Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych benzoiloakryloanilidów.Otrzymane zwiazki stosuje sde dio zapobiegania i leczenia kokcydiozy u drobiu* Kokcydioza jest pospolitymi i szeroko (roz¬ powszechnionym schorzeniem drobiu, .wywolywa¬ nym przez szereg gatunków pasozytniczych pier¬ wotniaków rodzaju Bimeria, do którego zaliczaja sie Eimeria tenella, Eimeria necatrix, Eimeria ace- rvulina, Eimeria maxima, Eimeria hagani, i Eimeria brunetti. Eimeria tenella jest sprawca ciezkiego i czesto smienteiLnego zakazenia slepej kiszki u .kurczat, objawiajacego sde ciezka i rozlegla hemoragia, nagromadzeniem krwi w slepiej kaszce i przechodzeniem krwi do kalu. Eimeria iiecatrix atakuje jelita cienkie kurczat wywolujac schorze¬ nie znane jako kokcydioza jelitowa. Pokrewne gatunki kokcyddów, jak Eimeria melea giridia i Eimeria adenoides sa drobnoustrojami wywoluja¬ cymi kokcydioze u indyków. Pozostawione bez leczenia ciezkie postaci kokcydiozy powoduja slaby przyrost wagi, zmniejszona skutecznosc karmienia i duza smiertelnosc ptactwa. Zapobieganie lub le¬ czenie tego schorzenia jest wazne ze wzgledu na zabezpieczenie ochrony cennego zródla jadalnego bialka.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykasuja szczególnie korzystne dzialanie przeciwko gatunkowi Eimeria tenella.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawia wzór 1, w którym podstawnik A oznacza grupy o wzorach 2 lub 3, przy czym we wzorze 2 R1? R2 i Ra oznaczaja, niezaleznie od sie¬ bie, atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, ittizsza grupe alkanoiilo- aminowa, nizsza grupe trójchlorowcoalkilowa, grupe cyjanowa lub grupe hydroksylowa, z za¬ strzezeniem, ze co najmniej jeden z podstawników Rj, R2 i Rl3 oznacza grupe inna niz nitrowa, nato¬ miast we wzoirze 3 podstawnik X oznacza atom chlorowca zas n oznacza liczbe calkowita 4—5.We wzorze 1 podstawnik R oznacza grupy o wzorach 4, 5 lub 6, przy czyim we wzoirze 4 pod¬ stawnik Y oznacza atom chlorowca, zas m ma wyzej podane znaczenie, we wzoirze 5 podsitawnik R4 oznacza grupe cyjanowa, atom chlorowca, gru¬ pe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe trójchlorowcoalkilowa lub grupe hydroksylowa, we wzorze 6 podstawniki R5 i R6 oznaczaja niezaleznie od siebie, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe trójchlorowcoalkilowa lufo atom chlorowca, zas R7 oznacza atom chlorow¬ ca, grupe nitrowa lub atom wodoru, z zastrzeze¬ niem, ze gdy we wzorze 6 podstawnik R5 oznacza nizsza grupe 2-alkilowa, podstawnik R6 nizsza gru¬ pe 6-alkilowa, a podstawnik R7 atom wodoru, to co *o najmniej jeden z podstawników Ri, R2 i R^ we 95 0103 wzorze 2 oznacza grupe inna niz aitom wodoru lub nizsza grupa alkilowa.Uzywane w niniejszym opisie okreslenie „nizszy" dotyczy grup zawierajacych 1—4 atomów wegla, jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa i bu¬ tyIowa lacznie z izomerami propylu i butylu. Rów¬ niez w tjgm opisie uzywane okreslenie „chlorowe o" dotyczy atomów flluoru, chloru, bromu i jodu. iW odniesieniu do podstawników okreslonych symbolem A we wzorze 1, jezeli grupy fenylowe o wzorze 2 sa jednopods.tawione, ito znaczy gdy Rt i R2 -oznaczaja atomy wodami, wtedy Ra .oznacza atom chlorowca, grupe mitrowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza girupe alkilowa, nizsza grupe alkoksyIowa, nizsza grupe alkanoiloairninowa, niz¬ sza grupe trójchlorowcoalkilowa, grupe cyjanowa lub grupe hydroksylowa. Posród jednopodstawni- ków o wzorze 2 szczególnie korzystne sa podstaw¬ niki zajmujace pozycje 4, w szczególnosci nizsze _grw 4-alkoksylowe i nizsze grupy 4-alkanoiloa- • minowe, przy czym najbardziej wyróznia sie gru¬ pe 4-metDksylowa i grupe 4-acetaimidowa.Gdy grupa fenyIowa o wzorze 2 jest diwupcd- sbawiona, to znaczy, gdy Rx oznacza atom wodoru, witedy R8 i Ra oznaczaja niezaleznie od siebie, aitom chlorowca, girupe nitrowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza girupe alkilowa, nizsza grupe aJlkosylowa, nizsza grupe alkanotiloamincwa, nizsza grupe trój- halogenoalkilowa, grupe cyjaniowa lub grupe hydroksylowa. Sposród nich wyróznia :sie takie, w których Rg d R,, oznaczaja ata chlorowca, nizsza grupe alkoksyIowa lub nizsza grupe alkilo¬ wa, w szczególnosci atom chlorowca, grupe meto- ksylowa lub grupe metylowa.