DE69729096T2 - Verfahren zur herstellung von phenyl-substituierten heterocyclen als cox-2 inhibitoren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenyl-substituierten heterocyclen als cox-2 inhibitoren Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter antiinflammatorischer Verbindungen. Insbesondere betrifft die Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie hierin nachstehend offenbart sind, wobei diese Verbindungen wirksame Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sind.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Bis vor kurzem war nur 1 Form von Cyclooxygenase charakterisiert worden, die der Cyclooxygenase-1 oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entsprach. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase (Cyclooxygenase-2) aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der Cyclooxygenase-1, die nun ebenfalls aus verschiedenen Quellen, einschließlich des Schafs, der Maus und des Menschen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, Cyclooxygenase-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z.B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Andererseits kamen wir zu dem Schluß, daß die induzierbare Form, Cyclooxygenase-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten hervorzurufen, haben.
  • Die WO 94/15932, veröffentlicht am 21. Juli 1994, offenbart ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von Biarylfuranen über Biaryllactone, wobei das Verfahren eine interne Keto-Ester-Cyclisierung zum Lacton nutzt. Wir haben festgestellt, daß bei der Verwendung des offenbarten Verfahrensschemas aufgrund externer Cyclisierungsreaktionen, die mit der erwünschten internen Cyclisierung konkurrieren, eine bedeutende Menge an unerwünschten Nebenprodukten erzeugt wird. Obwohl diese Nebenprodukte durch geeignete Trenn- und Reinigungsverfahren entfernt werden können, versuchten wir, alternative Verfahren zu finden, um die Schwierigkeiten zu umgehen. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und Verfahren zur Herstellung dieser sind in der US-A-5 474 995 offenbart.
  • Die WO-A-9518799 offenbart die Umsetzung geeignet substituierter Arylbrommethylketone mit geeignet substituierten Arylessigsäuren in Acetonitril-Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylaminbase und die anschließende Behandlung mit DBU, um das Lacton zu ergeben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die sich zur Behandlung von Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen.
  • Figure 00030001
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung
  • Figure 00030002
    • wobei
    • R2 mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-6-Alkoxy, (4) C1-6-Alkylthio, (5) CN, (6) CF3 und (7) C1-6-Alkyl,
    • R3 und R3' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, umfassend:
    • (b4) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 in N,N-Dimethylformamid
      Figure 00040001
      mit einer Phenylessigsäure der Formel
      Figure 00040002
      in Gegenwart einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel 5a zu erzeugen
      Figure 00040003
    • (b5) Behandlung der Verbindung 5a in polarem aprotischem Lösungsmittel mit einer organischen Base, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einem ersten Aspekt umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die sich zur Behandlung einer Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen
  • Figure 00050001
    • wobei
    • R2 eine organische Gruppe ist, wie z.B. mono- oder disubstituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-6-Alkoxy, (4) C1-6-Alkylthio, (5) CN, (6) CF3 und (7) C1-6-Alkyl,
    • R3 und R3' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasser stoff und C1-4-Alkyl, umfassend:
    • (b1) Umsetzung von Thioanisol
      Figure 00050002
      in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von R3R3'CHC(O)Cl und Aluminiumchlorid, um eine Verbindung der Formel 3
      Figure 00060001
      zu ergeben. Für die Zwecke dieser Beschreibung soll das inerte Lösungsmittel definitionsgemäß ortho-Dichlorbenzol, Methylenchlorid und Chloroform umfassen. Ortho-Dichlorbenzol ist bevorzugt. Das Molverhältnis von R3R3'CHC(O)Cl zu Thioanisol beträgt typischerweise 0,9:1 bis 1,5:1. Vorzugsweise wird ein Überschuß an R3R3'CHC(O)Cl (z.B. 1,2:1) verwendet. Das Molverhältnis von Aluminiumchlorid zu Thioanisol beträgt typischerweise 0,9:1 bis 1,5:1. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Aluminiumchlorid (z.B. 1,2:1) verwendet.
