TWI287007B - Continuous process for the preparation of pesticides - Google Patents

Description

1287007 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一種製備下式化合物之方法，

(丨)， 及，其中適當者，其E/Z異構物，E/z異構物之混合 物及/或互變異構物，於每一情況中係呈游離形式或鹽形 式，其中 Q為CH或N ; Y為N02或N ; z 為 chr3，〇，NH3 或 s ; U R2彼此獨立地各為氫或cvc^基其為未經取代 橋ϋ r4取代者；或彼等—起為輯（aikyiene)橋聯，該 ^ 有2或3個碳原子且視情況含有-個選自取5, 〇 b所組成之族群中的雜原子， R3為Η或Cl-Cl2烷基，1 者， /、為未經取代者或經R4取代 R4為未經取代或經取代的芳基或雜芳基，且 R5為Η或Cl-C12烷基；其中 a)將式（II)化合物 (II),

HzC^n=c=s 1287007 成者且其中X為離去 其為已知者或可用已知方法製 與氣化劑反應形成式（ΠΙ)化合

CI (⑴)， 其互變異構物，於每一情況中係呈 或，其中適當者， 游離形式或鹽形式；及 b)將由此所得式（ΠΙ)化合物與式（IV)化合物反應，

該式（IV)化合物為已知者或可用已知方法製備成者且 其中Ri ’ R2 ’ Y，Z和Q為如前文對式⑴化合物所定義者； 於該方法中，根據程序步驟幻的氣化反應係以連續方 法實施； 有關根據上述程序步驟a)的式（111)化合物之製備方 法，及有關式（II)，（III)和（IV)諸化合物在前文所述方法中 的用途。 【先前技術】 式（I)化合物為已知的有用除害劑，且彼等化合物的合 成方法都在文獻中有記載。不過，業經發現者，於得自文 獻的彼等已知方法之情況中都會發生顯著的安全性問題。 9 1287007 再者也發現根據已知方法製得之式（Η〗）化合物不能滿足純 度方面的要求，使得其_可能因為彼等雜質一呈現熱不安 疋性’其轉而可能導致在製造工廠中的顯著問題，且也使 ' 方法在其他參數方面具有明顯缺點，例如產率，合 成循％的持續期’體積產率，生態學上和毒物學上有問題 的之廢棄物之棄置，例如溶劑。 立因此’已知的製備方法在每一方面上都不能於令人滿 "此為有需要提出針對式⑴且特別者式（III)化合物的改 良製備方法之原因。 【發明内容】 在Epi446 913，實施例1中提及，在式（lla)化合物