(Podstawniki R8 i R^ moga wystepowac w grupie fenylowej, w kazdej pozycji wzgledem siebie lub wzgledem ich polaczenia z gnupa karbonylowa.Korzystnie jest jednakze, gdy R* i R« wystepuja w pozycjach 2- i 4- luib 3- i 4-, najkorzystniej zas gdy podstawniki ite oznaczaja grupy 3,4-dwu- chloro- lub 2yl-dwuchiloroH3,4-dwumetoksy, 2,4-dwu- metoksy i 4-chloro-3-!metylo-.We wzorze 3 korzysitinie jest gdy X oznacza atom chloru, zas n oznacza liczbe 4, ito znaczy gdy A oznacza grupe czterochtlorofenylowa, w szczególnosci 2, 3, 5, 6-czitearóhlorofenylowa i gdy X oznacza atom fluoru* ito znaczy gdy A oznacza gcupe pieciofluorofenyiLowa.Natomiast z podsitawników oznaczonych symbo¬ lem B we wzorze (1, stwierdzono, ze we wzorze 4 najbardziej odpowiednimi podstawnikami sa itakie, w których Y oznacza aitom chloru zas n oznacza liczbe 4, ito znaczy gdy B oznacza grupe 2', 3', 5', 6',-czterochlorofenylowa oraz w których Y oznacza atom fluoru zas n oznacza liczbe 5, ito znaczy, gdy B oznacza grupe pieciotfluorofenylowa. We wzoirze 5 podstawnik R4 oznacza najkorzystniej nizsza grupe alkilowa, w szczególnosci metylowa, kitóra moze . wystepowac w pozycjach 2', 3',- lub 4'. We wzo¬ rze 6, gdy R oznacza korzystnie atom wodoru, R5 i R6 oznaczaja najkorzystniej nizsza grupe alki¬ lowa, w szczególnosci metylowa. R5 i R6 moga wystepowac w kazdej pozycji wzgledem siebie lub wzgledem ich polaczenia z azotem amidowym, jednak szczególnie pozadane sa zwiazki w których 010 4 R7 oznacza atom wodoru, a R5 i "R6 wystepuja w pozycjach 2'- i 6'- lub 3'- i 5'-. Najbardziej, korzy¬ stne sa grupy 2', 6'-dwuimetylowe Lub 3', 5'-dwu- metylowe.* Bardzo korzystne i otrzymywane sposobem we¬ dlug niniejszego wynalazku sa takie, w których' B oznacza grupe jednopcdstawicna nizsza grupe 2-al- kilowa, zas A oznacza nizsza grupe 4-alkoksyfeny- lowa lub nizsza grupe 4-ailkanoiioaminofenylowa, io a wiec zwiazki takie ijak 3-(4-metcksy!benzoilo)- -^'-matyloakiryloanilid i 3-l(4-acetamidobenzoilo)- 2'Hmetydoafcryloanilid, lub itez podstawnik A jest dwupodstawiony wpozycji 2,4- lub 3,4 np. w zwiaz¬ kach takich jak: i* 3-<3,4-dwumetoksy.beinzoilo)-2'-imetyloakryloanilid, 3-(34-dwuchlorobenzailo)-2,-m;atyloakryloanilid, 3-i(4-Cihloro-3-;toluilo)-2/-metyloakrylaainiilid^ 3-<3-c.hloro-4-itoMIo)-2'-imeityloakryiloanilid, 3 - (i2,4-diwuchlorobenzoilo)n2'-me[tyiloaikiryiloainiilid.» Równiez bardzo korzystne sa takie zwiazki, w których B oznacza grupe fenylowa, dwupodsta- wioma nizsza gruipa alkilowa w pozycji 2', 6'- lub 3', 5'- zas A oznacza albo nizsza grupe 4-alkoksy- fenylowa lub' nizsza grupe 4-alkanoiloaminofeny- Iowa np. takie jak: 3-(4-metoksybenzodlo)-2', 6'-dwumatyloakryloanilid 3-(4-acetamidobenzoilo)-2', 6'-dwumetyloakryloanilid 3^(4-metoksybenzoilo)-3', 5'-dwumetyloakryloanilid i 3-<4-acetamiidoJbenzoilo)-3', 5'-diwuimetyloakrylo- anilid, lub A oznacza grupe fenylowa dwupodsta- wiona w pozycji 2,4 lub 3,4- np. w zwiazku takich jak: 3-{3,4-dwuchlarobenzaiio-2', C^dwumetyloakiryloani¬ lid, 3-(4-chloriQ^-itoluilo)-2\ 6'-dwumetyloakryloaniilid, 3-(3-ch)loro-4-toluilo)-2', 6'-dwunietyloakryloanilid, 3-i(i2,4-diwucihloroibenzoilo}-2, 6-dwumatyloakryloani- lid, 3-<34-dwuchlorobenzoilo)-i3', 5'-dwunietyloakrylo_ 40 aniilid, 3-(4-chloro-3-itoluilo)-3', 5'-diwiumetyloakryloanilid, 3-(3-chloro-4-itoluilo)-3', 5'-dwumetyioafcryloanilid, i 3-(2y4-d!wuchlorobenzoiiilo)-3', 5'-dwuimetyloakryilo- anilid. 45 Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji od¬ powiednio podstawionego kwasu benzoiloakrylowe- .. go o wzorze 7, w którym A ma wyzej podane znaczenie, z odpowiednia pochodna aniliny o wzo¬ rze H^NB, w którym B ma wyzej podane znacze- 50 nie, w obecnosci srodka sprzegajacego, jak dwu- cykloiheksylokarbodwuimidu, kpmpleksu tleno¬ chlorku fosforu i trój etyloaimina itp. albo na reak¬ cji zwiazku o "wzorze 7 ze srodkiem chlorowcuja¬ cym, przy czym wytwarza sie halogenek benzoilo- 55 akcylowy o wzorze 8, który z kolei poddaje sie reakcji z pochodna aniliny o wzorze H^NB, korzy¬ stnie uzyta w 2—5 molowym nadmiarze, przy czym A, Bi X maja w powyzszych wzorach wyzej po¬ dane znaczenie. 