SK283997B6 - Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín - Google Patents

Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín Download PDF

Info

Publication number
SK283997B6
SK283997B6 SK1793-98A SK179398A SK283997B6 SK 283997 B6 SK283997 B6 SK 283997B6 SK 179398 A SK179398 A SK 179398A SK 283997 B6 SK283997 B6 SK 283997B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
reacting
hydrogen
dimethylformamide
Prior art date
Application number
SK1793-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK179398A3 (en
Inventor
Richard Desmond
Ulf H. Dolling
Lisa F. Frey
Richard D. Tillyer
David M. Tschaen
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK179398A3 publication Critical patent/SK179398A3/sk
Publication of SK283997B6 publication Critical patent/SK283997B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín vzorca (I) vhodných na liečbu zápalu a iných ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu výroby fenylheterocyklických protizápalových zlúčenín. Vynález sa týka najmä spôsobu výroby zlúčenín vzorca (1), ktoré sú účinnými inhibítormi cyklooxygenázy-2.
Doterajší stav techniky
Nesteroidné protizápalové liečivá majú väčšinou svoju protizápalovú, analgetickú a antipyretickú aktivitu a inhibujú hormonálne navodené kontrakcie maternice a určité druhy tumorózneho rastu prostredníctvom inhibície prostaglandín G/H syntázy, ktorá je tiež známa pod názvom cyklooxygenáza. Donedávna bol charakterizovaný iba jeden druh cyklooxygenázy, zodpovedajúci cyklooxygenáze-1 alebo konštitutívnemu enzýmu, ako bolo pôvodne definované v bovinných seminálnych žľazách. V súčasnosti bol klonovaný gén pre druhú inducibilnú formu cyklooxygenázy (cyklooxygenáza-2), bol sekvenovaný a charakterizovaný z kuracích, myšacích a ľudských zdrojov. Tento enzým je odlišný od cyklooxygenázy-1, ktorá bola v súčasnosti tiež klonovaná, sekvenovaná a charakterizovaná z ovčích, myšacích a ľudských zdrojov. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, je rýchlo a okamžite indukovateľná množstvom látok, vrátane mitogénov, endotoxínu, hormónov, cytokínov a rastových faktorov. Keďže prostaglandíny zohrávajú tak fyziologickú, ako aj patologickú úlohu, autori vynálezu vyslovili záver, že konštitutívny enzým, cyklooxygenáza-1, je vo veľkej miere zodpovedný za endogénne bazálne uvoľňovanie prostaglandínov a je preto dôležitý pre ich fyziologickú funkciu, ako napríklad na uchovanie gastrointestinálnej integrity a prietoku krvi obličkami. Na rozdiel od tohto autori uvádzajú, že indukovateľná forma, cyklooxygenáza-2, je zodpovedná najmä za patologické účinky prostaglandínov, kde môže dôjsť k rýchlej indukcii enzýmu, ako odpoveď na také látky, ako sú protizápalové liečivá, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Preto, selektívny inhibítor cykooxygenázy-2 bude mať podobné protizápalové, antipyretickc a analgctickc vlastnosti ako bežné nesteroidné protizápalové liečivá a okrem toho by mohol inhibovať kontrakcie maternice indukované hormónmi a mohol by tiež mať potenciálne protirakovinové účinky, ale mal by zníženú schopnosť navodzovať určité vedľajšie účinky vyplývajúce z mechanizmu ich účinku. Takáto zlúčenina by mala najmä znížený potenciál gastrointestinálnej toxicity, znížený potenciál renálnej toxicity, znížený účinok na dobu krvácania a možno zníženú schopnosť navodzovať astmatické záchvaty u astmatických jedincov senzitívnych na aspirín.
WO94/'15932 publikovaný 21. júla 1994 objavuje mnohostupňovy spôsob výroby bi-aryl furánov cez bi-aryl laktóny, ktorý používa spôsob vnútornej ketoesterovej cyklizácie na laktón. Autori tohto vynálezu zistili, žc pri použití spomenutého spôsobu výroby dochádza k množstvu nežiaducich vedľajších produktov, čo je spôsobené vonkajšími cyklizačnými reakciami, ktoré sú kompetitívne s požadovanou vnútornou cyklizáciou. Zatiaľ čo tieto vedľajšie produkty je možné odstrániť vhodnými separačnými a puriťikačnými technikami, autori tohto vynálezu sa zamerali na identifikáciu alternatívnych spôsobov na odstránenie týchto nedostatkov. Použitie zlúčenín vzorca (I) ako inhibítorov cyklooxygenázy-2 a spôsoby ich výroby sú objavené v US 5 474 995, čo je doložené citáciou.
WO95/18799 opisuje nové fenylheterocyklické zlúčeniny užitočné na liečbu ochorení sprostredkovaných cyklogenázou-2, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín vzorca (I), vhodných na liečbu zápalu a iných ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2.
