KR840002065B1 - 페닐프로파르길아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐프로파르길아민 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 페닐프로파르길아민 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적화합물은 하기 구조식의 페닐프로파르길아민 유도체 [즉, 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인]와 그의 산부가염이다.
Figure kpo00001
산부가염들은 염산, 황산, 인산, 질산 또는 설파민산 동과 같은 무기산이나 초산, 옥타논산, 메탄술폰산, 글루타민산, 또는 2-하이드록시에탄술폰산등과 같은 유기산으로부터 제조될 수 있다.
구조식 I의 화합물과 그의 산부가염들은 온혈동물, 특히 설치류(예를들면, 쥐와 생쥐)에 경구투여시 독성이 매우 크므로, 기생동물의 번식을 방지하기 위해 온혈 기생동물(즉, 원치않는 온혈동물)을 살해하는데 이용될 수 있다. 온혈 기생동물을 살해하기 위한 살서제(殺鼠制)로서 구조식(I)화합물과 그의 산부가염을 사용한다.
살서제로서의 구조식 I 화합물의 유용함은 다음 실험에서 입증되었다.
[실험 1]
생쥐에 있어서의 급성 경구독성(실험종)
여러그룹의 생쥐에게 수용성 현탁액 헝태로서 적어도 3일동안 죽지 않을때까지 실험 화합물을 증량하여 경구투여하여 관찰하였다. 급성 경구 치사량 LD50, 즉 생쥐중 50% 살해하는데 필요한 동물 체중당 투여량(mg/kg)은 표에 참고로 나타낸 바와 같이 각 투여량에 대하여 관찰기간동안 죽은 기생동물의 숫자로부터 결정되었다.
Figure kpo00002
[실험 2]
야생 설치류에 대한 실험실 급식실험
야생 동물군에서 워어파린에 저항성이 있는 쥐(학명 : Rattus norvegicus)와 생쥐(학명 : Mus musculus)를 거칠은 오우트밀(90%), 호을밀가루(5%)와 옥수수 기름(5%)으로 구성되어 있는 먹이로 실험실에서키웠다. 이 먹이를 4일동안 급식시킨후,실험화합물인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 하이드로클로라이드가 0.1중량% 혼합된 같은 조성물의 처리된 먹이로 대체시켰다. 표 I에 주어진 다음 결과치는 처리된 먹이를 급식시킨 동안 관찰된 것이다.
[표 1]
Figure kpo00003
[실험 3]
우리내의 생쥐에 대한 실험실 급식 실험
오우트밀, 호울밀 가루와 옥수수 기름으로 구성된 먹이(보통먹이)와 상기한 실험 2에서 사용된 실험 화합물을 보통먹이에 0.1중량%로 혼합한 먹이(독성먹이)를 제조한 다음 우리에 넣은 생쥐(학명 : Musmusculus)에 대한 다음 실험에서 사용하였다.
[실험 3(a)]
독성 먹이만을 암수 생쥐 각각 4마리에 급식시켰다. 독성 먹이를 급식한 기간동안 관찰된 결과를 하기표 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure kpo00004
[실험 3(b)]
독성 및 보통 먹이를 생쥐에 급식시켰다.
먹이를 급식시칸 동안의 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
[표 3]
Figure kpo00005
[실험 4]
감금한 상태에서 야생쥐(학명 : Rattus norvegius)에 대한 실험실 가장 필드 시험
숫놈 한마리와 암놈 아홉마리의 쥐에게 두 개의 급식장소를 부여하고 각 장소에 오우트밀액(95%)과 호울밀가루(5%)로 구성된 먹이(보통먹이)를 제공하였다. 두 급식장소에 보통먹이를 6일동안 공급한 후에,상기 실험 2에서 사용된 실험 화합물이 0.1중량%로 혼합된 같은 조성의 먹이(독성먹이)를 보통먹이 대신에 한 급식장소에 공급하고 다른 급식장소에는 보통먹이를 계속 공급하였다. 다음표 4는 독성먹이가 부여되기 전 6일부터(-6부터-1)부티 부여된후 12일(1부터 12)까지의 기간동안 관찰된 것이다.
[표 4]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실험 5]
쥐에 대한 필드 실험(학명 : Rattus norvegicus)
필드실험은 워어파린에 내성이 있는 쥐에 대해서 세 장소에서 실시되었다. 먹이는 상기 실험 2에서 사용된 실험화합물이 0.1중량%로 혼합된 오우트밀액 또는 침지된 밀로 제조되었다. 쥐가 돌아다니면서 발견하기 쉬운 장소에 먹이 100g을 놓았다.