    • (b2) Umsetzung der Verbindung der Formel 3 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und eines Oxidationsmittels, um eine Verbindung der Formel 4 zu ergeben,
      Figure 00060002
      Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt der Phasentransferkatalysator definitionsgemäß Tricaprylylmethylammoniumchlorid (ALIQUAT) und Tetrabutylammoniumbromid. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid. Das Oxidationsmittel wird gegebenenfalls von Natriumwolframat oder einem anderen geeigneten Katalysator begleitet. Das Molverhältnis von Formel 3 zum Oxidationsmittel beträgt typischerweise 0,5:1 bis 0,5 zu 2. Die Wolframatmenge beträgt typischerweise 1 bis 3 Gew.-% der Menge von Formel 3. Die verwendete Phasentransferkatalysatormenge beträgt typischerweise 1 bis 10 Gew.-% von Formel 3.
    • (b3) Umsetzung einer Verbindung der Formel 4 in wäßriger Essigsäure mit Brom, um eine Verbindung der Formel 2 zu ergeben,
      Figure 00070001
      Das Molverhältnis von Brom zu Formel 4 beträgt typischerweise 0,9:1 bis 1,1:1. Bromwasserstoff kann gegebenenfalls zugegeben werden, um die Reaktion zu starten.
    • (b4) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 in N,N-Dimethylformamid mit einem Essigsäurederivat der Formel
      Figure 00070002
      in Gegenwart einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel 5a zu erzeugen
      Figure 00070003
      Für die Zwecke dieser Beschreibung soll die anorganische Base Natriumhydroxid umfassen. Das Molverhältnis der Phenylessigsäure zur Verbindung der Formel 2 beträgt typischerweise 0,8:1 bis 1:0,8. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Phenylessigsäure verwendet (z.B. 1,3:1). Das Molverhältnis von anorganischer Base zu Formel 2 beträgt typischerweise etwa 1:1. Vorzugsweise wird ein Überschuß an anorganischer Base verwendet (etwa 1,1:1).
    • (b5) Behandlung der Verbindung 5a in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit einer organischen Base, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben. Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt das polare aprotische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon. Die organische Base umfaßt Diisopropylamin. Die resultierende Verbindung der Formel I kann dann vorzugsweise bei 40 bis 60°C aus dem Produkt von Schritt (b5) auskristallisiert werden.
  • Schema 1
    Figure 00090001
  • Friedel-Crafts-Acylierung
  • Die Synthese von Bromketon 2 beginnt mit der Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Thioanisol und Acetylchlorid, um 4-(Methylthio)acetophenon 3 zu ergeben, das hierin als Ketosulfid 3 bezeichnet wird.
  • Die Friedel-Crafts-Acylierung von Thioanisol (AlCl3-CH3COCl, o-DCB) ergab selektiv (>100:1 para:ortho) Ketosulfid 3. Nach der wäßrigen Aufarbeitung wurden die Schichten getrennt und die o-DCB-Lösung von Ketosulfid 3 (97,5% Analysenausbeute) direkt in den nächsten Schritt überführt.
  • Figure 00100001
  • Die Friedel-Crafts-Reaktion umfaßt die vorherige Bildung des AlCl3-Acetylchlorid-Komplexes in o-DCB (etwa 1,2 Äquiv. von jedem Reagenz), gefolgt von der Zugabe von Thioanisol (1 Äquiv.). Diese beiden Schritte sind exotherm, und eine Temperaturkontrolle ist wünschenswert.
  • Die Verwendung von o-DCB bringt ein mögliches Problem mit sich, nämlich die Lösungsmittelacylierung durch den AlCl3-Acetylchlorid-Komplex, um Dichloracetophenon zu ergeben. Die Bildung von Dichloracetophenon wird durch die Durchführung der Acylierung bei –5 bis 30°C, vorzugsweise –5 bis 25°C, wirksam minimiert.