V prvom uskutočnení vynález zahŕňa spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín vzorca (I) vhodných na liečbu zápalu a iných ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2
kde
R2 je organická skupina, ako mono- alebo di- substituovaný fenyl, kde je substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
(1) vodíka, (2) halogénu, (3) C,.6 alkoxy, (4) C i & alkyltio, (5) CN, (6) CF3 a (7) C,.6 alkylu,
R3 a R3 sú každý nezávisle vybrané z vodíka a alkylu, ktorý zahŕňa:
(bl) Reakciu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti acetylchloridu všeobecného vzorca R3 R3CHC(O)C1 a chloridu hlinitého, tioanizolu
za vzniku zlúčeniny vzorca (3) n
v prítomnosti anorganickej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (5a)
S(O)2CH3
R3 R3' (3)
Z dôvodov tejto špecifikácie možno ako inertné rozpúšťadlo definovať orto di-chlórbenzén, metylénchlorid a chloroform. Orto di-chlórbenzén sa považuje za výhodný. Molámy pomer acetylchloridu proti tioanizolu je bežne 0,9 : 1 až 1,5 : 1. Výhodne sa použije acetylchlorid v nadbytku (napr. 1,2 : 1). Molámy pomer chloridu hlinitého proti tioanizolu je bežne 0,9 : 1 až 1,5 : 1. Výhodne sa používa chlorid hlinitý v nadbytku (napr. 1,2: 1).
(b2) Reakciu zlúčeniny vzorca (3) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu a oxidačného činidla, za vzniku zlúčeniny vzorca (4) 'Ό2
R3 O (5a).
V tomto uskutočnení bude vhodnou anorganickou bázou hydroxid sodný. Molámy pomer kyseliny fenyloctovej proti zlúčenine vzorca (2) je bežne 0,8 : 1 až 1 : 0,8. Výhodne je kyselina fenyloctová použitá v nadbytku (napr. 1,3 : 1). Molámy pomer anorganickej bázy proti zlúčenine vzorca (2) je bežne približne 1:1. Výhodne sa používa nadbytok anorganickej bázy (asi 1,1 : 1).
(b5) Opracovanie zlúčeniny 5a v aprotickom polárnom rozpúšťadle organickou bázou, za vzniku zlúčeniny vzorca (I)·
Výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo zahŕňa N,N-dimetylformamid, dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón. Výhodnou organickou bázou je diizopropylamín.
Výsledná zlúčenina vzorca (I) môže potom kryštalizovať z produktu z kroku (b5), výhodne pri teplote 40 až 60 °C.
Schéma I
V tomto uskutočnení je ako katalyzátor fázového prenosu vhodný trikaprylylmetylamóniumchlorid (ALIQUAT) a tetrabutylamóniumbromid. Z dôvodov tejto špecifikácie je oxidačným činidlom peroxid vodíka. Oxidačné činidlo je voliteľne doplnené wolfrámanom sodným alebo iným primeraným katalyzátorom. Molámy pomer zlúčeniny vzorca (3) proti oxidačnému činidlu je bežne 0,5 : 1 až 0,5 : 2. Množstvo wolfrámanu predstavuje bežne 1 až 3 % hmotn. množstva zlúčeniny vzorca (3). Množstvo použitého katalyzátora fázového prenosu je bežne 1 až 10 % hmotn. zlúčeniny vzorca (3).
(b3) Reakciu zlúčeniny 4 s brómom, vo vodnom roztoku kyseliny octovej, za vzniku zlúčeniny vzorca (2)
H2O2 mol% Na2WO4 Wiquat 336 ch3coci
O
o-DCB
Br2, HOAc
Molámy pomer brómu proti zlúčenine vzorca (4) je bežne 0,9 : 1 až 1,1 : 1. Na iniciáciu reakcie možno voliteľne pridať bromovodík.
(b4) Reakciu zlúčeniny vzorca (2) v N,N-dimetylformamide s derivátom kyseliny octovej vzorca
R2/XCO2H
Príklady uskutočnenia vynálezu
Friedel-Craftsova acylácia
Syntéza brómketónu 2 začína Friedel-Craftsovou reakciou medzi tioanizolom a acetylchloridom, za vzniku 4-(metyltio)acetofenónu 3, tu označený ako ketosulfid 3.
Friedel-Craftsovou acyláciou tioanizolu (A1C13-CH3COC1, o-DCB) vznikol selektívne ketosulfid 3 (>100 : 1 para : orto). Po opracovaní vodou boli vrstvy se párované a o-DCB roztok ketosulfidu 3 (97,5 % výťažok) sa použil priamo v ďalšom kroku.
CH3COC1
AIGI3 o-DCB O’C
(31 O
Friedel-Craftsova reakcia zahŕňa predbežné vytvorenie AlClj-acetylchloridového komplexu v o-DBC (asi 1,2 ekvivalenty každého činidla), s následným pridaním tioanizolu (1 ekvivalent). Oba tieto kroky sú exotermické a regulovanie teploty je žiaduce.
Použitie o-DBC predstavuje potenciálny problém, menovite acylácia rozpúšťadla AICI3-acetylchloridovým komplexom, aby vznikol dichlóracetofenón. Tvorba dichlóracetofenónu je účinne minimalizovaná uskutočnením acylácie pri -5 až 30 °C, výhodne pri -5 až 25 °C.
Reakcia bola zvyčajne ukončená v priebehu 30 minút po pridaní tioanizolu.
Reakcia bola zhášaná pomalým prenesením do vody (exotermickým). Ako žiadatelia uvádzajú, je potrebné udržiavať teplotu pri 25 °C alebo menej.