60 (Korzystnie, prowadzi sie reakcje roztworu od¬ powiedniego kwasu ibenzoiloakcylowego i aniliny z kompleksem tilenochloirek fosforu/itrójeityloamdina.Kompleks najlepiej wytworzyc in situ. Korzystny sposób polega na potraktowaniu czterawodorofura- 65 nowego roztworu 1 równowaznika podstawionego5 95 010 6 kwasu benzoiloakrylawego d 1 równowaznika podstawionej aniliny ii równowazndkieim tleno¬ chlorku fosforu i nastepnym dodandu 2 równo¬ wazników trójetyloaiminy.Jesli w zwiazku anilinowym obecne sa grupy odpychajace elektron, iliub grupy w znacznym stop¬ niu przeszkadzajace reakcji, lepsza wydajnosc uzyskuje sie przez kondensacje bardziej reaktyw¬ nych podstawionych halogenków benzoiloatorylu z nadmiarem podstawionej aniliny. Reakcje tego typu i sposoby wytwarzania halogenków acylo- wych sa znane, stosuje sie tu srodiki chlorowcu¬ jace takie jak pieoiochlorek fosforu lub chlorek tionylu. Sposób substancji wyjsciowycji stosowa¬ nych do wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku podstawione zwiazki anilinowe sa znane.Kwas benzoiloakrylowy jest równiez znany, zas podstawione kwasy benzoiloakrylowe mozna wy¬ tworzyc z odpowiednio podstawionego benzenu przez kondensacje z bezwodnikiem maleinowym.Reakcje te przeprowadza sie standardowymi me¬ todami stosowanymi przy dokonywaniu kondensa¬ cji F\riedel-Craftsa z zastosowaniem pospolitych katalizatorów typu kwasów Lewisa, w szczególe nosci chlorku glinowego jak to opisano w Papa, Journal of the American Chemical Society, 70, 3356 (1948) i Graimer, Journal of the American Pharmaceuitical Association, 37, 439 (1948).Jesli sie wytwarza podstawione kwasy benzoilo^ akrylowe, w których podstawniki w pierscieniu benzenowym maja tendencje do przeszkadzania jego kondensacji z bezwodnikiem maleinowym, korzystnie jest stosowac nastepujacy sposób wy¬ twarzania. Podstawiony benzen poddaje sie reakcji z chlorkiem dwuchloroacetylu, stosujac co naj¬ mniej 1 równowaznikowa ilosc chlorku dwuacetylu.Skladniki reakcji miesza sie w obecnosci kataliza¬ tora typu kwasów Lewisa, mp„ chlorku glinowego.Po przeprowadzeniu reakcji, w temperaturze . 50°—90°C w ciagu 3—10 godzin wyodrebnia sie 'podstawiony acetofenon. Ten poddaje sie nastepnie reakcji z alkoholanem (metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie z alkoholanem siodowym* w odpowiednim rozpuszczalniku, nip. alkoholu metylowym, w tem¬ peraturze pokojowej. Pod odpowiednim rozpusz¬ czalnikiem rozumie sie taiki, który nie reaguje , nieodwracalnie ze skladnikami d z produktami reakcji. Po uplywie -2 godzin reakcja jest zasad¬ niczo zakonczona, po czyim wyodrebnia sie po¬ chodna dwualkoksylowa. Po zadaniu kwasem otrzy¬ muje sie wodizdan glioksalu, który poddaje sie reakcji kondensacji z kwasem malonowym, a nas_ tepnie dekarboksylacji z utworzeniem zadanego 40 45 50 podstawionego kwasu benzoiloatorylowegO'.Przy wyitwarzaniu podstawionych kwasów benzo- iloakrylowych, w których podstawniki w pierscie¬ niu benzenowym przeszkadzaja kondensacji z bez¬ wodnikiem maleinowym lub daja niepozadany izo¬ mer podstawionego kwasu benzcdloakfylowego ko¬ rzystnie jest stosowac nastepujacy sposób wytwa¬ rzania. Odpowiedni podstawiony acetofenon utle¬ nia sie w roztworze Wicdnym kwasu octowego rów¬ nowazna iloscia dwutlenku selenu (SeOg) w tem¬ peraturze 50°—150°C w ciagu 1/2—3 godzin. Od¬ powiedni podstawiony wodzian fenyloglioksalu wyodrebnia sie i przeprowadza sie w kwas benzo¬ iloakrylowy w sposób -opisany powyzej.W celu okreslenia skutecznosci dzialania prze¬ ciwko kokcydiom zwiazków wedlug wynalazku sto¬ suje sie nastepujaca metode. Kokcydioze slepej kiszki u 2-tygcdnicwych kurczat wywoluje sie wazac pochodzace z tego samego wylegu kurczeta rasy bialych Leghornów i umieszczajac je w klat¬ kach drucianych w grupach po 3 sztuki. Kurczeta karmi sie ad lifoitum standardowa karma laborato- • ryjna do której bezposrednio jprzed skarmieniem dodaje sie 0,1% chlorowodorku prolintanu.Jako wzorzec porównawczy stosuje sie nikarba- zyne i amprolium. Grupy kontrolne ptaków nor¬ malnych i zainfekowanych zywi sie tylko karma podstawowa. W drugim dniu próby kazde kurcze zakaza sie doustnie zarodnikowymi oocystami Eimeria tenella. Arkusze papieru podeslane pod klatkami poddaje sie w szóstym, siódmym i ósmym dniu próby ogledzinom w celu stwierdzenia! poja¬ wienia sie krwistego kalu. Note 0 stawia sie, gdy nie obserwuje sie krwawych plam, nota 1,2 lub 4 oznacza sie stwierdzenie odpowiednio 1—3, 4—6 i powyzej 6 krwawych plam. W ósmym dniu próby pitaki, które przezyly, wazy sie i ustala ogólnie uszkodzenia slepej kiszki wywolane kokcydioza.Slepa kiszke normalna ocenia sie nota 0, zas wykazujaca wykrywalne, umiarkowane i silne uszkodzenia ocenia sie odpowiednio nota 1, 2 i 4.Jesli ptak padl, a w slepej kiszce stwierdzono uszkodzenia na skutek kokcydiozy wtedy stawia sie note 5.Zwiazki ocenia sie na podstawie lacznej notacji krwawych plam i uszkodzen slepej kiszki w na¬ stepujacy sposób: A — aktywny 0—3, MA — sred¬ nio aktywny 4—7, SA — slabo aktywny 8—10, nieaktywny powyzej 10. Przyrost na wadze okresla sie G — dobry, F — zly. Ponizej pedano wielkosci dawek, napotkano kilka przypadków braku aktyw¬ nosci.;Wyniki ilustrujace skutecznosc dzialania obej¬ muja: ITablicai I Zwiazek 1 1 3-(3,5-dwuchlorobenzodlo)-2'-metyloakryloanilid 3-<3,5-dwuchloroibenzoilo)-3'-, 5',-dwumetylo- aforyloanilid Dawka w karmie 2 0,0125 0,0125 Aktywnosc przeciwko E. tenella 3 A MA Przyrost wagi * 4 i '¦¦95 010 c.d. 