CI 在氣仿中 造經推論為 氯化時，首先形成中間體混合物 彼等的構 h2c

Cl

(V) 及

Cl

(VI). 根據 經由在約+40°c下冷却使該中 間 1287007 體混合物完全反應以形成式(ΙΠ)化合物。頃發現，於嗜程 序的情況中’會蓄積，與其他—起者，危險性加熱潛在性， :在不利情況中可能導致重大事故。使用根據本發明方法 T係經由連績地進行反應，每單位時間只蓄積少量該等 中間體且’再者’於個別反應器中的滞留時間也短，而避 免=該問題。於需要時，在該連續程序中，將觸媒加到反 應此σ物中，該觸媒的本質和用量及添加時間都決定於該 反應程序的其他條件。 ^為了避免中間體例如化合物（V)和（VI)的蓄積及在大容鲁 内以批式進行该方法時不足的反應程序選擇率，有下 列’與其他一起的，可能性存在·· 從所推論的中間體（V)導致中間體（VI)的反應步驟具有 特別大的熱效應，使得於可能時必須避免掉具有假設構造 (V)的化合物之蓄積。頃發現，於一較佳具體實例中，可以 實施一催化反應，其係從上述式（„)化合物直接進行-亦即， 沒有顯著的式（V)化合物蓄積_到可能對應於上述式（VI)化 合物之中間體。該催化反應特別者係在_3〇〇c至+5(rc，更鲁 特別者在-20°c至+30°c，非常特別者在_1(rc至+2(rc下進 仃。該反應係用，例如，S〇2，S02C12，極性溶劑，如乙腈 或硝基甲烧’式（III)化合物本身，金屬如Hasteii〇y，和金 屬鹽，如FeCls，及此等催化劑的組合，如s〇2/乙腈，予 以催化。 假設化合物（VI)變成化合物（in)轉化轉而係由極性溶 劑，例如乙腈或硝基曱烷，及式（ΠΙ)2_氣_5_氯甲基_噻唑， 11 1287007 HC1，令厘 t 1屬’如Hastelloy，及金屬鹽，如FeCl3，與彼等觸 ·、 媒的組合’如化合物（III)在HC1存在中予以催化。該反應 · 係在+30 C至+80°C，特別是在+4(TC至60°C，更特別者在+45 °C至+55。〇下進行。 另一同樣較佳的具體實例為經由假設的高能量中間體 ♦ (V)在-30 C 至+3CTC，較佳者-20°C 至+20°C，特別者-l〇°C ^ 至10 C下’之製備，接著連續地通到先前製備好，其本身 具有催化作用的化合物（III)上，而連續製備式（III)化合物。 為了防止以具有推測構造（V)的化合物之形式發生的高度熱 _ 蓄積’於此情況中’化合物（V)形成化合物（III)的反應必須 催化。該反應係由S〇2，S〇2Cl2，極性溶劑，如乙腈或硝 基曱烷’及化合物（in)，HC1，金屬例如Hastelloy，及金 屬鹽，如FeCl3，與此等觸媒的組合，如s〇2在乙腈存在 中，或2-氯-5-氣甲基_噻唑在HC1存在中等予以催化。該 反應步驟係在+3〇。(：至80。(：，較佳者在+4〇°c至6(TC，特 別者+45°C至+5 5°C之下進行。 本發明一特別較佳部份為一種無溶劑程序。於此程序 _ 中，在第一程序步驟中的較佳溫度範圍為_3(rcs+3(rc， 特別者-io°c至+io°c ;且於第二程序步驟中為+3(rc至+8〇 °C，特別者+45°C至+60°C。一較佳具體實例包括在2_氯·5_ 氯甲基-噻唑存在中實施一或兩反應步驟，其可能是經由前 文所述式（V)和（VI)化合物而進行。 於沒有用溶劑而進行的連續程序中，亦即在炼融體内 進行者，可以在高度程序安定性下達到特別高的生產量。 12 1287007 由於產物具有較高的熔點而使反應混合物迅速變成固體， 該無溶劑程序變異方法不能在低溫下批式地進行。 _ 某些式（I)至（IV)化合物含有不對稱碳原子，复处 /、、、$果該 等化合物可能出現光學活性形式。式⑴至(IV)意欲包括所 有彼等可能的異構物形式，及彼等的混合物，例如外消旋 物或E/Z異構物混合物。 ' 前文和後文所用一般術語除非另外有定義，否則 有下列意義： ' 〃 除非另外定義 舍則含奴基和化合物各含

-到向達」 包括8個碳原子，較佳者丨到多達且包括6個，特別者 到多達且包括4個，且更特別者丨或2個碳原子。

烷基包括"亥基本身及作為其他基和化合物的結構」 元者，例如_烷基，芳烷基和羥烷基，於每一情況中都^ 及標的基或化合物中所含特別碳原子數目，其可為直鏈^ 者，亦即，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，或; 支鏈型者，如異丙異丁基，第二丁基，第三丁基，； 戊基，新戊基或異己基。 烯基，包括本身的基及作為其他基和化合物的結構單 元者’例如_基和芳烯基，於每—情況中都計及在該基 或化合物中所含特別的碳原子數，其可為直鏈者，例如乙 烯基1-甲基乙婦基，烯丙基，卜丁婦基《2_己烯基；或 為支鏈型者，例如異丙烯基。 炔基，包括该基本身及作為其他基和化合物的結構單 μ ’例如m於每-情況中都計及該基或化合物中 13 1287007 所含特別的碳原子數 丁块基或5 -己炔基； 或炔丙基異丙基。 ’其可為直鏈型者，例如炔丙基，2-或為支鏈型者，例如2-乙炔基-丙基 特

