CZ304741B6

CZ304741B6 - Způsob přípravy thioxanthonů, tyto thioxanthony a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ304741B6
Application number: CZ2003-1306A
Authority: CZ
Inventors: Carsten Berg
Original assignee: Prom Limited
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2000-11-15
Publication date: 2014-09-17
Also published as: CN100551923C; ES2223607T3; JP2004513943A; CZ20031306A3; DE60012587T2; WO2002040464A1; DE60012587D1; EP1334096B1; DK1334096T3; ATE272061T1; HK1053649A1; EP1334096A1; CN1461302A; AU2001212914A1

Abstract

Způsob přípravy jednoho či více thioxanthonů obecného vzorce 1, při němž se směs 2-chlorthiobenzoyl-chloridu obecného vzorce 2 a aromatické sloučeniny obecného vzorce 3 přidá k suspenzi Friedel-Craftova katalyzátoru v organickém Friedel-Craftově rozpouštědle, krystalická směs thioxanthonů takto připravených a jejich použití v oblasti psychoterapeutik nebo jako aktivátorů nebo senzibilizačních činidel při fotopolymeraci ethylenicky nenasycených monomerů.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy derivátů thioxanthen-9-onu následujícího obecného vzorce 1

Dosavadní stav techniky

Thioxanthony jsou použitelnými meziprodukty pro přípravu farmaceutik v oblasti psychoterapeutik.

Jiným důležitým použitím je použití jako aktivátorů nebo senzibilizačních činidel při fotopolymeraci ethylenicky nenasycených monomerů.

Základním způsobem se thioxanthony připravují pomocí cyklizace derivátů kyseliny 2-fenylthiobenzoové. Jak je popsáno v Smiles, J. Chem. Soc. (1911), 99, 645, lze tuto reakci provádět vjednom kroku podrobením kyseliny 2,2'-dithiodibenzoové reakci s aromatickou sloučeninou v kyselině sírové. Tento vynález byl pro výrobu thioxanthonů v průmyslovém měřítku nejužívanějším.

Hlavním nedostatkem tohoto způsobu je skutečnost, že výtěžky jsou nízké, 40 až 60 %, že je nutno použít vysokého nadbytku kyseliny sírové, a že je po reakci nutno regenerovat či likvidovat velké množství zředěné kyseliny sírové. Hlavními vedlejšími produkty jsou sulfonované aromatické sloučeniny. Z tohoto důvodu byl 2-chlorthiobenzoyl-chlorid (CTBC) nebo jeho deriváty považován za zřejmou volbu pro reakci typu Friedel-Crafts k přípravě thioxanthonů. Tato reakce byla poprvé publikována v patentu US4 101 558, kde byly 2—chlorthiobenzoyl— a 5—chlor—2— chlorbenzoyl-chlorid podrobeny reakci s benzenem a chlorbenzenem za vzniku thioxanthonů, Ίchlorthioxanthonu a 2,7-dichlorthioxanthonu, s chloridem hlinitým jako katalyzátorem.

V příkladech přípravy byly CTBC a aromatický substrát smíchány ve vhodném rozpouštědle a v malých porcích byl přidán chlorid hlinitý za vzniku produktu ve výtěžku od 70 až 91 %. Patentové nároky nespecifikují, v jakém pořadí se smíchá Friedel-Crafts katalyzátor a dva reaktanty.

Belleau a kol., Synth. Commun., (1983), 13, 977 až 984, odhalili různé typy Lewisových kyselin jako katalyzátory pro přípravu thioxanthonů z CTBC a ortho-/paraxylenu nebo 1,4-dimethoxysubstituovaných aromatických substrátů. Zjistili, že v případě aktivovaných aromatických substrátů byl nejúčinnějším katalyzátorem chlorid cíničitý. Příkladová část popisuje skutečnost, že se CTBC v chlorovaném rozpouštědle smíchá s chloridem cíničitým, kde se po substrátu přidá najednou.

-1 CZ 304741 B6

Podstata vynálezu

Úkolem předkládaného vynálezu je poskytnout snadný způsob přípravy thioxanthonů, zejména 2-isopropyl- a 2-chlorthioxanthonu, v komerčním množství, dobrém výtěžku a vysoké čistotě.

