Przedmiotem wynalazku jest srodek do zwalcza¬ nia niepozadanych szkodników cieplokrwistych oraz sposób wytwarzania nowej pochodnej fenylopro- pargiloaminy o wzorze 1, to jest l-/3,5-bistrójfluo- rometylofenylo/-3(-4-III rzed. butylopiperydyno) pro¬ pynu-1 i jego soli addycyjnych z kwasami.Sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 z kwasami obejmuja sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym, azoto¬ wym lub amidosulfonowym, badz z kwasami or¬ ganicznymi, np. z kwasem octowym, heptanokar- boksylowym, metanosulfonowym, glutaminowym lub 2-hydroksyetanosulfonowym.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami sa wysoce toksyczne przy podawaniu do¬ ustnym wobec zwierzat cieplokrwistych, zwlaszcza gryzoni, np. szczurów i myszy i moga byc stoso¬ wane do zabijania cieplokrwistych szkodników, np. do zwalczania inwazji gryzoni. Gdy w dalszej cze¬ sci opisu mówi sie o stosowaniu zwiazku o wzo¬ rze 1 do zwalczania cieplokrwistych szkodników, np. w postaci srodka gryzoniobójczego, odnosi sie to takze do soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1 z kwasami.Przydatnosc zwiazku o wzorze 1 jako srodka gryzoniobój czego wykazano w nastepujacych pró¬ bach.Próba 1. Toksycznosc ostra przy podawaniu do¬ ustnym myszom (szczep laboratoryjny).Grupom myszy podawano doustnie stopniowane 10 15 20 25 30 dawki wodnej zawiesiny badanego zwiazku i ob¬ serwowano tak dlugo, az w ciagu co najmniej trzech dni nie stwierdzono zadnego przypadku pad¬ niecia. Wartosc LD50 przy podawaniu doustnym, to jest dawke w mg/kg ciezaru ciala zwierzecia potrzebna do usmiercenia 50°/o myszy, okreslano dla kazdej dawki na podstawie liczby zwierzat padlych w okresie czasu w którym prowadzono obserwacje. Otrzymane wyniki podano w tablicy 1.Próba 2. Laboratoryjne próby karmienia prowa¬ dzone na dzikich gryzoniach.Szczury (Rattus norvegicus) i myszy (Mus mus- culus) odporne na zwalczanie z populacji zyjacych na dziko, karmiono w laboratorium przyneta, skla¬ dajaca sie z grubej maki owsianej (90%), maki razowej (5%) i oleju kukurydzianego (5°/o). Po kar¬ mieniu ta przyneta w ciagu 4 dni, zastapiono ja przyneta o tym samym skladzie, do której wpro¬ wadzono 0,1% wagowych badanego zwiazku — chlorowodorku l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3- (4-III rzed. butylopiperydyno) propynu-1. Wyniki obserwacji w okresie od rozpoczecia karmienia za¬ truta przyneta podano w tablicy la.Próba 3. Laboratoryjne próby karmienia myszy w 15 klatkach.Sporzadzono przynete skladajaca sie z grubej maki owsianej, maki razowej i oleju kukurydzia¬ nego (przyneta niezatruta) i przynete o podobnym skladzie, do której wprowadzono 0,1% wagowych badanego zwiazku uzywanego w opisanej poprzed- 128653128653 Tab] Zwiazek o wzorze 1 w postaci chlorowodorku Zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady ica 1 Wartosc LD50 23 68 Obserwacje Nie ma znacz¬ nych objawów zatrucia przed smiercia w ok¬ resie pomie¬ dzy 3 a 9 1 dniem od chwili poce¬ nia Pewne oznaki zatrucia wi¬ doczne po 1 lub 2 dniach od chwili po¬ dania. Smierc nastepuje w 2 do 4 dni od chwili poda- | dania Tablica 3 19 15 20 Liczba myszy w klat¬ ce 16 15 24 16 Ilosc zjedzonej zatru¬ tej przynety (g) dzien ldo7 55,0 43,0 42,3 25,7 dnie 8 do 14 0,5 1,2 3,5 2,0 dnie 15 do 21 0,0 0,3 0,7 0,3 Smiertel¬ nosc 93,8 93,7 91,7 93,8 Ilosc dni doi padniecia/ /zakres 4 do 12 | 4 do 9 1 3 do 28 | 6 do 10 Jednemu samcowi i dziesieciu samicom szczurów dawano do wyboru dwa miejsca karmienia i w kazdym z nich zwierzetom oferowano przynete, skladajaca sie ze sredniogrubej maki owsianej (95%) i maki razowej (5%) (przyneta niezatruta).Po szesciu dniach, w ciagu których w obu miej¬ scach karmienia zwierzetom oferowano przynete niezatruta, w jednym z miejsc karmienia zastepo¬ wano ja przyneta o takim samym skladzie, do któ¬ rej wprowadzono dodatkowo 0,l°/« wagowych ba- Tablica la Gatunek szczury myszy Plec samce samice samce samice Smiertelnosc 5/5 5/5 v 5/5 515 Smiertelna dawka badanego zwiazku (mg) kg ciezaru ciala zwierzecia srednia 122,1 129,7 606,8 493,8 zakres 102,3 do 150,7 70,6 do 210,0 345,6 do 866,6 446,4 do 570,0 Ilosc dni do usmiercenia srednio 7,2 5,8 6,2 5,8 zakres 6 do 8 5 do 6 6 do 7 5 do 7 nio próbie 2 (przyneta zatruta). Przynety te stoso¬ wano w nastepujacych próbach prowadzonych na myszach (Mus