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Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-cinnolinen Die vorliegende Erfindung
betrifft die Herstellung von 4-Oxy-cinnolin-carbonsäuren-(3) und 4-Oxy-cinnolinen.
Diese Derivate des Cinnolins können am Benzolkern einen oder mehrere Substituenten
tragen, wie Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy
oder Gruppen, die in Aminogruppen übergeführt werden können (einschließlich Nitrogruppen).
Diese Derivate des Cinnolins sind wertvolle Zwischenprodukte insbesondere bei der
Herstellung von therapeutisch wirksamen Substanzen, wie den trypanociden 6-Pyrimidylamino-cinnolinen
und den N1, N3-Bis-L4'-amino-cinnolyl-(6)]-guanidinen.
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Die Methoden, die bisher allgemein zur Herstellung von Verbindungen
dieser Art verwendet wurden, sind von N. J. Leonard [vgl. Chem. Revs., 37, 269 (1945)]
beschrieben worden; neue Methoden wurden dann von demselben Autor angegeben [vgl.
Leonard und Mitarb., J. Org. Chem., 12, 47 (1947)].
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Diese verschiedenen Methoden weisen Nachteile auf und haben nur begrenzte
Anwendungsmöglichkeit, was unter anderem darauf zurückzuführen ist, daß man in 1,
2-Stellung disubstituierte Benzole verwendet, die normalerweise verhältnismäßig
schwer zugänglich sind. Darüber hinaus sollen diese Ausgangsstoffe, falls das gewünschte
Cinnolinderivat am Benzolkern substituiert ist, ebenfalls diese Substituenten in
den geeigneten Stellungen tragen, bevor das Cinnolinderivat durch Cyclisierung gebildet
wird; die Herstellung solcher Ausgangsstoffe kann schwierige Trennungsmaßnahmen
der Isomeren erfordern.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes
Verfahren zur Herstellung der obigen Derivate des Cinnolins.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erwähnten 4-Oxy-cinnolin-carbonsäuren-(3)
und 4-Oxycinnoline besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators vom
Friedel-Crafts-Typ cyclisiert, und die durch diese Cyclisierung erhaltenen Substanzen
gegebenenfalls hydrolysiert und, falls notwendig, decarboxyliert. In der obigen
Formel l bedeutet X ein Chlor-oder Bromatom (vorzugsweise Chlor) ; Y bedeutet eine
Halogencarbonyl- oder Carbalkoxygruppe. Der Benzolring kann einen oder mehrere Substituenten
tragen, mit der Maßgabe, daß wenigstens eine der o-Stellungen zur Hydrazongruppe
unsubstituiert bleibt. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I haben
die angegebene Struktur, sie können jedoch auch in der folgenden tautomeren Azoform
vorliegen:
Es sei erwähnt, daß bei Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I in der folgenden
Beschreibung die Verbindungen der Formel II und die Mischungen dieser beiden Formen
ebenfalls umfaßt sind.
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Man kann diese Ausgangsstoffe allgemein ohne Schwierigkeit und in
guter Ausbeute aus leicht zugänglichen Stoffen erhalten. Infolgedessen weist das
erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bisher angewandten Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Derivate des Cinnolins wesentliche Vorteile auf.
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Wenn in der obigen Formel I Y eine Halogencarbonyl-oder Carbalkoxygruppe
bedeutet, so ist das durch Cyclisierung erhaltene Produkt durch Hydrolyse in eine
4-Oxycinnolin-carbonsäure-(3) überführbar.
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Unter den verschiedenen Arten von Ausgangsstoffen, die man verwenden
kann, sind die Dicarbonsäurehalogenide und insbesondere die Dicarbonsäurechloride
der Formel I, worin X ein Chloratom und Y eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, besonders
leicht zugänglich, sie stellen deshalb die bevorzugten Ausgangsmaterialien zur gleichzeitigen
Herstellung der 4-Oxy-cinnolin-carbonsäuren
-(3) und der 4-Oxy-cinnoline
dar, die man aus diesen Säuren durch Decarboxylierung in einfacher Weise erhalten
kann.
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Die erfindungsgemäße Cyclisierung wird, wie schon errechnet, bewirkt,
indem man die Verbindungen der Formel I mit einem Katalysator vom Friedel-Crafts-Typ
in einem gegenüber den Reaktionskomponenten inerten Lösungsmittelmedium erwärmt.