  • Die Reaktion war üblicherweise innerhalb von 30 Minuten nach der Thioanisolzugabe beendet.
  • Die Reaktion wurde durch langsames Einfließenlassen in Wasser (exotherm) gequencht. Die Anmelder fanden es wünschenswert, die Temperatur bei 25°C oder darunter zu halten.
  • Sulfidoxidation
    Figure 00100002
  • Das Friedel-Crafts-Verfahren lieferte eine Lösung von Ketosulfid 3 in o-Dichlorbenzol, die direkt oxidiert werden sollte. Die Oxidation wurde durch Zugabe von wäßrigem Wasserstoffperoxid zu einer Mischung, die aus dem Ketosulfid, o-DCB, Wasser mit Natriumwolframat und ALIQUAT 336 als der Phasentransferkatalysator bestand. Das Ketosulfon 4 wurde in 88%iger Ausbeute isoliert.
  • Die Oxidation wurde unter Verwendung von etwa 1–5 Gew.-% Natriumwolframat, bezogen auf das Ketosulfid, durchgeführt. Die Minimierung der Katalysatormenge wurde als wünschenswert betrachtet, da vorausgehende Ergebnisse zeigten, daß Wolframat in dem isolierten Ketosulfon eingeschlossen werden könnte.
  • Die Reaktion hatte eine Induktionsperiode von etwa 15 Minuten, und es ist wichtig, es so einzurichten, daß die Reaktion begonnen hat, bevor die gesamte Menge an Peroxid zugegeben wird, da der Beginn der exothermen Reaktion in einem späten Stadium möglicherweise gefährlich ist. Die Oxidation des Sulfids zum Sulfoxid und die des Sulfoxids zum Sulfon wurden derart durchgeführt, daß beide rasch erfolgten, so daß eine Anreicherung von H2O2 nach der ersten Oxidation verhindert wird. Dies wurde durch Zugabe von H2O2 zu der Substrat-Na2WO4-ALIQUAT 336-Mischung bei erhöhter Temperatur erreicht. Sobald die Oxidation abläuft, hielt die Exotherme die Temperatur aufrecht, und manchmal war etwas Kühlung notwendig, um eine Reaktionstemperatur von 45–50°C aufrechtzuerhalten. Wärme wurde während der 1–2stündigen Alterung zugeführt, um den erwünschten Temperaturbereich beizubehalten.
  • Das Produktisolationsverfahren basiert auf der Löslichkeit des Ketosulfons in o-DCB. Wenn sich die Oxidation dem Ende nähert, fällt das Ketosulfon aus der Reaktionsmischung aus. Am Ende der Reaktion wird überschüssiges H2O2 durch Umsetzung mit wäßrigem NaHSO3 zerstört, und das Produkt wird durch Filtration der dreiphasigen Mischung isoliert. Der Kuchen wird mit IPA gewaschen, um Wasser und o-DCB zu entfernen, und im Vakuum getrocknet, um das Produkt in 86–90%iger Ausbeute zu ergeben.
  • Bromierung
  • Die direkte Bromierung des Ketosulfons 4 mit Brom in HOAc, die mit HBr initiiert und bei Umgebungstemperatur durchgeführt wurde, ergab eine 93%ige Umwandlung zum 2-Brom-4-(methylsulfonyl)acetophenon 2 (hierin als Bromketon 2 bezeichnet).
  • Figure 00120001
  • 0,96–0,98 Äquivalente Brom, bezogen auf das Ketosulfon, führen zu einer 93%igen Umwandlung zum Bromketon. Die weitere Zugabe von Brom erhöht tendenziell die Dibromketonmengen. Die Bromierungsreaktion hat eine durchschnittliche Induktionsperiode im Bereich von 1–15 Minuten. Die Reaktion ist exotherm und wird vorzugsweise bei 25 bis 24°C gesteuert.