musculus) hodowanych w klatkach.Próba 3,a. Oferowano zatruta przynete 4 samcom i 4 samicom myszy. W okresie od rozpoczecia po¬ dawania zatrutej przynety uzyskano wyniki przed¬ stawione w tablicy 2.Tablica Ilosc zjedzonej zatrutej przy¬ nety (g) 1 dzien 19,1 2 dzien 18,8 3 dzien 15,4 4—7 dzien 13,7 2 Smier¬ tel¬ nosc 100 Ilosc dni do padniecia sred¬ nio 5,5 zakres 5 do 7 Próba 3b. Grupom myszy oferowano do wyboru przynete zatruta i niezatruta. W okresie od rozpo¬ czecia podawania przynet zaobserwowano rezulta¬ ty próby przedstawione w tablicy 3.Próba 4. Symulowana w laboratorium próba po¬ lowa na dzikich szczurach (Rattus norvegicus) w niewoli. 40 45 50 55 danego zwiazku stosowanego w próbie 2 (przyneta zatruta), oferujac w dalszym ciagu w drugim miej¬ scu karmienia przynete niezatruta. Wyniki obser¬ wacji w ciagu 6 dni poprzedzajacych podanie tru¬ cizny (dni —6 do —1) do dwunastego dnia po po¬ daniu trucizny przedstawiono w tablicy 4.Tablica 4 65 Okres czasu poprze¬ dzajacy podanie zatrutej przynety Ilosc zjedzonej przynety (g) Punkt karmie¬ nia A Przyneta niezatru¬ ta 1 -6 1 11,0 1 -5 i 51,7 -4 | 153,4 -3 1 130,7 -2 112,9 -1 99,0 Punkt karmie¬ nia B Przyneta niezatru¬ ta 18,9 42,4 31,1 94,1 81,0 42,0 Calkowi¬ ta ilosc zjedzonej przynety 29,9 94,1 184,5 224,8 193,9 141,0 Kumulujaca sie smiertel¬ nosc % — — — — — |128 653 Tablica 4 (ciag dalszy) 1 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 6 1 7 1 8 1 9 1 10 1 U 12 Przyneta Punkt karmie¬ nia A Przyneta zatruta 99,7 95,2 19,8 5,1 1,8 — — — 1,3 0,7 • — 3 80,1 ~~65,9 ~ 67,4 38,1 27,7 19,3 4,0 6,5 3,7 — . 0,7 -— 4 179,8 161,1 97,2 43,2 29,5 19,3 4,0 6,5 5,0 — . 1,4 — 5 — | — 30 — . 60 | 70 | 80 90 | — | — | 100 Tablica 5 Próba 5. Próby polowe na szczurach (Rattus nor- vegicus).Na trzech farmach prowadzono próby polowe na szczurach odpornych na zwalczanie. Przynety spo¬ rzadzono ze sredniogrubej maki owsianej lub z na¬ moczonej pszenicy, wprowadzajac do nich 0,1 °/o wagowych badanego zwiazku stosowanego w pró¬ bie 2. Partie przynety po 100 g rozkladano w miej¬ scach, w których zauwazono szczury.Ilosc przynety zjedzonej w ciagu dnia przez szczury okreslano wagowo, a o obecnosci lub nie¬ obecnosci szczurów wnioskowano na podstawie ilo¬ sci zjedzonej przynety i liczac slady obecnosci szczurów rozlozonych w tym celu kawalkach tka¬ niny pokrytym kurzem. Otrzymane wyniki przed¬ stawiono w tablicy 5. Wskazuja one, ze ilosc przy¬ nety zjedzonej dziennie spadala do czwartego dnia próby o 85—97°/o w porównaniu z iloscia zjadana w pierwszym dniu próby. Oceniono, ze okolo 80°/o szczurów, obecnych poczatkowo na farmach, zosta¬ lo usmierconych w ciagu czterech dni próby, co stanowi znacznie wyzsza procentowa smiertelnosc niz uzyskiwana zwykle w ciagu tego samego okre¬ su czasu, gdy w podobny sposób stosuje sie gry¬ zoniobójcze antykoagulanty.Próba 6. Próby polowe na myszach (Mus muscu- lus). (1) W 3 miejscach nawiedzanych przez myszy wykladano nietoksyczna przynete i okreslono wa¬ gowo ilosc zjedzonej przynety. (2) Usuwano nie¬ toksyczna przynete i zastepowano podobna przy¬ neta, zawierajaca 0,lf/o wagowych badanego zwiaz¬ ku stosowanego w próbie 2 (przyneta zatruta). Ilosc zjedzonej zatrutej przynety okreslano podobnie wagowo w ciagu trzech tygodni. (3) Nastepnie usu¬ wano zatruta przynete i zastepowano ja przyneta nietoksyczna, której zjedzona ilosc równiez okre¬ slano wagowo. Otrzymane wyniki podano w tab¬ licy 6, a stopien zwalczenia obliczano przez porów¬ nanie ilosci nietoksycznej przynety, zjadanej przed i po stosowaniu zatrutej przynety. 10 20 Dzien | 1 1 2 1 3 1 4 1 6 7 1 8 9 1 10 1 U 1 14 1 15 1 16 1 Ogólna licz¬ ba padlych szczurów za- 1 obserwowa¬ na podczas próby Ilosc zjedzonej przynety (g) Farma 1 2060 440 130 60 245 130 85 30 10 40 65 — — 44 Farma 2 1455 1100 730 210 — 405 135 40 30 10 95 45 0 8 Farma 3 4800 2680 360 . 445 — | 565 205 | 185 | 65 | 15 | — | — | — | 113 20 »o „—" — nie zarejestrowano zjedzonej ilosci 35 40 45 50 Tablica 6 Miejsce 1 2 3 (1) Ilosc nietoksycznej przynety zjadanej w ciagu tygodnia przed zastapieniem jej zatruta przyneta (g) 912 897 1880 (2) Ilosc zja¬ danej zatrutej przynety (g) Ty¬ dzien 1 368 441 929 Ty- dzien 2 1 0 115 Ty- dzien 3 — 11 (3) Ilosc nietoksycznej przynety zjadanej w ciagu tygodnia w okresie po zastosowaniu zatrutej przynety (g) 11 10 0 Szacunkowe zwalczenie §/o 98,8 1 98,9 | 100 •9 —» — nie oznaczano128653 Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie, poddajac re¬ akcji zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom jodu, ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, to jest z 4-III rzed.