하루에 섭취된 먹이의 양은 무게를 측정함으로서 결정되었으며 쥐의 존재여부는 섭취된 먹이의 양과 이목적으로 설치된 먼지조각 위의 쥐 흔적유무로부터 추정되었다. 얻어진 결과치를 하기 표 5에 나타냈으며, 매일 섭취된 먹이의 양은 실험첫날 섭취된 양과 비교하여 실험 네째날에 85-97%까지 줄어들었음을 나타내고 있다. 처음에 들판에 존재했던 쥐중 약 80%가 실험 4일동안 죽었으며, 이는 항응고성 살서제를 똑같은 형태로 이용하는 경우의 같은 기간에 걸쳐 보통 얻어진 살상률 보다 유의성 있게 높은 것이다.
[표 5]
Figure kpo00008
'-'는 기록되지 않은 소비량
[실험 6]
생쥐에 대한 필드실험(학명 : Mus musclus)
(1) 비독성 먹이를 생쥐가 몰려다니는 3장소에 놓고 섭취된 먹이의 양을 무게측정에 의해 결정했다
(2) 비독성 먹이를 회수한 다음 상기 실험 2에서 사용된 실험 화합물이 0.1중량%로 혼합된 같은 먹이(독성먹이)로 대체시켰다. 섭취된 독성먹이의 양은 3주동안에 걸쳐 무게측정에 의해 결정되었다.
(3) 독성먹이를 회수한 다음 비독성먹이로 대체시킨 후 섭취된 비독성 먹이의 양은 평량에 의해 결정되었다. 얻어진 결과치를 하기표 6에 나타냈으며, 조절의 정도는 독성먹이의 사용전후 기간동안 섭취된 비독성먹이의 양을 비교함으로써 계산되었다.
[표 6]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
'_'는 결정되지 않음.
구조식 I의 화합물은 페닐프로파르길아민 유도체의 제조에 대한 공지방법, 예를들면, 하기 방법중 하나에 의해서 제조될 수 있다 : (1) 하기 구조식 II 화합물과 구조식 III화합물인 4-3차-부틸-1-(프로프2-이닐)피페리딘과 반응시키는 방법.
Figure kpo00011
(상기 구조식 II에서 X는 할로겐(요오드가 바람직함)임).
구조식 II 화합물과 구조식 III 화합물과의 반응은, 구리(1)염(요오드화 제일 구리가 바람직함), (a) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)와 선택적으로는 트리아릴포스핀(트리 -0-톨일포스핀 또는 트리페닐포스핀이 바람직함), 또는 (b)팔라듐(II) 화합물(팔라듐 아세테이트가 바람직함)과 트리아릴 포스핀(트리-0-톨일포스핀 또는 트리페닐포스핀이 바람직함) 존재하에서 실시될 수 있다. 이 반응은, 선택적으로 불활성 유기용매(예를들면, 아세토니트릴), 유기염기(예를들면, 디에틸아민) 존재하와 주위온도로부터 반응혼합물의 환류온도까지의 온도에서 실시될 수 있다. 상기 공정에서 유기 염기는 염매로서 편리하게 작용할 수 있다. (2) 하기 구조식IV의 화합물과 하기 구조식 V의 화합물과 반응시키고, 구조식 IV 중 M'이 수소원자, 즉, 구조식(VI) 화합물일때는 포름알데히드의 공급원 존재하에서 반응 :
Figure kpo00012
[상기 식에서, MI은 수소원자 또는 알카리금속(예를들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 원자 또는 알카리토금속(예를들면, 마그네슘) 원자 또는 구리 또는 아연원자임].
Figure kpo00013
[상기 식에서, 구조식 IV의 M'이 수소원자일때 Y는 수소원자이고 또는 구조식 IV의 M'이 금속 원자일때 Y는 할로겐메틸렌, C1--알콕시 -메틸렌, 클로로머큐리오메 틸렌 또는 설포닐옥시메틸렌기임 ].
[도식]
Figure kpo00014
구조식 IV의 화합물이 구조식 VI 화합물과 같을때, 구조식 V 화합물 및 포름알데히드(예를들면, 파라포름알데히드 또는 포르말린)의 공급원과의 반응은 불활성 유기용매(예를들면, 디옥산)에 용해된 구리(I)염(염화제일구리가 바람직함)존재하와 주위 온도로부터 반응혼합물의 환류 온도까지의 온도(100℃가바람직함)에서 실시될 수 있다.
구조식 IV의 화합물이 구조식 VI 화합물과 같지 않을때, 포름알데히드 공급원 없이 구조식 V 화합물과의 반응은 0℃로부터 반응 혼합물의 환류온도까지의 온도와 불활성 유기용매에서 실시될 수 있다.