  • Die Zugabe von Wasser (1 Vol.) Zu der Aufschlämmung in HOAc, gefolgt von der Filtration, ergab eine 87%ige Ausbeute an Bromketon 2.
  • Die Bromierungen in Essigsäure werden vorzugsweise bei 22-24°C in Konzentrationen im Bereich von 3–10 ml Essigsäure pro Gramm Ketosulfon durchgeführt.
  • Kupplung-Cyclisierung
  • Die Anmelder haben überraschenderweise festgestellt, daß die Cyclisierungsreaktion in Amidlösungsmitteln (DMF, NMP, DMAC) bedeutend schneller waren als in ACN. Saubere Kupplungsreaktionen werden unter Verwendung von Aminbasen, anorganischen Basen und AMBERLITE IRA 900 erzielt. Anorganische Basen sind für die Kupplung bevorzugt, da die Gegenwart von Aminhydrobromidsalzen (während der Kupplung unter Verwendung von Aminbasen gebildet) die Cyclisierungsreaktion verzögerte. Bei der Cyclisierungsreaktion sind Aminbasen überraschenderweise den anorganischen Basen, wie z.B. Carbonaten und Hydrogencarbonaten, überlegen, was die Produktreinheit betrifft. Die schnellste und sauberste Reaktion wurde unter Verwendung von Diisopropylamin erhalten.
  • Die Reaktionsabfolge wurde wie folgt durchgeführt. Natriumphenylacetat wurde in situ durch Umsetzung von Phenylessigsäure mit NaOH bei 40°C erzeugt. Die Zugabe des Bromketons 2 bewirkte eine rasche Kupplung, um 4-(Methylsulfonyl)benzoylmethylphenyl acetat 5 (hierin als Phenylessigsäureester 5 bezeichnet) zu ergeben, welches dann unter Verwendung von Diisopropylamin (DIA) bei 45°C cyclisiert wird. Das Produkt 1 wurde durch direkte Cyclisierung aus der Reaktionsmischung nach der Zugabe von wäßriger HCl und Wasser isoliert.
  • Figure 00130001
  • Die Verwendung von Natriumphenylacetat bei der Kupplungsreaktion mit dem Bromketon 2 ist aufgrund der hohen Löslichkeit von NaBr (während der Kupplungsreaktion gebildet) in DMF wichtig. NaHCO3-Phenylessigsäure könnte verwendet werden, die Kupplungsreaktion war jedoch langsam. Kaliumphenylacetat (in situ erzeugt aus Phenylessigsäure und KOH) oder KHCO3-Phenylessigsäure sollten nicht verwendet werden, da dies zur Ausfällung von KBr führt, welches während des Quenchens im Produkt eingeschlossen wird.
  • Die Kupplungs-Cyclisierungs-Sequenz wird vorzugsweise unter Verwendung von entgastem DMF als Lösungsmittel durchgeführt, da sich dies als vorteilhaft hinsichtlich der Produktfarbe erwiesen hat. Um Farbverunreinigungen zu verhindern, wird das Lösungsmittel zum Beispiel durch Spülen mit Stickstoff entgast.
  • Die Cyclisierungsreaktion wird unter Verwendung von etwa 3 Äquivalenten DIA bei 45°C durchgeführt. Das Kupplungsprodukt (Phenylessigsäureester 5) wird rasch in die Aldol-Zwischenprodukte 6 umgewandelt, welche anschließend in Verbindung 1 umgewandelt werden.
  • Figure 00130002
  • Eine bei 40°C durchgeführte Cyclisierungsreaktion benötigte bis zur vollständigen Umwandlung üblicherweise 4,5 Stunden. Die Cyclisierungsreaktionen unter Verwendung von etwa 2 Äquiv. DIA oder 2,5 Äquiv. DIA bei 45°C benötigten zur vollständigen Umsetzung etwa 4,25 Stunden und ergaben Verbindung 1 in einer Ausbeute und Qualität, die mit denen vergleichbar waren, die unter Verwendung von 3 Äquivalenten Base erhalten wurden.