CrC6環烧基為環丙基 別是環己基。 環丁基’環戊基或環己基 芳基為苯基或萘基，特別是苯基。 雜方基要了解者為5_至7_員單環狀芳環，其具有工至 3^個選自N’ 〇和S，特別是s中的雜原子，或為雙 %狀雜方基’其可以只在—環中例如，在喹咐基，嗤嗔咐 基’吲哚咐基’苯并噻吩基或苯并呋喃基中者或在兩環 中—如，在嗓咬基或嗓呤基中者—含有一或多個彼此獨立 地選自Ν’ 〇和S中的雜原子。較佳者為心基，^咬基， 噻唑基和苯并噻唑基。 鹵素，包括該基本身及作為其他基和化合物的結構單 元者’例如齒烧基’㈣基㈣块基，為氟，氯，溴或碟， 尤其是氟’氯㈣’更特別者為氯或漠，且非常特別者 氯。 · 經鹵素取代，含碳基和化合物，例如_烷基和鹵烯基， 可為經部份鹵化或全！|化者，於多_化情況中的齒素取代 基可相同或相異。_烷基的例子，包括該基本身及作為其 他基和化合物的結構單元者，例如_烯者，為含有1至3 個氟’氣’及/或溴取代基之曱基，例如CHF2或CF3 ·含 有1至5個氟，氣及/或溴取代基之乙基，例如cH2CF， CF2CF3，CF2CC13，CF2CHC12，CF2CHF2，CF2CFC1， 1287007 CF2CHBr2 ’ CF2CHC1F，CF2CHBrF 或 CC1FCHC1F ;各含！ 至7個氟’氯及/或漠取代基的丙基或異丙基，例如， CH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3，CH(CF3)2 ;及 含有1至9個氟，氯及/或溴取代基的丁基，或其諸異構物 之一 ’例如 cf(cf3)chfcf3 或 CH2(CF2)2CF3。鹵烯基為， 例如，ch2ch=chci ，CH2CH=CC12 ，ch2cf=cf2 或 CH2CH=CHCH2Br 〇

離去基X要了解者於前文和後文中為習慣上認為對化 學反應而言的任何可脫除基，如諸於此技者所知悉者，特 別是鹵素例如，氟，氣，溴或碘，-0-C(=0)_A，-0- p(=o)(-A)2，_〇-Si(CVC8 烷基）3，_〇_(Ci_c8 烷基），_〇_芳 基，-〇-S(=〇)2A，-s-p(=〇)(-A)2，_S_P(==S)(_A)2， 烷基），-S-芳基，-S(=〇)A，-S( = 〇)2A 或-0-C(=0)-A，其中