-butylo-l-(pro- pyn-2-ylo)piperydyna. • Reakcje pomiedzy zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 a zwiazkiem o wzorze 3 mozna prowadzic w obecnosci soli jednowartosciowej miedzi, korzyst¬ nie jodku miedziawego, w obecnosci (a) dwuchlo- ro-bis arylofosfiny, korzystnie trój-o-tolilofbsfiny lub trój- fenylofosfiny, albo (b) zwiazku dwuwartosciowego palladu, korzystnie octanu palladu i trójarylofosfi¬ ny, korzystnie trój-o-tolilofosfiny lub trójfenylofos- finy. W Reakcje mozna prowadzic ewentualnie w obecno¬ sci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, np. acetonitrylu, w obecnosci zasady organicznej, np. dwuetyloaminy, i w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny re- 20 akcyjnej pod chlodnica zwrotna. Jako rozpuszczal¬ nik tego procesu dogodnie moze sluzyc zasada or¬ ganiczna.Zwiazek o wzorze 3 mozna wytwarzac w reakcji 4-III rzed.-butylopiperydyny z l-bromoprppynem-2 25 lub, dogodnie, l-chloropropynem-2 w obecnosci za¬ sady nieorganicznej lub organicznej, np. weglanu potasu lub nadmiaru 4-III rzed.-butylopiperydyny.Reakcje mozna prowadzic ewentualnie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, np. 3° metanolu, acetonu lub acetonitrylu.Sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 z kwasami mozna wytwarzac metodami znanymi jako takie, np. przez reagowanie stechiometrycznych ilosci zwiazku o wzorze 1 i odpowiedniego kwasu, np. kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, azotowy lub amidosulfonowy, lub kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, heptanokarboksylowy, metanosulfoiiowy, glutami¬ nowy lub 2-hydroksyetanosulfonowy, w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, np. eterze etylowym, octanie etylu lub acetonie.Sole addycyjne z kwasami mozna oczyszczac przez przekrystalizowanie z jednego, dwóch lub wiecej rozpuszczalników. Tworzenie soli addycyj¬ nej z kwasem zapewnia 'srodek techniczny do otrzymywania zwiazku o wzorze 1 w czystej po¬ staci.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, mozna wytwarzac M metodami znanymi jako takie.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Do 5,1 g 3,5-bistrójfluorometylo- 5* jodobenzehu, który mozna wytworzyc jak opisano przez S. D. Rossa i in., J. Amer. Chem. Soc. (1953), 75,^(4964-4969) dodaje sie kolejno w obojetnej at¬ mosferze 0,03 g jodku miedziawego, 0,05 g dwu- chlorobis/trójfenylofosfino/palladu, 2,69 g 4-IIIrzed.- •* -butylo-l-(propyn-2-ylo)-piperydyny i 20 ml bez¬ wodnej dwuetyloaminy i nastepnie mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 48 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (pompa *5 35 40 wodna), a pozostalosc ekstrahuje eterem etylowym (4X100 ml).Polaczone ekstrakty eterowe traktuje sie weglem odbarwiajacym, saczy i do przesaczu dodaje, mie¬ szajac, niewielki nadmiar nasyconego roztworu chlorowodoru w bezwodnym eterze etylowym.Otrzymana zawiesine saczy sie a pozostalosc prze¬ mywa eterem etylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,1 g chlorowodorku 1-/3,5- -bistrójfluorometylo/-3-(4-III rzed.-butylopiperydy- no)propynu-l o temperaturze topnienia po przekry- stalizowaniu z etanolu, wynoszacej 215—216°C.Stosowana jako substrat 4-III rzed.-butylo-l-(pro- pyn-2-ylo)piperydyne mozna otrzymac nastepujaco.Do roztworu 98,9 g 4-III rzed.-butylopiperydyny (która mozna wytworzyc jak opisano w opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. Am, nr 3101340) w 1,2 litra bezwodnego acetonu dodaje sie 196 g bezwodnego weglanu potasu i otrzymana zawiesine chlodzi sie, mieszajac, w obojetnej atmosferze, do temperatu¬ ry 0°C. Nastepnie, utrzymujac temperature poni¬ zej 5°C, wkrapla sie roztwór 87,5 g 1-bromopropy- nu-2 w 100 ml bezwodnego acetonu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, saczy i nrzesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem (pompa wodna).Tak otrzymany pozostaly olej ekstrahuje sie ete¬ rem naftowym (temperatura wrzenia 40—60°G).Powstaly roztwór traktuje sie odbarwiajacym we¬ glem drzewnym, saczy i przesacz odparowuje, otrzymujac 105 g 4-III rzed.