已经发现，文献中公开的那些方法出现了明显的安全性问题。此外，还发现按照已知方法制备的式(III)化合物没有满足纯度的要求(可能因为那些杂质)，这是热力学不稳定的，由此在生产装置中产生严重的问题，还发现已知的方法明显不利于进一步的参数，例如收率、合成周期的持续时间、体积收率、生态和毒物性废料如溶剂的处理等。
因此，已知的制备方法在所有方面都不令人满意，这就是需要提供改进的制备式(I)化合物、特别是式(III)化合物的方法的原因。
EP-A-446 913的实施例1提到，当将式(IIa)化合物
Figure C20051005191000051
在氯仿中进行氯化时，首先形成中间体的混合物，该中间体的结构可以假定为：
和
Figure C20051005191000053
根据EP-A-446 913，随着在约+40℃冷却，中间体的混合物可完全反应形成式(III)化合物。现已发现，在该方法中，特别增大了危险的热潜能，该热潜能在不利的情况下可导致严重的事故。采用本发明的方法，通过连续进行反应可避免这一问题，每单位时间内仅有少量的所述中间体积聚，此外，减少了在个别反应器内的停留时间。如果需要，可在连续方法中向反应混合物中加入催化剂，催化剂的性能和用量以及加入时间取决于反应过程的其它条件。
为了避免在分批进行该方法的大容器内中间体如化合物(V)和(VI)的积聚和反应方法不充分的选择性，以下的可能性尤其存在。从假定的中间体(V)到中间体(VI)的反应步骤具有尤其大的热效应，所以应该尽可能避免具有假定结构(V)的化合物的积聚。已经发现，在一个优选的实施方案中，催化反应可直接由上式(II)化合物开始(即没有显著的式(V)化合物的积聚)以形成可能对应于上述式(V)的中间体。所述催化反应优选在-30℃-+50℃、更优选在-20℃-+30℃，最优选在-10℃-+20℃下进行。该反应例如被SO2、SO2Cl2、极性溶剂如乙腈或硝基甲烷、和式(III)化合物本身、金属如Hastelloy、金属盐如FeCl3、以及这些催化剂的组合如SO2/乙腈所催化。
假定化合物(VI)转化为化合物(III)依次被极性溶剂如乙腈或硝基甲烷、式(III)的2-氯-5-氯甲基-噻唑、HCl、金属如Hastelloy、金属盐如FeCl3、以及这些催化剂的组合如在HCl存在下的化合物(III)所催化。所述反应在+30℃-+80℃、优选在40℃-+60℃，更优选在+45℃-+55℃下进行。
此外，同样优选的实施方案是在-30℃-+30℃、优选在-20℃-+20℃，更优选在-10℃-+10℃下通过制备假定的高能中间体(V)，随后将其连续传送到预先制备的化合物(III)(其本身起催化作用)而连续制备式(III)化合物。为了防止假定为结构是(V)的化合物的高热积聚，化合物(V)形成化合物(III)的反应必须被催化。该反应被SO2、SO2Cl2、极性溶剂如乙腈或硝基甲烷、和式(III)化合物、金属如Hastelloy、金属盐如FeCl3、以及这些催化剂的组合如在乙腈存在下的SO2或在HCl存在下的2-氯-5-氯甲基-噻唑所催化。所述反应步骤在+30℃-+80℃、优选在40℃-+60℃，更优选在+45℃-+55℃下进行。
本发明的一个尤其优选的方面是无溶剂方法。在该方法中，第一工艺步骤的温度范围是-30℃-+30℃、优选-10℃-+10℃；第二工艺步骤的温度范围是+30℃-+80℃、优选+45℃-+60℃。一个优选的实施方案包括在2-氯-5-氯甲基-噻唑存在下进行一个或这两个步骤，假定通过以上提到的式(V)和(VI)化合物进行。
在一个没有溶剂(即以熔融态)进行的连续方法中，可获得尤其高的生产能力，且方法安全性程度高。由于产物相对高的熔点反应混合物迅速变为固态，所以无溶剂方法的变型不能在低温下分批进行。
式(I)至(IV)的某些化合物含有不对称碳原子，结果，化合物可以旋光形式存在。式(I)至(IV)的化合物包括所有那些可能的同分异构形式及其混合物，例如外消旋体或E/Z异构体的混合物。
除非另有定义，在上下文中使用的常用术语具有如下含义：
除非另有定义，含碳基团和化合物都含有1至8个并且包括8个、优选1至6个并且包括6个、特别优选1至4个并且包括4个、更加特别优选1或2个碳原子。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代烷基、芳基烷基和羟基烷基)的构成元素的烷基在所有适当考虑讨论中的基团或化合物所含碳原子的具体数目的情况下或者是直链的(即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或者是支链的(如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基)。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代链烯基和芳基链烯基)的构成元素的链烯基在所有适当考虑讨论中的基团或化合物所含碳原子的具体数目的情况下或者是直链的(如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基)或者是支链的(如异丙烯基)。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代炔基)的构成元素的炔基在所有适当考虑讨论中的基团或化合物所含碳原子的具体数目的情况下或者是直链的(如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基)或者是支链的(如2-乙炔基-丙基或2-炔丙基异丙基)。