'tablicy I Zwiazek 1 l ' \ 3-<4Hmetoksyibienz.odik)-2/, 6'-dwumetyloakrylo- anilidi 3-(4-cMciria-2-toluiilo)-2/, 6'-dwumetyloakrylo- anilid S-^^-dwumetoksyibenzoilo)^', 6'-dwumeitylo- akiryloanilid 3-(4-acetoarr^obeinzoiló)-2', 6'-dwu!rnetyloakrylo- aniddd 3-<(2,4-dwuchiotobenzoilo)-2', 6'-dwumetyloaforylo- andlid 3- 3HCbenzdlo)-2', 6'-dwuchloroakiryloaniilid 3-(4nniitiix)!keinzoil'0)-2', 6'-dwumetyloak'ryloanilid 3-i(benzottlo)-2V 3', 4', 5', 6l-piecio£luloroakiryloanilid 3-tfbenzoi-lo)-3', 5', dwutrójfluoriginetylioakrylo- andlid 3-(34-dwiuchlo(robenzodlo)-2', 6'-dwuimetyloatorylo- acnilid 3-(4'-bax)rno-Q-(natTObenl2ailo)-2,, e^dwumetylo- atoryloanilid 3-(foenzoiio)-2', 4', 6Vtrójchloroakryloanilid 3-(benzoilo)-2', 6'-dwubromoakryloairiilid 3-(benzoilo)-2', 6'-dwumetylo-4'-nitiroakryloandlid Dawka •w karmie .2 | .0,0125 1 0,0125 0,006 1 0,0126 0,006 1 0,0126 0,006 lii 0,05 0,025 0,0)125 0,0125 0,006 sil Ii-iii 0,050 | 0,0125 0,050 0,025 | 0,0125 0,050 0,025 0,0125 0,006 | 0,06 1 0,05 0,05 | 0,0126 Aktywnosc przeciwko E. tenella 3 | A A MA | A A 1 A SA A A SA A A SA A MA A A ' v SA A A MA SA SA A MA 1 ^ A A A A A 1 A 1 A A A 1 A Przyrost wagi 4 | " — F G F G G | G G G 1 G G G G G ¦ ¦ | G 1 G 1 F G ¦ 1 1 G F G G 1 G 1 G F F 1 G jW celu zilustrowania skutecznosci dzialania 55 przeciwko E. tenella jaka napotyka sie w warun¬ kach polowych komercyjnej hodowli kurczat sto¬ suje sie nastepujaca metode.Dwutygodniowe, wyrównane pod wzgledem plci i wagi biale krzyzówki' kurczat, umieszczone 60 w klatkach grupami po 8—10 sztuk zywi sie stan¬ dardowa karma komercjalna, do której tuz przed skairmieniem dodaje sie leki. Niezainifekowane i zainfekowane ptaki kontrolne zywi sie karma podstawowa. W drugim dniu próby kurczeta za- 65 kaza sie doustnie okreslona iloscia zarodnikowych oocyst Eimeria tenella, dostateczna do /wywolania znacznej smiertelnosci w nieleczonych grupach kon¬ trolnych. ~, Do oceny skutecznosci dzialania leku przeciwko kokcydiozde stosuje sde kilka kryteriów. Obejmuja one obserwacje i zapis stopnia smiertelnosci, przy¬ rostu wagi, stopnia patologicznych uszkodzen i liczbe wytwarzanych oocyst.Uszkodzenia wywolane kokcydioza ocenia sie wedlug nastepujacego systemu: 0 — norma, 1 —95 010 9 wykrywalne, 2 — umiarkowane, 3 — znaczne i 4 — maksymalne.W celu okreslenia ilosci wytwarzanych oocyst slepe kiszki homogenizuje sie w mieszalniku. Od¬ powiedni ulamek homogeniza.tu rozciencza sie, umieszcza w hemoicytomerze i liczy. Obliczona ilosc oocyst ocenia sie w procentach .w stosunku do liczby oocyst u nieleczonych grup kontrolnych, szybkosc przyrostu na wadze ocenia sie w jpro¬ centach w stosunku do przyrostu wagi niezainfeko- wanych, nieleczonych grup kontrolnych.Wyniki prób podano w tablicy II.Tablica II Aktywnosc 3-benzoiloakryloamid ów przeciwko Eimeria tenella (próby polowe) Zwiazek Srednia normalna Srednia zainfekow. 3-(benzoilo)-2', 6'-d'WUchioiro- akiryloanilid 3- tyfloakiryltoanilid 3-i(4-nitrabenzoilo)-2', 6'-dwiumetyloakryloanilid 1 3-{benzoilo)-piec£luoiroakry- loaniilid 3-<4-bromo-3-niitrobenzoilo)- 2', e^dwumetyloakryloanilid 3-(3,4-dfwuchloro)-2', 6'-cLwu- metyloakryloanilid Zawartosc •/• w diecie — 0,05 0,025 0,01125 0,006 0,05 0,025 0,0125 0,006 0,05 I0,0&5 0,0125 0,006 0,05 0,025 0,0125 0,006 0,0'5 0,025 0,0125 0,006 0,05 0,025 0,0125 0,006 ] Bez¬ wzgledny przyrost wagi 111,7 75,4 121,1 127,5 114,9 110,4 116,6 1.31,4 117,6 103,6 123,6 120,3 108,0 96,9 120,7 118,9 124,0 02,6 122,5 129,7 . 