Oxidácia sulfidu
<3) O
H2O2 mol% Na2WO4 Aliquat 336
o-DCB
Friedel-Craftsova reakcia poskytla roztok ketosulfidu 3 v o-dichlórbenzéne, ktorý bol priamo oxidovaný. Oxidácia sa uskutočnila pridaním vodného roztoku peroxidu vodíka do zmesi obsahujúcej ketosulfid, o-DCB, vody s wolfrámanom sodným a ALIQUATu 336 ako katalyzátora prenosu fáz. Ketosulfón 4 bol izolovaný v 88 % výťažku.
Oxidácia prebehla s použitím približne 1 až 5 % hmotn. wolfrámanu sodného vo vzťahu ku ketosulfidu. Minimalizácia dávky katalyzátora bola považovaná za potrebnú, pretože predbežné výsledky ukázali, že wolfrám by mohol byť vychytávaný do izolovaného ketosulfónu.
Indukčná doba reakcie trvala približne 15 min. a je dôležité uviesť, že reakcia prebieha i pred pridaním celého množstva peroxidu, keďže iniciácia exotermickej reakcie v neskorom štádiu bola potenciálne nebezpečná. Oxidácia sulfidu na sulfoxid a sulfoxidu na sulfón sa uskutočnila tak, že obidve prebehli rýchlo, aby sa zabránilo vytvoreniu HľO2 po prvej oxidácii. Toto sa dosiahlo pridaním H2O2 zmesi do substrát-Na2WO4- ALIQUAT 336 pri zvýšenej teplote. Počas priebehu oxidácie sa exotermicky zvyšovala teplota a niekedy bolo potrebné chladenie, aby sa reakčná teplota udržala na 45 až 50 °C. Teplo sa použilo na udržiavania rozmedzia požadovaných teplôt počas 1 až 2 hodín.
Spôsob izolácie produktu je založený na rozpustnosti ketosulfónu v o-DCB. Keď sa oxidácia blížila ku koncu, došlo k precipitácii ketosulfónu z reakčnej zmesi. Na konci reakcie sa nadbytok H2O2 odstránil reakciou s vodným roztokom NaHSO3 a produkt bol izolovaný filtráciou trojfázovej zmesi. Koláč sa premyl IPA, aby sa odstránila voda a o-DCB a bol vysušený, vo vákuu, aby sa získal produkt vo výťažku 86 až 90 %.
Bromácia
Priamou bromáciou ketosulfónu 4 brómom v HOAc sa iniciovaním HBr a uskutočnením pri izbovej teplote získala 93 % konverzia na 2-bróm-4-(metylsulfonyl)acetofenón 2 (tu označený ako brómketón 2).
0,96 až 0,98 ekvivalentov brómu vo vzťahu ku ketosulfónu vyúsťuje do 93 % konverzie brómketónu. Ďalším pridaním brómu sa zvyšuje množstvo dibrómketónu. Bromačná reakcia má priemerný indukčný čas v rozmedzí 1 až 15 min. Reakcia je exotermická a výhodne sa reguluje na 25 alebo 24 °C.
Pridanie vody (I objem) ku kalu v HOAc a následná filtrácia poskytli 87 % výťažok brómketónu 2.
Bromácie v kyseline octovej sa uskutočnili výhodne pri 22 až 24 °C pri koncentráciách kyseliny octovej v rozmedzí 3 až 10 ml na I gram ketosulfónu.
Kondenzácia-cyklizácia
Prekvapujúco sa zistilo, že cyklizačná reakcia bola významne rýchlejšia v amidových rozpúšťadlách (DMF, NMP, DMAC) ako v ACN. Čisto kondenzačné reakcie sa dosiahnu s použitím amínových báz, anorganických báz a AMBERLITU IRA 900. Anorganické bázy sú pre kondenzáciu výhodné preto, lebo prítomnosť amínhydrobromidových soli (vytvorených počas kondenzácie s použitím amínových báz) spomaľovala cyklizačná reakciu. V cyklizačnej reakcii sú prekvapujúco aminové bázy výhodnejšie ako anorganické bázy, ako napr. uhličitany a hydrogenuhličitany, z hľadiska čistoty produktu. Najrýchlejšia reakcia a najvyšší stupeň čistoty sa získa pri použití diizopropylaminu.
Poradie reakcií je nasledovné. Fenylacetát sodný bol generovaný in situ reakciou kyseliny fenyloctovej s NaOH pri 40 °C. Pridanie brómketónu 2 spôsobilo rýchlu kondenzáciu, čim vznikol 4-(metylsulfonyl)benzoylmetylfenylacetát 5 (tu označený ako ester kyseliny fenyloctovej 5), ktorý bol potom cyklizovaný s použitím diizopropylaminu (DIA) pri 45 °C. Produkt 1 bol izolovaný priamou kryštalizáciou z reakčnej zmesi po pridaní vodného roztoku HC1 a vody.
Použitie fenylacetátu sodného pri kondenzačnej reakcii s brómketónom 2 je dôležité kvôli vysokej rozpustnosti NaBr (vytvoreného počas kondenzačnej reakcie) v DMF. Mohla by sa použiť tiež zmes NaHCO3-kyselina fenyloctová, ale kondenzácia by bola pomalá. Fenylacetát draselný (generovaný in situ z kyseliny fenyloctovej a KOH) alebo zmes KHCO3-kyselina fenyloctová by nemali byť použité, keďže ich použitie má za následok precipitáciu KBr, ktorý je vychytávaný z produktu počas zhášania.