  • Die Reaktion wurde durch Zugabe von wäßr. 2N HCl (3,5 Äquiv., bezogen auf das Bromketon) bei 20–30°C gequencht. Dies diente zur Neutralisation des DIA und zur Herbeiführung der Produktkristallisation.
  • Umkristallisation des Endprodukts
  • Aceton und IPA erwiesen sich in bezug auf die Ausbeute (90-92%), die Unterdrückung von Verunreinigungen und die Farbunterdrückung als eine hervorragende Lösungsmittelkombination zur Umkristallisation. Die mäßige Löslichkeit von Verbindung 1 in Aceton (etwa 25 mg/ml bei 25°C) erfordert ein großes Lösungsmittelvolumen zur Auflösung der Charge und Filtration. Das nachfolgende Einengen (Vakuumdestillation) erhöht die Verarbeitungszeit, und die Notwendigkeit der Abtrennung und des Recycelns von Aceton und IPA durch Destillation erhöht die Kosten und verringert die Effizienz.
  • Eine Lösung für das Produktivitäts-Problem erfordert ein Lösungsmittel, in dem die Verbindung 1 sehr gut löslich ist. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß DMF-H2O eine hervorragende Lösungsmittelkombination zur Umkristallisation ist, was die Ausbeute (>95%) und die Unterdrückung von Verunreinigungen und Farbe betrifft. Im allgemeinen wird jedoch die Verwendung von DMF zu einem hohen Grad an restlichem Lösungsmittel in dem kristallisierten Produkt führen. Wir haben überraschenderweise festgestellt, daß, wenn die Kristallisation bei 40 bis 60°C durchgeführt wird, wenig Einschluß von Lösungsmittel (weniger als 0,2%) beobachtet wird. Im Vergleich dazu kommt es, wenn die Kristallisation bei Raumtemperatur durchgeführt wird, zu einem bedeutenden Lösungsmitteleinschluß (etwa 1 bis 2%). Verbindung 1 besitzt eine hohe Löslichkeit (135 mg/ml bei 25°C) in DMF, die in dem Endprodukt gut toleriert wird. Halbreine Verbindung 1 wird in DMF (6,5 ml/g, 50°C) gelöst. Die Lösung wird filtriert, um sämtliche Fremdmaterie zu entfernen, und Wasser (8 ml/g) wird langsam zugegeben (1 h), während die Lösungstemperatur bei 50°C gehalten wird. Die Mischung wird auf 25°C abgekühlt, 30 Minuten lang gealtert und filtriert. Der Kuchen wird mit DMF-H2O (1:3), H2O und IPA gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet (25°C), um reine Verbindung 1 zu ergeben (98% Ausbeute).
  • Nach der Zugabe von Wasser wurde die Charge auf 25°C abgekühlt und vor der Filtration 30 Minuten lang gealtert. Die Charge wird filtriert und der Kuchen mit DMF-H2O (1:2), H2O und anschließend IPA gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend in einem Vakuumofen bei 25°C getrocknet, um das Endprodukt in 98%iger Ausbeute zu ergeben.
  • Synthese von Ketosulfid 3
    Figure 00150001
  • Figure 00150002
  • Ein 50-l-4-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einer N2-Leitung und einem Temperaturfühler ausgestattet war, wurde mit o-DCB beschickt. Die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt und mit AlCl3 versetzt.
  • Acetylchlorid wurde unverdünnt durch einen Zugabetrichter innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben.
  • Die resultierende Suspension wurde auf –5°C abgekühlt und durch einen Zugabetrichter innerhalb von 40 Minuten mit Thioanisol versetzt.
  • Gegen Ende der Thioanisolzugabe hatte sich ein sehr dicker gelber Niederschlag gebildet. Ein sehr wirksames Rühren war nötig (mechanischer Rührer mit hohem Drehmoment). Die Aufschlämmung wurde 60 Minuten lang bei –2°C bis +2°C gealtert.