126,5 111,3 121,6 120,9 117,0 108,0 | Stopien uszkodzen 0,0 4,0 0,0 0,0 1,6 2,1 0,0 0,3 1,6 3,3 0,1 0,6 1,7 2,6 0,1 0,6 1,3 2,9 0,0 0,0 0,6 1,8 o,o ¦ 0,0 0,0 Oocyst imilj/ ptaka 0,0 14,5 0,1 0,5 4,4 16,3 0,2 3,1 9,0 19,6 0,7 ,1 13,8 11,6 0,9 ,6 6,7 14,5 0,3 0,6 2,6 13,6 0,0 0,1 ¦ 1,5 ,3 Przezylo ' °/o 100 26 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 90 eo 100 100 100 100 | 100 100 100 100 100 100 100 100 Wzgledny przyrost wagi 100 67 108 114 103 99 104 118 105 93 111 ,108 97 87 108 106 na 83 1 iao 116 113 100 | 109 108 105 97 | Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa bardzo aktywne przeciw pierwotniakom wy¬ wolujacym kokcydibze. W zwiazku z tym stosuje sie je do leczenia i profilaktycznie dla drobiu. Po¬ daje sie zazwyczaj je, jako skladnik karmy, ale równiez czasem rozpuszczone lub zdyspergowane w wodzie pitnej.Korzystnie stosuje sie jeden lub wiecej benzo- iloakrylloanilidów dokladnie zdyspergowanych w ja¬ dalnym nosniku lub rozcienczalniku lub doklad¬ nie z nimi zmieszanych. Jadalnym nosnikiem lub 55 60 65 rozcienczalnikiem jest taki, który nie reaguje ze zwiazkiem benzoiloakryloanilidowym i który mo¬ ze byc bezpiecznie podawany leczonym zwierze¬ tom; korzystnie jest to skladnik karmy zwierze¬ cej. Równiez korzystnie stosuje sie zwiazki otrzy¬ mane wedlug wynalazku w formie tak zwanych dodatków paszowych, zawierajacych substancje czynna w stosunkowo duzych ilosciach i które na¬ daja sie jako dodatek do karmy dla drobiu, badz to bezposrednio, badz ipo uprzednim rozpuszczeniu lub zmieszaniu.95 010 11 Przykladem nosników lub rozcienczalników na¬ dajacych sie do tego rodzaju kompozycji sa sklad¬ niki karmy zwierzecej obejmujace jadalne substan¬ cje roslinne takie jak suszony slód gorzelniany, maka kukurydziana lub zbozowa, maczka cytruso¬ wa, pozostalosci pofermentacyjne, odpady pszeni¬ cy, melasa rozpuszczalna, zmielone kielki zbozo¬ we, zmielone koliby kukurydzy, zmielone, prazone i odtluszczone ziarno sojowe, sruta sodowa, grzyb¬ nie antybiotyków, kaszka sojowa oraz substancje mineralne jak zmielone skorupy ostrygi, glinka Attapulgus, mielony dolomit i wapien. Zwiazek benzoilbanilidowy dysperguje sie dokladnie lub miesza ze stalym, oibojetnyim nosnikiem sposobami takimi jak kruszenie, mieszanie, mielenie lub beb¬ nowanie. Przez dobranie wlasciwego rozcienczalni¬ ka i przez zmiane stosunku nosnika do skladnika czynnego moze wytwarzac kompozycje o dowol¬ nym stezeniu. Preparaty zawierajace okolo 1—40% korzystnie okolo 2—29%, a zwlaszcza 5—20% wa¬ gowych podstawionego benzoiloakryloanilidu nada¬ ja sie jako dodatki paszowe lub tak zwane przed- mieszki przeznaczone jako dodatek do karmy dla drdbiu. Substancje czynna dysperguje sie zazwy¬ czaj lub miesza jednolicie w rozcienczalniku, lecz w niektórych przypadkach mozna,^ korzystnie za- adsorbowac na nosniku.Dodatki paszowe rozciencza sie czesto takimi materialami jak maka kukurydziana lub sojowa przed wprowadzeniem ich do paszy zwierzecej, w zwiazku z tym zawartosc substancji czynnej w nosniku obniza sie do okolo 0,l°/o—1,0% wagowych.Ulatwia to jednorodne rozprowadzenie srodka w gotowej paszy.Dla ochrony drdbiu przeciw kokcydiozie wystar¬ czy bardzo imala zawartosc zwiazków benzoiloakry- loanilidowych w gotowej paszy, np. 0,!0!3Oj5—0,10;% wagowych w dziennej porcji karmy, korzystnie 0,0Q1—0,05% a zwlaszcza 0,3125^0,05fVo wagowych.|W celu terapeutycznego leczenia zaistnialego za¬ kazenia kokcydiami mozna stosowac wieksze ilo¬ sci podstawionych benzoiloakryloanilidów, np. do 0,1% wagowego spozywanej karmy. Wielkosc daw¬ ki skutecznej bedzie zalezec oczywiscie od szcze¬ gólnych okolicznosci jak tez od typu i ostrosci za¬ kazenia kokcydiami oraz prawdopodobienstwa po¬ wtórnej infekcji. ' , Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w srodkach przeciw kokcy¬ diozie zmieszane z jednym lub wiecej srodkami kokcydiostatycznyimi jak sulfochinoksalina, inny¬ mi zwiazkami sulfonylowymi, kompleksem 4, 4'- -dwunitrokaribanilidl(2-hydroksy)-4,6-dwumetylopi- rymidyna, 3,3'-d.wunitrodwufenylodwusiarczkiem, semiikarbazonem 5-nitrofurfuralu, amprolium, zca- len, buchinolat, ethoapabat, Coydon, cycostat, Co- ban i tym podobne.Zwiazki otrzymywane wedlug wynalazku stosu-' je sie glównie w kompozycjach stalych, w których skladnik czynny miesza sie z jadalnym nosnikiem w dodatku paszowym lub w ostatecznej karmie dla drobiu. Mozna jednak równiez rozpuszczac je lub dyspergowac w wodzie do pojenia zwierzat, zwlaszcza w stadzie z rozwinieta infekcja, gdyz zakazone ptactwo ma mniejsza ochote do spozy- 12 wania pokarmu. Ilosc srodka kókcydiostatycznego, ktcra .mozna podawac w ten sposób jest oczywis¬ cie ograniczona rozpuszczalnoscia, tego produktu w wodzie, lub iloscia, ktcra mozna zdyspergowac w wodzie bez nadmiernego osadzania sie. Korzy¬ stnie * wynosi Oha 0,001—'0,05%, zwlaszcza 0,001— Os025°/o wagowych.Korzystnie wytwarza sie proszki dajace sie dys¬ pergowac lub rozpuszczac w wodzie, w których podstawiony benzoiloakryloanilid jest dokladnie zdyspergiowany w odpowiedniej cieczy dyspergu¬ jacej sie lub rozpuszczalnej w wodzie lub sta¬ lym nosniku, np. sacharozie, lub w innych nieto¬ ksycznych nosnikach, w stezeniu okolo 0,03—25% wagowych, w razie potrzeby z emulgatorami lub substancjami powierzchniowo czynnymi. Takie sub¬ stancje mozna wtedy zwyczajnie dodawac do wo¬ dy do pojenia drobiu.Typowa zawartosc skladników w wodzie pitnej wynosi: 3-(3,4-dwuchlorobenzoilo)-2,,6,-dwumetylo- akryloanilidu — 0,025%, dekstrozy 30°/o, glikolu prioipylenowego 2'D%, dwumetylopolisiloksanu 0y00i2%, jednooleinianu polioksyetylenowego sorbitu 0,2%, wody do li0,6%. 