(3) 하기 구조식 VIII 화합물과 하기 구조식 VIII 화합물과의 반응 :
Figure kpo00015
[상기 식에서, Z는 염소, 브롬 또는 요오드원자이거나 알킬 설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시(예를들면 토실옥시 )라디칼임].
Figure kpo00016
[상기식에서, M2는 알카리금속(리튬이 바람직함) 원자이거나 구조식 VII의 Z가 염소, 브롬 또는 요오드원자일때, M2는 위 알칼리금속 및 수소원자를 나타냄].
이 반응은 불활성 유기용매 존재하에서 실시될 수 있으며, 용매로서는 구조식VIII의 M2가 알카리 금속원자일때는 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란이 바람직하고 구주식 VIII의 M2가 수소원자일때는 아세톤이 바람직하다.
구조식 VIII의 M2가 수소원자일때, 무기염기(예를들면, 탄산칼륨) 존재하와 주위온도로부터 반응혼합물의 환류온도까지에서 반응이 실시될 수 있다.
구조식 III의 화합물은, Y가 수소원자인 구조식V 화합물(즉,4-3차-부틸 피페리딘)과 1-브로모프로프-2-인 또는 1-클로로프로프-2-인을 무기 또는 유기염기(예를들면 탄산칼륨) 존재하 또는 Y가 수소원자인 구조식V 화합물의 과량 존재하에서 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
반응은, 불활성 유기용매(예를들면, 메탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴) 존재하에서 선택적으르 실시될수 있다.
구조식VII 화합물은 화학문헌 [예를들면, Z가 요오드 원자임을 나타내는 S. Wallat & W.H. Kunau, Chem. Phys, Lipids 13,159(1974) ; Z 가 브롬원자임을 나타내는 R. Matchinek & W. Luttke, Synthesis,1975,255 ; 그리고 Z가 염소원자임을 나타내는 M.J. Murray, J. Amer. Chem. Soc.,60,2662,(1938)]에 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
신부가염은 공지방법이 의해 구조식 I 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 공지방법은 적당한 용매(예를들면, 디에틸 에테르, 에틸아세테이트 또는 아세톤)에서 구조식 I 화합물과 적당한 산[예를들면, 염산,황산, 인산,질산또는설파민산등과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥타논산, 메탄술폰산, 글루타민산 또는 2-히드록시에탄술폰산등과 같은 유기산]을 당량으로 반응시켜 제조될 수 있다. 산부가염은 하나 또는 둘 또는 그 이상의 적당한 용매로부터 재결정화에 의해 정기될 수 있다. 산부가염의 제조에 의해서 순수한 형태로서 구조식 I 화합물을 얻을 수 있다. 구조식 II, IV, V 및 VIII 화합물들은 공지방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 명세서내의 공지 방법이란 용어는 화학문헌에 기술되거나 이전에 사용된 방법을 뜻한다.
다음 실시에에서는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
[실시예 1]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-브로모프로프-1-인(10.0g), 4-3차-부틸피페리딘(4.6g), 미세하게 분쇄된 무수 탄산칼륨(15.0g)과 무수아세톤(150ml)과의 혼합액을 주위온도에서 48시간동안 교반한 다음 여과한 후 감압(물펌프)하에서 용매를 제거하였다. 무수 디에틸에테르에 생성된 잔류기름(구조식 I 화합물)의 얼음같이 찬 교반용액에, 무수 디에틸 에테르에 용해된 염화수소를 약간 과량으르 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여취하여 디에틸에테르로 세정한 다음 높은 진공하에서 건조시켜 융점이 201-202℃인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 하이드로클로라이드(10.95g)를 얻었다.
상기 실시예에서 사용된 4-3차-부틸피페리딘은 미국특허 제 3101340호(Chem. Abs.67,59294K)에서 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
상기 방법대로 제조된 잔류 기름은 다음 원소로 구성되어 있다.
C : 61.6%, H : 6.1%, N : 3.7%
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차부틸피페리디노)프로프-1-인(구조식 I 화합물)의 분자식 C20H23F6N는 C : 61.4%, H : 5.9%, N : 3.6%이다.
[실시예 2]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-브로모프로프-1-인(173.1g), 4-3차-부틸
피페리딘(73.9g), 미세하게 분쇄된 무수 탄산칼륨(262.3g)과 무수 아세톤(2.51)와의 혼합액을 주위온도에서 41시간동안 교반한 다음 여과한 후 감압(몰-펌프)하에서 용매를 제거하였다. 무수 디에틸 에테르(1.51)에 생성된 잔류기름이 용해된 차거운 교반 용액에, 무수 디에틸 에테르에 용해된 염화수소를 약간 과량으로 첨가하였다.