-butylo-l-(propyn-2-ylo) piperydyny o temperaturze topnienia 48—49°C, która mozna oczyszczac dalej przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem (pompa wodna) (tempera¬ tura wrzenia 108—110°C pod cisnieniem 1999,83 Pa) lub na drodze sublimacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem (pompa wodna) w temperaturze 80°C pod cis¬ nieniem 2666,44 Pa. 4-III rzed.-butylo-Mpropyn-2-ylo)piperydyne moz¬ na tez otrzymac jak opisano wyzej, lecz zastepu¬ jac l-bromopropyn-2 równowazna iloscia 1-chloro- propynu-2.Przyklad IL Do 61,0 g 3,5*bistrójfluoromety- lo-bromobenzenu (który mozna wytwarzac jak opi¬ sano przez E. T. McBee i innych, J. Amer. Chem.Soc. 1950, 72, 1651) dodaje sie 37,3 g 4-III rzed.-bu- tylo-l-(propyn-2-ylo)piperydyny, (otrzymanej jak opisano w przykladzie I) i 800 ml bezwodnej dwu¬ etyloaminy i do tak otrzymanego roztworu, miesza¬ jac, w obojetnej atmosferze, dodaje sie 0,26 g dwu- chlorobispalladu, 0,26 g jodku miedziawego i 0,26 g trójfenylofosfiny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 17 godzin w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastep¬ nie chlodzi i saczy. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (pompa wodna), a tak otrzymany pozostaly olej rozuszcza sie w eterze etylowym. Nastepnie mieszajac, do eterowego roz¬ tworu dodaje sie niewielki nadmiar nasyconego roztworu chlorowodoru w bezwodnym eterze ety¬ lowym.Powstala zawiesine saczy sie i stala pozostalosc przemywa sie eterem etylowym i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 72 g chlorowodorku l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed. buty-9 128*53 10 lopiperydyno/propynu-1, który nastepnie rozdziela sie miedzy niewielki nadmiar 2 N wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu i eteru etylowego. War¬ stwe eterowa suszy sie nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje, otrzymujac l-/3,5-bis- trójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed. butylopipery- dyno/propyn-1 w postaci oleju, którego analiza ele¬ mentarna daje nastepujace wyniki: dla C2dHMF6N obliczono: C — 61,4%, H — 5,9%, N — 3,6% znaleziono: C — 61,7%, H — 5,8%, N — 3,5% Przyklad III. Roztwór 9,78 g l-/3,5-bistrójflu- orometylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/pro- pynu-1 otrzymanego jak opisano w przykladzie II) w 12,5 ml bezwodnego eteru etylowego mieszajac i chlodzac zadaje sie roztworem 2,40 g kwasu me- tanosulfonowego w 12,5 ml bezwodnego eteru ety¬ lowego. Odsacza sie staly osad, przemywa ochlo¬ dzonym bezwodnym eterem etylowym i suszy w ciagu ^2 godzin pod cisnieniem 6,666 Pa, otrzymu¬ jac 11,61 g metanosulfonianu l-/3,5-bistrójfluorome- tylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/propynu-l o temperaturze topnienia 164—165°C, w postaci bia¬ lego proszku, którego analiza elementarna daje nastepujace wyniki: Dla CmHjtFbNOsS obliczono: C — 51,73%, H — 5,58%, N — 2,87% znaleziono: C — 51,3%, H — 5,49%, N — 2,60% Przyklad IV. Roztwór 6,1 g l-/3,5-bistrójflu- orometylofenylo/-3-/4-III rzed. butylopiperydyno/pro¬ pynu-1 (otrzymanego jak opisano w przykladzie II) w 20 ml octanu etylu zadaje sie 2,19 g kwasu 2- -hydroksyetanosulfonowego w 20 ml octanu etylu.Odparowanie rozpuszczalnika daje woskowate cialo stale o temperaturze topnienia 107—109°C, które po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru etyloowego daje 5,61 g 2-hydroksyetanosul- fonian l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed. -butylopiperydyno/propynu-l (zawierajacego 0,23 mole wody krystalizacyjnej) w postaci bialego, kry¬ stalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 181—119°C, którego analiza elementarna daje na¬ stepujace wyniki: Dla C22H29F6NO4S-0,23 HfO obliczono: C — 50,64%, H — 5,65%, N — 2,68%, H20 — 0,8% znaleziono: C — 50,3%, H — 6,05%, N — 2,68%, HjO — 0,8% Przyklad V. 0,98 g l-/3,5-bistrójfluorometylo- fenylo/-3-/4-III rzed. butylopiperydyno/propynu-1 (otrzymanego jak opisano w przykladzie II) trak¬ tuje sie 10,22 ml 0,2446 molarnego roztworu kwasu azotowego i 15 ml acetonu, po czym roztwór na¬ tychmiast odparowuje sie do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem (pompa wodna) w temperatu¬ rze nie wyzszej niz 30°C. Tak otrzymana biala stala pozostalosc suszy sie nad pieciotlenkiem fos¬ foru w ciagu 16 godzin