  • Ein 50-l-4-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Temperaturfühler ausgestattet war, wurde mit H2O (15 l) beschickt, welches anschließend auf 10°C abgekühlt wurde. Die Reaktionsmischung (Temperatur auf +2°C eingestellt, so daß die Aufschlämmung beweglich genug ist, um umgegossen zu werden) wurde langsam (innerhalb 1 Stunde) über eine weithalsige Teflonkanüle unter kräftigem Rühren in Wasser überführt. Die restliche Reaktionsmischung in dem Gefäß wurde mit H2O (2 l) gequencht, welche anschließend in die Quenchmischung überführt wurde. Während des Quenchens wurde die Lösungsmitteltemperatur zwischen 10 und 22°C gehalten, indem die Zugabegeschwindigkeit gesteuert und extern gekühlt (Eis-Salzlösung-Kühlbad) wurde.
  • Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 10–25°C kräftig gerührt.
  • Die Mischung wurde in ein 100-l-Extraktionsgefäß überführt, und die Schichten wurden getrennt. Die o-DCB-Schicht (Bodenschicht) wurde in das Extraktionsgefäß eingebracht, H2O (7 l) wurde zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang bei 25°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die o-DCB-Schicht durch HPLC analysiert. Ein quantitatives Assay, bezogen auf einen chromatographierten Standard, zeigte die Bildung von 2,61 kg Ketosulfid 3, eine 97,5%ige Assay-Ausbeute.
  • Die o-DCB-Lösung des Produkts wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Herstellung von Ketosulfon 4
    Figure 00160001
  • VERFAHREN
    Figure 00170001
  • Ein 1-l-3-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Temperaturfühler, einen Zugabetrichter und einem N2-Einlaß ausgestattet war, wurde mit Natriumwolframat-Dihydrat (1,0 g als eine Lösung in 20 ml H2O), Schwefelsäure (1M, 4 ml), Ketosulfidlösung (1 l einer o-DCB-Lösung, 98 g, 1 Äquiv.) und Aliquat 336 beschickt.
  • Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 45°C erwärmt. Ein Zugabetrichter wurde mit 150 ml wäßrigem 30%igem Wasserstoffperoxid beschickt, und 15 ml wurden zu der Ketosulfid-Na2WO4-Mischung zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang gealtert und geprüft.
  • Der Rest des Wasserstoffperoxids (135 ml) wurde innerhalb l Stunde bei einer Temperatur von 45°C zugegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang gealtert und analysiert.
  • Die Mischung wurde auf 18°C abgekühlt. Das nichtreagierte Peroxid wurde durch langsame Zugabe von wäßriger 20gew.-%iger Natriumhydrogensulfitlösung gequencht. Die Temperatur wurde unter 25°C gehalten.
  • Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 22°C gealtert und anschließend filtriert. Der nasse Kuchen wurde einmal mit H2O (100 ml) und einmal mit IPA (300 ml) gewaschen und anschließen im Vakuum bei 40°C (Stickstoffspülung) getrocknet, um 104,7 g Ketosulfon (89,6% Ausbeute aus Thioanisol) zu ergeben.
  • Synthese von Bromketon 2
    Figure 00180001
  • Figure 00180002
  • Ein 2-l-3-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Temperaturfühler, einem Zugabetrichter und einem N2-Einlaß ausgestattet war, wurde mit Eisessig, Ketosulfon und wäßrig. 48%igem HBr beschickt.
  • Ein Zugabetrichter wurde mit Brom beschickt. Eine 10%ige (8,1 g) Beschickung mit Brom ergab eine orange Aufschlämmung, die 30 Minuten lang bei 25°C gealtert und anschließend geprüft wurde.