Kondenzačno-cyklizačná sekvencia je výhodne uskutočnená s použitím odplyneného DMF ako rozpúšťadla, pretože sa zistilo, že je výhodný z hľadiska sfarbenia pro4 duktu. Aby sa zabránilo farebným nečistotám, je rozpúšťadlo odplynené napr. dusíkovým kropením.
Cyklizačná reakcia sa uskutočňuje s použitím približne 3 ekvivalentov DIA pri 45 °C. Kondenzačný produkt (ester kyseliny fenyloctovej 5) rýchlo konvertuje do aldolových medziproduktov 6, ktoré potom konvertujú do zlúčeniny 1.
Syntéza ketosulfidu 3
CHaCOCI aici3 o-DCB
(3) O
molekúl, hmotnosť mol ekviv.
množstvo
Tíoanizol
Acetylchlorid
Chlorid hlinitý o-DCB
124,21 16,10 1,0
78,5 19,34 1,2
133,3 19,34 1,2 kg
1,3751
2,58 kg
I (6) voda
I
Cyklizácia prebiehajúca pri 40 °C si zvyčajne vyžadovala 4,5-hodiny, aby bola konverzia úplná. Cyklizačné reakcie s použitím približne 2 ekvivalentov DIA alebo 2,5 ekvivalentov DIA pri 45 °C si vyžadovali približne 4,25 hodiny na úplnú reakciu a poskytli zlúčeninu 1 v porovnateľnom výťažku a kvalite, ako sa dosiahlo použitím 3 ekvivalentov bázy.
Reakcia bola zhášaná pridaním vodného roztoku 2N HCI (3,5 ekviv. vo vzťahu ku brómketónu) pri 20 až 30 °C. Toto slúži na neutralizáciu DIA a ovplyvňuje kryštalizáciu produktu.
Konečná rekryštalizácia produktu
Acetón a IPA sa ukázali ako výborná kombinácia rozpúšťadiel pre rekryštalizáciu z hľadiska výťažku (90 až 92 %), zbavovania sa nečistoty a sfarbenia. Ale, mierna rozpustnosť zlúčeniny 1 v acetóne (približne 25 mg/ml pri 25 °C) si vyžaduje veľký objem rozpúšťadla pre dávkové rozpúšťanie a filtráciu. Následné skoncentrovanie (vákuová destilácia) zvyšuje trvanie výroby a potreba separácie a recyklizácie acetónu a IPA destiláciou zvyšuje cenu a znižuje efektívnosť.
Riešenie z hľadiska efektívnosti výroby si vyžaduje rozpúšťadlo, v ktorom je zlúčenina 1 vysoko rozpustná. Prekvapujúco sa zistilo, že zmes DMF-H2O je vynikajúcou kombináciou rozpúšťadiel pre rekryštalizáciu v zmysle výťažku (>95 %) a zbavenia sa nečistôt a sfarbenia. Vo všeobecnosti však použitie DMF má za následok vysokú hladinu reziduálneho rozpúšťadla v kryštalizovanom produkte. Autori prekvapujúco zistili, že ak sa kryštalizácia uskutočňuje pri 40 až 60 °C, dochádza k vychytávaniu rozpúšťadla v malej miere (menej ako 0,2 %). Na porovnanie, ak sa kryštalizácia uskutočňuje pri izbovej teplote, je vychytávanie rozpúšťadla významné (približne 1 až 2 %). Zlúčenina 1 má vysokú rozpustnosť (135 mg/ml pri 25 °C) v DMF, čo sa v konečnom produkte dobre toleruje. Semi-čistá zlúčenina 1 sa rozpustí v DMF (6,5 ml/g, 50 °C). Potom sa roztok prefiltruje, aby sa odstránili vedľajšie látky a pomaly (1 h) sa pridáva voda (8 ml/g), pričom teplota roztoku sa udržiava pri 50 °C. Zmes sa ochladí na 25 °C, nechá stáť 30 minút a prefiltruje sa. Koláč sa premyje zmesou DMF-H2O (1 : 3), H2O a IPA a potom sa vysuší vo vákuu (25 °C), aby sa získala čistá zlúčenina 1 (98 % výťažok).
Po pridaní vody sa dávka ochladila na 25 °C a nechala sa stáť 30 minút do prefíltrovania. Dávka sa prefiltrovala a koláč sa premyl zmesou DMF-H2O (1 : 2), H2O a potom IPA. Tuhá látka sa potom vysušila vo vákuovej peci pri 25 °C, aby sa získal konečný produkt vo výťažku 98 %.
1 nádoba s okrúhlym dnom a 4 hrdlami vybavená mechanickým miešačom, N2 prívodom a teplotnou sondou sa naplnila o-DBC. Roztok sa ochladil na -5 °C a pridal sa AlClj.
Cez lievik sa pridával čistý acetylchlorid počas viac ako 10 minút.
Výsledná suspenzia sa ochladila na -5 °C a cez lievik sa dlhšie ako 40 minút pridával tioanizol.