생성된 백색 침전물을 여취하여 디에틸 에테르로 세정한 후 고진공하에서 건조시켜 융점이 213-214℃인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 하이드로클로라이드(191.3g)을 얻었다.
상기 제조에서 출발물질로서 사용된 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-브로모프로프-1-인은 다음과 같이 제조될 수 있다.
3,5-비스트리플루오로메틸요도벤젠(340.1g)(에스·디·로스 일행이 지은 J. Amer. Chem. soc.(1953), 75,4967-4969에서 기술된대로 제조됨)과 10℃로 냉각되고 불활성 분위기에 있는 무수 디에틸아민(665ml)와의 교반 용액에 요오드화 구리 (I )(1.81g)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.511g)을 연속적으로 첨가하였다. 2-프로핀-1-올(57.8g)을 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한 다음 반응혼합물을 25내지 30℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 철야 교반하였다. 용매는 감압(물-펌프)하에서 증발 제거되었고, 결정질 잔류물은 디에틸 에테르(670ml)와 물(200ml)층 사이로 분배되었다. 에테르층을 분리한 다음 물(2x200ml)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압(뮬-펌프)하에서 증발시켰다. 이와같이 해서 얻어진 고체 잔류물을 증류시켜 융점이 58 내지 60℃이고 비점이 87 내지91℃/1mmHg인 백색 결정질 고체(231.7g)로서 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-프로프-1-인-3올을 얻었다.
불활성 분위기에서 수 아세토니트릴(843ml)에 현탁된 트리페닐포스핀(229.2g)의 0℃로 냉각된 교반용액에 45분에 걸쳐 브롬(139.7g)을 몇방울씩 첨가하였다. 한시간 후에 냉각욕조를 제거하고 무수 아세토니트릴(408ml)이 용해된 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-프로프-1-인-3-올(231.7g)의 용액을 45분이 걸쳐 반응 혼합물에 몇방울씩 첨가하였다. 반응 혼합액을 2시간동안 주위온도에서 교반한 다음 여과한 후 여액을 감압(물-펌프)하에서 증발시켰다. 잔류 기름을 디메틸 에테르(1ℓ)로 추출하고 에테르추출액을 탈색 숯으로 처리한 다음 여과한 후 감압(물-펌프)하에서 증발시켰다. 이와같이 해서 얻어진 잔류기름을 증류시켜 비점이 54-57℃ /0.05-0.02mmHg인 1-(3,5-비스트리 플루오로메틸페닐)-3-브로모프로프-1-인(260.8g)을 얻었다.
[실시예 3]
요오드화 구리 ( I ) (0.03g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05g), 4-3차-부틸-1-(프로프-2-이닐)피페리딘(2.69g)과 무수 디에틸아민(20ml)을 불활성분위기하에서 3,5-비스트리플루오로메틸 요도벤젠(5.1g)에 연속적으로 첨가한 다음 반응 혼합액을 주위온도에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 감압(물-펌프)하에서 증발시킨 다음 잔류물을 디에틸에테르(4×100ml)로 추출하였다. 혼합된 에테르 추출액을 탈색숯으로 처리한 다음 여과한후, 무수 디에틸에테르에 염화수소를 용해시킨 포화용액을 약간 과량으로 교반과 동시에 여액에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 여과하고 그 잔류들을 디에틸에테르로 세정한다음 진공하에서 건조시키고 에탄올로 재결정화시킨 후 융점이 215 내지 216℃인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 하이드로클로라이드(5.1g)를 얻었다.
출발물질로서 사용된 4-3차-부틸-1-(프로프-2-이닐)피페리딘은 다음과 같이 제조될 수 있다 :
무수 탄산칼륨(196g)을 무수 아세톤(1.21)에 용해된 4-3차-부틸 피페리딘(98.9g)의 용액에 첨가한 다음 그 현탁액을 불활성 분위기하에서 교반과 동시에 0℃로 냉각시켰다. 1-브로모프르프-2-인(87.5g)과 무수 아세톤(100ml)의 용액을 5℃ 이하로 유지하면서 몇방울씩 첨가하였다. 반응 혼합액을 주위온도에서 24시간동안 교반한 다음 여과하고 여액을 감압(물-펌프)하에서 증발시켰다. 이렇게 해서 얻어진 잔류기름을 석유 용제(비점 40-60℃)로 추출하였다. 결과 생성된 용액을 탈색숯으르 처리한 후 여과한 다음 여액을 증발시켜 융점이 48 내지 49℃인 4-3차-부틸-1-(프로프-2-이닐)피페리딘(105g)을 얻었으며 이 생성물을 감압(물-펌프)(비점 108-110℃/15mmHg)하에서 증류에 의해서 또는 80℃/20mmHg의 감압(물-펌프)하에서 승화에 의해 다 정제할 수 있다.