a為未經取代或經取代的Ci_c8烷基，c2_c8烯基或 炔基，未經取代或經取代的芳基，未經取代或經取代的苄 基，G-C：8烷氧基或二（Ci_C8烷基）胺，其中諸烷基係彼此 獨立者，no3 ’ no2或硫酸根，亞硫酸根，磷酸根，亞磷 酸根，_根，亞胺基_12或胺基甲酸根。 某些式⑴至（IV)化合物可為互變異構物形式。因而彼 等化合物在前文和後文中要 物，即使於後文中每一情況 具有至少一個驗性中心 例如，形成酸加成鹽類。彼 酸，例如礦酸，如過氣酸， 了解者係包括相應的互變異構 中都未特定地提及亦然。 的式（I)至（IV)化合物都能夠， 專酸加成鹽係與，例如強無機 硫酸，硝酸，亞硝酸，磷酸或 15 1287007 氫鹵酸；與強有機緩酴一 {丨J如未經取代或經取代者 i素取代，的Cl-c4烷鉍· 取代者，如經 Λ ^ 吹，如乙酸，飽和或不飽和二羧 酸，如草酸，丙二酸，- 玫 丁二酸，順丁烯二酸，反嬌一 和酞酸，羥基羧酸，如 歸一 Ϊ夂 、 抗壞血酸，乳酸，蘋果酸，酒石辦 和擰檬酸，或苯甲酸· $ _ 酸 取代，如經_素取代的Γ ^ 、 本4取代或經 、rC4烷或芳基-確酸，例如，甲、ρ -或對-甲苯·績酸等形成者。再者 =甲说 至fiv)化人物都沪釣A ' 個§夂基的式（I) ()化口物都月b夠與驗形成鹽。適當的驗鹽為，例如， 金屬鹽，如驗金屬和驗土金屬鹽，如納，卸和録 氨或有機胺的鹽，例如嗎咐，，D“燒一、厂:、 -低碳數烧基胺’例如乙基-，二 二 ^ 一 L巷-二乙基-或二甲基-丙 基-胺，或一-’二-或三_羥基_低碳數烷基胺，如一_，二_ 或三-乙醇胺。此外，也可視情況形成相應的内鹽 : (IV)化合物要了解者於前文^口 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 7夂人τ你巴祜呈游離形式和 呈相應鹽兩種形式的式⑴至（IV)化合物。對於式⑴至（IV) 化合物或其鹽的互變異構物也同樣地有相應地了解。於式⑴ 和（III)化合物的情況中，於各情況通常較佳者為游離形 的製備方法。 ” 於本發明範圍内，較佳者式⑴化合物的製備方法 Y)其中於式⑴和（IV)化合物中的心和K各彼此獨立 :為氫或CVC4烧基，或一起為2-或3_員貌擇橋聯，該橋 聯可視情況含有選自NRs，〇和s中的雜原子，且y為Η 或Κ4烷基； … 且特別是為氫或一起為2-或3-員烷撐橋聯，其視情況 16 U87007 含有—選自NR5* 〇之中 且更特別者…=子’且烧基; CH2-或-CH2_Civ /、2起為❿2·0偶，偶 ⑵其中Q為N ; ⑶其中Y為N〇2 ; ^:2為·3…Η或Cl-C4烧基； 或：。c，式(Π)化合物中的x為-素例如氣，氯，溪 (=〇)(-a)2 , -s-P(=S)r-A^ )(_ )2，_〇_s(=o)2a，-s-p-

為未蛵取代$ 2 ’ -S(=〇)A或-S(=0)2A，其中A 、二取代或經取代的c c 基，未經取代或經取代 ：，2·8烯基或C2-C8炔 燒氧基或-(c c / 取代或經取代的节基， 立者；特別者^1)胺，其中該等烧基係彼此獨 非常特別者為其中x為氯； t特㈣為m ⑹其中，於程序步驟a)中， 觸媒的用量為以雜)起始物計之%^目的，叫作為 較佳者10莫耳％至40莫 、、〇至50莫耳％， 耳％ ; 、。’特別者為15莫耳％至30莫 ⑺其中於程序步驟 以s〇2-釋出劑，較佳者snr 2序、M s〇2氣體的形式或 ⑼ S〇2C12的形式使用； ⑼其中方法係在不含溶劑之下實施； 實施·、4連’方法係在2_氯_5_氯甲基·噻唑的存在中 〇〇)其中該連續方法係在減壓，較佳者50至·毫巴， 17 1287007 80至120毫巴之下 更特別者50至2〇〇毫巴；非常特別者 實施。 特別適§的程序條件可參看實施例。 〇亥方法特別適合用來製備thiamethoxam，載於wo 98/32747 中者；及 Ti-435(elGthianidin)，載於 ΕΡ·Α_446 913 之中者。 程序步驟^^