Ku koncu pridávania tioanizolu sa vytvorila veľmi silná žltá zrazenina. Bolo potrebné účinné miešanie (vysokootáčkový mechanický miešač). Zrazenina sa nechala stáť pri -2 °C až +2 °C 60 minút.
i nádoba s okrúhlym dnom a 4 hrdlami vybavená mechanickým miešačom a teplotnou sondou sa naplnila H2O (15 1), ktorá sa potom ochladila na 10 °C. Reakčná zmes (pri teplote upravenej na +2 °C, takže zrazenina bola dostatočne pohyblivá na to, aby sa mohla preniesť) sa pomaly preniesla do vody (v čase dlhšiom ako 1 h) cez široký otvor teflónovej kanyly, za silného miešania. Reziduálna reakčná zmes v nádobe bola zhášaná H2O (2 1), potom bola prenesená do zhášanej zmesi. Počas zhášania bola teplota roztoku udržiavaná na 10 až 22 °C pomocou regulovania rýchlosti pridávania a pomocou vonkajšieho chladenia (chladiaci kúpeľ ľad-soľanka).
Zmes bola silno miešaná pri 10 až 25 °C 1,5 hodiny.
Zmes sa preniesla do 100 1 extrakčnej nádoby a vrstvy sa odseparovali. o-DCB vrstva (spodná vrstva) sa preniesla do extrakčnej nádoby, pridala sa H2O (7 I) a zmes sa miešala 5 minút pri 25 °C. Vrstvy boli separované a vrstva o-DCB bola analyzovaná HPLC. Kvantitatívne stanovenie proti chromatografovanému štandardu naznačovalo vytvorenie 2,61 kg ketosulfidu 3, stanovený výťažok 97,5 %.
o-DCB roztok produktu sa priamo použil v ďalšom kroku.
Výroba ketosulfónu (4)
H2O2
Na2WO4
Aliquat 336
(4) O o-DCB
Postup
molekúl, hmotnosť mol ekviv. množstvo
Ketosulfid 166,23 0,59 1.0 98 g
Na2WO4.2H2O 329,86 0,003 0,015 1.0 g
Aliquat 336 404,17 0,012 0,02 5,0 g
Vodný roztok 30% H2O2 34,02 1.47 2,5 150 ml
Vodný roztok 20% NaHSO3 152 ml
IPA 300 ml
H2O 300 ml
Kyselina sírová (1 M) 7 ml
Nádoba s obsahom 1 1, s tromi hrdlami a okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešačom, teplotnou sondou, lievikom a prívodným otvorom pre N, sa naplnila dihydrátom wolfrámanu sodného (1,0 g ako roztok v 20 ml H2O), kyselinou sírovou (IM, 4 ml), roztokom ketosulfidu (1 I v roztoku o-DCB, 98 g, 1 ckviv.) a Aliquatom 336.
Zmes sa zohriala pod dusíkovou atmosférou na 45 °C. Lievik sa naplnil 150 ml vodného roztoku 30 % peroxidu vodíka a pridalo sa 15 ml zmesi ketosulfid-Na2WO4. Reakčná zmes sa nechala stáť 15 minút a odobrala za vzorka.
Zvyšok peroxidu vodíka (135 ml) sa pridával dlhšie ako 1 hodinu pri teplote 45 °C. Reakcia sa nechala prebiehať 30 minút a potom prebehlo stanovenie.
Zmes sa ochladila na 18 °C. Nezreagovaný peroxid bol zhášaný pomalým pridávaním vodného roztoku bisulfitu sodného v koncentrácii 20 % hmotn. Teplota sa udržiavala na hodnote nižšej ako 25 “C.
Zmes sa nechala stáť 30 minút pri 22 °C, potom bola prefiltrovaná. Vlhký koláč sa lx premyl H2O (100 ml) a lx IPA (300 ml) a potom bol vysušený vo vákuu pri 40 °C (v dusíkovej atmosfére), aby sa získalo 104,7 g ketosulfónu (89,6 % výťažok z tioanizolu).
Syntéza brómketónu (2)
MeO2S -x
O
Br2 HOAo
(2) O molekúl, hmotnosť mmol ekviv. množstvo
Ketosutfón 4 198,23 0,522 1,0 103,5 g
Bróm 159,82 0,506 0,97 80,89 g
Vodný roztok 48% HBr 0,5 ml
Kyselina octová 500 ml
Voda 700 ml
HOAc:H2O(1:1)
200 ml
Nádoba s obsahom 2 I, s tromi hrdlami, vybavená mechanickým miešačom, teplotnou sondou, prídavným lievikom a ventilom na prívod N2 sa naplnila ľadovou kyselinou octovou, ketosulfónom a vodným roztokom 48 % HBr.
Ďalší lievik sa naplnil brómom. 10 % (8,l g) dávka brómu poskytla oranžovú zrazeninu, ktorá sa nechala 30 minút stáť pri 25 °C a potom bola testovaná.
Indukčná doba bromačnej reakcie je l až 15 minút, po ktorej po pridaní brómu dochádza k jeho rýchlej spotrebe. Zvyšok brómu sa pridával dlhšie ako 50 minút pri 20 až 25 °C. Výsledná svetložltá zrazenina sa nechala stáť 2 hodiny pri 22 až 25 °C.
