DE60012587T2

DE60012587T2 - Friedel-craft verfahren zur herstellung von thioxanthonen

Info

Publication number: DE60012587T2
Application number: DE60012587T
Authority: DE
Inventors: Carsten Berg
Original assignee: Prom Ltd
Current assignee: Prom Ltd
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2000-11-15
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2020-11-16
Also published as: CN100551923C; AU2001212914A1; ATE272061T1; EP1334096B1; DK1334096T3; CZ304741B6; ES2223607T3; JP2004513943A; DE60012587D1; WO2002040464A1; HK1053649A1; EP1334096A1; CZ20031306A3; CN1461302A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thioxanthen-9-on Derivaten, von den folgenden Thioxanthonen, der Formel 1.
Formel 1
Thioxanthone sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika auf dem Gebiet der Psychotherapie.
Weitere wichtige Anwendungen finden sie als Aktivatoren oder Sensibilisatoren bei der Photopolymerisation von ethylenisch ungesättigten Monomeren. Grundsätzlich werden Thioxanthone durch Zyklisierung von 2-Phenylthiobenzoesäure-Derivaten gebildet. Wie von Smiles, J. Chem. Soc. (1911), 99, 645, beschrieben, kann diese Umsetzung als einstufige Reaktion durchgeführt werden, indem man 2,2'-Dithiobenzoesäure mit einer aromatischen Verbindung in Schwefelsäure umsetzt. Diese Erfindung war die am häufigsten eingesetzte zur Herstellung von Thioxanthonen in einem industriellen Maßstab.
Die Hauptnachteile des Verfahrens bestehen darin, dass die Ausbeuten schlecht sind, 40–60%, ein großer Überschuss an Schwefelsäure eingesetzt werden muss, nach der Reaktion eine große Menge an verdünnter Schwefelsäure regeneriert oder entsorgt werden muss. Sulfonierte Aromaten gehören zu den Hauptnebenprodukten. Aus diesem Grund hat man 2-Chlorothiobenzoylchlorid (CTBC) oder Derivate davon als naheliegende Wahl für eine Umsetzung vom Friedel-Crafttyp zur Bildung von Thioxanthonen betrachtet. Diese Reaktion wird zuerst im Patent US 4101558 offenbart, wo 2-Chlorothiobenzoyl- und 5-Chloro-2-Chlorobenzoylchlorid mit Benzol und Chlorbenzol zur Bildung von Thioxanthon, 7-Chlorothioxanthon und 2,7-Dichlorothioxanthonen mit Aluminiumchlorid als Katalysator umgesetzt wird.
In den Herstellungsbeispielen werden CTBC und das aromatische Substrat in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt und Aluminiumchlorid wird in kleinen Portionen zugefügt, was eine Produktausbeute von 70–91% zur Folge hat. Die Patentansprüche führen nicht im einzelnen aus, in welcher Reihenfolge der Friedel Craft-Katalysator und die zwei Reaktanten zusammengebracht werden.
Belleau et al., Synth. Commun, (1983), 13, 977–984, haben verschiedene Typen von Lewissäuren als Katalysatoren für die Bildung von Thioxanthonen aus CTBC und Ortho-/Paraxylol oder 1,4-Dimethoxy substituierten aromatischen Substraten untersucht. Sie haben gefunden, dass im Falle von aktivierten aromatischen Substraten Zinn(IV)Chlorid der am meisten effektive Katalysator war. Der experimentelle Teil beschreibt, dass CTBC in einem chlorierten Lösungsmittel mit Zinn(IV)chlorid gemischt wird, wonach das Substrat in einer Portion zugefügt wird.
Offenbarung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der Erfindung ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen bereitzustellen, insbesonders 2-Isopropyl und 2-Chlorothioxanthon in kommerziellen Mengen, guten Ausbeuten und hoher Reinheit.
Um die Probleme zu vermeiden, die mit dem Verfahren verbunden sind, bei welchem man Schwefelsäure als Medium für die Reaktion von 2,2'-Dithiodibenzoesäure mit einem aromatischen Substrat verwendet, wurde für die Reaktion zwischen CTBC und einem aromatischen Substrat unter Friedel Craft Bedingungen der Weg nach dem Reaktionsschema 1 eingeschlagen.