C3-C6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别是环己基。
芳基是苯基或萘基，特别是苯基。
杂芳基应该理解为是含有1至3个选自N、O和S、特别是N和S的杂原子的5至7元单环芳环，或者是仅在一个环如在喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、苯并硫苯基或苯并呋喃基中或者在两个环如在蝶啶基或嘌呤基中彼此独立地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的二环杂芳基。优选吡啶基、嘧啶基、噻唑基和苯并噻唑基。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代烷基、卤代链烯基和卤代炔基)的构成元素的卤素基团是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，更加优选氯或溴，最优选氯。
卤素取代的含碳基团和化合物，例如卤代烷基和卤代链烯基，可以是部分卤代的或全卤代的，在多卤代的情况下，卤素取代基可相同或不同。本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代链烯基)的构成元素的卤代烷基的例子是用氟、氯和/或溴进行一至三次取代的甲基，例如CHF2或CF3；用氟、氯和/或溴进行一至五次取代的乙基，例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；用氟、氯和/或溴进行一至七次取代的丙基或异丙基，例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2，用氟、氯和/或溴进行一至九次取代的丁基或其一个异构体，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。卤代链烯基例如是CH2CH＝CHCl、CH2CH＝CCl2、CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。
在上文和下文中的离去基团X应该理解为化学反应通常考虑的任何可除去的基团，如本领域的技术人员所已知的，特别是卤素如氟、氯、溴或碘、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-Si(C1-C8烷基)3、-O-(C1-C8烷基)、-O-芳基、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S-(C1-C8烷基)、-S-芳基、-S(＝O)A、-S(＝O)2A或-O-C(＝O)-A，其中A是未被取代的或被取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的苄基、C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺(其中烷基相互独立)、NO3、NO2、或硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、羧酸盐、亚氨基酯、N2或氨基甲酸酯。
式(I)至(IV)的某些化合物可以是互变体的形式。因此，在上下文中的那些化合物应该理解为包括相应的互变体，即使在所有的情况下都没有具体地提到互变体。
例如，具有至少一个碱性中心的式(I)至(IV)化合物能够形成酸加成盐。例如，用强无机酸(例如高氯酸、硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸或氢卤酸等无机酸)、用强有机羧酸(如未被取代的或被取代的(例如卤代的)C1-C4链烷羧酸(例如乙酸)、饱和或不饱和的二羧酸(如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和邻苯二甲酸)、羟基羧酸(如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸或苯甲酸))、或用有机磺酸(如未被取代的或被取代的(例如卤代的)C1-C4链烷磺酸或芳基磺酸(例如甲磺酸或对甲苯磺酸))来形成那些酸加成盐。此外，含有至少一个酸基的式(I)至(IV)化合物能够形成碱性盐。例如，适当的碱性盐是金属盐如碱金属和碱土金属盐，例如钠、钾和镁盐，以及铵盐或有机胺盐如吗啉、哌啶、吡咯烷、一-、二-或三-低级烷基胺如乙基-、二乙基-、三乙基-或二甲基-丙基胺，或一-、二-或三-羟基-低级烷基胺例如一-、二-或三乙醇胺。另外，还可以任选地形成相应的内盐。在上下文中式(I)至(IV)化合物应该理解为包括游离形式的式(I)至(IV)化合物和相应的盐。相应地，对于式(I)至(IV)化合物及其盐的互变体也是这样。在式(I)和(III)化合物的情况下，在所有情况下通常优选制备游离形式的方法。
在本发明的范围内，优选制备式(I)化合物的方法：