4-3차-부틸-1-(프로프-2-이닐)피페리딘은 적당한 당량의 1-클로로프로프-2-인으로 1-브로모프로프-2-인을 대체시킨 상기 공정에 의해서도 제조될 수 있다.
[실시예 4]
4-3차-부틸-1-(프로프-2-이닐)피페리딘(37.3g)(실시예 3이 기술된 방법대로 제조됨)과 무수 디메틸아민(800ml)을 3,5-비스-트리플루오로메틸브로모벤젠(61.0g) [이·티·맥비 일행이 지은 J. Amer.Chem. Soc.(1950),72,1651에 기술된대로 제조됨]과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.26g)에 첨가한 다음, 불활성 분위기하에서 교반과 동시에 요오드화 구리(I)(0.26g)과 트리페닐포스핀(0.26g)을 상기 용액에 다시 첨가하였다. 반응혼합물을 17시간동안 환류하에서 가열한 다음 냉각한 후 여과시켰다. 여액을 감압(물-펌프)하에서 증발시키고 잔류 기름을 디에틸에테르에 용해시켰다. 무수 디에틸 에테르에 염화수소를 포화시킨 용액의 약간 과량을 에테르 용액에 교반하면서 첨가하였다. 형성된 현탁액을 여과한 다음 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 고체 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 하이드로 클로라이드(72g)을 얻었으며, 이 생성물을 2N수산화나트륨 수용액의 약간 과량과 디에틸에테르 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 기름형태로서 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인을 얻었다. 이 생성물의 원소분석은 다음과 같다. C : 61.7%, H : 5.8%, N : 3.5%(C20H23F6N에 대한 값은 C : 61.4%, H : 5.9%, N : 3.6%이다).
[실시예 5]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인(9.7g)과 무수 디에틸에테르(12.5ml)와의 용액을 메탄술폰산(2.40g)과 무수디에틸에테르(12.5ml)와의 용액으로 처리한 다음 교반한 후 냉각시켰다. 고체 침전물을 여취하여 차거운 무수 디에틸 에테르르 세척한 다음 0.05mmHg에서 2시간동안 건조시켜 백색 분말 형태로서 융점이 164-165℃인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 메탄술폰산염(11.61g)을 얻었으며, 이 생성물의 원소분석은 C : 51.3%, H : 5.49% N : 2.60%이다.(C21H27F6NO3S에 대한 값은 C : 51.73%, H : 5.58%, N : 2.87%이다).
[실시예 6]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인(6.1g)과 에틸아세테이트(20ml)와의 용액을 2-히드록시에탄술폰산(2.19g)과 에틸아세테이트(20ml)와의 용액으로 처리하였다. 용액을 증발시켜 융점이 107 내지 109℃인 왁스질 고체를 얻었다. 이 생성물을 에탈 아세테이트와 디에틸에테르와의 혼합액으르 재결정화시켜 백색결정질 고체형태로서 융점이 118一119℃인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부탈피페리디노)프로프-1-인-2-히드록시 에탄술폰산염 (5.01g)(결정화의 물 0.23몰 함유)을 얻었으며 이 생성물의 원소분석은 C : 50.3% H : 6.05%, N : 2.68% N2O : 0.8%이다. (C22H29F6NO4S.O,23H2O에 대한값은 C : 50.64%, H : 5.65%, N : 2.68%, H2O : 0.8%).
[실시예 7]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인(0.98g)을 묽은 질산(0.2446몰 용액 ; 10.22ml)와 아세톤(15ml)으로 처리한 다음 그 용액을 30℃이하에서 감압(물-펌프)하에서 증발건조시켰다.
이와같이 해서 얻어진 백색 고체를 0.001mmHg의 진공하에서 16시간동안 오산화인으로 건조시켜 융점이 151℃(분해)인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-(4-3차-부틸피페리디노)-프로프-1-인질산염(1.15g)을 얻었으며 이 생성물의 원소 분석치는 C : 52.8%, H : 5.29% N : 6.22%이다.(C20H24F6N2O3의 값은 C : 52.86% H : 5.32% N : 6.16%이다).
[실시예 8]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인(0.98g)과 무수 디에틸에테르(50mm)의 교반 용액을 황산(예 : d=1.8)과 무수 디에틸 에테르(0.25몰용액 : 10ml)와의 용액으로 처리하였다. 혼합액을 30분동안 정치시킨 다음 여과하였다. 고체 잔류물을 무수 디에틸 에테르(2x20ml)로 세척한 다음 0.01mmHg 진공에서 48시간동안 오산화인으로 건조시켜 백색분말 형태로서 융점이221-222℃인 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 황화수소염(1.15g)을 얻었으며, 그 원소분석은 C : 49.1%, H : 5.02%, N : 2.76%이다.(C20H25F6N○4S의 값은 C : 49.07%, H : 5.15%, N : 2.86%이다.