K. vyhnutí se potížím spojeným se způsoby využívající kyselinu sírovou jako médium pro reakci kyseliny 2,2'-dithiodibenzoové s aromatickým substrátem, byla provedena reakce mezi CTBC a aromatickým substrátem za Friedel-Crafts podmínek podle reakčního schématu 1

CTBC se připraví známými způsoby, při nichž se kyselina 2,2'-dithiodibenzoová nebo její substituované deriváty převedou na chlorid kyseliny pomocí reakce s thionylchloridem nebo podobným činidlem. Reakce se provádí pomocí thionylchloridu jako rozpouštědla a přídavku katalyzátoru amidového typu, jako je dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon. Chlorid kyseliny se chloruje pomocí chloru nebo sulfurylchloridu za vzniku CTBC.

Protože je CTBC, kde Ri = R₂ = H, také důležitou výchozí látkou pro průmyslovou výrobu biocidu 1,2-benzisothiazolin-3-onu, byly provedeny průzkumy na purifikaci CTBC. I když literatura nepopisuje příklady destilace produktu, bylo zjištěno, že tuto lze provést pomocí vakuové destilace při 165 až 170°C a 13,33 hPa (10 mm Hg) za zisku světle žlutého produktu s teplotou tání 67 až 68 °C z hnědé surové výchozí látky. Bylo zjištěno, že CTBC je teplotně senzitivní při dlouhém zahřívání na přibližně 200 °C. K zabránění dekompozice v průmyslovém měřítku by se destilace měla výhodně provádět za mírných podmínek, jako je stékací nebo roztírací filmová evaporace.

Pokusy s CTBC, kde Rj = R₂ = H, a substrátem isopropylbenzenem (kumenem), kde R₃ = iC₃H₇, R4 = R₅ = H, v 1,2-dichlorethanu (DCE) jako rozpouštědle a s chloridem hlinitým jako katalyzátorem, byly provedeny v souladu s podmínkami US 4 101 558.

Bylo zjištěno, že obsah izomerů 2- a 4-isopropylthioxanthonu v organické fázi činí 70 % teorie, při HPLC, a 50 % jako izolované množství. Reakci nelze provádět způsobem popsaným v Belleau a kol., neboť CTBC není úměrný chloridu hlinitému v DCE.

Použití substrátu, kumenu, jako rozpouštědla s chloridem hlinitým a přidáním CTBC k suspenzi vedlo k tvorbě nerozpustné sloučeniny, kterou pravděpodobně byl reakční produkt z 1 mol CTBC s 2 ml kumenu. Překvapivě se ukázalo, že bylo možno reakci provádět, pokud se směs CTBC a kumenu, s malým molámím nadbytkem kumenu, v DCE přidala k suspenzi chloridu hlinitého, v malém molámím nadbytku, a DCE. Po promytí vodou činil celkový výtěžek 2- a 4-thioxanthonových izomerů v organické fázi 89 % teorie, při kalibrované HPLC.

Při provádění procesu popsaným způsobem je zacházení s chloridem hlinitým v průmyslovém měřítku usnadněno, neboť se katalyzátor nepřidává během procesu.

Způsob byl rozšířen na thioxanthony v souladu s reakčním schématem 1, kde je Ri odlišný nebo stejný jako R₂ a znamenají atom vodíku, atom chloru, atom bromu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů. R₃, R4 a R₅ mohou být stejné jako

-2CZ 304741 B6 ostatní, a to v páru nebo všechny tři, nebo mohou být rozdílné a znamenají atom vodíku, atom chloru, atom bromu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonylalkoxyskupinu, karbonylalkylovou skupinu, karbonylalkoxyskupinu, karbamidoskupinu nebo R₃ a R4 mohou tvořit pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh nakondenzovaný na aromatický kruh. R₃, R4 a R₅ mohou být zbytky obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů. Konkrétními typy substituovaného thioxanthonu jsou 2-chlor-, 4-chlor-, 2brom-, 4-brom-, 2,7-dichlor-, 2-hydroxy-, 2-methyl-, 4-methyl-, 2,4-diethyl-, 2-isopropyl2-karboethoxymethyl- Aromatické sloučeniny mohou zahrnovat polynukleámí aromatické sloučeniny, jako bifenyly, jako naftalen.

Způsob se provádí v organickém rozpouštědle, o němž je zejména známo, že je použitelné pro Friedel-Crafts reakci, jako jsou methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, atd.

K provedení reakce lze použít známé Friedel-Crafts katalyzátory, jako jsou chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid cínatý, chlorid cíničitý, chlorid železitý. Zejména chlorid hlinitý. Reakci lze výhodně provádět za použití substituovaného nebo nesubstituovaného CTBC : aromatického substrátu : Friedel-Crafts katalyzátoru v molámím pornem 1 : 1 : 1 až 1 : 20 : 5. Molámí poměr uvedených složek obzvláště výhodně činí 1 : 1,2 : 1,6.