  • Die Bromierungsreaktion hatte eine Induktionsperiode von 1-15 Minuten, wonach das Brom bei der Zugabe rasch verbraucht wurde. Der Rest des Broms wurde innerhalb von 50 Minuten bei 20-25°C zugegeben. Die resultierende blaßgelbe Aufschlämmung wurde 2 Stunden lang bei 22–25°C gealtert.
  • Nach dem 2–3stündigen Altern der Mischung wurde die Charge filtriert. Der nasse Kuchen wurde einmal mit 200 ml 1:1 H2O:HOAc und einmal mit H2O (200 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde bei 40°C unter einem N2-Strom getrocknet, um 126,0 g Bromketon (87%) zu ergeben.
  • HERSTELLUNG VON Verbindung 1
    Figure 00190001
  • Figure 00190002
  • Ein 500-ml-3-Hals-Rundkolben ohne Schikanen, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Temperaturfühler und einem Stickstoffeinlaß, wurde mit Phenylessigsäure und DMF (150 ml) beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde mit N2 gespült.
  • Zu der Lösung wurde 50gew.-%ige NaOH zugegeben, was zu einer zweiphasigen Mischung führte. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei 4°C kräftig gerührt.
  • Das Bromketon 2 wurde zu der Natriumphenylacetatlösung hinzugegeben.
  • Der Reaktionskolben wurde wegen der bekannten Lichtempfindlichkeit von Verbindung 1 vor Licht geschützt. Diisopropylamin (DIA) wurde durch eine Spritze zugegeben (keine exotherme Reaktion), und die Charge wurde 3,5 Stunden lang bei 45°C gealtert.
  • Die Reaktionslösung wurde auf 20–25°C abgekühlt und innerhalb von 1 Stunde durch einen Zugabetrichter mit 2N HCl versetzt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30°C gehalten wurde.
  • Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser (32 ml, durch einen Zugabetrichter) zu der Aufschlämmung innerhalb von 1 Stunde weiter ausgefällt.
  • Nach der 1–2stündigen Alterung bei 25°C wurde die Charge filtriert. Die Stammlösungen wurden recycelt, um das gesamte Produkt aus dem Kolben zu entfernen. Der nasse Kuchen wurde einmal mit 10 ml 1:3 DMF:IPA und einmal mit 20 ml IPA gewaschen. Der Kuchen wurde sauggetrocknet, um 7,36 g halbreine Verbindung 1 zu ergeben (78%).
  • UMKRISTALLISATION VON Verbindung 1
    Figure 00200001
  • Ein 12-l-4-Hals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Temperaturfühler und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet war, wurde mit halbreiner Verbindung 1 und DMF (5,5 l) beschickt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang auf 52°C erwärmt.
  • Die Lösung wurde durch einen Line-1-Mikron-Filter in einen 20-l-4-Hals-RB-Kolben (ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlaß, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermoelement) filtriert. Das Gefäß und die "Line" wurden mit 500 ml DMF gespült. Die Lösungstemperatur wurde auf 52°C eingestellt, und anschließend wurde Wasser (7,5 1) durch eine peristaltische Pumpe innerhalb von 90 Minuten zugegeben.
  • Während der Wasserzugabe wurde die Temperatur zwischen 49°C und 52°C gehalten. Nachdem etwa 10% des Wassers zugegeben waren, begannen sich Kristalle zu bilden.
  • Die resultierende Aufschlämmung ließ man innerhalb von 90 Minuten auf 25°C abkühlen.
  • De Aufschlämmung wurde filtriert, der Kuchen mit DMF-H2O (1:2, 2 l), H2O (3 l) und dann 2 l IPA gewaschen. Der Feststoff wurde 12 Stunden lang unter Vakuum bei 25°C getrocknet, um 980 g (98%) von Verbindung 1 als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben.