Reaktionsschema 1
CTBC wird nach bekannten Verfahren hergestellt, wobei 2,2'-Dithiondibenzoesäure oder substituierte Derivate hiervon durch Reaktion mit Thionylchlorid oder einem ähnlichen Reagenz zum Säurechlorid transformiert werden. Die Reaktion wird gefördert durch die Verwendung von Thionylchlorid als Lösungsmittel und durch Zugabe eines Katalysators vom Amidtyp wie Dimethylformamid oder N-Methyl-2-Pyrrolidinon. Das Säurechlorid wird mit Chlor oder Sulfurylchlorid unter Erhalt von CTBC chloriert.
Da CTBC mit R₁=R₂=H ebenfalls ein bedeutendes Ausgangsmaterial für die industrielle Herstellung des Biozids 1,2-Benzisothiazolin-3-on ist, wurden Untersuchungen zur Reinigung von CTBC vorgenommen. Sogar in der Literatur werden keine Beispiele zur Destillation des Produktes offenbart, so dass gezeigt wurde, dass dieses durch Vakuumdestillation bei 165–170°C und 1333 Pa (10 mm Hg) durchgeführt werden konnte, unter Erhalt eines leicht gelben Produktes mit m.p. 67–68°C, ausgehend von dem braunen rohen Ausgangsmaterial. Es wurde gefunden, dass CTBC hitzeempfindlich ist bei anhaltender Erwärmung auf etwa 200°C. Um im industriellen Maßstab eine Zersetzung zu vermeiden, sollte die Destillation vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt werden, wie mit Fall- oder Wischfilmverdampfern.
Beispiele mit CTBC, worin R₁=R₂=H, und Substratisopropylbenzol (Cumol) worin R₃=i-C₃H₇, R₄=R₅=H in 1,2-Dichlorethan (DCE) als Lösungsmittel und Aluminiumchlorid als Katalysator wurden gemäß den Bedingungen in US 4101558 dwchgeführt.
Der Gehalt an 2- und 4-Isopropylthioxanthon-Isomeren in der organischen Phase wurde zu 70% der Theorie gefunden, mittels HPLC, und 50% als isolierte Ausbeute.
Die Reaktion konnte nicht wie von Belleau et al. beschrieben durchgeführt werden, da CTBC mit Aluminiumchlorid in DCE disproportionierte.
Unter Verwendung des Substrats, Cumol, als Lösungsmittel mit Aluminiumchlorid und Zugabe von CTBC zu der Aufschlämmung wurde die Bildung einer unlöslichen Verbindung gefördert, die vermutlich ein Reaktionsprodukt aus 1 Mol CTBC mit 2 Molen Cumol ist. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Reaktion durchgeführt werden konnte, wenn eine Mischung aus CTBC und Cumol, mit einem kleinen molaren Überschuss an Cumol in DCE, zu einer Aufschlämmung aus Aluminiumchlorid, im geringen molaren Überschuss und DCE zugefügt wurde. Nach dem Quenchen mit Wasser betrug die Gesamtausbeute an 2- und 4-Thioxanthonisomeren in der organischen Phase 89% der Theorie mittels kalibrierter HPLC.
Dadurch, dass das Verfahren auf die beschriebene Weise durchgeführt wurde, wurde das Handling von Aluminiumchlorid im industriellen Maßstab erleichtert, da der Katalysator nicht während des Verfahrens zugefügt werden muss.
Das Verfahren ist auf Thioxanthone gemäß dem Reaktionsschema 1 ausgedehnt worden, worin R₁ verschieden oder gleich R₂ ist, und beide Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl, Aryl und Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen können. R₃, R₄ und R₅ können einander gleich sein, paarweise oder alle drei, oder verschieden und werden durch Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Alkylcarbonylalkoxy, Carbonylalkyl, Carbonylalkoxy, Carbamido dargestellt oder R₃ und R₄ können einen 5, 6 oder siebengliedrigen an den aromatischen Ring kondensierten Ring ausbilden. R₃, R₄ und R₅ können Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Zu besonderen Typen von substituierten Thioxanthonen gehören 2-Chloro, 4-Chloro, 2-Bromo, 4-Bromo, 2,7-Dichloro, 2-Hydroxy, 2-Methyl, 4-Methyl, 2,4-Diethyl, 2-Isopropyl, 2-Carboethoxymethyl.
Die aromatische Verbindung kann vielkernige aromatische Verbindungen, wie Biphenyl, wie Naphtalin einschließen.
Das Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, welches insbesondere als für die Friedel Craft Reaktion einsetzbar bekannt ist, wie zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan , etc.