pod cisnieniem 0,1333 Pa, otrzymujac 1,15 g azotanu l-/3,5-bistrójfluoromety- lofenylo/-3/4-III rzed. butylopiperydyno/propynu-1 o temperaturze topnienia 151°C (z rozkladem), któ¬ rego analiza elementarna daje nastepujace wyniki: Dla CjoH24F6N2Ot obliczono: C — 52,86%, H — 5,32%, N — 6,16% znaleziono: C — 52,8%, H — 5,29%, N — 6,22% Przyklad VI. Poddawany mieszaniu roztwór 0,98 g l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed. butylopiperydyno/propynu-1 (otrzymanego jak opi¬ sano w przykladzie II) w 50 ml bezwodnego eteru 5 etylowego zadaje sie 10 ml 0,25 molarnego roztwo¬ ru kwa^u siarkowego w bezwodnym eterze etylo¬ wym. Mieszanine pozostawia sie na 30 minut do odstania i nastepnie saczy.Stala pozostalosc przemywa sie bezwodnym ete- io rem etylowym (2X20 ml) i suszy w ciagu 48 godzin nad pieciotlenkiem fosforu pod cisnieniem 1,333 Pa, otrzymujac 1,15 g wodorosiarczanu l-/3,5-bistrójflu- orometylofenylo/-3-/4-III rzed. butylopiperydyno/ /propynu-1 o temperaturze topnienia 221—222°C, u w postaci bialego proszku, którego analiza elemen¬ tarna daje nastepujace wyniki: Dla C:0H^F6NO4S obliczono: C — 49,07%, H — 5,15%, N — 2,86% znaleziono: C — 49,1%, H — 5,02%, N — 2,76% w Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sluza do zwalczania niepozadanych szkodników cieplokrwistych, zwlaszcza gryzoni, polegajacym na doustnym podawaniu zwierzetom smiertelnie dzia¬ lajacej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego soli ad- 25 dycyjnej z kwasem, a zwlaszcza do zwalczania lub wyplenienia plagi gryzoni, np. szczurów i myszy, takich jak np. Rattus rattus, Rattus norvegicus i Mus musculus.Doustne podawanie niepozadanemu zwierzeciu 30 smiertelnie dzialajacej ilosci zwiazku o wzorze l lub jego soli addycyjnej z kwasem mozna osia¬ gnac przez podawanie pojedynczej duzej dawki zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem (dawkowanie ostre), badz, korzystnie M przez podawanie szeregu mniejszych dawek (dozo¬ wanie przewlekle). Gdy zwiazek o wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwasem stosuje sie do zwal¬ czania niepozadanych szkodników cieplokrwistych, np. gryzoni, nalezy zachowac standardowe srodki 40 ostroznosci aby uniknac podania ich ludziom lub zwierzetom domowym i dzikim, których zwalcza¬ nie lub wyplenienie nie jest pozadane.Szczególnie wartosciowa wlasciwoscia zwiazku o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami, zwlasz* 45 cza gdy stosuje sie je jako srodki gryzoniobójcze jest to, ze istnieje okres czasu, zwykle 2—9 dni, pomiedzy spozyciem a wystapieniem objawów za¬ trucia lub smiercia, podczas którego moze nastapic spozycie dalszych ich ilosci az do padniecia przy w podawaniu przewleklym, podczas którego gryzon moze opuscic miejsce, w którym nastapilo spozy¬ cie trucizny, zmniejszajac tym samym ryzyko po¬ wstania podejrzenia lub unikania zródla pokarmu, powstajace wsród zwierzat traktowanych i nietrak- W towanych trucizna.Dalsza szczególnie korzystna wlasciwoscia zwiaz¬ ku o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami jest to, ze glównym objawem zatrucia jest uspo¬ kojenie i zatrute zwierzeta umieraja spokojnie, bez w wykazywania oznak niepokoju. Chociaz istnieje pe¬ wien okres czasu pomiedzy spozyciem a smiercia, jest on krótszy niz w przypadku antykoagulacyj- nych srodków gryzoniobójczych i pozwala uzyskac korzystne skrócenie okresu czasu traktowania trut- 65 ka i obserwacji, konieczny do uzyskania pewno-11 128 653 12 sci, ze nastapilo zadowalajace zwalczenie plagi cieplokrwistych szkodników, zwlaszcza gryzoni.Srodki gryzoniobójcze typu antykoagulantów, np. typu kumaryny, takie jak warfarin, i typu indan- dionu, np. chlorophacinone, stosowane sa szeroko do zwalczania i wyplenienia plag gryzoni, zwlasz¬ cza szczurów i myszy, jednak pojawienie sie w wielu miejscach szczepów gryzoni, zwlaszcza szczu¬ rów i myszy, odpornych na antykoagulacyjne srod¬ ki gryzoniobójcze zmniejsza skutecznosc tych srod¬ ków.Stwierdzono^ ze zwiazek o wzorze 1 i jego sole addycyjne z kwasami sa równie toksyczne wobec szczepów gryzoni odpornych na antykoagulacyjne srodki gryzoniobójcze jak, i wobec gryzoni nie po¬ siadajacych tej odpornosci. Tak wiec, korzystny sposób zwalczania gryzoni, zwlaszcza szczurów i mszyny, np. Rattus rattus, Rattus norvegicus i Mus musculus* odpornych na dzialanie