DE2454094A1

DE2454094A1 - Substituierte benzoylacrylanilide

Info

Publication number: DE2454094A1
Application number: DE19742454094
Authority: DE
Inventors: Dale Richard Hoff; Peter Kulsa; Helmut Hugo Mrozik
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-11-15
Filing date: 1974-11-14
Publication date: 1975-05-22
Also published as: DE2454094C3; ES431913A1; DK565374A; IL45997A0; ZA747310B; FR2251322A1; JPS5083344A; CH608483A5; PL95010B1; HU168665B; DD115655A5; DE2454094B2; GB1480941A; FR2251322B1; ATA903874A; AU7506174A; BE822215A; NL7414190A

Description

Die Erfindung "betrifft neue und wertvolle substituierte Benzoylacrylanilide sowie Verfahren zur Herstellung derselben. Ferner bezieht sich die Erfindung besonders auf die Verhütung und Behandlung von Kokzidiose bei Geflügel. Im einzelnen bezieht sich die Erfindung auf die Wirksamkeit verschiedener substituierter Benzoylacrylanilide und von Mitteln, die diese Verbindungen enthalten, für die Verhütung und Behandlung der Kokzidiose.

Kokzidiose ist eine weitverbreitete Geflügelkrankheit, die von einer Anzahl von Species von -Protozoenparasiten des Genus Eimeria verursacht wird, wie E. tenella, E. necatrix, ,E. acervulina, E..maxima, E. hagani und E. brunetti. Eimeria tenella ist der Erreger einer schweren und oft tödlichen Blinddarminfektion von Hühnern, die sich in starker Blutung, Ansammlung von Blut iia Blinddarm und Ausscheidung von Blut .

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mit den Exkrementen äussert. Eimeria necatrix greift den Dünndarm von Küken an und verursacht die sogenannte Darmkokzidiose. Verwandte Species von Kokzidien, wie E. meleagridis und E. adenoides, sind Kokzidioseerreger beim Truthahn. Schwere Formen der Kokzidiose führen, wenn sie unbehandelt bleiben, zu schlechter Gewichtszunahme, vermindertem Wirkungsgrad des Futters und hoher Sterblichkeit des Geflügels. Die Beseitigung und Unterdrückung dieser Krankheit ist daher für den Schutz einer wertvollen Nahrungsmittelproteinquelle wesentlich.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die kokzidiostatische Aktivität aufweisen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, kokzidiostatische Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die besonders gegen die Species Eimeria tenella aktiv sind. Eine weitere Erfindungsaufgabe liegt darin, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Schliesslich will die Erfindung neue Mittel zur Verfügung stellen, die diese Benzoylacrylanilide als Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäss sind substituierte Benzoylacrylanilide der nachstehenden allgemeinen Formel I sehr wirksam für die Verhütung und Behandlung der Kokzidiose:

0 O

A-C- CH = CH -C-M-B

(Formel I)

In dieser allgemeinen Formel I bedeutet A R

//- oder <4

wobei in der Formel (a) R₁, R₂ und R^ unabhängig voneinandier

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Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid., niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₂ und R, keine Nitrogruppe bedeutet, während in der Formel (b) X Halogen bedeutet und η den Wert 4· oder 5 hat.

In der allgemeinen Formel I bedeutet B

wobei in der Formel (c) Y Halogen bedeutet und η die obige, Bedeutung hat, in der Formel (d) R. Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfid, niederes Trihalog enalkyl oder Hydroxyl und in der Formel (e) R^ und Rg unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Irihalogenalkyl oder Halogen bedeuten, während R~ Halogen, Nitro oder.Wasserstoff bedeutet, mit der Maßgabe, dass, wenn in der Formel (e) R₅ 2-nied.Alkyl, Rg 6-nied.Alkyl und R~ Wasserstoff bedeuten, in der Formel (a) mindestens einer der Substituenten R₁, R₂ und R, nicht Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten darf.

Als "niedere" Alkylgruppen werden hier solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methyl und Äthyl, Propyl und Butyl einschliesslich der Isomeren von Propyl und Butyl. Unter "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Bei denjenigen Substituenten A der allgemeinen Formel I, bei denen die Phenylgruppe der Formel (a) monosubstituiert ist, d.h. bei denen R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten, bedeutet R^ Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl,

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niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyi, Cyan oder Hydroxyl. Zu den bevorzugten Monosubstituenten in der Formel (a) gehören diejenigen, die in der Stellung Nr. 4 stehen, besonders niederes 4-Alkoxy und niederes 4-Alkanoylamino; insbesondere werden 4-Methoxy und 4-Acetamido bevorzugt.

Wenn die Phenylgruppe in der Formel (a) disubstituiert ist, d.h. wenn R₁ Wasserstoff bedeutet, können R₂ und R, unabhängig voneinander Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyi, Cyan oder Hydroxyl bedeuten. Von diesen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, bei denen Rp ^¹¹^ R3 Halogen, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl bedeuten, und diejenigen Verbindungen werden besonders bevorzugt, bei denen R₂ und R^ Chlor, Methoxy oder Methyl bedeuten. Die Substituenten R₂ und R* können in jeder beliebigen Stellung des Phenylringes sowohl in bezug aufeinander als auch in bezug auf ihre Stellung zur Carbonylgruppe stehen. Vorzugsweise befinden sich aber die Reste R₂ und R, in den Stellungen Nr. 2 und 4 oder in den Stellungen Nr. 3 und 4, und besonders bevorzugt werden Verbindungen mit 3,4-Dichlor-, 2,4-Dichlor-, 3»4-Dimethoxy-, 2,4-Dimethoxy- oder 4-Chlor-3-methylsubstituenten.

Im Rahmen der Formel (b) sind bevorzugte Ausführungsformen diejenigen, bei denen X Chlor bedeutet und η den Wert 4 hat, d.h. diejenigen, bei denen A Tetrachlorphenyl bedeutet, insbesondere 2,3,5,6-Tetrachlorphenyl, und diejenigen, bei denen X Fluor bedeutet .und η den Wert 5 hat, d.h. Pentafluorphenyl.

Für die Substituenten B der allgemeinen Formel I wurde gefunden, dass in der Formel (c) zu den geeigneteren Substituenten diejenigen gehören, bei denen Y Chlor bedeutet und η den Wert 4 hat, so dass B den 2^f,3'»5',ö'-Tetrachlorphenylrest bedeutet, und diejenigen, bei denen Y Fluor bedeutet und η den Wert

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5 hat, so dass B den Pentafluorpnenylrest bedeutet. In der Formel (d) "bedeutet R. vorzugsweise Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfid, niederes Trihalogenalkyl oder Hydroxyl, besonders niederes Alkyl und insbesondere Methyl und kann in den Stellungen Nr. 2^f , 3' oder 4' stehen, insbesondere in der 2'-Stellung. Wenn in der Formel (e) R₇ vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, sind Rc und Rg insbesondere niedere Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen. R₁- und Rg können in jeder beliebigen Stellung in bezug aufeinander oder in bezug auf das Amidstickstoffatom stehen; besonders vorteilhaft sind jedoch diejeni- . gen Verbindungen, bei denen R₇ Wasserstoff bedeutet und R^ und Rg in den Stellungen Nr. 2' und 6' oder in den Stellungen Nr. 3¹ und 5' stehen. Vorzugsweise ist R₇ Wasserstoff, Rc steht in der Stellung Nr. 2' und Rg steht in der Stellung Nr. 6'. Besonders bevorzugt werden 2',6'-Dimethyl oder 3',5'-Dimethyl.