Zur Führung der Reaktion kann man einen bekannten Friedel Craft Katalysator wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)chlorid, Zinn(II)chlorid, Zinn(IV)chlorid, Eisen(III)chlorid einsetzen. Insbesondere Aluminiumchlorid. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Verwendung substituierter oder unsubstituierter CTBC:aromatisches Substrat:Friedel Craft Katalysator durchgeführt werden in einem molaren Verhältnis 1:1:1–1:20:5. Das molare Verhältnis der genannten Komponenten ist besonders vorteilhaft 1:1,2:1,6.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C ausgeführt werden. Vorzugsweise bei 25°C.
Das Verfahren zur Isolierung der Thioxanthone aus dem organischen Reaktionsmedium kann abhängig von der physikalischen und chemischen Natur des Produkts variieren. Falls der Komplex zwischen dem Produkt und dem Aluminiumchlorid schlecht löslich ist, kann es von Vorteil sein, den Komplex vor der Zersetzung zu isolieren. Vorzugsweise kann die Zersetzung des Komplexes erreicht werden, indem man der Reaktionsmischung Wasser zufügt, verdünnte Mineralsäure oder wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie Natrium, Kalium, Barium oder Kalzium. Die Wahl des Zersetzungsmediums hängt von der basischen oder sauren Natur des Produkts und von unlöslichen Nebenprodukten ab, wobei das Produkt in der organischen Phase und die Nebenprodukte in der wässrigen Phase gehalten werden. Rohe Thioxanthone werden durch Abziehen (Evaporation) des Lösungsmittels isoliert und falls notwendig mittels Methoden wie Kristallisation, Chromatographie etc. gereinigt.
Beispiele
Reaktionsmischungen und Produkte wurden mittels HPLC Chromatographie analysiert. Besondere Verbindungen wurden durch Vergleich mit authentischen Proben charakterisiert.
HPLC Bedingungen:
Beispiel 1
2-Chlorthiobenzoylchlorid (CTBC)
2,2'-Dithiodibenzoesäure, Reinheit 95%, 100 g, 0,3105 Mol, und 1-Methyl-2-Pyrrolidinon, 1,0 g, 0,010 Mol wurden zu 260 g, 2,185 Molen, Thionylchlorid zugefügt. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren langsam bis zum Rückfluss, 80°C erhitzt, so lange bis sie eine klare Lösung geworden war und die HCl Entwicklung geendet hat. Die Mischung wurde auf 50°C gekühlt und Sulfurylchlorid, 48,6 g, 0,3600 Mole, wurde langsam eingeleitet. Das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt, wonach die flüchtigen Bestandteile auf einem Rotationsverdampfer abgezogen wurden, wobei rohes CTBC, 140,0 g als leicht brauner Feststoff zurückblieb. Das Produkt wurde über eine kurze Vigreux-Kolonne bei 165–170°C, 1333 Pa (10 mmHg) Vakuum destilliert unter Erhalt von CTBC, 119,5 g, 0,5773 Molen, als leicht gelbes kristallines Produkt in einer Ausbeute von 93% der Theorie. Die Reinheit wurde zu 98,5% abgeschätzt durch Derivatisierung mit Ammoniak zu 1,2-Benzisothiazolin-3-on und HPLC Lauf der Lösung.
Beispiel 2
2-/4-Isopropylthioxanthon (ITX)
Rohes CTBC, 95% Reinheit, 7,6 g, 0,0349 Mol und Cumol, 4,6 g, 0,0383 Mole wurden in 1,2-Dichlorethan (DCE), 70 g, gelöst. Diese Lösung wurde über 45 Minuten zu einer gerührten Aufschlämmung aus Aluminiumchlorid, 7,3 g, 0,0548 DEC, 50 g unter Schutzgas Stickstoff, zugefügt, wobei die Temperatur auf 20–25°C gehalten wurde. Die Temperatur wurde auf 30°C für 30 Minuten lang erhöht, wonach die Reaktionsmischung in 5% Chlorwasserstoffsäure, 100 ml, unter heftigem Rühren eingegossen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und einmal mit Wasser gewaschen. HPLC der organischen Phase ergab einen Gehalt von 7,5 g, 0,0295 Molen ITX. Entsprechend einer Ausbeute von 85% der Theorie. Flüchtige Bestandteile wurden im Vakuum abgezogen und es blieb rohes ITX als orangefarbiges Öl 9,44 g, zurück, welches aus Methanol, 28 g, kristallisiert wurde unter Erhalt von ITX, 6,11 g, 0,0240 Molen, 69% Ausbeute der Theorie, als leicht gelbe Kristalle, mit einer Reinheit nach HPLC, 97,3% und m.p. 73–74°C.