86 Ponizsze przyklady blizej ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 4-nitrobenzoiloakrylowy. , Etap 1. Wrodzian 4-nitrofenyloglioksalu. Roztwór 67 g (0,60 mola) Se02 w 60 ml wody i 300 ml kwasu «octowego, lodowatego, miesza sie z 100 g (0,G£ mola) p:nitroacetofenonu i ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 gadziny. Roztwcr ochladza sie i saczy. Pozostalosc przemywa sie kwasem octowym a przesacz i odcieki po prze¬ myciu laczy razem i zateza. Pozostalosc destyluje sie, destylat rozpuszcza we wrzacej wodzie, ochla¬ dza i saczy. Otrzymuje sie 22,5 g wodzianu 4-ni¬ trofenyloglioksalu o temperaturze topnienia 87°— 90°C z wydajnoscia 19'%.Etap 2. Kwas 3-<4-nitrobenzoilo)-akrylowy. Roztwór 28 g (0,42 mola) wodzianu p-nitrofenyloglioksalu w 75 ml pirydyny miesza sie w temperaturze 10°— °C dodajac jednoczesnie 15 g (0,144 mola) kwa¬ su malonowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie pod azotem w ciagu okolo 5 godzin, a nastepnie pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej.Po odestaniu sie mieszaniny zawierajacej osad za¬ daje sie ja, mieszajac, C°/o-owym roztworem wod¬ nym NazC03 (3150 moli). Otrzymana mieszanine 60 przemywa sie kilka razy CH2CI2, a nastepnie za¬ kwasza 6-normalnym HC1. Faze wodna dekantu- je sie z nad osadu i ekstrahuje ja CH2CI2, przy . czym ekstrakty uzywa sie do rozpuszczenia osadu.Osad rozpuszcza sie w goracym CH2C12, saczy, roz- 55 ciencza heksanem i ochladza otrzymujac 2 rzuty wykrystalizowanego produktu o temperaturze top¬ nienia 165°—166,5°C.Przyklad II. Kwas 3-(4-metylotiobenzoilo)- -akrylowy. 60 Zawiesine 66 g (0,500 mola) A1C13 w okolo 600 ml chlorku metylenu miesza sie dodajac jedno¬ czesnie 20 g (0,20 mola) bezwodnika maleinowego.Roztwcr zwiazku kompleksowego dekantuje sie i miesza dodajac jednoczesnie 25 g (21 ml) siarczku 65 metylowo-fenylowego. Roztwór ogrzewa sie pod95 010 13 14 chlodnica zwrotna w cdagu 6 godzin, a nastepnie pozostawia do odstania sie przez noc.Do mieszaniny dodaje sie, mieszajac, roztwór IGO ml stezonego HC1 w 1 litrze wody z lodem.Warstwe organiczna nastepnie oddziela sie, prze¬ mywa woda i ekstrahuje roztworem wodnym dwu¬ weglanu sodowego. Ekstrakt przemywa sde ete¬ rem, a nastepnie zakwasza 6-nonmalnym HC1. Osad odsacza sie i przemywa woda.Osad rozpuszcza sde w, octanie etylu, przemywa woda, odwadnia, zateza do niewielkiej objetosci i rozciencza heksanem. Otrzymuje sie w dwóch rzu¬ tach 10 g (23% wykrystalizówariego kwasu 3-(4-me- tylotiolenzoilo)-akrylowego o temperaturze topnie¬ nia 162°-J163°C; przyklad III. Kwas 3-(2,4,5^ójchlorobenzoi- lo)-akrylowy.Etap 1. Zawiesine 40 g (0,30 mola) chlorku glino¬ wego w 200 ml czterochloroetylenu zadaje sie z roztworem 28,8 ml (44,2 g, 0|,30 mola) chlorku dwu- chloroacetylu w 30 ml czterochloroetylenu. Roz¬ twór miesza sie w ciagu 115 minut, po czym doda¬ je 50 ml (0^40 mola) 1,2,4-tróachlorobenzenu. Mie¬ szanine ogrzewa sie nastepnie do temperatury 90°C w cdagu 6 godzin, po czym wlewa do mieszaniny wody z lodem zawierajacej 90 ml stezonego HG1.Mieszanine wytrzasa sie, a faze wodna ekstrahuje chlorkiem imetydenu. Ekstrakty dodaje sie do fa¬ zy organicznej, przemywa woda i roztworem wod^ nym dwuweglanu sodowego, a nastepnie stezonym roztworem chlorku sodowego. Roztwór wytrzasa sie z weglem aktywnym, nastejpnie zateza i desty¬ luje pozostalosc pod zmniejszonym cisnieniem.Etap 2. Pieciochloroacetofenon z etapu 1 dodaje sie do roztworu 13 g (0$41 mola) metanolami sodo¬ wego w 200i ml metanolu. Mieszanine te ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym ochladza i saczy otrzymujac 7,8 g stalej sub¬ stancji. Przesacz zateza sie a pozostalosc rozpu¬ szcza w chlorku metylenu i przemywa woda o temperaturze 0°C, 2%-owyin HC1 i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego. Odwodniony roztwór zadaje sie weglem aktywnym otrzymujac 30,8 g pozostalosci. Po roztarciu z eterem naftowym i na¬ stepnym przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 