antyko- agulacyjnych srodków gryzoniobójczych, polega na doustnym podawaniu tym gryzoniom dzialajacej usmiercajace ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem.Skutecznie dzialajaca usmiercajaco ilosc zwiazku o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami moz¬ na, w miare potrzeby, podawac w postaci nieroz- cienczonej cieplokrwistym szkodnikom, np. gryzo¬ niom, które pragnie sie zabic, zwykle jednak po¬ daje sie go w postaci cieklych lub stalych jadal¬ nych srodków np. zatrutych przynet.Tak wiec, przedmiotem wynalazku jest srodek do zwalczania niepozadanych szkodników cieplo¬ krwistych do podawania doustnego, zawierajacy zwiazek 6 wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwa¬ sem, wprowadzona do lub na odpowiedni jadalny nosnik, taki jak rosliny zbozowe, np. maczki ro¬ slinne takie jak maczka owsiana, maka, np. maka pszenna, skrobia kukurydziany, chleb, ciasto ziar¬ no, owoce, czekolada karma zwierzat, oleje i tlusz¬ cze roslinne i zwierzece, np. olej z orzeszków ziem¬ nych i olej kukurydziany oraz inne znane jadalne materialy roslinne i zwierzece, np. ryby i spreparo¬ wana pasza dla zwierzat, zawierajaca lub nie za¬ wierajaca jadalne dodatki, np. przyciagajace sub¬ stancje zapachowe, srodki wiazace, antyutleniacze, srodki powierzchniowoczynne, np. srodki zwilzaja¬ ce, dyspergujace lub emulgujace, i substancje bar¬ wiace ostrzegawczo. Jako szczególnie odpowiedni ja¬ dalny nosnik mozna stosowac czekolade, zarówno sama jak i z innymi jadalnymi nosnikami, a cu¬ kier mozna korzystnie stosowac z innymi jadal¬ nymi nosnikami, aby zwiekszyc chec spozycia.Zatrute przynety moga miec naturalna postac fizyczna stosowanego jadalnego nosnika, np. postac cieczy lub proszków, lub moga byc przygotowywa¬ ne jesli to potrzebne, w postaci granulek, pigulek, granulowanej paszy, tabletek lub past. Zatruta przynete w postaci cieczy, ciala stalego lub pasty mozna, w miare potrzeby, umieszczac w torebkach latwych do otwarcia przez szkodniki, np. szczury.Zatrute przynety o odpowiedniej postaci fizycznej, np. stalych jadalnych nosników, takich jak maczki roslinne lub maka, zawierajace 2—20% cukru, i/lub oleju roslinnego lub zwierzecego, badz cze¬ kolady, moga byc w miare potrzeby, powlekane lub impregnowane na substancjach nosnych skla¬ dajacych sie z malych kawalków odpowiednich materialów obojetnych, np. bloków lub arkuszy wosku, drewna, syntetycznych tworzyw, brystolu lub papieru, przy czym szczególnie odpowiednim materialem do powlekania na takich substancjach nosnych jest czekolada.Szczególnie przydatne przynety gryzoniobójcze zawieraja od 0,001 do 10°/o wagowych l-/3,5-bistrój- fluorometylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/ /popynu-1 lub jego soli addycyjnej z kwasem, od 85 do 98,009*/o wagowych zbozowego nosnika, od 1 do 5*/o wagowych oleju roslinnego lub zwierze¬ cego i ewentualnie do 0,05*/o substancji nadajacej ostrzegawcze zabarwienie.Srodki wedlug wynalazku do podawania doust¬ nego moga tez zawierac zwiazek o wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwasem w polaczeniu ze sta¬ lymi jadalnymi nosnikami, którymi sa proszki np. sproszkowany talk, które moga byc stosowane jako srodki tropiace. Takie srodki tropiace mozna umieszczac w miejscach, zwlaszcza na tropach, zwyczajowo uczeszczanych i uzywanych przez gry¬ zonie, gdzie przylegaja one do futra i stóp gryzo¬ ni i sa nastepnie spozywane podczas czyszczenia.Ciekle i stale srodki wedlug wynalazku przyj¬ mowane doustnie korzystnie zawieraja 0,001—10e/o, zwlaszcza 0,05—0,2*/o wagowych zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem i moga byc sporzadzane przez wprowadzanie zwiazku o wzo¬ rze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem w postaci nierozcienczonej w lub na ciekle lub stale zjada¬ ne nosniki lub substancje nosne, lecz korzystnie sporzadza sie je przez wprowadzenie do lub na przyswajane nosniki lub substancje nosne ciek¬ lych lub stalych koncentratów zawierajacych zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwasem.Wprowadzenie zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem w postaci nierozcienczonej lub w postaci stalych lub cieklych koncentratów do lub na spozywane nosniki lub substancje nosne mozna uzyskac w znany sposób, taki jak miesza¬ nie lub wprowadzanie w postaci roztworu i usut wanie