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Durchgeführte Versuche haben gezeigt, daß die Katalysatoren dieses
Typs nicht alle gleich wirksam sind und daß die erhaltenen Ausbeuten je nach dem
verwendeten Katalysator und Ausgangsmaterial variieren. Nichtsdestoweniger wurde
festgestellt, daß die Katalysatoren aus der Gruppe, die Titantetrachlorid, Zinn(IV)-chlorid,
Antimonpentachlorid, Eisenchlorid und Aluminiumchlorid umfaßt, meistens geeignet
sind und daß man unter diesen Katalysatoren vorzugsweise das Titantetrachlorid und
das Zinn(IV)-chlorid verwendet. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Nitrobenzol, jedoch
können auch andere inerte Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Dichloräthan und Tetrachloräthan,
mit Vorteil verwendet werden. Die optimale Reaktionstemperatur variiert ebenfalls
j e nach den verwendeten Reaktionskomponenten und kann in jedem einzelnen Fall leicht
bestimmt werden. Es wurde festgestellt, daß diese optimale Temperatur im allgemeinen
bei etwa 80 bis 120° liegt.
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Die Verfahrensprodukte können aus dem den Katalysator enthaltenden
Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isoliert werden, wobei im einzelnen auf
die Beispiele verwiesen wird. Wenn dabei das Lösungsmittel durch Abtreiben mit Wasserdampf
entfernt wird, so kann dadurch eine Hydrolyse von Carbonsäurechlorid- oder Carbonsäureestergruppen
bewirkt werden.
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Die Decarboxylierung der 4-Oxy-cinnolin-carbonsäuren-(3) zu den entsprechenden
4-Oxy-cinnolinen kann leicht durch Erhitzen dieser Säuren auf eine Temperatur von
200 bis 215° in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzophenon, durchgeführt werden.
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Die Verbindungen der Formel I können leicht aus den entsprechenden
Säuren erhalten werden, die ihrerseits durch in der Literatur bereits bekannte und
beschriebene Methoden hergestellt werden können, z. B. durch Kuppeln von diazotiertem
Anilin, das auch substituiert sein kann, mit einem geeigneten funktionellen Derivat
der Malonsäure.
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Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Y eine Halogencarbonylgruppe
bedeutet, wird das geeignete substituierte diazotierte Anilin mit Äthylmalonat gekuppelt
und das erhaltene Phenylhydrazon des Mesoxalsäureäthylesters mit überschüssiger
Lauge bei unterhalb 65° verseift.
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Das Phenylhydrazon der Mesoxalsäure wird dann durch Behandlung des
Gemisches mit einer verdünnten Säure und Filtrieren des ausgefallenen Produktes
isoliert. Man kann dieses dann in das Dicarbonsäurechlorid durch Behandlung mit
Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in einem trockenen, keine Hydroxylgruppen
enthaltenen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Nitrobenzol, umwandeln. Die
Umsetzung wird zweckmäßiger-weise auf dem Wasserbad durchgeführt, wobei das Lösungsmittel
so gewählt wird, daß durch Abkühlen eine gute Ausbeute an kristallinem Produkt erhalten
wird.
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Diejenigen Verbindungen, bei denen Y eine Carbalkoxygruppe ist, können
durch teilweise Hydrolyse des Phenylhydrazons des Mesoxalsäureäthylesters und anschließende
Umwandlung der entstehenden Estersäuren zu den entsprechenden Säurechloriden erhalten
werden. Zum Beispiel wird durch allmähliche Zugabe einer äquimolarenMenge einer2
n-N atriumhydroxydlösungin siedender äthanolischer Lösung hydrolysiert, wobei das
Gemisch genau alkalisch gegen Phenolphthalein gehalten wird. Das Natriumsalz des
Halbesters kann in diesem Stadium durch Abkühlen und Filtrieren isoliert werden.
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Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise vor der Cyclisierung
isoliert; alternativ kann man sie jedoch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Nitrobenzol, herstellen und sie in situ mit dem Katalysator behandeln, obzwar bei
diesem Verfahren im allgemeinen schlechtere Ausbeuten erzielt werden.