7,2 g surowego produktu, z <&$&° po pi'*citrystalizowaniu z eteru otrzymuje sie &1 g produktu czystego. Pozostale 13 g chro- matografuje sia na zelu krzerndookowym i otrzy¬ muje dodatkowo 5,3 g produktu.Etap & 9,4 g (0,033 mola) produktu z etapu 2 roz¬ puszcza sie w 60 ml dioksanu i dodaje 60 ml 6- -ncrmalnego HC1. Mieszanine ogrzewa sie nastep¬ nie do temperatury 80°C. Po .uplywie 2 godzin mie¬ szanine ochladza sie i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu, a polaczone ekstrakty przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego otrzyfmujac z nich 9,3 g produktu.Etap 4. Produkt z etapu 3 rozpuszcza sie w 25 ml pirydyny i miesza z roztworem 3,715 g (0,036 mola) kwasu malonowego w 25 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w tetmlperaturze pokojowej. Po uplywie 22 godzin mieszanine chlo¬ dzi sie i zadaje 150 ml zimnego 5%-owego roztwo¬ ru Na^COj. Roztwór przemywa sie benzenem i chlorkiem metylenu, po czym zakwasza 6-normal- nym HC1. Produkt odsacza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu z he¬ ksanem. W trzech rzutach otrzymuje sie lacznie 1,30 g produktu o temperaturze topnienia 177°— 181°C.Przyklad IV. 3-(4-nitrobenzoilo)r2',6,-dwume- tyloakryloanilid. g kwasu 4-nitrobenzoiloakryloweigo (0*045 mo- la) z przykladu I rozpuszcza sie chlodzac i mie¬ szajac w 2010 ml bezwodnego tetrahydroffuranu i 7,0 ml 2,6-ksylidyny. Nastepnie dodaje sie 5,2 tle¬ nochlorku fosforu (POCI*) i szybko po nim 17 ml trójetyloaminy. Mieszanina ciemnieje i temperatu- 18 ra wzrasta do 35°C. Po uspokojeniu sie reakcji i obnizeniu sie temperatury do 20°C mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze poko¬ jowej.Mieszanine rozciencza sie okolo 350 ml wody i zateza. Produkt wydziela sie w postaci oleju, po czym krystalizuje. Odsacza sie go, przemywa woda a nastepnie eterem.Produkt przepuszcza sie przez kolumne wypel¬ niona 350 g zelu krzemionkowego i wymywa 1 litrem mieszaniny 2%-owegó metanolu i CHaCla- Produkt Zbiera sie, odpedzia nadmiar rozpuszczal¬ nika T rozciencza heksanem. Po odsaczeniu produkt dysperguje sie w octanie etylu i ponownie odsa¬ cza. Po przemyciu eterem i wysuszeniu otrzymuje 3® sie 5,3 g (3i6P/o) 3-(4-nitrofenylo)-'2,,6,rdwumetyloa- kryloanilidu o temperaturze topnienia 210°—212°C.Przyklad V,. 3-(3,4Hdwuclilorobenzoilo)-2',(r- -dwumetyloakryloanilid.Roztwór 6,12 g (0,085 mola) kwasu 3,4-dwuchlo- robenzoiloakrylowego i 4,0 ml (3„94 & 0,0325 mo¬ la) 2,6-ksylidyny w 125 ml tetrahydrofuranu ochla¬ dza sie do temperatury 5°C i zadaje kolejno 3,0 ml (5 g, 0,3(28 mola) POCI* i 10 ml (7,25 g, 0,072 mola) trójetyloaminy. Temperatura wzrasta do 2i5°C, ana- 40 stepnie opada do 2i0oC. Po 1-godzinnym mieszariiu mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i odpe¬ dza rozpuszczalnik. Otrzymuje sie polikrystaliczna stala substancje, która przemywa sde woda a na¬ stepnie dysperguje w octanie etylu. Po odsacze- 45 niw i przemyciu eterem otrzymuje sie 2,8 g 3-(3,4- -dwuchlorobenzoilo)-2,,6'-dwumetyIoakryloanilidu o temperaturze topnienia 213°—<21i5°C.Dalsze nizej podane zwiazki wytwarza sie sto¬ sujac POCla jako srodek sprzegajacy w. sposób ¦w wyzej opisany w przykladzie V. Analogiczna ilosc odpowiedniego kwasu benzoiloakrylowego lub pod¬ stawionego kwasu benzoiloakrylowego stosuje sie jak kwas 3,4-dwuchlorobenzoiloakrylowy w przy¬ kladzie V. Podobnie, analogiczna ilosc odpowiednio 55 podstawionej aniliny stosuje sde tak jak 2,6-ksy- lidyne. Tak wiec w celu wytworzenia 3-(benzoilo)- -3',5,-dwumetyloakryloanilidu stosuje sie równowaz¬ na ilosc kwasu benzoiloakrylowego w miejsce kwa¬ su 3,4-dwuchlorobenzoiloakrylowego oraz równo- oo wazna ilosc 3,5-ksylidyny zamiast 2,6-ksylidyny.Pirzyklad VI. 3-<4-metyao^obenaoiillo)-2,,6'- -diwiiumetyloakryiloainiilid^ Roteltiwór 111 g kwasu z przyjkiaJdiu II (0,050 mola) i 7*68 g (0,062 moda) 2,6-Jkfeylidenu w 260 dl fce- w trahydrotfuirainiu ochladza sie do tonperatiuiry 5°C 3595 010 •Tablica III (Zwiazki ii 3 -<4-trójfluorometylabenzo- dlo)-2,,6,-dwuimetyloakrylo- anilid 3-{benzoilo)-3,,5,-dwutrójflu- orometyloakryloanilid 3-(3,4- dwuchlorabenzoilo) - -3,,5,-dwumetyloakryloani- lid 3-(benzqilo)-4'-nitroakryloani- lid 3-(benzoilo)-4,-chloroakrylO' anilid 3- anilid 3-(benzoilo)-3,,'5,-dwu,mety- loakryloanilid 3-(4-ehlorobenzoilo)H2^6,- -dwumetyloakryloanilid 3-<4-br metyloakryloanilid 3-(3-nitrobenzodlo)-2,,6,-dwu- metyloakryloanilid 3-(4-nitro'benzoilo)^2,,6,-dwu- metyloakryloanilid 3-<2,3,4-trójchlorobenzodlt)- H2,,6,-dwuimetyloakryloani- lidl 