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
    • Ac
    Acetyl
    Aliquat
    Tricaprylylmethylammoniumchlorid
    DIA
    Diisopropylamin (auch DIPA genannt)
    DMAC
    N,N-Dimethylacetamid
    DMAP
    4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    HOAc
    Essigsäure
    IPA
    Isopropylalkohol
    NMP
    1-Methyl-2-pyrrolidinon
    NSAID
    Nichtsteroidales Antiphlogistikum
    oDCB
    ortho-Dichlorbenzol
    THF
    Tetrahydrofuran

Claims (12)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00220001
    wobei R2 mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-6-Alkoxy, (4) C1-6-Alkylthio, (5) CN, (6) CF3 und (7) C1-6-Alkyl, R3 und R3' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, umfassend: (b4) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00230001
    mit einer Phenylessigsäure der Formel
    Figure 00230002
    in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel 5a zu erzeugen
    Figure 00230003
    (b5) Behandlung der Verbindung 5a mit einer organischen Base in polarem aprotischem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die anorganische Base Natriumhydroxid ist.
  3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das polare aprotische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid ist.
  4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei auf Schritt (b5) bei etwa 40 bis 60°C durchgeführte Kristallisation folgt.
  5. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) Methoxy, (4) Methyl, R3 und R3' beide Wasserstoff sind oder beide Methyl sind.
  6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei R2 mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, R3 und R3' beide Wasserstoff sind oder beide Methyl sind.
  7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel I (a) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon oder (b) 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon ist.
  8. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, umfassend (b3) Umsetzung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00240001
    mit Brom in wäßriger Essigsäure, um eine Verbindung der Formel 2 zu ergeben
    Figure 00250001
    (b4) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Phenylessigsäure der Formel
    Figure 00250002
    in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel 5a zu erzeugen
    Figure 00250003
    (b5) Behandlung der Verbindung 5a mit einer organischen Base in polarem aprotischem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, umfassend (b2) Umsetzung einer Verbindung der Formel 3 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und eines Oxidationsmittels, um eine Verbindung der Formel 4 zu ergeben
    Figure 00260001
    (b3) Umsetzung einer Verbindung der Formel 4 mit Brom in wäßriger Essigsäure, um eine Verbindung der Formel 2 zu ergeben
    Figure 00260002
    (b4) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Phenylessigsäure der Formel
    Figure 00260003
    in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel 5a zu erzeugen
    Figure 00270001
    (b5) Behandlung der Verbindung 5a mit einer organischen Base in polarem aprotischem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei der Phasentransferkatalysator von Schritt (b2) Tricaprylylmethylammoniumchlorid ist, Natriumwolframat in Schritt (b2) zugegeben wird, um die Oxidation zu katalysieren, und Bromwasserstoff in Schritt (b3) zugegeben wird, um die Reaktion in Gang zu bringen.
  11. Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das inerte Lösungsmittel ortho-Dichlorbenzol ist, der Phasentransferkatalysator Tricaprylylmethylammoniumchlorid ist und das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid ist.
  12. Ein Verfahren gemäß Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00270002
    wobei R2 eine reaktionsstabile organische Gruppe ist, wie z.B. mono- oder disubstituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-6-Alkoxy, (4) C1-6-Alkylthio, (5) CN, (6) CF3 und (7) C1-6-Alkyl, R3 und R3' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl, umfassend: (b1) Umsetzung von Thioanisol
    Figure 00280001
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von R3R3'CHC(O)Cl und Aluminiumchlorid, um eine Verbindung der Formel
    Figure 00280002
    zu ergeben, (b2) Umsetzung der Verbindung der Formel 3 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und eines Oxidationsmittels, um eine Verbindung der Formel 4 zu ergeben,
    Figure 00290001
    (b3) Umsetzung einer Verbindung der Formel 4 mit Brom in wäßriger Essigsäure, um eine Verbindung der Formel 2 zu ergeben,
    Figure 00290002
    (b4) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einem Essigsäurederivat der Formel
    Figure 00290003
    in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel 5a zu erzeugen
    Figure 00290004
    (b5) Behandlung der Verbindung 5a mit einer organischen Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
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