설치류 기생동물, 예를들면, 쥐 및 생쥐(학명으로는 Rattusrattus, Rattus norvegicus와 Mus musculus)의 번식을 방지할 목적으로 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염의 유효 치사량을 경구투여하여 원치 않는 온혈 기생동물을 살해할 수 있다. 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염의 유효치사량을 기생동물에 경구투여하는 것은 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 하번에 다량 투여하거나(급성투여) 또는 주로소량씩 여러번 투여함으로서 이루어진다(만성투여). 원치않는 온혈 기생동물(예를들면, 설치류)를 죽이기위해 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 사용할때, 사람, 가축 및 죽일필요가 없는 야생동물에게 투여되지 않도록 조심해야 하다.
살서제로서 사용될 때의 구조식 I 화합물과 그의 산부가염이 지닌 유용한 특성은 특히 이것이 설치류에 사용될때 섭취해서 중독현상이 나타나거나 죽을 때까지의 기간이 약 2-9일정도로 지연기간이었으므로 만성중독시, 이 기간동안 더 많은 양이 섭취되어 죽음에 이르게 되고, 설치류가 먹이를 섭취한 장소나 많이 나타나는 장소를 떠날 수 있어, 섭취동물과 비섭취동물 사이에서 일어나는 섭취근원물질에 대한 의심과 기피를 줄일 수 있다는 것이다.
구조식 I 화합믈과 그의 산부가염의 훨씬 더 유용한 특성은, 독성의 주요 증상이, 진정작용으로 나타나며 섭취하 동물은 고통을 밖으로 나타내지 않고 조용히 죽는다는 것이다. 섭취해서 죽기까지의 기간이 지연될지라도, 이 기간은 항응고성 살서제 보다는 짧으며, 온혈기생동물(특히, 설치류)의 번식을 억제하는데 만족할만한 결과가 성취되었나를 알기 위한 관찰기간과 처치기간을 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
쿠마린계(예를들면 워어파린)와 같은 항응고성살서제와 인단디온계(예를들면, 클로로파시논)의 항응고성 살서제가 설치류의 번식을 억제하거나 조절하는데 광범위하게 사용되어 왔으나, 항응고성 살서제에 저항성이 있는 설치류(특히 쥐 및 생쥐)가 많은 지역에서 나타남으로 해서 이들 항응고성 살서제의 유효성에 대한 한계성이 증가되었다. 구조식 I 화합물과 그의 산부가염은, 항응고성 살서제에 저항성이 있는 설치류나 저항성이 없는 설치류에 똑같은 정도로 독성이 있음이 밝혀졌다. 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염의 유효 치사량을 설치류 기생동물에게 경구투여함으로써 항응고성 살서제에 내성이 있는 설치류, 특히 쥐 및 생쥐(학명으로는Rattus rattus, Rattus norvegicus와 Mus musculus)를 살해할 수 있다.
구조식 1 화합물과 그의 산부가염의 유효치사량은 온혈기생동물(예를들면, 설치류)에 희석되지 않은형태로 투여될 수도 있지만, 경구섭취될 수 있는 액체 또는 고체 조성물 형태로 보통 투여된다. 예를들면 독성 먹이는 적당한 섭취 매개체에 혼합될 수 있는 구조식 I의 화합물이나 그의 산부가염으로 구성되어있으며, 매개체의 예로는곡물, 야채성 음식물, 오우트밀, 밀가루, 옥수수전분, 빵, 과자, 곡식, 씨, 과일, 쵸코렛, 동물성음식, 동물성 또는 식물성 기름과 땅콩 및 옥수수 기름과 같은 지방과 물고기와 가공한 고기식품과 같은 기타 섭취성 동물 또는 야채 물질등이 있다. 이때, 습윤제, 분산 및 유화제와 경고착색물질과 같은 표면활성제, 유인향료, 결합제, 항산화제와 같은 섭취성 첨가제는 첨가해도 되고 하지않아도 된다. 쵸코렛은 단독 또는 기타 섭취성 매개체와 함께 적당한 섭취성매개체로서 사용될 수 있으며, 설탕은 급식을 돕기 위해서 기타 섭취성 매개체와 함께 유리하게 사용될 수 있다. 독성 먹이는 액체 또는 분말형태로서 사용될 수 있는 섭취성 매개체의 자연형태로 이용될 수 있거나, 필요하다면 과립제, 환, 정제 및 풀형태로 제조될 수 있다. 액체, 고체 또는 풀형태로서의 독성먹이를 설치류 기생동물에 의해서 쉽게 열러질수 있는 향료주머니에 놓을 수 있다. 설탕 및 식물성 또는 동물성 기름 또는 쵸코렛을 2-20%로 함유하는 식물성 음식 또는 밀가루와 같이 섭취성 고체 매개체와 같이 적당한 물리적 형태의 독성먹이는 필요하다면, 피복되거나 왁스의 불활성 물질의 조그만 조각(예를들면, 덩어리나 얇은 조각), 복재, 합성플라스틱, 카드보드 또는 종이로 구성되어 있는 지지체에 혼합될 수 있으며, 쵸코렛이 지지체에 피복하기에 특히 적당한 물질이다.