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Wie schon eingangs erwähnt, wurden zwar bereits Methoden zur Herstellung
von Verbindungen dieser Art beschrieben. Diese bekannten Verfahren arbeiten jedoch
mit außerordentlich geringen Ausbeuten, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
sehr viel bessere Ausbeuten erzielt werden. Abgesehen davon, sind bei den bekannten
Verfahren sehr viele Stufen zur Erzielung eines bestimmten Produktes erforderlich,
während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren viel weniger Stufen zur Erzielung eines
bestimmten Endproduktes notwendig sind. Dies geht deutlich aus den beiden folgenden
Tabellen I und II hervor, worin die literaturbekannten Verfahren hinsichtlich der
Anzahl der Stufen und der Ausbeute mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verglichen
sind. Außerdem sind durch das erfindungsgemäße Verfahren eine ganze Reihe von Cinnolinderivaten
überhaupt erst zugänglich geworden, da die zur Herstellung nach den bekannten Methoden,
z. B. der Richterschen Methode, erforderlichen Ausgangsverbindungen normalerweise
verhältnismäßig schwer zugänglich sind, die häufig nur durch schwierige Trennverfahren
der möglichen Isomeren erhalten werden können. Abgesehen davon, werden nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren, falls Isomere möglich sind, diese nicht in gleichen
Mengen gebildet, und es überwiegt jeweils ein Isomeres, das dann
durch einmaliges
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel bereits rein erhalten werden
kann.
Die Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 14g p-Chlorphenylhydrazon des Mesoxalylchlorids werden
in 85 ccm trockenem Nitrobenzol gelöst, dann gibt man 9,5 g Titantetrachlorid zu.
Die Lösung wird 41/2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und dann in 250 ccm 2 n-Natronlauge
gegossen. Das Nitrobenzol wird durch Wasserdampfdestillation entfernt, und die unlöslichen
Titansalze werden durch Filtrieren abgetrennt. Beim Ansäuern des Filtrats mit 30
ccm konzentrierter Salzsäure erhält man die 6-Chlor-4-oxy-cinnolin-carbonsäure-(3),
die aus Dimethylformamid in Form farbloser Nadeln vom F. = 267° (unter Zersetzung)
kristallisiert. Man kann die 6-Chlor-4-oxy-cinnolin-carbonsäure-(3) auch aus dem
p-Chlorphenylhydrazon des Mesoxalylchlorids durch eine analoge Methode herstellen
unter Verwendung von 1,1 Mol eines der folgenden wasserfreien Katalysatoren: Zinntetrachlorid,
Eisenchlorid, Antimonpentachlorid oder Aluminiumchlorid.
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Eine Mischung von 4,7 g 6-Chlor-4-oxy-cinnolin-carbonsäure-(3) und
25 g Benzophenon wird bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung - was 50 Minuten
erfordert - auf 205 bis 215° erwärmt. Die geschmolzene abgekühlte Mischung wird
mit 200 ccm Äther extrahiert und der Rückstand von rohem 6-Chlor-4-oxy-cinnolin
kristallisiert aus Äthanol in feinen gelblichen Nadeln vom F. = 296°-Das p-Chlorphenylhydrazon
des Mesoxalylchlorids wird auf folgende Weise hergestellt: Man gibt zu 127,5 g geschmolzenem
p-Chloranilin vorsichtig 250 ccm konzentrierte Salzsäure. Die weiße kristalline
Masse von p-Chloranilin-chlorhydrat wird auf 0° abgekühlt und mit 1,5 kg zerkleinertem
Eis vermischt. Man gibt eine Lösung von 71 g Natriumnitrit in 300 ccm Wasser auf
einmal zu und rührt die Mischung kräftig 10 Minuten. Die überschüssige salpetrige
Säure wird durch Zugabe von Sulfaminsäure zersetzt. Die kalte Lösung des Diazoniumsalzes
wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zu einer gut gerührten Mischung aus 160
g Malonsäurediäthylester, 21 Äthanol, 140 g wasserfreiem Natriumacetat und 400 ccm
Wasser gegeben, wobei die Temperatur bei 0° gehalten wird. Man setzt das Rühren
noch 5 Stunden fort und läßt die Temperatur bis auf 20° ansteigen. Die Suspension
des p-Chlorphenylhydrazons des Mesoxalsäureäthylesters wird filtriert, und das Produkt
wird aus 1 1 Äthanol umkristallisiert und in Form feiner gelber Nadeln vom F. =
76° erhalten. Man gibt zu einer siedenden Lösung von 10 g Mesoxalsäureäthylester-p-chlorphenylhydrazon
in 16,5 ccm Äthanol innerhalb von 7 Minuten tropfenweise 16,5 ccm 2 n-Natronlauge
zu. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung auf gewöhnliche Temperatur scheidet sich
das Natriumsalz des p-Chlorphenylhydrazons des Mesoxalsäuremonoäthylesters
in
Form einer gelben Substanz ab. Man gibt 41 ccm Wasser und 41 ccm 2 n-Natronlauge
zu und rührt die Mischung kräftig 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, um die
zweite Phase der Hydrolyse durchzuführen. Die erhaltene rote Lösung wird mit 60
ccm 2 n-Salzsäure angesäuert. Das p-Chlorphenylhydrazon der Mesoxalylsäure scheidet
sich in Form einer gelben Substanz ab, die aus Essigsäure in gelben Nadeln vom F.