(1)其中式(I)和(IV)化合物中的R1和R2彼此独立地是氢或C1-C4烷基，或者是两者结合在一起形成二或三元的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5、O和S的杂原子，R5是H或C1-C4烷基；
优选是氢，或者结合在一起形成二或三元的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5和O的杂原子，R5是C1-C4烷基；
更加优选R1和R2结合在一起形成-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；
(2)其中Q是N；
(3)其中Y是NO2；
(4)其中Z是NR3，R3是H或C1-C4烷基；
(5)其中，式(II)化合物中的X是卤素(如氟、氯、溴或碘)、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S(＝O)A或-S(＝O)2A，其中A是未被取代的或被取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的苄基、C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺(其中烷基彼此相互独立)；特别地，其中X是氯、溴或碘，更加优选氯或溴；最优选其中X是氯；
(6)其中，在工艺步骤a)中，为了氯化的目的，催化剂SO2的用量为1mol％至50mol％，优选10mol％至40mol％，特别优选15mol％至30mol％，按照式(II)的原料计；
(7)其中，以SO2气体的形式或以SO2释放剂、优选以SO2Cl2的形式使用SO2；
(8)其中，在无溶剂存在下进行该连续方法；
(9)其中，在2-氯-5-氯甲基-噻唑存在下进行该连续反应。
(10)其中，该连续方法在减压下、优选在50-500mbar、更优选在50-200mbar、最优选在80-120mbar下进行。
特别合适的工艺条件可以参见实施例。
该方法特别适于制备WO 98/32747记载的赛速安(thiamethoxam)和EP-A-446913记载的Ti-435(可尼丁(clothianidin))。
工艺步骤a)：
如果需要，可以在封闭容器中、在减压下在惰性气体气氛中和/或在无水条件下进行上下文所述的工艺步骤a)的反应。特别有利的反应条件可以参见实施例。
例如以熔融形式将反应物本身相互反应，也就是没有加入溶剂或稀释剂。但是，在多数情况下，加入溶剂或稀释剂是有利的。适当的溶剂包括非质子溶剂，特别是例如脂肪烃、芳香烃和脂环烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙氧乙酯和乙酸甲氧乙酯；醚如二乙醚、二丙醚、二异丙基醚、二丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃和二烷；酮如乙酮、甲基·乙基酮、甲基·异丙基酮和甲基·异丁基酮；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；腈如乙腈和丙腈；亚砜如二甲基亚砜；硝基链烷和芳族硝基化合物如硝基甲烷、硝基乙烷和硝基苯；或上述溶剂的混合物。优选极性非质子溶剂，特别是羧酸衍生物如酰胺和腈；特别优选的溶剂可以参见实施例。
适当的氯化剂特别包括氯、SO2Cl2、POCl3、PCl3和PCl5；或其混合物；尤其Cl2。
按照式(II)的原料计，催化量应该理解成小于化学计量的量。SO2或者以自身气体形式加入，或者以能释放出SO2的化合物的形式加入。SO2Cl2特别适于该目的。
工艺步骤b)：
例如以熔融形式将反应物本身相互反应，也就是没有加入溶剂或稀释剂。但是，在多数情况下，惰性溶剂或稀释剂或其混合物的加入是有利的。尽管另外的质子溶剂如醇类和质子酰胺也是适当的，但是可以提到的该溶剂或稀释剂的例子或多或少地与工艺步骤a)中提到的相同。当讨论中的反应在碱存在下进行时，过量使用的碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶剂或稀释剂。
反应优选在约0℃至约+180℃、特别是约+10℃至约+80℃、多数情况下在室温至溶剂的回流温度之间的一个温度下进行。在工艺步骤b)的特别优选的实施方案中，使式(IV)化合物在0℃至120℃、特别是20℃至80℃、优选30℃至60℃在酯中、特别是在碳酸二甲酯中且优选在碱、特别是在K2CO3存在下反应。
反应优选在常压下进行。
反应时间不是关键；优选反应时间为0.1至48小时，特别优选0.5至12小时。
通过常规方法如过滤、结晶、蒸馏或色谱法或所述方法的任何适当组合来分离产物。
得到的收率通常良好。经常能够得到的收率为理论值的80％。
反应进行的优选条件可以参见实施例。
按照本领域已知的方式制备式(I)至(IV)化合物的盐。例如，通过用适当的酸或适当的离子交换试剂进行处理可得到酸加成盐，通过用适当的碱或适当的离子交换剂进行处理可得到碱性盐。
按照常规方式将式(I)至(IV)化合物的盐转化成式(I)至(IV)的游离化合物；例如，通过用适当的碱性介质或适当的离子交换试剂进行处理来转化酸加成盐，例如通过用适当的酸或适当的离子交换试剂进行处理来转化碱性盐。