특히 적당한 살서제 먹이는 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 또는 그의 산부가염 0.001-10중량% 곡물매개체 85-99.009중량%, 식물성 또는 동물성 기름 1-5중랑%와 경고 착색제 C-0.05중량%를 함유하고 있다.
경구 섭취성 조성물은 흔적용 분말로서 사용될 수 있는 분말활석과 같은 분말인 고체 섭취성 매개체와 함께 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염으로 구성될 수 있다. 이러한 흔적용 분말은 도처, 특히 설치류 기생동물에 습관적으로 자주 이용하는 길이나 설치류 동물의 표피와 발에 접촉되는 곳과 경구적으로 섭취될 수 있는 장소에 놓을 수 있다.
경구 섭취성 액체 및 고체 조성물은 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 0.001-10중량%(0.05-0.2중량%가 바람직함)로 함유할 수 있으며, 액체 또는 고체의 섭취성 매개체 또는 지지체에 희석되지 않은 상태의 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 혼합함으로서 제조될 수 있지만, 주로 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 함유하는 액체 또는 고체 농축물의 지지체 또는 액체 또는 고체의 섭취성 매게체를 이용하여 혼합될 수 있다. 액체 또는 고체농축물 형태 또는 희석되지 않은 형태로서의 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 섭취성 매개체 또는 지지체에 혼합하는 방법은 섞거나 용액을 혼합하고 용매를 증발에 의해 제거하는 것과 같은 종래 기술로 이루어질 수 있다.
적당한 경구 섭취성 매개체 또는 지지체에 혼합된 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염으로 구성되어있는 액체 또는 고체 경구 섭취성 조성물은 기생동물의 만연지역에 적당히 분산시킬 수 있다.
상기한 방법은 곡물재배지, 주택, 공장, 병원, 공공건물, 저장창고, 가게, 부두및상기건물들의 근처와 쥐나 생쥐와 같은 기생동물에 의해서 손상되기 쉬운 배를 보호하기 위해서 사용될 수 있다.
소위 ''경구 섭취성 조성물"이란 용어는 설치동물과 같이 온혈 기생물이 의해 경구 섭취되고 섭취후 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염의 치사량을 동물체내로 방출시킬 수 있는 조성물을 뜻한다. 적당한경구 섭취성 매개체 및 지지체는 이러한 경구섭취성 조성물의 제조에 적당한 성질을 가지며, 구조식 I화합물 또는 그의 산부가염과 화학적 및 물리적으로 양립할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이,섭취성 첨가제를 첨가하거나 첨가하지 않고, 용액, 유탁액, 시럽, 풀, 과립, 정제, 환 또는 분말과 같은 적당한 액체 또는 고체 희석제 또는 매개체와 함께 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염으로 구성되어 있는 액체 또는 고체 경구 섭취 조성물을 제조하는데 있어 사용하기에 적당한액체 또는 고체 농축물을 포함한다. 농측물에 사용하기 적당한 희석제들은 액체 또는 고체로서, 구조식 I 화합물 및 그의 산부가염과 섭취성 매개체 또는 지지체와 양립될 수 있고, 동물에 대한 섭취성 매게체 또는 지지체의 수용성에 역효과를 내지 않는다. 또는 액체 희석제인 경우에, 섭취성 매개체 또는 지지체에 액체 농축물을 혼합한 후에 증발에 의해 쉽게 제거될 수 있어야 한다. 농축물에 사용하기에 적당한 고체 희석제는 전분, 서당, 유당 및 이미 언급된 먹을 수 있는 매개체들이다. 농축물에 사용하기에 적당한 액체 희석재는 크실렌, 이소포론, 디옥산 또는 아세톤 등과 같은 유기용매와 물 그리고 동물성 또는 받아들여지는 섭취성 매개체 또는 지지체의 동물에 대한 수용성에 악영향을 미치지 않고, 농축물이 혼합될 수있는 섭취성 매개체 또는 지지체와 구조식 I 화합물과 양립할 수 있는 용매에 용해된 구조식 I 화합물로 구성되어 있는 액체 농축물은 고체 경구 섭취성 농축액의 제조에 특히 적당하다. 액체 농축물은 수용성 또는 수용성 유기용액, 현탁액과 유탁액 형태를 취할 수 있으며, 이 목적을 위해서 구조식 I 화합물의 산부가염이 특히 적당하다.