3-(benzoilo)-4'-mtroakrylo- anilid 3-i(benzodlo)-4,-chloroakrylo- anilid 3-(benzoilo)-4,-cyjanoakrylo- anilid S-CbenzoiloJ-Sy^-dwuimetylo¬ akryloanilid 3-(4-chloroibenzoilo)-2,,6'- -dwumetyloakryloanilid 3-(4-bromolbenzoilo)-2',6,- -dwumetyloakryloanilid 3-(3-nitrobenzoilo)-2,,6,-dwu- metyloakryloanilid 3-<4-nitrobenzoiilo)-'2,,6'-dwu- metyloakryloanilid 3-<2,3,4-trójchloro"benzoilo)- •^'^'-dwuimetyloakryloanilid 3-(3,4-dwumetoksybenzoilo)- -2\6'-dwumetyloakryloanilid Temperaltuira topnienia ia9°^101°C 175°^177°C 166°—167°C 266°^268°C (rozikiad) 211°—213°C 224°^225°C li58°—159°C 205°—207°C aiil°-^213°€ 21;1°^2112°C 210°—2iH2°iC 242°—248°C 266°^2©8°C (irozklad) 211°^ai3°C 224°^22i50iC 168o-h160°C 205o^207°C 21il°—1213°C 211°—0ll2°C i210°-4212°€ 2)42°—248°C 2220^a2J5°€ 40 45 16 c.d. tablicy III Zwiazki 1 1 1 3-(4-metoksybenzoilo)-2\6'~ -dwumetyloakryloanilid 3-i(3-imetylo-4-chlorolbenzo- anilid 3-i(4-acetoamidobenzoilo)- ^2,,6,-dwuimetyloakryloanilid 3-(2,4-dwudhlorobenzoilo)- -2',6,-dwumetyloakryloanilid 3-<2,4,5-trójchlorobenzaik))- ^'^'-dwumetyloakryloanilid 3-(benzQiLo)-3',5,-dwumety- loakryloanilid 3-(benzodlo)-4'-metoksyakry- loanilid 3-(ibenzoilo)-4'-trójfluorome- tyloakrylóanilid 3-('benzoilo)-2'-metyloakrylo¬ anilid 3-(benzoilo)-4,-etokisyakry- loanilid 3-(benzailo)-4,-imetylotioa- kryloariilid 3-i(,benzoiilo)-4,-hydroksyakry- loanilid 3-(ibenzoilo)-2',4,,6,-tr6jmety- loakryloanilid 3- loakryloanilid 3-(benzoilo)-3'-cyjanoakry- loanildd Temperatura 1 topnienia 2 | 104°—il95°C | 182°^184°iC 276°^278°€ | 224°—226° C 238°^240°€ | 160°^161°C 162°^1G4°C | 21i5°^2|17°C | i68°—&m°e 1 167°—1'68°C | 167°—li68,5°C | | 2fi0°^222oC | 1 2112°—213°€ 1 / | 2112°—fll3°C 1 1840^18S°iC 50 65 i zadaje sizyblko po Isobde 9,6 g (0,062 mola) POCI^ i (13,^6 g <043i6 mola) itrófl€|tyiloaimiiaiy. Mieszanine te ogrzewa sie do temperatury 23°C imdieszajajc w cia¬ gu 1 godziny, a maeitejplnie rozciencza woda i za- teza w iceLu wsuniecia tetraihydrotfiuiranu. Pirodiukjt odsacza sie i prziemywa najpierw woda, a nasitep- roie octanem etyihi i eterem. Otrzymuje sie 7,8 g (43%) 3^4-imgtyiloltóobe^^^ loamiilidiu o temperaturze totpnienia 216°—217°C !P qr z y ki l a d VII. 3-(benzoilo)-^6'-dwuchloiroa- krydoairmlild.Przez kolbe, w której umieszczono 12,5 g piecio- cMorkiu tfosifaru przepuszcza slie sitamien azotu.Ohlodzac i mieszajac dodaje sie 10,6 g (0,060 mo¬ la) kwaisu 3-ibenizoiloakiryiloweig'O. Po gwailftownyim wydzieleniu sie cihllarowodioiru i przy ciaglym mie-- szainiu mieszanina ireakjcyjlna twarzy jednorodna ciecz, Ikitdra imieisiza sie w ciagu dailszych 15 minut; Do mdesza.ni:'ny (reakcyjnej dodaje sie wtedy 15017 mii etanu dlwueltylowego a nastepnie 38,9 g (0,24 mola) 2,6-chlolroaaidiliny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w oiagu dalszej 1/2 godziny, po czym io- aostawia by doszla do temperatury pokojowej w ciagiu 2 1/2 godziny. Nalstejpnde mieszanine reak¬ cyjna zadaje sde (mieszanina wody z lodem. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie energicznie w ciagu minut, po czym odsacza sie stala substancje i przemywa woda, a nasitepmde ©terem. Sltala sub- stancje zadaje sie CHCl^, odwadnia nad siarczanem magnezowym, (po czyim zateza do suciha pod zmndej- szKmytm cisnieniem. Otrzymuje sie 5g8 g produktu o itmiperalfourze lto|pniienda 198°—201°C. Produkt ten oczyszcza sie dodaitkowo przez zdyjspergowanie w 50 ml CHCl, d nastepnie odsaczenie i dodatkowe przemycie CHOl^. Otrzymaj]e sie 4,33 g produktu o temperaturze (topnienia 207°—2fo8°C.Dalsze nizej podanie zwiazki wyitwairza sie sltosu- jac jako odczynnik POc w sposób podany wyzej w przykladzie Viii. Podioibnte analogiczna ilosc odlpo- wiednlio podstawionej aniliny stosuje sie. w ten sam sposób jak 2,6-d/waichloroandiliine. Tak wiec w celu wy(tlworzenia 3- nilidu stosuje sie analogiczna -ilosc kwasu benzoilo- akrylowego, a nastepnie analogiczna ilosc piecio- fluoroaniliny zamiast 2,6-dwuchloroaniliny.Tablica XV Zwiazki 3- loanitMdi 3- iroakiryiloaniliid. 3-(ftenzoiilo)-2,,4,,5,^'Hczlteiro- chloroakryloaniJLid 3-(benzoilo)-^6'-diwuibronio- atoryloaindlid 3-(benzoliilo)-l2,1j6,-diwunieitylo- -4-nitroakryloaniBidl 3-<3,4-dwiucihJlorolenzodilo)- ^'^'-dwuchloroakryioanifoid 3-(ibenzoiIo)pdecio£luoroakry- loanilid 3n(benzoi!lo)^6'-dwiuiciMoro- akryloanilid) 3- anilidi Telmperaitura topnienia 167°^109^C \ 214°^2ai5°C | 214°^Z16°iC | 34J30—244°C 1 2211°—<222°1C 2.04°—206°C im°^imcc 1 208°—&00°C | 164°^185°C | ' PL