Reakce lze provádět při teplotě pohybující se mezi 0 a 80 °C. Výhodně 25 °C.

Způsob izolace thioxanthonů z organického reakčního média se může lišit v závislosti na fyzikální a chemické povaze produktu. Pokud je komplex mezi produktem a chloridem hlinitým obtížně rozpustný, může být výhodné komplex izolovat před dekompozicí. Dekompozice komplexu lze výhodně dosáhnout přidáním reakční směsi do vody, zředěné minerální kyselině nebo vodným roztokům alkalických hydroxidů, jako je hydroxid sodný, draselný, bamatý nebo vápenatý. Volba dekompozičního média závisí na bazické či kyselé povaze produktu a nerozpustných vedlejších produktů, při udržení produktu v organické fázi a vedlejších produktů ve vodné fázi. Surové thioxanthony se izolují pomocí odpaření rozpouštědla, a, pokud je to nutné, tak se purifikují způsoby, jako je krystalizace, chromatografie atd.

Příklady provedení vynálezu

Reakční směsi a produkty byly analyzovány pomocí HPLC chromatografie. Specifické sloučeniny byly charakterizovány pomocí srovnání s autentickými vzorky.

HPLC podmínky:

Sloupec	:Merck, LiChrospher 100-RP 18,5 pm, 250 x 4 mm
Detekční vlnová délka	:254 nm
Injekční objem	:20 μΐ
Rychlost průtoku	2 ml/min
Eluenty:	:A: 0,005M H3PO4 ve vodě; B: acetonitril
Gradient	:čas 0, %B 40; 10, 90; 15, 90; 20, 40.
Isokratické medium	:%B 66

-3 CZ 304741 B6

Příklad 1

2-chlorthiobenzoyl-chlorid (CTBC)

Kyselina 2,2dithiodibenzoová, 95%, 100 g, 0,3105 mol, a l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,0 g, 0,010 mol, byly přidány k thionylchloridu, 260 g, 2,185 mol. Míchaná suspenze byla pomalu zahřívána pod zpětným chladičem, 80 °C, dokud nevznikl čitý roztok a neustal vývoj HC1. Směs byla ochlazena na 50 °C a pomalu byl přidán sulfurylchlorid, 48,6 g, 0,3600 mol. V míchání bylo pokračováno po dobu 30 min, poté byly odpařeny těkavé látky na rotační odparce za vzniku surového CTBC, 140,0 g, v podobě světle hnědé pevné láky. Produkt byl podroben vakuové destilaci pomocí krátkého Vigreuxova sloupce při 165 až 170 °C, 13,33 hPa (10 mmHg), za zisku CTBC, 119,5 g, 0,5773 mol, v podobě světle žlutého krystalického produktu v 93% výtěžku teorie. Čistota byla stanovena na 98,5 % derivatizací amoniakem na 1,2 benzisothiazolin-3-on a provedením HPLC roztoku.

Příklad 2

2-/4-isopropylthioxanthon (ITX)

Surový CTBC, 95%, 7,6 g, 0,0349 mol, a kumen, 4,6 g, 0,0383 mol, byly rozpuštěny v 1,2dichlorethanu (DCE), 70 g. Tento roztok byl po dobu 45 min přidáván k míchané suspenzi chloridu hlinitého, 7,3 g, 0,0548, v DCE, 50 g, v dusíkové atmosféře, s teplotou udržovanou na 20 až 25 °C. Teplota byla na 30 min zvýšena na 30 °C a poté byla reakční směs za intenzivního míchání nalita do 5% kyseliny chlorovodíkové, 100 ml. Organické fáze byly odděleny jednou promyty vodou. Pomocí HPLC na organické fázi byl zjištěn obsah 7,5 g, 0,0295 mol, ITX, což odpovídalo 85% výtěžku teorie. Těkavé látky byly odpařeny ve vakuu za vzniku surového ITX v podobě oranžového oleje, 9,44 g, který byl podroben krystalizaci z methanolu, 28 g, za zisku ITX, 6,11 g, 0,0240 mol, 69% výtěžku teorie, v podobě světle žlutých krystalů, o čistotě, pomocí HPLC, 97,3 % a teplotě tání 73 až 74 °C.

Příklad 3

ITX z destilovaného CTBC

Pokus z příkladu 2 byl opakován za použití destilovaného CTBC.