按照本领域已知的方式将式(I)至(IV)化合物的盐转化成式(I)至(IV)化合物的不同盐类；例如，通过用无机酸盐如盐酸盐与酸的适当金属盐如钠、钡或银盐(例如乙酸银)在适当的溶剂中进行处理可以将酸加成盐转化成不同的酸加成盐，其中形成的无机盐如氯化银是不溶的并因此从反应混合物中沉淀析出。
取决于步骤和/或反应条件，可以得到游离形式的或盐形式的具有成盐性能的式(I)至(IV)化合物。
游离形式或盐形式的式(I)至(IV)的化合物和(如果适当的话)其互变体都可以是一种可能的异构体的形式或其混合物的形式，例如取决于分子及其绝对和相对构型中的不对称碳原子数和/或取决于分子中的非芳香族双键的构型，可为纯异构体的形式如对映体和/或非对映异构体、或者是异构体混合物的形式如外消旋体例如对映体的混合物、非对映异构体的混合物或外消旋体的混合物；本发明涉及纯异构体和所有可能的异构体混合物，根据上下文可以理解这一点，甚至在所有情况下都没有具体提到立体化学的细节时。
基于组分之间的物理化学差别以已知的方式例如通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法可以将根据该方法(取决于原料和选择的步骤)或者通过其它方法得到的式(I)至(IV)化合物的非对映异构体混合物或外消旋体混合物或其盐分离成纯的非对映异构体或外消旋体。
将所得到的对映体如外消旋体的混合物通过已知方法分离成旋光对映体，例如通过由旋光性溶剂的重结晶、通过手性吸附剂上的色谱法例如乙酰纤维素上的高压液相色谱(HPLC)、在适当微生物的帮助下通过用具体固定化酶进行分裂、通过包合物的形成例如使用手性冠醚(在该种情况下只络合一种对映体)，或者通过转化成非对映异构的盐类例如通过使碱性终产物外消旋体与旋光性的酸如羧酸(例如樟脑酸、酒石酸或苹果酸)或者磺酸(例如樟脑磺酸)反应，并且在它们的不同溶解度的基础上通过分步结晶将按照该方式得到的非对映异构体的混合物分离成非对映异构体，通过适当的例如碱性介质的作用从该非对映异构体可以得到想要的对映体。
根据本发明，不仅通过分离相应的异构体混合物能够得到纯的非对映异构体和对映体，而且通过非对映选择性或对映选择性合成的常用已知方法例如通过用具有适当的立体化学的原料进行本发明的方法也可以得到纯的非对映异构体和对映体。
还可以水合物的形式得到式(I)至(IV)化合物及其盐，和/或可以包括其它溶剂例如任选地用于固体形式化合物的结晶的溶剂。
本发明涉及该方法的所有实施方案，根据该方法，在该方法的任何阶段得到的原料或中间体都可以用作原料并进行所有的或一些剩余步骤，或其中将原料以衍生物或盐的形式使用，和/或特别是在反应条件下形成其外消旋体或对映体。
按照本领域已知的方式将通过该方法或其它方法得到的式(I)、(III)和(IV)化合物转化成不同的相应化合物。
在本发明的方法中，优选使用游离形式的或盐形式的那些原料和中间体，该原料和中间体能生成开头所述的具有特殊价值的式(I)化合物或其盐。
本发明特别涉及实施例中所述的制备方法。
本发明还涉及由上文所定义的工艺步骤a)的式(II)化合物制备式(III)化合物的方法。
式(IV)化合物的取代基优选与上文在制备式(I)化合物的方法中提到的相同。
例如，式(II)和(IV)化合物作为制备杀虫剂的中间体是已知的，它们可以使用本领域的已知方法制备。
制备实施例
A)2-氯-5-氯甲基-噻唑的制备
实施例P1：在20℃至22℃，每小时将925g含有33％(重量)的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的乙腈溶液、177.5g氯和24.7g SO2连续地同时引入到体积为370ml的环管反应器。反应混合物流入内部温度为50℃的后反应器。每小时从后反应器得到1086g含有32.2重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的反应溶液，其对应的收率为理论值的91.1％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P2：(连续反应方法，无溶剂)：用SO2Cl2在2-氯-5-氯甲基-噻唑将2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯氯化
将1.05摩尔当量的SO2Cl2和1摩尔当量的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯(作为在2-氯-5-氯甲基-噻唑中的50％溶液)加入并联通流反应器，加入方式为可保持内部温度为10-20℃、停留时间为20-30分钟。在50℃，将反应混合物连续传送到位于第二反应器的2-氯-5-氯甲基-噻唑熔体上。在该第二反应器中，以控制的计量量将反应气体(SO2/HCl)赶走。在第二阶式反应器中，对于1小时的停留时间，转化成2-氯-5-氯甲基-噻唑的转化率为约97％。在第三反应器中，完成转化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且赶走残余HCl。粗产品的气相色谱分析表明，收率为理论值的92％，按2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P3：将1.05摩尔当量的Cl2和1摩尔当量的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯加入并联通流反应器，加入方式为可保持内部温度为-30-0℃。