DE2141527A1

DE2141527A1 - Verfahren zur herstellung in der 4-stellung substituierter omega bromacetophenone

Info

Publication number: DE2141527A1
Application number: DE19712141527
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Ing Dr Reisinger
Original assignee: Technochemie GmbH Verfahrenstechnik
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1971-08-19
Filing date: 1971-08-19
Publication date: 1973-02-22

Description

Verfahren zur Herstellung in der 4-Stellung substituierter - -Bromacetophenone.
Die Erfindung betrifft die Herstellung beständiger, in der 4-Stellung substituierter 0 -Bromacetophenone.
In der Seitenkette bromierte Aryl-Ketone sind wertvolle Zwischenprodukte für organische Synthesen, insbesonders auf pharmazeutischem Gebiet.
Während im Kern unsubstituiertes M-Brom-acetophenon sowie die entsprechende 4-Hydroxy-Verbindung bei Raumtemperatur beständig sind, neigen die 4-Alkoxy- und 4-halogensubstituierten 6;-Brom-acetophenone dazu, schon nach kurzem Lagern und bei Raumtemperatur sich unter Abspaltung von Bromwasserstoff und starker Verfärbung völlig zu zersetzen. Diese Zersetzungsneigung ist entscheidend von der Herstellungsweise und vom Reinheitsgrad der betreffenden Verbindung abhängig. Es ist möglich, beispielsweise durch Umkristallisieren oder Destillieren eine Verbesserung der Stabilität der durch Seitenkettenbromierung aus den entsprechenden Acetophenonen hergestellten e) -Bromverbindungen zu erreichen.
Diese Maßnahmen sind jedoch aufwendig, führen zu beträchtlichen Ausbeuteverlusten und bringen außerdem keine echte Verbesserung der Stabilität. Eine solche wird nur dann erreicht, wenn man für eine vollständige Entfernung des von der Herstellung stammenden freien Bromwasserstoffes sorgt. Da eine Neutralisation - selbst mit sehr milden Mitteln - wegen der hohen Reaktionsfähigkeit des Seitenkettenbroms nicht möglich ist, besteht üblicherweise nur die Möglichkeit, durch sehr gründliches Entgasen, gegebenenfalls bei vermindertem Druck, und durch kräftiges Auswaschen den Bromwasserstoff möglichst weitgehend zu entfernen.
Es wurde nun gefunden, dass man vorzüglich lagerbeständige 4-Alkoxy- bzw. 4-Halogen- 4 -brom-acetophenone durch Bromierung der entsprechenden Acetophenonderivate erhält, wenn man nach beendeter Bromierung in völlig wasserfreien Lösungsmitteln dem Reaktionsgemisch eine zur Bindung des freien, gelösten Bromwasserstoffes erforderliche Menge an wasserfreiem Natriumacetat zusetzt. Unter Bildung von Essigsäure und Natriumbromid erfolgt eine äußerst schonende, restlose Entfernung des gesamten Bromwasserstoffes. Das Verfahren ist deshalb besonders fortschrittlich, dass durch Wahl entsprechender Re aktionsbedingungen eine nahe zu vollständige Rückgewinnung der gebildeten Essigsäure sowie des Natriumbromids möglich ist, da beide Substanzen in hoher Reinheit anfallen. Wenn die Bromierung von vornherein in wasserfreiem Eisessig durchgeführt wird, reicht die entstehende Essigsäure vollständig aus, um alle verfahrensbedingten Lösungsmittelverluste zu decken.
Besonders für die Bromierung von 4-Alkoxyacetophenon, z. B.
von 4-Acetoxy-acetophenon zu 4-Acetoxy- C.) -brom-acetophenon, hat sich die Anwendung von wasserfreier Essigsäure als Lösungsmittel sehr bewährt. Es ist sogar möglich, von 4-Hydroxyacetophenon auszugehen und dieses zunächst durch Zugabe der erforderlichen Menge von Essigsäureanhydrid in Eisessig in die 4-Acetoxy-Verbindung überzuführen und diese anschließend in üblicher Weise zu bromieren. Nach beendeter Bromierung mit der theoretisch erforderlichen Brommenge bzw. mit einem zur Vermeidung von Di- und Tribromierung geringen Unterschuß von elementarem Brom wird soviel wasserfreies Natriumacetat zum Reaktionsgemisch zugegeben, bis dieses nur noch einen schwach sauren pH-Wert aufweist.
Nach Entfernen des gebildeten Natriumbromides durch Filtration oder ähnliche Maßnahmen, wird das überschüssige Lösungsmittel, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, abdestilliert und das Reaktionsprodukt aus dem Rückstand durch Kristallisation oder Fällung gewonnen. Man erhält in allen Fällen sehr reine, farb- und lagerbeständige Endprodukte.