Hochgradig bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen, bei denen B durch eine 2-ständige niedere Alkylgruppe monosubstituiert und A entweder ein 4-ständiger niederer Alkoxyphenylrest oder ein 4-ständiger niederer Alkanoylaminophenylrest ist, wie 3-(4-Methoxybenzoyl)-2'-methylacrylanilid und 3-(4-Acetamidobenzoyl)-2'-methylacrylanilid, oder bei denen A in den Stellungen Nr. 2 und 4 oder in den Stellungen Nr. 3 und 4' disubstituiert ist, wie 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2'-methylacrylanilid, 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2'-methylacrylanilid, 3-(4-Chlor-3-toluoyl)-2 *-methylacrylanilid, 3-(3-Chlor-4-toluoyl)-2^l-methylacrylanilid und 3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2^!-methylacrylanilid.

Besondere bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, bei denen B ein in den Stellungen Nr. 2¹ und 6· oder in den Stellungen Nr. 3'und 5' durch niedere Alkylgruppen disubstituierter Ehenylrest und A entweder ein 4-nied.Alkoxyphenylrest oder ein 4-nied.Alkanoylaminophenylrest ist, wie 3-(4-Methoxybenzoyl)-2', 6.'-dimethylacrylanilid, 3-(4-Acetamidobenzoyl)-

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2',6'-dimethylacrylanilid, 3-(4-Methoxybenzoyl)-3',ί5'-diine thylacrylanilid und 3-(4-Acetamidobenzoyl)-3^f,5'-dimethylacrylanilid, oder bei denen A in den Stellungen Nr. 2 und 4 oder in den Stellungen Nr. 3 und 4 disubstituiert ist, wie 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2',6·-dimethylacrylanilid, 3-(4-Chlor-3-toluoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid, 3-(3-0hlor-4-toluoyl)-2¹,6'-dimethylacrylanilid, 3-(2,4-Diehlorbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid, 3-(3,4-Dichlorbehzoyl)-3',5'-dimethylacrylanilid, 3-(4-Chlor-3-toluoyl)-3',5'-dimethylacrylanilid, 3-(3-Chlor-4-toluoyl)-3',5'-dimethylacrylanilid, 3-(2,4-Dichlorbenzoyl) -3' ,5'-dimethylacrylanilid und 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid.

Wie nachstehend im einzelnen beschrieben wird, werden diese gegen Kokzidiose wirksamen Verbindungen durch Umsetzung einer geeignet substituierten Benzoylacrylsäure

0 θ

A-C- CH = CH -C-O-H ,

(Formel II)

worin A die obige Bedeutung hat, mit einem geeigneten Anilinderivat H-N-B, wobei B die obige Bedeutung hat, in Gegenwart

eines Kupplungsmittels, wie Dieyclohexylcarbodiimid, einer Komplexverbindung aus Phosphoroxychlorid und Triäthylamin und dergleichen, oder durch Umsetzung eines Benzoylacrylsäurehalogenides, welches von einer Säure der allgemeinen Formel II abgeleitet ist, mit einem 2- bis 5-fachen molaren Überschuss des Anilinderivats hergestellt.

Bs wurde gefunden, dass die Benzoylacrylanilide gemäss der Erfindung hochgradig wirksam gegen Kokzidiose erregende Protozoen sind und sich daher besonders für die Behandlung und Verhütung der Kokzidiose eignen, wenn sie an Geflügel dargereicht werden. Die aktiven Verbindungen werden zweckmässig dem Geflügel als.Putterbestandteil dargereicht; sie können jedoch auch im Trinkwasser gelöst oder suspendiert dargereicht werden. Ob-

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wohl die Verbindungen gemäss der Erfindung gegen viele Species ■von Eimeria wirksam sind, sind sie besonders wirksam gegen Eimeria tenella.

Gemäss einem bevorzugten Merkmal der Erfindung werden neue
Mittel zur Behandlung der Kokzidiose zur Verfügung gestellt, die eines oder mehrere der oben beschriebenen substituierten Benzoylacrylanilide in innigem Gemisch mit-einem geniessbaren inerten Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Ein inerter geniessbarer Träger oder ein inertes geniessbares Verdünnungsmittel ist ein solches, das.mit der Benzoylacrylanilidverbindung nicht reagiert und den zu behandelnden Tieren ohne Gefahr dargereicht werden kann. Der Träger oder das Verdünnungsmittel ist vorzugsweise ein Stoff, der einen Bestandteil des Tierfutters bildet oder bilden kann.

Diejenigen Mittel, die ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung darstellen, sind die sogenannten Putterzusätze, in denen die substituierten Benzoylacrylanilide gemäss der Erfindung in verhältnismässig grossen Mengen enthalten sind, und die sich zum Zusatz zum Tierfutter entweder direkt oder nach dem weiteren Verdünnen oder Vermischen eignen. Beispiele für Träger oder Verdünnungsmittel für derartige Futterzusätze sind Tierfutterbestandteile einschliesslich geniessbarer pflanzlicher Stoffe, wie getrocknete Brennereikornrückstände, Maismehl,
Citrusmehl, Permentationsrückstände, Weizenmüllereiabfall,
lösliche Melassebestandteile,·Maiskeimmehl, Maiskolbenmehl, geröstetes enthülstes Sojamehl, Sojabohnenmühlenbeschiekung, Mycel von der fermentativen Herstellung von Antibiotica,
Sojagrütze und Mineralstoffe, wie gemahlene Austernschalen, Attapulguston, zerkleinerter Dolomit und Kalkstein. Die Benzoylacrylanilidverbindung wird durch Mahlen, Rühren oder Umwälzen innig mit dem festen inerten Träger gemischt. Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Änderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkstoff kann man Mittel von jeder gewünschten Konzentration herstellen. Pormulierungen, die das substituierte Benzoylacrylanilid in Konzentrationen von

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etwa 1 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 2 bis 25 Gewichtsprozent, enthalten, eignen sich als Futterzusätze oder sogenannte Vormischungen, die dem Geflügelfutter zugesetzt werden können. Diejenigen Mittel, die das Kokzidiostatikum in Konzentrationen von etwa 5 bis 20 Gewichtsprozent enthalten, eignen sich besonders als Futterzusätze und werden bevorzugt. Gewöhnlich wird der Wirkstoff gleichmässig in dem Verdünnungsmittel verteilt oder mit demselben gemischt; unter Umständen kann es jedoch auch vorteilhaft sein, den Wirkstoff von dem Träger sorbieren zu lassen. Da es für den Futterhersteller einfach ist, etwa 1/2 kg Futterzusatz je Tonne fertigen Futters zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration des Futterzusatzes gewöhnlich eine Funktion des gewünschten Wirkstoff gehalts des fertigen Futters.