rozpuszczalnika, np. przez odparowanie.Ciekle lub stale srodki do przyjmowania do¬ ustnego zawierajace zwiazek o wzorze 1 lub jego sól addycyjna z kwasem, wprowadzony do lub na odpowiedni przyjmowany doustnie nosnik lub sub¬ stancje nosna, moze byc umieszczany w miejscach nawiedzanych przez szkodniki.Srodki wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza do ochrony upraw roslin, np. upraw zbóz i planta¬ cji, np. plantacji palm olejowych oraz do ochrony budynków mieszkalnych, zabudowan gospodar¬ czych, budynków przemyslowych, handlowych i biu¬ rowych, np. fabryk, szpitali, budynków uzyteczno¬ sci publicznej, magazynów, sklepów, magazynów dostawczych i stoczni, a takze obszarów w poblizu tych budynków i statków, przed szkodami powodo¬ wanymi przez szkodniki, zwlaszcza gryzonie, np. myszy i szczury.Pod okresleniem „srodek przyjmowany doustnie" rozumie sie srodek, który moze byc przyjmowany doustnie przez cieplokrwiste szkodniki, np. gryzo¬ nie, który nie odstrasza tych szkodników i który, 10 15 20 ss 30 35 40 50 55 60128 653 13 po spozyciu, uwalnia smiertelnie dzialajaca ilosc zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwa¬ sem w ciele zwierzecia. Odpowiednio przyjmowane doustnie nosniki i substancje nosne maja wlasci¬ wosci odpowiednie do tworzenia takich srodków przyjmowanych doustnie i sa chemicznie i fizycz¬ nie zgodne ze zwiazkiem o wzorze 1 lub jego so¬ lami addycyjnymi z kwasami.Ciekle lub stale koncentraty nadajace sie do sporzadzania cieklych lub stalych przyjmowanych doustnie preparatów srodka wedlug wynalazku, za¬ wieraja zwiazek o wzorze 1 lub jego sól addycyj¬ na z kwasem w polaczeniu z odpowiednimi ciekly¬ mi lub stalymi rozcienczalnikami lub nosnikami, np. roztworami, emulsjami, syropami, pastami, gra¬ nulami, tabletkami, granulatami lub proszkami, z lub bez jadalnymi dodatkami, np. opisanymi po¬ przednio.Odpowiednimi rozcienczalnikami, stosowanymi w koncentratach sa stale lub ciekle substancje dajace sie mieszac ze zwiazkiem o wzorze 1 i jego sola¬ mi addycyjnymi z kwasami i przyjmowanym do¬ ustnie nosnikiem lub substancja nosna i nie wy¬ wierajace niekorzystnego wplywu na przyjmowa¬ nie przez zwierze takiego przyjmowanego doustnie nosnika lub materialu nosnego, lub które, w przy¬ padku rozcienczalników cieklych, daja sie latwo usuwac po wprowadzeniu cieklego koncentratu do lub na przyjmowany doustnie nosnik lub material nosny, np. przez odparowanie.Odpowiednie stale rozcienczalniki stosowane w koncentratach srodków wedlug wynalazku obej¬ muja skrobie, sacharoze, laktoze i opisane poprzed¬ nio jadalne nosniki. Odpowiednie ciekle rozcien¬ czalniki koncentratów srodków wedlug wynalazku obejmuja wode i oleje roslinne lub zwierzece oraz rozpuszczalniki organiczne, np. ksylen, izoforon, dioksan, lub aceton. Szczególnie przydatne, zwlasz¬ cza do sporzadzania stalych koncentratów przyjmo¬ wanych doustnie, sa ciekle koncentraty zawieraja¬ ce zwiazek o wzorze 1 rozpuszczony w rozpuszczal¬ nikach mieszajacych sie ze zwiazkiem o wzorze 1 i przyjmowany doustnie nosnik lub material nos¬ ny, do lub na który wprowadza sie koncentrat, i który to rozpuszczalnik nie wywiera niekorzyst¬ nego wplywu na przyswajalnosc przez zwierze przyjmowanego doustnie nosnika lub materialu nos¬ nego, np. nie odstrasza gryzoni.Takimi rozpuszczalnikami sa np. olej arachido¬ wy, olej kukurydziany, ksylen, izoforon, dioksan i aceton. Ciekle koncentraty moga tez miec postac wodnych lub wodno-organicznych roztworów, za¬ wiesin i emulsji. Do tych celów szczególnie nadaja sie sole addycyjne zwiazku o wzorze 1 z kwasami.Jak to jest oczywiste dla znawcy, ciekle i stale koncentraty srodków wedlug wynalazku moga miec sklad podobny do cieklych i stalych przyjmowa¬ nych doustnie srodków wedlug wynalazku, zawie¬ rajac jedynie zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ad¬ dycyjna z kwasem w wiekszym stezeniu, i moga byc rozcienczane dalsza iloscia odpowiedniego przyjmowanego doustnie nosnika lub materialu nosnego w celu otrzymania srodka gotowego do podawania zwierzetom. Ciekle i stale koncentraty srodka wedlug wynalazku nadajace sie do wpro- 14 wadzania do lub na przyjmowane doustnie nosni¬ ki lub materialy nosne zawieraja korzystne 1—90°/*, zwlaszcza 1—5% wagowych zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem. 5 Gdy w opisie mówi sie o