Beispiel 3
ITX aus destilliertem CTBC
Das Experiment in Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei man destilliertes CTBC einsetzte. Die Ergebnisse waren annähernd gleich mit Ausnahme der Reinheit, die über HPLC abgeschätzt 99,2% betrug.
Beispiel 4
2-/4-Chlorothioxanthon (CTX)
Rohes CTBC, Reinheit 95%, 0,0481 Mole und Chlorbenzol, 6,7 g, 0,0588 Mole, gelöst in DCE, 16 g, wurde über eine Dauer von 30 Minuten zu einer gerührten Aufschlämmung von Aluminiumchlorid in DCE, 150 g, geschützt mit Stickstoff, zugefügt, während die Temperatur bei 40–45°C gehalten wurde.
Die Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten bei 40°C gerührt und in gerührtes Wasser gegossen, wobei der pH bei 12 mit 50w/w% Natriumhydroxid gehalten wurde.
Die DCE Phase wurde abgetrennt und einmal mit Wasser gewaschen. Ein HPLC Lauf ergab einen Gehalt von 11,1 g, 0,0450 Molen von CTX entsprechend einer Ausbeute von 94% Theorie. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer abgedampft bis zu einem Gewicht von 20,1 g. Die abgetrennten Kristalle wurden isoliert, mit ein wenig Ethanol gewaschen und getrocknet und ergaben CTX, 8,6 g, 0,0349 Mole mit einer Reinheit durch HPLC, 98,8% und m.p. 143–145°C. Die Ausbeute betrug 73% der Theorie.

Claims

Verfahren zur Herstellung von einem oder mehreren Thioxanthonen der Formel 1:
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, und Alkyl, Aryl und Alkoxyresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, und Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonylalkoxy, Carbonylalkyl, Carbonylalkoxy oder Carbamidoresten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder R³ und R⁴ zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der an den aromatischen Ring kondensiert ist, bei welchem Verfahren man eine Reaktantenmischung aus einem 2-Chlorothiobenzoylchlorid (A) der Formel 2:
und eine aromatische Verbindung (B) der Formel 3:
zu einer Aufschlämmung eines Friedel-Crafts Katalysators in einem organischen Friedel-Crafts Lösungsmittel hinzufügt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Friedel-Crafts Katalysator ausgewählt ist aus Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)-Chlorid, Zinn(II)-Chlorid, Zinn(IV)-Chlorid und Eisen(III)-Chlorid, insbesonders Aluminiumchlorid.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Friedel-Crafts Katalysator in einer Menge von 1,0 bis 2,5, wie zum Beispiel von 1,1 bis 1,6, Molen pro Mol 2-Chlorothiobenzoylchlorid (A) eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ und R² beide Wasserstoff sind.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R³ Isopropyl ist und R⁴ und R⁵ beide Wasserstoff sind.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Friedel-Crafts Lösungsmittel ausgewählt ist aus Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Friedel-Crafts Lösungsmittel zusätzlich in der Reaktantenmischung vorhanden ist bevor letztere zu der Aufschlämmung zugefügt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktanten in einem Friedel-Crafts Lösungsmittel gelöst werden, in einer Menge von 1 bis 30 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Reaktantenmischung.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufschlämmung 1 bis 20 Gewichtsteile des Friedel-Crafts Lösungsmittels pro Gewichtsteil des Katalysators enthält.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktantenmischung 1 bis 20, insbesonders 1,1 bis 1,2, Mole der aromatischen Verbindung (B) pro Mol des 2-Chlorothiobenzoylchlorids (A) enthält.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur von 0° bis 80°C, insbesonders von 20°C bis 45°C, ausführt.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Chlorothiobenzoylchlorid (A) zuvor durch Vakuumdestillation bei einer Temperatur 80°C bis 200°C und einem Druck von 13,3 bis 39.997 Pa (0,1 bis 300 mm Hg) gereinigt worden ist.
Ein oder mehrere Thioxanthone hergestellt gemäß einem Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen.
Eine kristalline Mischung aus 2- und 4-Isopropylthioxanthon mit einem Schmelzpunkt von etwa 73°C bis 74°C.
Kristalline Mischung von 2- und 4-Chlorothioxanthon mit einem Schmelzpunkt von etwa 143°C bis 145°C.
Verwendung von einem oder mehreren Thioxanthonen gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, zur Herstellung eines pharmazeutischen Produkts zur Verwendung auf dem Gebiet der Psychotherapeutika oder als Aktivatoren oder Sensibilisatoren in der Photopolymerisation von ethylenisch ungesättigten Monomeren.