Es ist allgemein üblich, Futterzusätze weiter mit Stoffen, wie Maismehl oder Sojabohnenmehl, zu verdünnen, bevor man sie dem Futter zusetzt. Bei dieser Zwischenstufe wird die Konzentration der Verbindungen gemäss der Erfindung in dem Träger auf etwa 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent herabgesetzt. Diese Verdünnung dient zur Erleichterung der gleichmässigen Verteilung des Kokzidiostatikums in dem fertigen Futter. Das fertige Futter enthält ausserdem eine Quelle für Fett, Protein, Kohlehydrate, Mineralstoffe, Vitamine und andere Nährfaktoren.

Es genügen schon sehr geringe Mengen der Benzoylacrylanilidverbindungen in dem fertigen Futter, um dem Geflügel einen guten Schutz gegen die Kokzidiose zu gewähren. Zweckmässig wird die Verbindung an Hühner in Mengen von etwa 0,0005 bis 0,10 Gewichtsprozent der täglichen Nährungszufuhr dargereicht. Bevorzugte Ergebnisse erhält man bei Darreichung in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,05 Gewichtsprozent des fertigen Futters, insbesondere bei Mengen von 0,0125 bis 0,05 Gewichtsprozent des fertigen Futters. Für die therapeutische Behandlung einer bereits bestehenden Kokzidieninfektion können grössere Mengen der substituierten Benzoylacrylanilide, nämlich Mengen bis etwa 0,1 Gewichtsprozent des Futters, angewandt werden.

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Die vorteilhafteste Konzentration variiert natürlich etwas je nach den besonderen Umstanden, wie der Art und Schwere der zu behandelnden Kokzidieninfektion und der Wahrscheinlichkeit der Wiederinfektion.

Auch SpezialfutterZusatzformulierungen und fertige Tierfuttermischungen, die Vitamine, Antibiotica, wachstumsfördernde Mittel und andere·Nährstoffe enthalten, können ausserdem eine oder mehrere Verbindungen geroäss der Erfindung enthalten. Das folgende typische Produkt dieser Art, zu dem eine Verbindung gemäss der Erfindung in Konzentrationen von 1 bis 40 $ der Gesamtgewichtsmenge zugesetzt werden kann, hat die folgende Zusammensetzung:

Menge je kg· Futterzusatz, g

Bestandteile:

Riboflavin 1,41

DL-Calciumpantothenat 0,30

Macin . 0,52

Cholinchlorid 7,15

Vitamin B^-Konzentrat 2,87 mg

Procain-Penicillin 1,85

Vitamin A (100.000 Einheiten/g) 0,48

Vitamin D₅ (200 000 Einheiten/g) 0,10

p-Aminophenylarsinsäure 2,62-

butyliertes Hydroxytoluol 3,31

DI-Methionin 3,31

Mit Brennereikornrückständen

auf 1 kg aufgefüllt. '

Tierfutterzusätze der folgenden Zusammensetzungen werden hergestellt, indem man das betreffende Benzoylacrylanilid innig mit dem betreffenden geniessbaren festen Träger oder Verdünnungsmittel mischt:

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¹⁵⁵⁸⁰ to

A. 3-(4-Chlor-3-toluoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid 7,5

getrocknete Brennereikornrückstände 92,5

B. 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid 5,0

Sojabohnenmühlenbeschickung 50,0

feine Sojagrütze - 45,0

C. 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2^l ,6'-dimethylacrylanilid 10,0

lösliche Melassebestandteile 90,0

D. 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid 15,0

getrocknete Maisbrennereikornrückstände 55,0

Maiskeimmehl _ 30,0

E. 3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2·,6'-dimethylacrylanilid 20,0

Weizenmüllereiabfall 30,0

getrocknete Maisbrennereikornrückstände ° 50,0

p. 3-(4-Acetamidobenzoyl)-2·,6^f-di-

methylacrylanilid 25,0

getrocknete Maisbrennereikornrückstände 75,0

G. 3-(3-Nitro-4-brombenzoyl)-2·,ö'-di-

methylacrylanilid 40,0

Ifeismehl 60,0

H. 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2',6^f-di-

methylacrylanilid 10,0

Nicarbazin 15,0

getrocknete Maisbrennereikornrückstände 75,0

Diese Futterzusätze werden durch maschinelles Vermählen oder Mischen der Bestandteile bis zur Erreichung einer gleichmässigen Verteilung des Wirkstoffs hergestellt.

Die Erfindung ist nicht auf kokzidiostatische Mittel beschränkt, die die Benzoylacry!anilide als einzigen Wirkstoff

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enthalten. Es können auch Mittel hergestellt wsrdsn, die eine Verbindung gemäss der Erfindung im Gemisch mit einem oder mehreren anderen Kokzidiostatiea, wie SuIfachihoxälin, anderen Sulfaverbindungen, der Komplexverbindung aus 4,4'-Dinitrocarbanilid und 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin, 3»3'-Dinitrodiphenyldisulfid, 5-Nitrofurfurol-semiearbazon, Amprolium, Zoalen, Buquinolat, Ethopabat, Coydon, Cycostat, Coban und dergleichen, enthalten. Die Kombination der substituierten Acrylanilide gemäss der Erfindung mit 6-aminosubstituierten Benzylpurinen und den N-Oxiden derselben ist zwar- in der PR-PS 2 126 800 beschrieben, ist aber die Erfindung von Brinton Miller und Edward McMarius.

In der obigen Beschreibung ist besonders auf feste Mittel Bezug genommen worden, bei denen der Wirkstoff im Gemisch mit einem geniessbaren Träger als Futterzusatz oder in Form des fertigen Geflügelfutters vorliegt. Dieses ist die bevorzugte Methode der Darreichung der Benzoylacrylanilidverbindung gemäss der Erfindung. ·

Eine.andere Behandlungsmethode besteht daiin, die Benzoylacrylanilidverbindung im Trinkwasser der Tiere zu lösen oder zu suspendieren. Diese Methode kann mit Vorteil in Geflügelzüchtereien angewandt werden, bei denen eine Infektion festgestellt worden ist, veil die infizierten Tiere weniger nahrung zu sich nehmen. Die Menge des Kokzidiostaticums, die auf diese Weise dargereicht werden kann, ist natürlich durch die Wasserlöslichkeit des Produkts oder diejenige Menge beschränkt, die sich in Wasser ohne zu starkes Absetzen suspendieren lässt. Die bevorzugte Dosis im Trinkwasser des Geflügels ist gewöhnlich etwas geringer als im festen futter, da die Tiere etwa doppelt soviel trinken, wie sie festes futter zu sich nehmen. Eine geeignete Konzentration im Trinkwasser beträgt 0,001 bis 0,05-Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,025 Gewichtsprozent substituierte's Acrylanilid. Zu diesem Zweck empfiehlt es sich, dispergierbare oder wasserlösliche Pulver herzustellen, in denen das substituierte Benzoylacrylanilid

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in inniger Mischung in einem geeigneten wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren flüssigen oder festen Träger, wie Dextrose, Saccharose oder anderen nicht-toxischen Trägern, in Konzentrationen von etwa 0,03 "bis 25 Gewichtsprozent vorliegt, wobei auch gegebenenfalls noch Emulgiermittel und Tenside zugesetzt werden können. Diese festen Stoffe können dann zweckmässdg von dem Geflügelzüchter dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden.