zawartosci w % wago¬ wych l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed. -butylopiperydyno/propynu-1 i jego soli addycyj¬ nych z kwasami w przyjmowanych doustnie sród' kach wedlug wynalazku, nalezy rozumiec, ze ta W zawartosc procentowa odnosi sie do zawartosci l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylo- piperydyno/propynu-1 w solach addycyjnych z kwa¬ sami.Ciekle i stale, przyjmowane doustnie, srodki gry- 15 zoniobójcze wedlug wynalazku, ewentualnie w po¬ staci koncentratów, moga zawierac zwiazek o wzo¬ rze 1 lub' jego sól addycyjna z kwasem w polacze¬ niu, jesli to pozadane, z jednym lub wiecej czyn¬ nym zwiazkiem antykoagulacyjnym, np. typu ku- 20 maryny, takim jak warfarin, lub typu indandionu, takim jak chlorophacinon.Przyklady VII—XI ilustruja srodki gryzo¬ niobójcze wedlug wynalazku.Przyklad VII. Sporzadza sie koncentrat, roz- 25 puszczajac 2 g l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/ /4-III rzed.-butylopiperydyno/propynu-l w 100 ml oleju arachidowego. Koncentrat ten mozna wpro¬ wadzac do jadalnej przynety w ilosci 0,001—10V§ wagowych, korzystnie 0,05-t0,2*/» wagowych zwiaz- 30 ku w stosunku do calkowitego ciezaru przynety, przez zmieszanie ze zbozem, ziarnem, maka, otre¬ bami, jarzynami lub miesem. Takie srodki do przyj¬ mowania doustnego nadaja sie^clo zwalczania nie¬ pozadanych gryzoni. 35 Przyklad VIII. Sporzadza sie srodek gryzo- niobójczy, rozpuszczajac 1,0 g l-/3,5-bistrójfluorome- tylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/propynu-l w 20 ml acetonu i impregnujac homogenicznie roztworem 1 kg granulowanego laboratoryjnego po- 40 zywienia szczurów, otrzymujac zatruta przynete, nadajaca sie do zwalczania niepozadanych gryzoni.Przyklad IX. 5 g chlorowodorku l-/3,5-bistrój- fluorometylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/ /propynu-1 miesza sie dokladnie z mieszanina 45 100 g sacharozy, 30 g maki pszennej i 70 g skrobi kukurydzianej. Taki sproszkowany koncentrat sto¬ suje sie do powlekania kawalków odpadków mie¬ sa, takiego jak wolowina lub wieprzowina, sporza¬ dzajac trutke do zwalczania niepozadanych gry- 50 zoni.Przyklad X. Sporzadza sie srodek gryzonio- bójczy, mieszajac dokladnie w mieszalniku 1 g chlorowodorku l/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4- -III rzed.-butylopiperydyno/propynu-l, 899 g maki 55 owsianej, 50 g maki razowej i 50 g oleju kukury¬ dzianego az do otrzymania równomiernego rozpro¬ wadzenia skladników w mieszaninie, otrzymujac trutke nadajaca sie do zwalczania niepozadanych gryzoni. Jesli trzeba, do srodka tego mozna wpro- 6° wadzic 0,05Vo wagowych odpowiedniej substancji, nadajacej ostrzegawcze zabarwienie, np. blekitu chlorazolowego.Przyklad XI. W mieszalniku miesza sie razem dokladnie 1,0 g chlorowodorku l-/3,5-bistrójfluoro- 65 metylofenylo/-3-/4-III. rzed.-butylopiperydyno/propy-128 653 15 nu-1, 949 g gruboziarnistej, wilgotnej maki owsia¬ nej i 50 g cukru, az do uzyskania równomiernej dystrybucji wszystkich skladników w mieszaninie, otrzymujac srodek gryzoniobójczy w postaci trutki, która mozna uzywac do zwalczania niepozadanych gryzoni. Jesli trzeba, w sklad srodka wprowadza sie 0,05% wagowych substancji nadajacej ostrze¬ gawcze zabarwienie, np. blekitu chlorazolowego.Zastrzezenia patentowe 1. Srodek do zwalczania niepozadanych szkodni¬ ków cieplokrwistych, w postaci stalej lub cieklej, zawierajacy substancje czynna i nosnik lub mate¬ rial nosny spozywany przez szkodniki, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera 0,001—90% 10 15 16 wagowych l-/3,5-bistrójfluorometylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/propynu-l o wzorze 1, lub jego soli addycyjnej z kwasem. 2. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawiera 1—10% wagowych zwiazku o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej z kwasem. 3. Sposób wytwarzania l-/3,5-bistrójfluorometylo- fenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/propynu-l ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z 4-III rzed. butylo-l-/propyn-2-ylo/pipery- dyna i ewentualnie otrzymany l-/3,5-bistrójfluoro- metylofenylo/-3-/4-III rzed.-butylopiperydyno/propyn -1 przeprowadza sie w znany sposób w sól addy¬ cyjna z kwasem.C=CCH2^/C(CH3/3 IV; :ór F*C FX HOCCHg-lf^CCCHa' MzOr 2 Wzór 3 WZGraf. Z-d 2, — 712/85 — 80 Cena zl 100 PL PL