Výsledky byl téměř podobné, s výjimkou čistoty, která byla pomocí HPLC stanovena na 99,2 %.

Příklad 4

2-/4-chlorthioxanthon (CTX)

Surový CTBC, 95%, 0,0481 mol, a chlorbenzen, 6,7 g, 0,0588 mol, rozpuštěné v DCE, 16 g, byly po dobu 30 minut přidávány k míchané suspenzi chloridu amonného v DCE, 150 g, za dusíkové atmosféry, při udržování teploty n 40 až 45 °C. Reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut při 40 °C a nalita do míchané vody za udržování hodnoty pH na 12 pomocí 50% obj./obj. hydroxidu sodného. DCE fáze byla oddělena a jednou promyta vodou. Pomocí HPLC byl zjištěn obsah 11,1 g, 0,0450 mol CTX, což odpovídalo 94% výtěžku teorie. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce do hmotnosti 20,1 g. Oddělené krystaly byly izolovány, promyty malým množstvím ethanolu a sušeny za zisku CTX, 8,6 g, 0,0349 mol, o čistotě, pomocí HPLC, 98,8 % a teplotě tání 143 až 145 °C. Výtěžek vzhledem k teorii činil 73 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy jednoho či více thioxanthonů obecného vzorce 1 ve kterém

Ri a R₂ jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atomy vodíku, atomy chloru, atomy bromu a alkylové skupiny, arylové skupiny a alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a

R3, R4 a R₅ jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atomy vodíku, atomy chloru, atomy bromu, hydroxylové skupiny a alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny a karbamidoskupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, nebo

R3 a R4 společně tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruhu nakondenzovaný na aromatický kruh, vyznačující se tím, že se směs reaktantů 2-chlorthiobenzoyl-chloridu (A) obecného vzorce 2 a aromatické sloučeniny (B) obecného vzorce 3 (3) přidá k suspenzi Friedel-Crafits katalyzátoru v organickém Friedel-Crafs rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se Friedel-Crafits katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid cínatý, chlorid cíničitý, chlorid železitý.

-5CZ 304741 B6
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se Friedel-Crafs katalyzátor použije v množství 1,0 až 2,5, výhodně 1,1 až 1,6, mol na mol 2-chlorthiobenzoyl-chloridu (A).
4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R_s a R₂ znamenají oba atom vodíku.
5. Způsob podle libovolného z nároků laž4, vyznačující se tím, že R₃ znamená isopropylovou skupinu a R4 a R₅ znamenají oba atom vodíku.
6. Způsob podle libovolného z nároků laž5, vyznačující se tím, že se FriedelCrafts rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methylenchlorid, 1,2-dichlorethan a 1,1,2,2tetrachlorethan.
7. Způsob podle libovolného z nároků laž6, vyznačující se tím, že Friedel-Crafts rozpouštědlo je dále přítomno ve směsi reaktantů předtím, než se tato přidá k suspenzi.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se reaktanty rozpustí ve FriedelCrafts rozpouštědle v množství 1 až 30 hmotn. dílů na hmotn. díl směsi reaktantů.
9. Způsob podle libovolného z nároků laž8, vyznačující se tím, že suspenze obsahuje 1 až 20 hmotn. dílů Friedel-Crafts rozpouštědla na hmotn. díl katalyzátoru.
10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že směs reaktantů obsahuje od 1 do 20, zejména od 1,1 do 1,2, mol aromatické sloučeniny (B) na mol 2-chlorthiobenzoyl-chloridu (A).
11. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě od 0 do 80 °C, zejména od 20 do 45 °C.
12. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se 2-chlorthiobenzoyl-chlorid (A) napřed purifikuje pomocí vakuové destilace při teplotě od 80 do 200 °C, výhodně od 165 do 170 °C, a tlaku od 13,33 Pa do 400 hPa, výhodně 13,33 hPa.
13. Krystalická směs 2-a 4-isopropylthioxanthonu, v y z n a č u j í c í se tí m , že vykazuje teplotu tání 73 až 74 °C.
14. Krystalická směs 2-a 4-chlorthioxanthonu, vy z n ač u i í cí se t í m , že vykazuje teplotu tání 143 až 145 °C.
15. Použití jednoho či více thioxanthonů podle libovolného z nároků 13 a 14 k přípravě farmaceutického produktu pro použití v oblasti psychoterapeutik nebo jako aktivátorů nebo senzibilizačních činidel při fotopolymeraci ethylenicky nenasycených monomerů.