Eine typische Trinkwasserformulierung enthält 0,025 # 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2·,o'-dimethylacrylanilid, 30 fo Dextrose, 20 f* Propylenglykol, 0,002 fo Dimethylpolysiloxan, 0,2 # PoIyoxyäthylen-sorbitanmonooleat und besteht zum Rest aus Wasser.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung, die wirksame Mittel gegen die Kokzidiose sind und in den oben genannten Zusammensetzungen verwendet werden, werden hergestellt, indem man eine geeignet substituierte Benzoylacrylsäure mit einem geeignet substituierten Anilin in Gegenwart eines Kupplungsmittels umsetzt. Vorteilhaft wird das Benzoylacrylanilid durch Umsetzung einer Lösung der entsprechenden Benzoylacrylsäure und des entsprechenden Anilins mit einer Komplexverbindung aus Phosphoroxychlorid und Triäthylamin hergestellt. Die Komplexverbindung wird am besten im Reaktionsgemisch selbst erzeugt. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, dass man eine Tetrahydrofuranlösung von 1 Äquivalent substituierter Benzoylacrylsäure und 1 Äquivalent substituiertem Anilin mit 1 Äquivalent Phosphoroxychlorid versetzt und sodann 2 Äquivalente Triäthylamin zusetzt. _

Wenn die Anilinverbindung elektronenentziehende Gruppen oder Gruppen enthält, die die Umsetzung stark hindern, erhält man eine bessere Ausbeute durch Kondensieren der stärker reaktionsfähigen substituierten Benzoylacrylsäurehalogenide mit einem Überschuss an substituiertem Anilin. Reaktionen dieser Art sowie die Herstellung der Acylhalogenlde. sind dem Fachmann,

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der sich auf die Verwendung von Halogenierungsmitteln, wie Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid versteht, bekannt. Von den Ausgangsstoffen für die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung sind die substituierten Anilinverbindungen bekannt.

Benzoylacrylsäure ist ebenfalls bekannt, und die substituierten Benzoylacrylsäuren können aus geeignet substituierten Benzolen durch Kondensation mit Maleinsäureanhydrid hergestellt werden. Diese Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden durch Friedel-Crafts-Kondensation unter Verwendung einer Lewis-Säure, besonders Aluminiumchlorid, als Katalysator, wie es von Papa in "Journal of the American Chemical Society", Band 70, 1948, Seite 3356, und von Cramer in "Journal of the American Pharmaceutical Association", Band 37, 1948, Seite 439, beschrieben ist. '

Wenn substituierte Benzoylacrylsäuren hergestellt werden, bei denen die Substituenten des Benzols die Kondensation mit dem Maleinsäureanhydrid hindern würden, bedient man sich vorzugsweise der folgenden Methode: Das substituierte Benzol wird mit mindestens einer äquivalenten Menge Dichloracetylchlorid umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden in Gegenwart einer üewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, vermischt. Nach 3 bis 10 Stunden langer Umsetzung bei 50 bis 90° C wird das substituierte Acetophenon isoliert und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylalkohol, bei Raumtemperatur mit einem Alkalialkoholat, zweckmässig Natriummethylat, umgesetzt. Unter einem geeigneten Lösungsmittel ist ein solches zu verstehen, das nicht irreversibel mit den Reaktionsteilnehmern oder Produkten reagiert. Nach 2 Stunden ist die Reaktion im allgemeinen beendet, und das Dialkoxyderivat wird isoliert. Durch Behandeln mit Säure erhält man das Glyoxalhydrat, und dieses wird durch Kondensation mit Malonsäure und anschliessende Decarboxylierung in die gewünschte substituierte Benzoylacrylsäure übergeführt. Wenn man substituierte Benzoylacrylsäuren herstellt, bei denen die Substituenten des Benzolringes die

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Kondensation mit Maleinsäureanhydrid verhindern würden oder zur Bildung eines unerwünschten Isomeren der substituierten Benzoylacrylsäure führen würden, oxydiert man vorzugsweise das entsprechend substituierte Acetophenon in wässriger Essigsäure mit einer äquivalenten Menge Selendioxid (SeO₂) im Verlaufe von 1/2 bis 3 Stunden bei 50 bis 150° C. Das entsprechend substituierte Phenylglyoxalhydrat wird dann isoliert und, wie oben beschrieben, in die Benzoylacrylsäure übergeführt.

Herstellung von Benzoylacrylsäuren Beispiel 1 4-Nitrobenzoylacrylsäure Stufe 1 4-Nitrophenylglyoxalhydrat

Eine Lösung von 67 g (0,60 Mol) SeO₂ in 60 ml Wasser und 300 ml Eisessig wird mit 100 g (0,60 Mol) p-Nitroacetophenon gemischt und 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Die Lösung wird dann gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Essigsäure gewaschen und das Piltrat mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Destillat in siedendem Wasser gelöst, gekühlt und filtriert. So erhält man 22,5 g 4-Nitrophenylglyoxalhydrat in einer Ausbeute von 19 #; i¹. 87-90° C.

Stufe 2 3-( 4—Nitrobenzoyl)-acrylsäure

Eine Lösung von 28 g (0,42 Mol) p-Nitrophenylglyoxalhydrat in 75 ml Pyridin wird bei 10 bis 15° C unter Zusatz von 15 g (0,144 Mol) Malonsäure gerührt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann Übernacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Gemisch, in dem sich ein Niederschlag gebildet hat, mit 350 Mol 5-prozentiger wässriger

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Natriumcarbonatlösung gerührt. Das Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit 6n Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird yon dem Niederschlag abdekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte werden dann verwendet, um den Niederschlag in Lösung zu bringen« Der Niederschlag wird in heissem Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert, mit Hexan verdünnt und gekühlt. Man erhält zwei Produktausbeuten. Insgesamt erhält man 8,9 g (Ausbeute 28 #); F. 165-166,5° C

Beispiel 2

3-( 4-Methylthiobenzoyl )-acrylsäure ■

Eine Suspension von 66 g (0,500 Mol) AlCl, in 600 ml Methylenchlorid wird unter Zusatz von 20 g (0,20 Mol) Maleinsäureanhydrid gerührt. Die Lösung der Komplexverbindung wird dekantiert und unter Zusatz von 25 g (21 ml) Methylphenylsulfid gerührt. Die Lösung wird 6 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann Übernacht stehengelassen.

Sodann setzt man eine Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 1 1 Eiswasser zu und rührt das Gemisch. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und dann mit 6n Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dann wird der Niederschlag in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Hexan verdünnt. Man erhält 3-(4-Methylthiobenzoyl)-acrylsäure in zwei Ausbeuten; Ausbeute 10 g (23 $); P. 162-163° C

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Beispiel 3 3-(2,4,5-Trichlorbenzoyl)-acrylsäure Stufe 1

Eine Suspension von 40 g (0,30 Mol) Aluminiumchlorid in 200 ml Tetrachloräthylen wird mit einer lösung von 28,8 ml (44,2 g; 0,30 Mol) Dichloracetylchlorid in 30 ml Tetrachloräthylen versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt, worauf man 50 ml (0,40 Mol) 1,2,4-Trichlorbenzol zusetzt. Das Gemisch wird dann 6 Stunden auf 90° C erhitzt und in eine Mischung aus Bis und Wasser gegossen, die 90 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Das Gemisch wird geschüttelt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zu der organischen Phase zugesetzt, und die organische Phase wird mit Wasser, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und durch Vakuumdestillation zu einem Rückstand eingeengt.