前文和後文中所述的程序步驟a)之反應於需要κ 在密閉容器内，於壓力下，惰性氣圍及/或在無水條件下妇 行。特別有利的反應條件可參看實施例。

諸反應物可以其本身彼此反應，亦即，沒有溶劑或利 釋劑之下者’例如’以溶融形式者。不過，於大部份情货 中，溶劑或稀釋劑的添加係有利者。適當的溶劑包括非賀 子型溶齊卜特別者為例如：脂族，芳族和脂環族烴，例如 苯，甲苯，二甲苯，三甲基苯，蔡滿，氯苯，二氣苯， 漠苯，石油醚，己烷，環己烷，二氣甲烷，三氯甲烷，四 氯化碳’二氯乙院’三氯乙烧和四氣乙貌；g旨類，例如乙 酸乙醋，乙酸甲醋，碳酸二甲醋，碳酸二乙醋，甲酸甲醋， 甲酸乙酯，乙酸乙氧基乙酯’及乙酸甲氧基乙酉旨；醚類， 例如乙醚’丙醚’異丙_，丁醚’第三丁基甲基醚，乙二 醇二甲基醚，二甲氧基二乙基醚，四氫呋喃和二嚼燒，： 類，例如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丙基酮和甲基異丁其 _ ;醯胺類，例如N，N_二甲基甲醯胺，N，小二/乙基$ 醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，N_甲基毗咯烷酮和六甲基磷 18 l287〇〇7 酉欠二醯胺；腈類，例如乙 亞砸· ώ A 膳和丙膳，及亞碾類，例如二甲 w觸，硝基烧類和芸始 τ 、肖基化合物，例如$肖基Ψ Μ： 乙烷和硝基苯；或此蓉、々如 肖暴甲烷，硝基 子溶劑，尤其是Μ者為極性非質 么 订生物例如醯胺類和睛類；特別較佳 的溶劑可參看實施例。 竿又隹 適當的氣化劑包括特別者cl2,s〇2Ci2，p 和叫；或彼等的混合物；特別者為α2。 3 旦催化里要了解者為以式⑻起始物為基準低於化學計算 :〇2可用氣體形式’或能夠料s〇2的化合物之形 加入。S〇2Cl2為特別適合該目的者。 程序步驟b):

諸反應物可以其本身形式彼此反應，亦即，不加入〉、 劑或稀釋劑，例如以熔融形式。不過，於大部份情況中’ 添加惰性溶劑或稀釋劑，或其混合物係有利者。可以提J 的此等溶劑或稀釋劑之例子或多A少係與程序㈣a)下戶 提及者相IS] ’雖則另外的質子性溶劑，例如醇類和質子十 醯胺，也是適用者。當該標的反應係在鹼存在中進行時 超量使用的驗，例如三乙胺，口比咬，N_甲基嗎咐或n，N 二乙基苯胺，也可以用為溶劑或稀釋劑。 該反應較佳者係在約0〇c至約+180它，特別者約+1〇它 至約+80°C的溫度下進行，於許多情況中係在室溫與溶劑 的回流溫度之間進行。於程序步驟b)的一特別較佳具體實 例中，式（IV)化合物係在ot至12〇t，特別者2(rc至8〇 °C，較佳者30°c至60°C下，於酯中，尤其是碳酸二甲酯 19 1287007 中，且較佳者於鹼’尤其是Κ/〇3的存在中反應， … 遠反應較佳者係在常壓下進行。 反應時間不具關鍵性；較佳者為01 i 48小時，特別. 者〇 · 5至12小時之反應時間。 產物係以常用方法分離出，例如過濾，#晶，蒸顧或· 層析術或此等方法的任何適當組合。 - 所達到的產率通常是良好者。常可得到8〇%理論值之 產率。 進行反應的較佳條件可參看實施例。 鲁 式⑴至（IV)化合物的鹽可用本身為已知的方式製備。 例如，酸加成鹽可經由用適當的酸或適當的離子交換劑處 理而得而與鹼形成的鹽可經由用適當的鹼或適當的離子交 換劑處理而得。 式⑴至（IV)化合物的鹽可用習用方式轉化成式⑴到（IV) 之游離化合物；酸加成鹽可經由，例如用適當所鹼性介質 或適當的離子父換劑處理而轉化而驗鹽可經由，例如用適 當的酸或適當的離子交換劑處理而轉化。 春 式⑴至（IV)化合物的鹽可用本身為已知的方式轉化成 式⑴至（IV)化合物的不同鹽；例如，酸加成鹽可以經由， 例如，對無機酸的鹽，例如氫氣化物，用酸的適當金屬鹽， 例如鈉，鋇或銀鹽’例如用乙酸銀，在適當溶劑内處理而 標化成不同的酸加成鹽’其中於該溶劑中，所形式的無機 鹽，例如氯化銀，係不可溶者因而會從反應混合物沈澱出 來。 20 1287007 依私序及/或反應條件而定，具有鹽形成性質的式（i)至 (IV)化合物可製得為游離形式或鹽形式。