Po odstátí zmesi 2 až 3 h sa dávka prefiltrovala. Vlhký koláč sa lx premyl 200 ml H2O : HOAc l : l a l x H2O (200 ml). Koláč sa vysušil vo vákuu pri 40 °C a v prúde N2, aby sa získalo 126,0 g brómketónu (87 %).
Výroba zlúčeniny l
molekúl, hmotnosť mmol ekviv. množstvo
Brómketón 2 277.13 30 1,0 8,31 g
Kyselina fenyloctová 136,15 39 1,3 5,31 g
NaOH (50 hmotn. %) 33 1.1 1,73 ml
Diizopropylamín (DIA) 101,19 90 3,0 12,6 ml
DMF 152,5 mi
2N HCI 105 3.5 52,5 ml
H20 32 ml
IPA 27,5 ml
Do 500 ml 3-hrdlovej nádoby s okrúhlym dnom a usmerňovačom toku, vybavenej mechanickým miešačom, teplotnou sondou a prívodovým ventilom pre dusík sa naplnila kyselina fenyloctová a DMF (I50 ml). Reakčná nádoba sa preplachovala N2.
K roztoku sa pridalo 50 % hmotn. NaOH, čo malo za následok vznik bifázickej zmesi. Výsledná zmes sa silno miešala pri 4 °C l hodinu.
K fenylacetátu sodnému sa pridal brómketón 2.
Z dôvodov známej citlivosti na svetlo pri zlúčenine I bola reakčná nádoba chránená pred svetlom. Striekačkou sa pridal diizopropylamín (DIA) (nie exotermicky) a dávka sa nechala stáť pri 45 °C 3,5-hodiny.
Reakčný roztok sa ochladil na 20 až 25 °C a cez lievik sa počas viac ako l h pridávala 2N HCI, za udržiavania teploty pri 20 až 30 °C.
Produkt bol ďalej prccipitovaný pridaním vody (32 ml, cez lievik) do reakčnej zrazeniny počas viac ako l h.
Po státí l až 2 hodiny pri 25 °C sa dávka prefiltrovala. Materské lúhy boli recyklované, aby sa z nádoby odstránil všetok produkt. Vlhký koláč sa lx premyl I0 ml DMF : : IPA l : 3 a lx 20 ml IPA. Koláč sa vysušil odsávaním, aby vzniklo 7,36 g semi-čistej zlúčeniny l (78 %).
Rekryštalizácia zlúčeniny l
molekúl, hmotnosť mol ekviv. množstvo
Semi-čistá zlúčenina 1 314 3.13 1,0 1 kg
DMF 6,67 I
H2O 11,831
Izopropylalkohol 2 1
I nádoba s okrúhlym dnom a 4 hrdlami, vybavená mechanickým miešačom, teplotnou sondou a prívodným ventilom pre dusík sa naplnila semi-čistou zlúčeninou l a DMF (5,5 l). Zmes sa zohrievala na 52 °C v čase dlhšom ako 20 minút.
Roztok bol prefiltrovaný do 20 l 4-hrdlovej nádoby s okrúhlym dnom (vybavenej mechanickým miešačom, prívodným ventilom pre dusík, prívodným ventilom pre vákuum a termouzáverom) cez l pm filter. Nádoba a prívod sa premyli 500 ml DMF. Teplota roztoku sa upravila na 52 °C a potom sa pomocou peristaltickej pumpy počas viac ako 90 minút pridávala voda (7,5 l).
Počas pridávania vody sa teplota udržiavala v rozmedzí 49 až 52 °C. Po pridaní cca 10 % vody sa začali vytvárať kryštály.
Vzniknutá zrazenina sa nechala ochladzovať na 25 “C počas viac ako 90 minút.
Zrazenina sa prefiltrovala, koláč bol premytý DMF-H2O (l : 2, 2 l), H2O (3 l) a potom 2 I IPA. Tuhá látka sa sušila 12 hodín vo vákuu pri 25 °C, aby sa získalo 980 g (98 %) zlúčeniny l ako svetložltá látka.
Vysvetlenie nasledovných skratiek:
Ac = acetyl
Aliquat = trikaprylylmetyl amóniumchlorid
DIA = diizopropylamín (tiež nazvaný DIPA)
DMAC = N,N-dimetylacetamid
DMAP = 4-(dimetylamino)pyridín
DMF = Ν,Ν-dimetylformamid
HOAc = kyselina octová
IPA = izopropylalkohol
NMP = l-metyl-2-pyrolidón
NSAID = nesteroidné protizápalové liečivo
oDCB = orto dichlórbenzén
THF = tetrahydrofurán

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín vzorca (I)
    S(O)2CH3 kde
    R2 je mono- alebo di- substituovaný fenyl, kde je substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    (1) vodíka, (2) halogénu, (3) C,_6 alkoxy, (4) C|.6 alkyltio, (5) CN, (6) CF, a (7) C j.6 alkylu,
    R3 a R3 sú každý nezávisle vybrané z vodíka a Cb4 alkylu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (b4) reakciu zlúčeniny vzorca (2) v Ν,Ν-dimetylformamide s kyselinou fenyloctovou vzorca
    Fľ^COsH v prítomnosti anorganickej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (5 a) (5a) (b5) opracovanie zlúčeniny 5a v aprotickom polárnom rozpúšťadle organickou bázou, za vzniku zlúčeniny vzorca (I).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že anorganickou bázou je hydroxid sodný.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že polárnym aprotickým rozpúšťadlom je N,N-dimetylformamid.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že krok (b5) predchádza kryštalizácii uskutočňovanej pri približne 40 až 60 °C.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že R2 je mono- alebo di- substituovaný fenyl, kde substituent je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    (1) vodíka, (2) halogénu, (3) metoxy, (4) metylu,
    R3 a R3 sú obidva vodíky alebo metylové skupiny.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že R2 je mono- alebo di- substituovaný fenyl, kde substituent je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka, halogénu,
    R3 a R3 sú obidva vodíky alebo metylové skupiny.