Stufe 2

Das in Stufe 1 gewonnene Pentachloracetophenon wird zu einer Lösung von 13 g (0,241 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Man erhält 7,8 g Feststoff. Das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Lösung wird mit Wasser von 0° C, 2-prozentiger Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wird mit Aktivkohle versetzt, und man erhält einen Rückstand von 20,8 g. Durch Verrühren mit Petroläther, Filtrieren und Abtreiben des Lösungsmittels erhält man 7,2 g Rohprodukt, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther 4,1 g Produkt ergibt. Der Rückstand von 13 g wird an Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man weitere 5,3 g Produkt erhält.

- 16 -

509821/1090

15 580 Stufe 3

Diese 9,4 g (0,033 Mol) Produkt von Stufe 2 werden in 60 ml Dioxan gelöst, worauf man 60 ml 6n Salzsäure zusetzt. Das Gemisch wird dann auf 80° C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. So erhält man 9,3 g Produkt.

Stufe 4

Dieses Produkt wird in 25 ml Pyridin gelöst und die lösung mit einer lösung von 3,75 g (0,036 Mol) Malonsäure in 25 ml Pyridin gemischt. Das Reaktionsgemisch wird übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Fach 22 Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit 150 ml kalter 5-prozentiger Ratriumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird mit Benzol und Methylenchlorid gewaschen und mit 6n Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus A" thy lace tat und Hexan umkristallisiert. Insgesamt "beträgt die Menge des in drei Ausbeuten erhaltenen Produkts 1,30 g; P. 177-181° C.

Beispiel 4 · .

3-(4-Mtrobenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid

10g (0,045 Mol) 4-Nitrobenzoylacrylsäure gemäss Beispiel 1 werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 7,0 ml' 2,6-Xylidin unter Kühlen und Rühren gelöst. Dann setzt man in rascher Aufeinanderfolge 5,2 ml Phosphoroxychlorid (POCl,) und 17 ml Triäthylamin zu. Das Gemisch färbt sich dunkel, und die Temperatur steigt auf 35° C Sobald die Reaktion nachgelassen hat und die Temperatur auf 20° C gesunken ist, wird das Gemisch noch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Gemisch wird mit 350 ml Wasser verdünnt und eingeengt. Das Produkt fällt als Öl aus und kristallisiert dann. Es wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen.

- 17 -

509821/1090

15 580 /?

Das Produkt wird durch eine mit 350 g Kieselsäuregel beschickte Kolonne geleitet und mit einer 1 1/2-prozentigen Lösung von Methanol in Methylenchlorid eluiert. Das Produkt wird aufgefangen, die überschüssigen Lösungsmittel werden abgetrieben, und der Rückstand wird mit Hexan verdünnt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt in Äthylacetat aufgeschlämmt und wiederum abfiltriert. Nach dem Waschen mit Äther wird das 3-(4-Nitrophenyl)-2',β'-dimethylacrylanilid getrocknet. Man erhält 5,3 g; Ausbeute 36 #; F. 210-212° C.

Beispiel 5

3~(3,4-Dichlorbenzoyl)-2',6^f-dimethylacrylanilid

Eine Lösung von 6,12 g (0,025 Mol) 3,4-Dichlorbenzoylacrylsäure und 4,0 ml (3,94 g; 0,0325 Mol) 2,6-Xylidin in 125 inl Tetrahydrofuran wird auf 5° 0 gekühlt und nacheinander mit 3,0 ml (5 g; 0,0328 Mol) POCl₃ und 10 ml (7,25 g; 0,072 Mol) Triäthylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf 25° C und sinkt dann wieder auf 20° G. Nach 1-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das Lösungsmittel abgetrieben. Der halbkristalline feste Stoff wird mit Wasser gewaschen und dann in Äthylacetat aufgeschlämmt. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äther erhält man 2,8 g 3-(3,4-Dichlorbenzoyl )-2»,6»-dimethylacrylanilid; F. 213-215° C.

Die folgenden weiteren Verbindungen werden unter Verwendung von POCl, als Kupplungsmittel nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt. Anstelle der in Beispiel 5 verwendeten 3,4-Dichlorbenzoylacrylsäure verwendet man eine analoge Menge der entsprechenden Benzoylacrylsäure oder substituierten Benzoylacrylsäure. Ebenso arbeitet man mit einer entsprechenden Menge eines substituierten Anilins anstelle des 2,6-Xylidins. So verwendet man z.B. zur Herstellung von 3-(Benzoyl)-3^f,5'-dimethylacrylanilid eine äquivalente Menge Benzoylacrylsäure anstelle der 3,4-Dichlorbenzoylacrylsäure und eine äquivalente Menge 3,5-Xylidin anstelle des 2,6-Xylidins.

- 18 -

509821/1090

15 580

Verbindung

3,.(4-Trif luorme thyJ.benzoyl) - 2 ·, 6' dimethylacrylanilid

3-(Benzoyl)-3^f ,5'-ditrifluormethylacrylanilid """"

3-C3, 4-:0ichlorbenzbyl) -3', 5' -dime thylacrylanilid ■ ...

"3—(Benzoyl )-4' -nitroacrylanilid

3-(Benzoyl)-4'-chloracrylanilid 3-(Benzoyl)-4' '-cyanacrylanilid 3-(Benzoyl)-3',5'-dimethylacrylanilid

3_(4-Chlorbenzoyl)-2·,6.'-dimethylacrylanilid

3-(4-.Brombenzoyl)-2' , 6' -dimethylacrylanilid

3-(3-Nitrobenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid

3-(4-Nitro'benzoyl)-2', 6 ·-dimethylaerylanilid

3-(2,3,4-Trichlorbenzoyl)-2·,6·- dimethylacrylanilid

3-(Benzoyl)-4'-nitroacrylanilid

3-(Benzoyl)-4'-chloracrylanilid 3-(Benzoyl)-4^f-cyanacrylanilid 3-(Benzoyl)-3^f,5'-dimethylacrylanilid

3-(4-Chlorbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid

3-(4-Brombenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid

3-(3-Nitrobenzoyl)-2«,6·-dimethylacrylanilid

3-(4-Nitrobenzoyl)-2»,6'-dimethylacrylanilid

3-(2,3,4-Trichlorbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid

3-(314-Dime thoxybenzoyl)-2',6'-dime thyl· acrylanilid

3-(4-Methoxybenzoyl)-2^f,6·-dimethylacrylanilid

Schm e 1 zpüiik t, C

189-191 175-177

166-167

266-268 (zers.)

211-213 224-225

158-159 205-207 211-213 211-212 210-212

242-248

• 266-268 (zers.)