= 190° (unter Zersetzung) kristallisiert. Man gibt zu einer Suspension von 70 g
Mesoxalsäure-p-chlorphenylhydrazon in 400 ccm trockenem Nitrobenzol 120 g Phosphorpentachlorid.
Wenn sich die anfänglich heftige Reaktion beruhigt hat, wird die Mischung 35 Minuten
auf dem Dampfbad erwärmt. Beim Abkühlen auf Eis kristallisiert das p-Chlorphenylhydrazon
des Mesoxalylchlorids. Man filtriert es, wäscht mit 11 trockenem Petroläther vom
Siedebereich 40 bis 60° und trocknet im Vakuum über Silikagel. Das Produkt wird
in Form feiner gelber Nadeln erhalten, die bei 156 bis 157° unter Zersetzung schmelzen.
Beispiele 2 bis 11 In der folgenden Tabelle 1 sind andere Beispiele für 4-Oxy-cinnolin-carbonsäuren-(3)
und 4-Oxy-cinnoline angegeben, die erfindungsgemäß aus den entsprechenden Phenylhydrazonen
des Mesoxalylchlorids nach einem analogen Verfahren, wie im Beispiel 1 beschrieben,
hergestellt wurden, wobei als Katalysator entweder Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid
verwendet wird.
Die Schmelzpunkte bzw. Siedepunkte der in den Beispielen 2 bis 14 verwendeten Zwischenprodukte
sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Beispiel 12 Das m-Chlorphenylhydrazon des Mesoxalylchlorids wurde
in analoger Weise cyclisiert, wobei als Katalysator Titantetrachlorid verwendet
wurde. Das Rohprodukt vom F. = 249 bis 251° (Zersetzung) wurde in 80°/oiger Ausbeute
erhalten. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 5-Chlor-4-oxy-cinnolincarbonsäure-(3)
vom F. = 263 bis 264° (Zersetzung) in einer Gesamtausbeute von 63 °/o. Durch Decarboxylierung
in Benzophenon erhält man das 5-Chlor-4-oxy-cinnolin vom F. = 330 bis 332° in 76°/oiger
Ausbeute. Die Struktur dieses Produktes wurde durch die Tatsache belegt, daß das
andere mögliche Isomere, nämlich 7-Chlor-4-oxycinnolin, einen Schmelzpunkt von 276
bis 277° (Atkinson und Simpson, J. Chem. Soc., 1947, S. 232) besitzt. Beispiel 13
Das 3-Brom-4-methyl-phenylhydrazon des Mesoxalylchlorids wurde in analoger Weise
cyclisiert, wobei als Katalysator Zinntetrachlorid verwendet wird. Das Rohprodukt
vom F. = 250 bis 254° (Zersetzung) wurde in 57°/oiger Ausbeute erhalten. Durch einmaliges
Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 5- (oder 7-) Brom-4-oxy-6-methyl-cinnolin-carbonsäure-(3)
vom F. = 262 bis 263° (Zersetzung) in einer Gesamtausbeute von 400/,. Durch Decarboxylierung
in Benzophenon erhält man 5- (oder 7-) Brom-4-oxy-6-methyl-cinnolin vom F. = 288
bis 289° in 45°/oiger Ausbeute. Beispiel 14 Das 3, 4-Dichlor-phenylhydrazon des
Mesoxalylchlorids wurde in analoger Weise cyclisiert, unter Verwendung von Titantetrachlorid
als Katalysator. Das Rohprodukt vom F. = 253° (Zersetzung) wurde in 66°/oiger Ausbeute
erhalten. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 5, 6-Dichlor-4-oxy-cinnolin-carbonsäure-(3)
vom F. = 268° (Zersetzung) in einer Gesamtausbeute von 46 °/o. Durch Dicarboxylierung
des Rohprodukts in Benzophenon erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäure
das 5, 6-Dichlor-4-oxy-cinnolin vom F. = 336 bis 337° in 65°/oiger Ausbeute. Die
Struktur dieses Produktes wird durch die Tatsache belegt, daß mit dem anderen möglichen
Isomeren, nämlich 6, 7-Dichlor-4-oxy-cinnolin vom F. = 340 bis 342° (hergestellt
nach Keneford und Simpson, J. Chem. Soc., 1947, S. 227), ein Mischschmelzpunkt von
299 bis 304°, also eine deutliche Schmelzpunktdepression, erhalten wurde. Weiterhin
wird bei der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid 4-Acetoxy-5, 6-dichlor-cinnolin
vom F. = 178 bis 179° erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit 4-Acetoxy-6, 7-dichlorcinnolin
vom F. = 148 bis 149° liegt bei 125°, zeigt also ebenfalls eine deutliche Schmelzpunktdepression.