式（I)至（IV)化合物和，於每一情況中，其中可用者， 其互變異構物，於每一情況中游離形式或鹽形式，可為多 :可能異構物中的一者之形式或其混合物之形式，例如： 疋於分子中所含不對稱碳原子的數目及其絕對和相對組 態，及/或決定於分子中所含非芳族雙鍵的構型，呈純異構 物形式，例如對映體(antipodes)及/或非鏡像異構物，或呈 異構物混合物的形式，例如鏡像異構物的混合物，如外消 旋物’非鏡像異構物的混合物或外消旋物的混合物；本發 明同時有關純異構物及所有可能異構物混合物且此為前文 和後文中要據而了解者，即使於每一情況中沒有特定地提 及化學计异細節亦然。

根據本發明方法—決定於起始物和所選程序—或用其 他手段可得到的式⑴至（IV)化合物，或其鹽的非鏡像異構 物混合物或外消旋物混合物可用已知方式以各組成分之間 的物理化學差異為基礎分離成純非鏡像異構物或外消旋 物，例如經由分部結晶，蒸餾及/或層析術。 可如此得到的鏡像異構物混合物可以經由已知方法分 Μ光學對映物’例如用光學活性溶劑再結晶，·經由在對 旱生吸附劑上實行層析術，如在乙醯纖維素上進行高壓液 體層析術（肌c);藉助於適當的微生物； 酵素切斷；透過包涵型化入物（inelus· n i 化口物（lncIus_ Compounds)的形 成例如使用對旱性冠驗，於此情況中只有一種鏡像異構 21 1287007 物會被複合；或經由轉化成非鏡像異構物鹽，例如經由將 鹼性終端產物外消旋物與光學活性酸，例如羧酸，如樟腦 酸’酒石酸或蘋果酸，或續酸，例如棒腦績酸，相反岸， 及將以該方式得到的非鏡像異構物混合物分離，例如根據 彼等所具不同溶解度而以分部結晶分離或非鏡像異構物， 由此可由適當的，例如驗性介f，的作用使合意的鏡像異 構物自由化。

純非鏡像異構物和鏡像異構物不僅可經由將對應的里 構物混合物予以分離而得到’而丨，根據本發明，可用二 般已知的非鏡像選擇性或鏡像選擇性合成方法得到，例如 經由用具有恰當立體化學的起始物進行本發明方法。 式⑴至（IV)化合物，及其鹽，也可以得到呈水合物及/ 或可包括其他浴劑之形式’例如可視情況用於固體形式的 化合物之結晶的溶劑。

本發明係有關所有彼等方法具體實例，根據彼等，可 在該方法的任何階段得到作為起始物或_間體的化合物即 用為起始物並用以進行全部或某些剩餘步驟，或其中起始 物係以衍生物或鹽及/或其外消旋物或對映物之形式使用， 或特別者係在反應條件下形成者。 可根據該方法或其他手段得到的式（I)，（III)和（IV)化 合物可經已知方式轉化成不㈣對應化合物。 於本發明方法中，較佳者係使用於每一情況中呈游離 形式或鹽形式的彼等起始物和中間體，其可導致在本文開 碩所述式（I)化合物或其鹽成為特別有用。 22 1287007 中所述製備方法。 的程序步驟a)從式QI) 本發明特別有關於在諸實施例 本發明也有關根據上文所定義 化合物製備式（III)化合物之方法。 好也與前文對式 用為除害劑製備