将反应混合物连续传送到含有2-氯-5-氯甲基-噻唑和2摩尔％FeCl3的混合物的第二反应器中。在该第二反应器中，以控制的计量量将反应气体(HCl)赶走。在第二阶式反应器中，对于1小时的停留时间，转化成2-氯-5-氯甲基-噻唑的转化率为约98％。在第三反应器中，完成转化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且赶走残余HCl。粗产品的气相色谱分析表明，收率为理论值的84％，按2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P4：将0.9摩尔当量的Cl2和1摩尔当量的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯以及催化量的0.15摩尔当量SO2Cl2在Hastelloy探头的存在下加入并联通流反应器，加入方式为可保持内部温度为-5-5℃、停留时间为10-20分钟。在50℃，将反应混合物连续传送到2-氯-5-氯甲基-噻唑熔体上。在该第二反应器中，以控制的计量量将反应气体(SO2/HCl)在很大程度上赶走。在第二阶式反应器中，对于1小时的停留时间，转化成2-氯-5-氯甲基-噻唑的转化率为约95％。在第三反应器中，完成转化成2-氯-5-氯甲基-噻唑且赶走残HCl。粗产品的气相色谱分析表明，收率为理论值的76％。
实施例P5：在40-42℃和100mbar下，将500g 2-氯-5-氯甲基-噻唑加入阶式反应器。每小时将145g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯和90g氯同时并连续引入。使反应混合物流入内部温度为50℃的第二反应器。在该方法中，每小时的产率是183g粗熔体，包含78％的2-氯-5-氯甲基-噻唑。
B)3-(2-氯-噻唑-5-基-甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基-全氢 -1，3，5-二嗪
实施例P6：在磺化烧瓶中，将184g 3-甲基-4-硝基亚氨基-全氢-1，3，5-二嗪100％引入到400g碳酸二甲酯中，加入168g 2-氯-5-氯甲基-噻唑100％。将混合物加热至65℃。在62℃至68℃进行搅拌的同时，在60分钟内加入由350g碳酸二甲酯、4g四甲基氢氧化铵五水合物和242g碳酸钾粉末组成的混合物，一直维持混合物的彻底搅拌，直到超过99％的2-氯-5-氯甲基噻唑被转化。
然后将反应混合物冷却并加入600g水。使用约260g 32％盐酸将pH调节至6.5；将混合物静置直到各相分离，然后分离出有机相。将有机相在60℃在真空中浓缩得到最后的重量为600g。将混合物缓慢冷却至0-5℃并维持1小时。然后将生成的悬浮液过滤。
得到218g纯度为98至99％的标题产物(收率为理论值的74％，按照2-氯-5-氯甲基噻唑100％计)。

Claims (3)

1.一种制备游离形式或盐形式的式(I)化合物、和如果适当的话其E/Z异构体，E/Z异构体的混合物和/或其互变体的方法，
Figure C2005100519100002C1
其中：
Q是CH或N；
Y是NO2或CN；
Z是CHR3、O、NR3或S；
R1和R2彼此独立地是氢，或者是未被取代或被R4取代的C1-C8烷基，或者是两者结合在一起形成含有两个或三个碳原子的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5、O和S的杂原子，
R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，
R4是未被取代的或被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或苯并噻唑基，和
R5是H或C1-C12烷基；其中
a)在无溶剂存在下，在50-500mbar的压力下，使式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式或盐形式的式(III)化合物、或如果适当的话其互变体；
Figure C2005100519100002C2
其中X是离去基团，
b)使由此得到的式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
Figure C2005100519100002C3
其中，R1、R2、Y、Z和Q的定义如上文关于式(I)化合物的定义；
在该方法中，工艺步骤a)的氯化作用以连续方式进行。
2.权利要求1的方法，在存在事先制备的2-氯-5-氯甲基-噻唑的情况下进行。
3.一种制备式(III)化合物的方法，
Figure C2005100519100003C1
其中，在无溶剂存在下，在50-500mbar的压力下，使游离形式或盐形式的式(II)化合物、或如果适当的话其互变体与氯化剂反应，
其中，X是离去基团；
其中，在该方法中反应以连续方式下进行。
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