Beispiel 1: 4-Acetoxy- G3 - brom- acetophenon 178,2 Gewichtsteile 4-Acetoxy-acetophenon werden unter Rühren und leichtem Erwärmen in 630 Teilen wasserfreiem Eisessig gelöst. Dieser wurde vorher durch kurzes Erhitzen mit 71 Teilen Essigsäureanhydrid und unter Zugabe katalytischer Mengen an Bromwasserstoff von Wasserspuren befreit. Bei 20 - 250C werden 152 Teile Brom unter Kühlung und Einhaltung einer Temperatur von höchstens 25 C langsam zufließen gelassen.
Anschließend wird eine halbe Stunde gerührt; danach werden 82 Teile wasserfreies kristallisiertes Natriumacetat eingerührt.
Unter Kühlung lässt man 1 Stunde nachreagieren und saugt dann nach Abkühlen auf 15 0C vom ausgefallenen Natriumbromid (100 Teile) ab. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Man erhält etwa 750 Teile reine, wasserfreie Essigsäure, die erneut zur Bromierung eingesetzt werden kann.
Der Destillationsrückstand wird in eine Mischung von 200 Teilen Wasser und 320 Teilen Perchloräthylen eingerührt.
Dabei fällt weißes, kristallines 4-Acetoxy -brom-acetophenon aus. Nach dem Abfiltrieren wird mit Wasser nachge-0 waschen und das Produkt bei 50 C getrocknet. Man erhält 200 - 210 Teile (entsprechend 78 - 82 o/o der Theorie, bezogen auf 4-Acetoxy-acetophenon) an rein weißem, kristallinem 4-Acetoxy"o-brom-acetophenon mit einem Gehalt von 99,7 o/o (aus DC und Seitenkettenbrom bestimmt) und einem 0 Schmelzpunkt von 67 - 70 C.
Wenn man die so gewonnene Verbindung (A) gleichzeitig mit einer in üblicher Weise durch Bromierung in technischem Eisessig und ohne Anwendung von Natriumacetat hergestellten Probe (B) unter Einwirkung von Tageslicht bei 300C lagert, ist die ursprünglich ebenfalls rein weiße Probe B schon nach 3 Tagen gelblich verfärbt und zersetzt sich nach 5 Tagen unter Schwarzfärbung und starker HBr-Entwicklung. Dagegen zeigt die Probe A nach 1 -monatiger Lagerung die folgenden Eigens chaften: Farbe: rein weiß Schmelzpunkt: 65 - 70 C Gehalt: 99,4 o/o.
Beispiel 2: 4-Chlor- X -brom-acetophenon 154, 6 Gewichtsteile 4-Chlor-acetophenon (Isomerengehalt an 2-Chlor-acetophenon: 0, 5 o/o) werden in 330 Teilen n-Hexan gelöst. Unter Kühlung werden bei 20 - 250C 152 Teile Brom langsam zufließen gelassen. Danach wird 1 Stunde bei 20 - 250C nachgerührt und anschließend 35 Teile wasserfreies Natriumacetat zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird vom Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat mit 200 Teilen Wasser versetzt. Nach dem Absaugen des Kristallisates, Nachwaschen mit Hexan und Wasser und 0 Trocknen bei 60 C erhält man 180 - 194 Teile (entspricht 77 - 83 o/o d. Th., bezogen auf 4-Chlor-acetophenon) nahezu weißes, kristallines 4-Chlor- Lb -rom-acetophenon mit einem Gehalt von 99, 5 o/o (DC und Seitenkettenbrom) und einem Schmelzpunkt von 93 - 950C.
Das Produkt zeigt nach l-monatiger Lagerung unter Einwirkung 0 von Tageslicht bei 30 C nur eine ganz schwache Verfärbung nach gelblich. (Gehalt 9952 o/o, Schmelzpunkt-91 - 940C).
Eine in üblicher Weise hergestellte Vergleichsprobe (gelb, Anfangsgehalt 98, 3 o/o, Schmelzpunkt 81 - 860C) verfärbt sich dagegen schon nach 4-tägiger Lagerung grünlich und zersetzte sich völlig nach 6 Tagen unter HBr-Abspaltung.
In gleicher Weise erhält man aus 4-Bromacetophenon in 75 o/o-iger Ausbeute reines lagerbeständiges $-Brom-w -bromacetophenon. Dieses erleidet nach l-monatiger Lagerung nur einen Reinheitsverlust von 99, 7 auf 99,4 do. Die Farbe bleibt unverändert.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von beständigen 4-Alkoxy-und 4-Halogen- & -brom-acetophenonen durch Bromierung der entsprechenden 4-Alkoxy- bzw. 4-Halogenacetophenone, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung unter vollständigem Ausschluß von Wasser durchführt und der nach der Umsetzung im Reaktionsgemisch gelöste Bromwasserstoff durch Umsetzung mit wasserfreiem Natrium acetat vollständig entfernt.