  7. 7. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa t ý m , že zlúčeninou vzorca (I) je:
    (a) 5,5-dimctyl-3-(3-fluórfenyl)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón alebo (b) 3 -fenyl-4-(4-metyl sulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanón.
  8. 8. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa (b3) reakciu zlúčeniny (4) s brómom, vo vodnom roztoku kyseliny octovej, za vzniku zlúčeniny vzorca (2) (b4) reakciu zlúčeniny vzorca (2) v N,N-dimetylformamide s kyselinou fenyloctovou vzorca
    R2^'CO?H v prítomnosti anorganickej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (5a)
    S(O)2CH3
    Y*
    R2’0 (5.)
    11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že inertným rozpúšťadlom je orto di-chlórbenzén, katalyzátorom fázového prenosu je trikaprylmetylamóniumchlorid a oxidačným činidlom je peroxid vodíka.
    12. Spôsob podľa nároku 11 na výrobu zlúčeniny vzorca (I) (b5) opracovanie zlúčeniny (5a) v aprotickom polárnom rozpúšťadle organickou bázou, za vzniku zlúčeniny vzorca (I)·
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa:
    (b2) reakciu zlúčeniny vzorca (3) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu a oxidačného činidla, za vzniku zlúčeniny vzorca (4) (4) (b3 ) reakciu zlúčeniny (4) vo vodnom roztoku kyseliny octovej s brómom, za vzniku zlúčeniny vzorca (2) kde
    R2 je stabilná organická skupina ako napr. mono- alebo di- substituovaný fenyl, kde je substituent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:
    (1) vodíka, (2) halogénu, (3) C i.6 alkoxy, (4) C!_6 alkyltio, (5) CN, (6) CF, a (7) C]_6 alkylu,
    R5 a R3 sú každý nezávisle vybrané z vodíka a C,.4 alkylu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (bl) reakciu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti acetylchloridu všeobecného vzorca R3 R3CHC(O)CI a chloridu hlinitého, tioanizolu (2) za vzniku zlúčeniny vzorca (3) (b4) reakciu zlúčeniny vzorca (2) vN,N-dimetylformamide s kyselinou fenyloctovou vzorca
    R2/XCO2H v prítomnosti anorganickej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (5a)
    S(O)2CH3 (b2) reakciu zlúčeniny vzorca (3) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu a oxidačného činidla, za vzniku zlúčeniny vzorca (4)
    T r!
    R° R2'O (5a) (b5) opracovanie zlúčeniny (5a) v aprotickom polárnom rozpúšťadle organickou bázou, za vzniku zlúčeniny vzorca (D·
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom fázového prenosu v kroku (b2) je trikaprylylmetylamóniumchlorid, wolfráman sodný sa pridáva v kroku (b2) kvôli katalyzovaniu oxidácie a bromovodik sa pridáva v kroku (b3) na iniciovanie reakcie.
    (b3) reakciu zlúčeniny (4) s brómom, vo vodnom roztoku kyseliny octovej, za vzniku zlúčenina vzorca (2) (4) (2) (b4) reakciu zlúčeniny vzorca (2) vN,N-dimetylformamide s derivátom kyseliny octovej vzorca
    R2x^CO2H v prítomnosti anorganickej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (5a)
    S(O)2CH3 r3'o (5a) (b5) opracovanie zlúčeniny (5a) v aprotickom polárnom rozpúšťadle organickou bázou, za vzniku zlúčenina vzorca (I).
SK1793-98A 1996-07-03 1997-06-27 Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín SK283997B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2120096P 1996-07-03 1996-07-03
GBGB9615867.0A GB9615867D0 (en) 1996-07-03 1996-07-29 Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
PCT/US1997/011466 WO1998000416A1 (en) 1996-07-03 1997-06-27 Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK179398A3 SK179398A3 (en) 2000-04-10
SK283997B6 true SK283997B6 (sk) 2004-07-07

Family

ID=26309770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1793-98A SK283997B6 (sk) 1996-07-03 1997-06-27 Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5840924A (sk)
EP (1) EP0912537B1 (sk)
JP (1) JP3071472B2 (sk)
CN (1) CN1097046C (sk)
AR (1) AR007695A1 (sk)
AT (1) ATE266651T1 (sk)
AU (1) AU717835B2 (sk)
BR (1) BR9710099A (sk)
CA (1) CA2258048C (sk)
CZ (1) CZ297257B6 (sk)
DE (1) DE69729096T2 (sk)
DK (1) DK0912537T3 (sk)
EA (1) EA001629B1 (sk)
ES (1) ES2218691T3 (sk)
GB (1) GB9615867D0 (sk)
HK (1) HK1017355A1 (sk)
HR (1) HRP970351B1 (sk)
HU (1) HU224840B1 (sk)
NZ (1) NZ333379A (sk)
PL (1) PL195025B1 (sk)
PT (1) PT912537E (sk)
RS (1) RS49591B (sk)
SK (1) SK283997B6 (sk)
TW (1) TW419474B (sk)
UA (1) UA57029C2 (sk)
WO (1) WO1998000416A1 (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6031108A (en) * 1998-09-16 2000-02-29 Bayer Corporation Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone)
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
AU2001258677A1 (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
AU2002214243A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-22 Shasun Chemicals And Drugs Limited 1-((4-methyl thio)phenyl)-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same
MXPA04006572A (es) * 2002-01-10 2005-11-04 Upjohn Co Terapia de combinacion antivirica.