應用於式（IV)化合物所含取代基的偏 (I)化合物製備方法所提及者相同。 〇 式（II)和（IV)化合物皆為已知，例如可 所用的中間體，或為可用已知方法製得者 【實施方式】 製備實施你丨 △ )2-氣-5-氣甲基_赚n坐之製備

於20U 2rC下，每小時將925克含 有二重量％2_氯_3_異硫氰基小丙烯的乙膳溶液，Η?」克 的氯氣和24.7克的S〇2連續且同時地導到具有37〇毫升容 積的迴圈型反應器内。將反應混合物流入一内部溫度5代 的後-反應器。每小時可從後-反應器得到1〇86克含有32.2 重量:°2ϋ氯甲基I坐的反應溶液，對應於卩 異硫氰基-1-丙烯為基準的911%理論值之產率。 (連續反應程序，沒有溶劑）：使用s〇2C^ 在2-氣-5-氯甲基__唑中將2_氯_3_異硫氰基_丨_丙烯予以氣 將I·05莫耳當量的sofi2和一莫耳當量呈50%在2_ '5亂甲基_噻唾中的溶液形式之2备3_異硫氰基小丙稀 計ϊ到併接的流通^反應器，其方式為可將内部溫度保持 在1〇至2g°c及-段2G至3G分鐘的滞留時間。該反應混 23 1287007 美系連，地通過在第二反應器内之50°C的2-氣巧-氣甲 二#坐體上。於該第二容器中，將反應氣體（S02/HC1) 甲其：冲里的置抽走。於第二級聯容器内轉變成2-氯_5_氯 容二φ坐：轉化率在一小時滞留時間下為約97%。於第三 ^ 王轉化成氯巧-氣甲基_噻唑並將殘留HC1驅 雨说炎粗產物的氣體層析分顯示出以2 一氯冬異硫氰基小 缔為基準的92%理論值之產率。 將ι·〇5莫耳當量的C1〗和一莫耳當量的 異硫氰基+丙烯計量到併聯的流通式反應器内，其 接、、 付保持在-30至。將反應混合物連 2過進入裝著含有2_氯氯甲基-噻唾和2·莫耳％FeCl3 合物之第二反應器内。於該第二容器中，係以控制計 里的方式驅除掉反應氣體_)。在第二級聯容器中，於一 W的滞留時間下’變成2-氯-5-氯甲基|坐的轉化率為 、力98%。於第三容器内，完全轉化成2_氯巧_氣甲基·瞳嗤 :!留HC1脫除掉。粗產物的氣體層析分析顯示出其產 率為以2·氯-3-異硫氰基小丙烯為基準的84%理論值。 复1仓丨J P4 ··將〇·9莫耳當量的Cl2和一莫耳當量的 :氯-3-異硫氰基丙烯，與催化量的〇15莫耳當量s〇a 一起在Η_11〇Υ探針❻⑽）存在中計量到併聯的流通式 反應裔内，其方式為使得内部溫度能保持在-5至5 °C —段 1〇至2〇分鐘的滯留時間。將反應混合物連續地通到5〇。。 的2-氯-5·氯甲基-噻唾炼融體上。於第二容器中，係以控 制计置的量’將大部分反應氣體（S(VHC1)驅除掉。於第二 24 !287〇〇7 級聯谷器中要成2 -氟-5 -氯甲基·瞳ϋ坐的轉化率在^ 一小時的 滯留時間下為約95%。於第三容器内，完全轉化成2_氯_5_ - 氯曱基噻唾且將殘留HC1脫除掉。粗產物的氣體層析分析 -顯示有7 0 %理論值之產率。 - 免典例Ρ5 ·· 於一級聯反應器内在40至42°C和1〇〇 毫巴下給入500克的2_氯-5-氯甲基_噻唑。將145克2-氯-3 -異硫氰基-1-丙烯及90克氯氣每小時同時且連續地導入。 使該反應混合物流通進入一内溫為5 〇。〇的第二反應器内。 於此程序中的每小時產率為183克含有78%2_氯_5_氣甲基 春 -噻唑之粗熔融體。 -噻嗤基甲基二g基_4_硝某亞胺基-全氫 -1，3，5-購二唪之邀借 ：於磺酸化燒瓶所裝400克碳酸二甲酯中 導入I84克100%的3_甲基_4_硝基亞胺基_全氳」，3，5_腭 二嗪並加入168克100%的2氣_5_氣甲基·噻唑。將混合物 加熱到65。(：。於62至68t下攪拌之同時，在6〇分鐘期 間’計量入含冑350克碳酸二甲酯，4克氫氧化四甲基銨 · 五水合物和242克碳酸鉀粉末的混合物，維持反應混合物 的充分攪拌直到已轉化99%2-氯-5-氯甲基噻唑為止。 然後將反應混合物冷却並加入600克的水。使用約26〇 克32%鹽酸將pH調到6·5 ;讓混合物靜置到相分開為止， 並^離出有機相。將該有機相置於6(rc真空濃縮到6〇〇克 之最後重量。將混合物慢慢冷却到〇_5t，並維持一小時。 然後將所得懸浮液過濾。 25 1287007 得到218克具有98至99%純度的標題產物（以l〇〇%2-氯-5-氯甲基噻唑為基準的產率為74%理論值。