Beispiel 15 Eine Lösung von 25g p-Methylphenylhydrazon des Mesoxalsäuremonoäthylesters
und 13 g reinem Thionylchlorid in 700 ccm trockenem Benzol wird 1 Stunde auf dem
Dampfbad unter Rückfluß erwärmt. Es entwickeln sich Salzsäure und Schwefeldioxyd.
Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden im Vakuum bei 50°
entfernt, und der gelbe Rückstand des p-Methylphenylhydrazons des a-Carbäthoxy-glyoxylsäure-chlorids
wird in 200 ccm trockenem Nitrobenzol gelöst. Die Cyclisierung wird bewirkt, indem
diese Lösung mit 27,4 g Zinntetrachlorid 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt wird.
Die heiße Mischung wird in 760 ccm 2 n-Natronlauge gegossen. Das Nitrobenzol wird
durch Wasserdampfdestillation entfernt und der Rückstand in der Hitze filtriert.
Durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure scheidet sich die 4-Oxy-6-methyl-cinnolincarbonsäure-(3)
in Form einer braunen Substanz ab, die aus Essigsäure in Form gelblicher Nadeln
vom F. = 265 bis 266° (unter Zersetzung) kristallisieren.
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Das p-Methylphenylhydrazon des Mesoxalsäuremonoäthylesters wird auf
folgende Weise hergestellt: Man gibt zu 107 g geschmolzenem p-Toluidin vorsichtig
250 ccm konzentrierte Salzsäure. Der kristalline Brei des p-Toluidin-chlorhydrats
wird auf 0° abgekühlt und mit 1 kg zerkleinertem Eis vermischt. Man gibt rasch eine
Lösung von 71g Natriumnitrit in 300 ccm Wasser zu und rührt die Mischung kräftig
10 Minuten. Die überschüssige salpetrige Säure wird durch Zugabe von Sulfaminsäure
zersetzt. Die kalte Lösung des Diazoniumsalzes wird tropfenweise innerhalb von 15
Minuten unter Rühren zu einer Mischung von 160 g Malonsäurediäthylester, 21 Äthanol,
140 g wasserfreiem Natriumacetat und 400 ccm Wasser gegeben, wobei die Temperatur
bei 0° gehalten wird. Man setzt das Rühren noch 12 Stunden fort und läßt die Temperatur
auf 20° ansteigen. Die äthanolische Lösung wird durch Abhebern des roten Öls, das
sich abgeschieden hat, abgetrennt. Diese Lösung wird im Vakuum bis auf ein Volumen
von 1,21 eingedampft und dann mit 31 Wasser verdünnt. Das zurückbleibende Rohprodukt
scheidet sich in Form eines roten Öls ab. Dieses wird gleichzeitig mit der ersten
Fraktion des,roten Öls in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels
und Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das p-Methylphenylhydrazon
des Mesoxalsäurediäthylesters in Form eines hellgelben Öls, das unter 0,2 mm bei
159 bis 172' siedet.
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Man gibt zu einer Lösung von 150 g p-Methylphenylhydrazon des Mesoxalsäurediäthylesters
in 280 ccm siedendem Äthanol im Verlaufe von 30 Minuten tropfenweise 280 ccm 2 n-Natronlauge,
wobei die Lösung während der Zugabe gegen Phenolphthylein genau alkalisch gehalten
wird. Die erhaltene klare rote Lösung wird 10 Minuten erwärmt und dann mit einem
Gemisch von 300 cm 2 n-Salzsäure und 1 1 Wasser angesäuert. Das p-Methylphenylhydrazon
des Mesoxalsäuremonoäthylesters scheidet sich in Form einer gelben Substanz ab,
die aus 600 ccm Äthanol kristallisiert, feine gelbe Nadeln ergibt, die bei 141°
unter Zersetzung schmelzen.