211-213 224-225 158-159

205-207 211-213 211-212 210-212 242-248 222-225 194-195

- 19 -

509821/109

15 580

Verbindung

3-(3-Methyl-4-chlorbenzoyl)-2',6^l- . dimethylacrylanilid

3-(4-Acetamidobenzoyl)-2' ,6'-dimethyläcrylanilid

3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2·, 6·-dimethylacrylanilid

3-(2,4,5-Trichlorbenzoyl) -2',6^fdimethylacrylanilid

3-(Benzoyl)-3',5'-dimethylacrylanilid 3-(Benzoyl)-4^f-methoxyacrylanilid
3-(Benzoyl)-4^f-trifluormethylacrylanilid 3-(Benzoyl)-2·-methylacrylanilid
3-(Benzoyl)-4^f-äthoxyacrylanilid
3-(Benzoyl)-4^f-methylthioacrylanilid 3-(Benzoyl)-4'-hydroxyacrylanilid
3-(Benzoyl)-2',4'^'-trimethylacrylanilid 3-(Benzoyl)-2·,4^r,6'-trimethylacrylanilid 3-(Benzoyl)-3^r-cyanacrylanilid

245A094

,Schmelzpunkt·, C

182-184 276-278 224-226

238-240

160-161

162-164

215-217

168-169

167-168

167-168,5

220-222

212-213

184-185

Beispiel

3-(4-Methylthiobenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid

Eine Lösung von 11g (0,050 Mol) der nach Beispiel 2 hergestellten Säure und 7,6 g (0,062 Mol) 2,6-Xylidin in 250 ml Tetrahydrofuran wird auf 5° Q gekühlt und schnell nacheinander mit 9,6 g (0,062 Mol) POCl₅ und 13,6 g (0,136 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 23° C erwärmt, dann mit Wasser verdünnt und eingeengt, um das Tetrahydrofuran abzutreiben. Das Produkt wird filtriert und zuerst mit Wasser und dann mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen. So erhält man 7,8 g 3-(4-Methylthiobenzoyl)-2¹,6'-dimethylacrylanilid in einer Ausbeute von 43 #; P. 216-217° C.

- 20 -

509821/1-0 90

15 580 §4

Beispiel 7

3-(4-Methylsulfonylbenzoyl)-2',6'-dimethylaorylanilid .

Eine Suspension von 650 mg (0,002 Mol) des nach Beispiel 6 hergestellten Methylthioacrylanilids in 40 ml Methylenchlorid, die 1 ml Methanol enthalten, wird mit 890 mg (0,0044 Mol) 85-prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylen-Chlorid versetzt. Wach dem Stehenlassen übernacht wird das Gemisch, in dem sich ein Niederschlag gebildet hat, mit 10 ml 10-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und das Piltrat abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Der ursprüngliche Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit der ursprünglichen Methylenchloridlösung vereinigt. Diese lösungen werden filtriert, worauf man. das Lösungsmittel teilweise abtreibt und den Rückstand mit Hexan verdünnt. So erhält man 540 mg 3-(4-Methylsulfonylbenzoyl)-2',ö'-dimethyläcrylanilid; F. 222-228° C.

Beispiel 8

3-Benzoyl-2',6'-dichloracrylanilid

Durch einen Kolben, der 12,5 g Phosphorpentachlorid enthält, wird ein Stickstoffstrom geleitet. Unter Kühlen und Rühren setzt man 10,6 g (0,060 .Mol) 3-Benzoylacrylsäure zu. Nach heftiger Chlorwasserstoffentwicklung und unter fortgesetztem Kühlen bildet das Reaktionsgemisch eine homogene Flüssigkeit, die weitere 15 Minuten gerührt wird. Dann setzt man zu dem Reaktionsgemisch 150 ml Diäthylather und hierauf 38,9 g (0,24 Mol) 2,6-Dichloranilin zu. Das Reaktionsgemisch wird ' dann noch 1/2 Stunde gerührt, worauf man es im Verlaufe von 2 1/2 Stunden Raumtemperatur annehmen lässt. Dann"wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Eis und Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten stark gerührt und der Niederschlag dann abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Die Feststoffe werden mit Chloroform aufgenommen, und die Lösung wird über Magnesiumsulfat

-; 21 50 9 82 1/ίθ9 0

15 580 8$

getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,8 g Produkt; P₀ 198-201° C. Dieses Produkt wird weiter gereinigt, indem man es in 50 ml Chloroform aufschlämmt, die Aufschlämmung filtriert und den Rückstand mit weiterem Chloroform wäscht. So erhält man 4,33 g Produkt; F. 207-208⁰C.

Die folgenden weiteren Verbindungen werden unter Verwendung von Pule als Reagens nach dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt. Anstelle der Benzoylacrylsäure des Beispiels 8 verwendet man analoge Mengen der geeigneten Benzoylacrylsäure oder einer substituierten Benzoylacrylsäure. Ebenso verwendet man analoge Mengen des entsprechend substituierten Anilins anstelle des 2,6-Dichloranilins. Um also 3-(Benzoyl)-pentafluoracrylanilid herzustellen, verwendet man eine analoge Menge Benzoylacrylsäure sowie eine analoge Menge Pentafluoranilin anstelle des 2,6-Dichloranilins.

Verbindung ' Schmelzpunkt, C

3-(Benzoyl)-pentafluoracrylanilid 167-169

3-(Benzoyl)-2',4',6'-trichloracryl-

anilid 214-215

3-(Benzoyl)-2^f,4',5',6'-tetrachlor-

acrylanilid 214-216

3-(Benzoyl)-2',6'-dibromacrylanilid 243-244

3-(Benzoyl)-2^f,6'-dimethyl-4-nitro-

acrylanilid 221-222

3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2',6'-diehlor-

acrylanilid 204-206

3-(Benzoyl)-pentafluoracrylanilid 166-168

3-(Benzoyl)-2·,6'-dichloracrylanilid 208-209

3-(Benzoyl)-2'-cyanacrylanilid 164-185

Beispiel 9

Um die Aktivität der Verbindungen gemäss der Erfindung gegen die Kokzidiose zu bestimmen, bedient man sich der folgenden Methode: Zwei Wochen alte Küken werden mit Blinddarmkokzidiose infiziert. Ungekreuzte Livorno-Küken werden gewogen und

- 22 -

" . 509821/1090

15 580 33 ■■·;■··■

in Gruppen zu je drei in Käfige mit DrahtbÖ£en eingesetzt. · Die Küken werden .'naeh Belieben mit einer genormten Laboratoriumsnahrung verpflegt, der unmittelbar Tor der Verwendung 0,1 # Prolintan-hydrOclilorid zugemiseht wird. Als Bezugsnormen dienen Nicarbazin und Amprolium. Kontrollgruppen von normalen und infizierten Tieren erhalten nur die Grundnahrung. Am zweiten Versuchstag werden die Küken oral mit 50 000 spqrulierten Qozysten von Eimeria tenella infiziert. Am sechsten, siebenten und achten Versuchstag werden unter den Käfigen befindliche Papierblätter auf Blut in den Exkrementen untersucht. Wenn keine Blutflecke beobachtet werden, wird die Bewertung UuIl vermerkt. Die Werte 1, 2 oder 4 werden für 1 bis 3, 4 bis 6 bzw. mehr als 6 Blutflecke vermerkt. Am achten Versuchstag werden die überlebenden Tiere gewogen, getötet und grob auf Blinddarmkokzidioseverletzungen untersucht. Normale Blinddärme werden mit Null verzeichnet, während Blinddärme mit feststellbaren, massigen bzw. maximalen Verletzungen mit 1, 2 bzw. 4 bezeichnet werden. Wenn das Tier verendet und Blinddarmkokzidioseverletzungen festgestellt werden, wird der Wert 5 verzeichnet. Die Verbindungen werden folgendermassen .auf Basis der Gesamtbewertung für Blutflecke und Blinddarmverletzungen ausgewertet:

A = aktiv = 0-3; MA= massig aktiv = 4-7; SA = schwach aktiv = 8-10 und inaktiv = >10. Die-Gewichtszunahme ist mit gut (G) oder genügend (F) bezeichnet. Unterhalb der angegebenen Dosen werden Anzeichen für Inaktivität der Verbindungen beobachtet.