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Claims (1)

1. (I)， 1287007 申請專利範圍： 種製備式（I)化合物之方法

   及，其中適當者，其E/Z異構物，E/z異構物之混合 :及/或互變異構物，於每一情況中係呈游離形式或鹽形 式，其中 Q為CH或N ; Y 為 N02 或 CN ; Z 為 CHR3，〇，NR3 或 s ; 代去y R2彼此獨立地各為氫或C1_C8炫基，其為未經取 取代者；或兩者—起為具有2或3個碳原子的 牙她ylene)橋聯，其視情況含有—選自NR5，0和 、、且成之族群中的雜原子； 厅 者 為η或Cl-Cl2烷基，其為未經取代者或經I取代 I為未經取代或經取代的芳基或雜芳基，且 R5為Η或CVC12烷基，·其中 a)將式（II)化合物 h2c N-C=：S (Ό, X 其為已知者或為可用 已知方法製得者且其中 χ為一離 27 l287〇〇7 去基；與一氯化劑於1-50莫耳％s〇2之存在下反應形成式 (111)化合物 CI- • S, Ν α (⑴)， ^或，其中適當者，其互變異構物，於每一情況中皆呈 游離形式或鹽形式；及 應 b)將由此所得式（1„)化合物與式（ιν)化合物反 cr (IV), Vz 其為已知者或可用已知方法製得者且其中m， 2和Q為如前述對式⑴化合物所定義者； 於邊方法中，根據方法步驟 實施。 哪a)的虱化反應係以連續法 2.如申請專利範圍第1項 之方法，其中在該程序步 a)中係使用極性非質子型溶劑 如申請專利範圍第丨項 貝之方法，其係在沒有 進行 溶劑下 4如申請專利範圍第丨至3項 在事先— 製造的2-氯氯甲基遍的存在下進=法’其係 5·一種製備式（III)化合物之方法， 丁 Cl (⑴)， 28 (ii), 1287007 其中將式（II)化合物 h2c

   N=C=S X 其中X為離去基，或其中適當者，其互變異構物，於 每一情況中皆呈游離形式或鹽形式；與氯化劑於1 -50莫耳 %S〇2之存在下反應； 、〜乃凌中，緣久源妳M逆續法貫施。

   6·如申請專利範圍第1或5項之方法，其中S02係 S〇2氣體的形式或以S(V釋出劑之形式被使用。 7 ·如申請專利範圍第6頊 為S〇2ci2。 項之方法，其中該s〇2-釋出 十一、圖式： 無

   29 1287007 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 鉦 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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