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
AU2004237439B2 (en) * 2003-05-07 2009-09-10 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
CA2524610C (en) * 2003-05-07 2014-03-25 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
US20050014729A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
WO2006137839A2 (en) 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
CN104774186A (zh) * 2015-04-28 2015-07-15 江苏中旗作物保护股份有限公司 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法
EP3883562A4 (en) 2018-11-21 2022-08-03 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. PURIFIED FORMS OF ROFECOXIB AND METHODS OF MAKING AND USING
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
EP0524979A4 (en) * 1990-04-17 1993-03-10 Allergan, Inc. 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
US5393150A (en) * 1991-09-05 1995-02-28 Fort; Chris Bifurcated keyboard arrangement
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
DE69406903T2 (de) * 1993-01-15 1998-04-09 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
KR960703901A (ko) * 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)
AU1269495A (en) * 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5475995A (en) * 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod

Also Published As

Publication number Publication date
NZ333379A (en) 2000-09-29
EP0912537A1 (en) 1999-05-06
EP0912537B1 (en) 2004-05-12
YU59298A (sh) 2000-03-21
WO1998000416A1 (en) 1998-01-08
CA2258048C (en) 2006-08-15
HUP9903836A2 (hu) 2001-05-28
DE69729096D1 (de) 2004-06-17
JP3071472B2 (ja) 2000-07-31
EA199900079A1 (ru) 1999-06-24
CN1097046C (zh) 2002-12-25
HRP970351A2 (en) 1998-06-30
GB9615867D0 (en) 1996-09-11
TW419474B (en) 2001-01-21
HRP970351B1 (en) 2003-02-28
CN1224422A (zh) 1999-07-28
DE69729096T2 (de) 2005-04-28
PT912537E (pt) 2004-08-31
EA001629B1 (ru) 2001-06-25
CZ436898A3 (cs) 1999-06-16
US5840924A (en) 1998-11-24
AU717835B2 (en) 2000-04-06
HK1017355A1 (en) 1999-11-19
PL195025B1 (pl) 2007-08-31
DK0912537T3 (da) 2004-08-30
BR9710099A (pt) 1999-08-10
SK179398A3 (en) 2000-04-10
CA2258048A1 (en) 1998-01-08
PL330750A1 (en) 1999-05-24
UA57029C2 (uk) 2003-06-16
AR007695A1 (es) 1999-11-10
ATE266651T1 (de) 2004-05-15
CZ297257B6 (cs) 2006-10-11
ES2218691T3 (es) 2004-11-16
JPH11514002A (ja) 1999-11-30
HUP9903836A3 (en) 2001-06-28
AU3588697A (en) 1998-01-21
RS49591B (sr) 2007-06-04
HU224840B1 (en) 2006-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283997B6 (sk) Spôsob výroby fenylheterocyklických zlúčenín
US6001831A (en) Process for producing quinazoline derivatives
SU765262A1 (ru) Способ получени 4,4 -дихлордифенилсульфона
JPS61122272A (ja) アルキル‐１‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸
JP2695852B2 (ja) 薬剤組成物
CN114409680B (zh) Ppar激动剂及其应用
RU2676332C1 (ru) Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты
AU2010303243B2 (en) Processes for the preparation of 2-(1-phenylethyl) isoindolin-1-one compounds
KR100483736B1 (ko) 사이클로옥시게나제-2억제제로서유용한페닐헤테로사이클의제조방법
CN100516046C (zh) 一种喹诺酮主环化合物的合成方法
JPH0338540A (ja) 化学的方法
BG65763B1 (bg) Метод за получаване на 5-карбоксифталид и неговото използване за получаване на циталопрам
JP3149192B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニルヘテロ環の製造方法
JP3259206B2 (ja) ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法
JP2005502701A (ja) ３−ブロモメチル安息香酸の製造方法
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
FI77245C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-bensoyl-6-metyltio-, 6-metylsulfinyl- eller 6-metylsulfonyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/pyrrol-1-karboxylsyror och i foerfarandet som mellanprodukter anvaendbara nitriler.
WO2006103689A1 (en) Process for preparation of bicalutamide
WO2005016906A1 (en) Process for the manufacture of rofecoxib
KR100898099B1 (ko) 잘토프로펜의 제조방법
CN117820337A (zh) 一种12H-苯并[4,5]噻唑并[2,3-b]喹唑啉12-酮类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20100203

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120627