Typische Resultate sind die folgenden:

- 23- -

509821/1090

15 580 9ψ

Tab e -1 le X

Dosis im Aktivität gegen Gewichts-Verbindung Fatter, $ E. tenella zunähme.

3-('3»5-Dichlorbenzoyl)-2^f-methylacrylanilid 0,0125 A

3-(3,5-Mchlor- benzoyl)-3',5'-di- me thylacrylanilid	0,0125	MA	—
3-(4-Methoxybenzoyl)- 2¹,6^f-dimethylacryl- anilid	0,0125	A
3-(4-Chlor-2-toluoyl)- 2^f,6'-dimethylacryl anilid	0,0125 0,006	A MA.	—
3-(3,4-Dimethoxy- benzoyl)-2',6'- dimethylacryl- anilid	0,0125 0,006	A . A	—
3-(4-Acetamido- benzoyl)-2^!,6'- dime thylacryl anilid	0,0125 0,006	A SA	G
3-(2,4-Dichlor- benzoyl)-2',6'-di me thylacrylanilid	0,0125 0,006 0,003	A A SA	G G
3-CBenzoyl)-3',5'- dimethylacryl- anilid	0,05 0,025 0,0125	A A SA	G G G
3-(Benzoyl)-2',6'- dichloracryl- anilid	0,0125 0,006	A MA
3-(4-Nitrobenzoyl)- 2',6'-dimethylacryl- anilid	0,05 0,025 0,0125	A A. SA

- 24 -

509821/1090

	Tabelle I (Foa	Verbindung	Dosis im Futter, <fo	?tset	2454094	G G G G G
15 580	3-(Benzoyl)-2',3',4'₁ 5',6'-pentafluor- acrylanilid	» 0,050 0,025 0,0125 0,006 0,003			G G
	3-(Benzoyl)-3',5'- d i tr i fluorine thyl- acrylanilid	0,050 0,0125			F G G
	3-(3,4-Dichlor- benzoyl)-2',6'-di me thy lacrylanilid	0,050 0,025 0,0125		Aktivität gegen Gewichts- E. tenella zunähme	F G G G
3-(4'Brom-3-nitro- benzoyl)-2^f,6^f-di- methylacrylanilid	0,050 0,025 0,0125 0,006		G
3-(Benzoyl)-2',4'- 6·-trichloracryl- anilid	0,05		F
3- (Benzoyl)-2 · , 6·♦ -di- bromacrylanilid 0,05		F G
3-(Benzoyl)-2·,6¹-di me thyl-4'-nitro- acrylanilid 0,05 0,0125
Beispiel 10



A A MA SA SA
A MA
A A A
■ A A A A
A
A
A A

Um die Aktivität gegen einen Feldstamm von Eimeria tenella zu untersuchen, wie er bei Hühnern vorkommt, die im Grossbetrieb gezüchtet werden, wird die folgende Methode angewandt:

Zwei Wochen alte, nach Geschlecht und Gewicht ausgeglichen
ausgewählte, Weisse-, gekreuzte Küken, die in Gruppen.von acht bis zehn in Käfigen gehalten werden, werden mit einem technischen Normalfutter gefüttert, zu dem unmittelbar vor der Ver-

-509821/109 0-

15 580 9t

Wendung Drogen zugesetzt werden. Die niclit infizierten und die infizierten Zontrolltiere erhalten die Grundnahrung. Am zweiten Yersuchstag werden die Küken oral mit einer Anzahl von sporulierten Oozysten von Eimeria tenella infiziert, die ausreicht, um eine signifikante Sterblichkeit bei den unbehandelten Kontrollgruppen hervorzurufen.

Die Auswertung der Wirksamkeit eines Mittels gegen Kokzidien erfolgt nach strengen Kriterien. Zu diesen gehören Beobachtung und Registrierung der Sterblichkeitsrate, des Wuchses, der Schwere der pathologischen Verletzungen und der Anzahl der erzeugten Oozysten. Die Kokzidienverletzungen werden nach dem folgenden System bewertet:

0 = normal,

1 = feststellbar,

2 = massig,

3 = ausgeprägt und 4 = maximal.

Um die Oozystenerzeugung schätzen zu können, werden die Blinddärme in einem Mischer homogenisiert. Geeignete Anteile des Homogenisats werden verdünnt und in einem Blutzellenzählgerät ausgezählt. Die Oozystenzählungen werden auf der Basis der relativen prozentualen Zählungen bei infizierten, unbehandelten Kontrolltieren angegeben. Die Wachstumsraten werden auf der Basis des relativen prozentualen Wachstums der nicht infizierten, unbehandelten Kontrolltiere angegeben.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II.,

- 26 -

5 0 9 8 2 1/10 9 0

D CO CD

	lie II	. Probe	$> im Futter	Absolute Gewichts zunahme	Grobwert für Ver letzungen	Millionen Oozysten je Tier	(Feldstamm)	Relative Gewichts zunahme :	VJl	cn
		Normal, Mittelwert	_	111,7	o,o'	0,0	Über lebens- rate	1QP .	VJl ω	O co
T a b e	Wirksamkeit von 3-Benzoylacrylamiden gegen Eimeria tenella	Infiziert, Mittelwert	-	75,4	4,0	44,5 ·	100	67	ο
3-(Benzoyl)-2',6'-di- chloracrylanilid	0,05 0,025 0,0125 0,006	121,1 127,5 114,9 110,4	0,0 0,0 1,6 . 2,1	0,1 0,5- 4,4 . 16,3	ι. 26	108 114 103 99.
3-(Benzoyl)-3',5'-di me thylacrylanilid	0,05 0,025 0,0125 0,006	116,6 131,4 117,6 103,4	0,0 0,3 · 1,6 3,3	0,2 3,1'. · ■ 9,0 19,6	1Ö0 100 100 100	., 104 118: 105 93
3-(4-Nitrobenzoyl)-2', 6'-dimethylacrylanilid	0,05 0,025 0,0125 0,006	123,6 120,3 108,0 ' 96,9	0,1 . 0,6 1,7 2,6	0,7 5,1 13,8 11,6	100 . ■ 100 100 100 ·	.111 108 97 87
3-(Benzoyl)-pentafluor- acrylanilid	0,05 0,025 0,0125 0,006	120,7 118,9 124,0 92,6	0,1 0,6 1,3 2,9	0,9 5,6 6,7 14,5	100 100 90 ·,: 80	108 ^: 1Q6 111 83
					100 100 100 100