본 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명한 바와 같이, 액체 또는 고체농축물은, 액체 또는 고체 경구 섭취성 조성물과 조성에 있어 유사하고 단지 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염의 농도가 크다. 이것을 적당한 섭취성 매개체 또는 지지체의 더 많은 양으로 희석해서 동물에 투여하기 쉬운 조성물로 만들 수있다 . 경구 섭취성 매개체 또는 지지체에 혼합하기 적당한 액체 및 고체 농축물은 1-90중량%(1%-5%가 바람직함)의 구조식 I 화합물 또는 그의 산부가염을 함유한다.
본 명세서에서, 농축물과 경구섭취성 조성물내의 1-(3,5-비스트리플루오로메 틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)-프로프-1-인과 그의 산부가염의 중량비는 상기 산부가염의 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노) 프로프-1-인 함량을 나타낸다.
액체 또는 고체 살서제 농축물과 경구 섭취성 살서제 조성물은, 워어파린과 같은 쿠마린계 또는 클로로파시논과 같은 인단디온계의 한 개 이상의 살서적으로 활성인 항응고성 화합물과 함께 구조식 I 화합물또는 그의 산부가염을 함유할 수 있다.
다음 실시예 9-13에서는 본 발명에 따른 목적화합물이 사용되는 살서제 조성물을 예시하고 있다.
[실시예 9]
농축액은 땅콩기름(100ml)에 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인(2g)을 용해시킴으로서 제조된다. 이 농축액은 곡물, 곡식, 겨, 과일, 야채 또는 고기와 혼합된 먹이 총중량중 0.001-10중량%(0.05-0.2%가 바람직함)양으로 먹이에 혼합될 수 있다. 이러한 경구 섭취성 조성물은 해로운 설치류 기생동물을 죽이는데 사용하기에 적당하다.
[실시예 10]
살서제 조성물은, 1-(3,5-비스트리플루오로 메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인(1.0g)을 아세톤(20ml)에 용해시킨 다음 실험 쥐 음식 조각(1kg)에 균일하게 혼합하여 제조되며, 이것은해로운 설치류 기생동물을 살해하기 위한 독성먹이로 이용된다.
[실시예 11]
1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페디노)프로프-1-인 염화수소(5g)은 자당(100g), 밀가루(30g)과 윽수수 전분(70g)의 혼합물과 치밀하게 혼합된다. 이 분말 농축물은 해로운 설치류 기생동물을 살해하기 위한 먹이를 제조하기 위해서 쇠고기 및 돼지고기와 같은 고기 조각을 피복시키는데 이용된다.
[실시예 12]
살서제 조성물은 해로운 설치류 기생동물을 살해하기에 적당한 먹이를 얻기 위해서 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 염화수소(1.0g), 오우트밀(899g), 호울밀가루(50g)과 옥수수 기름(50g)을 혼합기에서 완전 혼합함으로서 제조된다. 필요하다면, 하늘색 클로라졸과 갈이 적당한 경고 착색물질 0.05중량%를 이 조성물에 혼합할 수 있다.
[실시예 13]
해로운 설치류 기생동물을 살해하는데 사용될 수 있는 먹이 형태로 살서제 조성물을 얻기 위해서, 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 염화수소(1.0g), 축축하고 거칠은 오우트밀(949g)과 설탕(50g)을 완전 혼합한다. 필요하다면, 하늘색 클로라졸과 갈이 적당한 경고착색 물질 0.05중량%를 이 조성물에 혼합할 수 있다.

Claims (1)

  1. 하기 구조식(II) 화합물을 4-3차-부탈-1-(프로프-2-이닐)피페리딘과 반응시키거나 하기 구조식(VII)화합물을 하기 구조식(VIII)화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3-(4-3차-부틸피페리디노)프로프-1-인 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00001
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    위식에서 X는 할로겐원자를 나타내고 ; Z는 염소, 브롬 또는 요오드원자 혹은 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시라디칼이고 ; M2는 알칼리금속을 나타내거나 Z가 염소, 브롬 또는 요오드원자면 알칼리금속및 수소원자를 나타낸다.
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