	Λ

- Fortsetzung der Tabelle siehe Seite 28 -

Tabelle II (Portsetzung)

co co ro

	fo im	Absolute	Grobwert	Millionen	Über	Relative	580
	Putter	Gewichts	für Ver	Oozysten	lebens-	Gewichts
Probe		zunahme	letzungen	je Tier	rate	zunahme
3- (4-Brom-3-ni tro-
benzoyD-2' ,6»-di	0,05
me thylacrylanilid	0,025	122,5	0,0	0,3	100	110
	0,0125	129,7	0,0	0,6)	100 '	116
	0,006	126,5	0,6	2,6	100 .	113
		111,3	1,8	13,6	100	100
3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-
2·,6'-dimethylacryl	0,05
anilid	0,025	121,6	0,0	0,0	100	109
	0,0125	120,9,	0,0	0,1	100	108
	0,006	117,0	0,0	1,5	100	105
	108,0	1,4	5,3	100	97

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel

0 O

A- C -CH = CH -'C - HH - B ,

in der A

Xn

oder

"bedeutet, wobei IL, R₂ ^un^· ^3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^, R₂ und R, nicht die Nitrogruppe bedeutet, X Halogen bedeutet und η den Wert 4 oder 5 hat, während B einen Rest

oder

bedeutet, wobei Y Halogen bedeutet und η die obige Bedeutung hat, R Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfid, niederes Trihalogenalkyl oder Hydroxyl, Rc und Rg unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Trihalogenalkyl oder Halogen und

- 29 -

509821/1090

15 580 30

R₇ Halogen, Nitro oder Wasserstoff bedeuten, init der Maßgabe, dass, wenn R₁- 2-nied.Alkyl, Rg 6-nied.Alkyl und Rj Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R-, Rp und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder niederes Alkyl haben muss, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Terbindung der allgemeinen Formel

OO ACCH=CHC-OH

a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H₂NB in Gegenwart eines Kupplungsmittels oder

b) mit einem Halogenierungsmittel zu einem Benzoylacrylhalogenid der allgemeinen Formel

0 0 AC-CM=CM-C-X

und das letztere sodann mit einer Terbindung der allgemeinen Formel HpNB umsetzt,

wobei A, B und X die obigen Bedeutungen haben.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

R₁ und Rp Wasserstoff und R, Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Wasserstoff und R₂ und R* unabhängig voneinander Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R, in der Stellung Nr. 4 steht.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass .Rp und R, in den Stellungen Nr. 2 bzw. Nr. 4 stehen.

- 30 509821/1090

: Λ::.' 245409 A

15 580 34

6. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnev, dass Rr, wad. Ή.* in den Stellungen Nr. 3 bzw. Hr. 4 stehen.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rr> und R₅ Halogen bedeuten.;

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Rest

ist, R₅ in der Stellung Nr. 2, R₆ in der Stellung Nr. 6 steht und R„ Wasserstoff bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, class Rc und Rg .Methylgruppen bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B' ein Rest

ist und R. Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfid, niederes Trihalogenalkyl oder Hydroxyl bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R, ein in der Stellung Nr. 2 stehender niederer Alkylrest ist. -λ

12. Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

. A - C - CH = CH - C - NH - B ,

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dadurch, gekennzeichnet, dass A einen Rest

oder

bedeutet, wobei R₁, R₂ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder
Hydroxyl bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁, R₂ und R, keine Nitrogruppe sein darf, während X Halogen bedeutet und η den Wert 4 oder 5 hat, während B einen Rest

^5

oder

bedeutet, wobei Y Halogen bedeutet und η die obige Bedeutung hat, R. Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfid, niederes Trihalogenalkyl oder Hydroxyl, Rt- und Rg unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Trihalogenalkyl oder Halogen und R₇ Halogen, Nitro oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, dass-, wenn Rj- 2-nied.Alkyl, Rg 6-nied.Alkyl und R^ Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R^, Rp
und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder niederes Alkyl haben muss.

Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und Rp Wasserstoff und R, Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl bedeuten.

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14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gelcennz ε lehnet, daos R₁ Wasserstoff und R₂ ^⁰¹*³· ^R3 unabhängig voneinander Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino,
niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl "bedeuten.

15. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R, in der Stellung Kr. 4 steht.

16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R, in den Stellungen Ur. 2 bzw. Nr. 4 stehen.

17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R, in den Stellungen Nr. 3 bzvr. Nr. 4 stehen.

18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ und R, gleich sind und Halogen, niederes Alkoxy oder
niederes Alkyl bedeuten.

19. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass B die Bedeutung

hat, Rc in der Stellung Nr. 2, Rg in der Stellung Nr. 6
steht und R„ Wasserstoff bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und Rg Methylgruppen bedeuten.

21. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass B die Bedeutung '·

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hat und R. Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylsulfid, niederes Trihalogenalkyl
oder Hydroxyl bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R, eine in der Stellung Nr. 2' stehende niedere Alkylgruppe bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(3f4-Dichlorbenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid ist.

24. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(2,4-Diehlorbenzoyl)-2',ö'-dimethylacrylanilid ist.

25. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(4-Aeetamidobenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid ist.

26. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid ist.

27. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(4-Chlor-3-toluoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid ist.

28. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(4-Methoxybenzoyl)-2',6'-dimethylacrylanilid ist.

29. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2'-methylacrylanilid ist.

30. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-3',5'-dimethylacrylanilid ist.

31. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2'-methylacrylanilid ist.

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SS"

32. Mittel zur Behandlung der Kokzidiose, dadurch gekennzeichnet, dass es ausser einem inerten Träger eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

A - C - CH = CH - C - NH - B

enthält, in der A einen Rest

oder

bedeutet, wobei R₁, Rp und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylsulfid, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoylamino, niederes Trihalogenalkyl, Cyan oder Hydroxyl bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R₁, Rp und R, nicht eine Nitrogruppe sein darf, während X Halogen bedeutet und η den Wert 4 oder 5 hat, und dass B einen Rest

• τ? Κ*

|4

oder

w)

bedeutet, wobei Y Halogen bedeutet und η die obige Bedeutung hat, R^ Cyan, Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Trihalogenalkoxy, niederes Alkylsulfid oder Hydroxyl, R^ und Rg unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Trihalogenalkoxy oder Halogen und R₁, Halogen, Nitro oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, dass, wenn R₅ 2-nied.Alkyl, Rg 6-nied.-Alkyl und R₇ Wasserstoff bedeuten, mindestens einer der Reste R₁, Rp und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder niederes Alkyl haben muss.

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33. Mittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass en die Verbindung in einer Konzentration von 0,0005 bis 0,10 Gewichtsprozent enthält.

34. Mittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung in einer Konzentration von 0,001 bis 0,05 Gewichtsprozent enthält.

3>5. Mittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Futtervormischung ist und die Verbindung in Konzentrationen von 1 bis 40 Gewichtsprozent enthält.

36. Mittel nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung in Konzentrationen von 5 bis 20 Gewichtsprozent enthält.

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