NO143742B - Rodenticide 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4`-substituert fenyl- eller -naftyl)-urinstoff-derivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen gjelder nye 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4<1->

substituert fenyl- eller -naftyl)-urinstoffer. Disse for-

bindelser har ønskelige biologisk aktive egenskaper,

nemlig rodenticide egenskaper.

Den vanlige rotte, Rattus norvegicus, er plagsom

og betyr en stadig trusel for helse og velvære for mennesket.

Rotter og mus er ødeleggelsesdyr, og en alvorlig plage.

Bruk av rodenticider, utrøkningsmidler, spraymidler

og feller er de viktigste metodene for bekjempelse av skadelige gnagere. Ved "skadelige gnagere" menes ikke bare medlemmer av ordenen Rodentia men også de av ordenen Lagomorpha, som for-årsaker helsefare eller økonomiske, tap om de ikke holdes under kontroll. Rodenticider kan anvendes i form av et strøpulver eller en åte eller kan anvendes som en spray på gnagerens naturlige føde. De rodenticider som anvendes som åte er av to klasser: enkeltdose og multidose. Multidoserodenticider har vanligvis blitt foretrukket fremfor enkelt-doserodenticider, idet de vanligvis har vært sikrere enn de enkelt-doserodenticider som hittil har vært tilgjengelige. Multidose-rodenticidene, som f.eks. 4-hydroksykumarin og 1,3-indandionforbindelser er vanligvis anti-koaguleringsmidler. Disse multi-doserodenticider har en dødelig virkning når de fortæres i små daglige mengder (vanligvis for-årsaket av indre blødninger) hos rotter og mus etter uttømming av vitamin K-lagrene i leveren. Antikoaguleringsrodenticider er mindre effektive på mus enn rotter idet mus anses å være småtær-ende og ikke vanligvis fortærer en adekvat mengde av det behandlede agn slik at det får dødelig virkning. Et enkeltdose-rodenticid som ville være relativt sikkert for den person som håndterer det og for dyr som ikke er mål for rodenticidet og allikevel effektivt overfor en lang rekke skadelige gnagere er meget ønskelig.

Mange forbindelser er toksiske overfor gnagere. Imidlertid er meget få av disse forbindelser egnet til bruk som rodenticider fordi det er nødvendig at skadegnageren frivillig skal fortære tilstrekkelig av åten som er behandlet med rodenticidet og foretrekke dette fremfor ubehandlet føde som samtidig er tilgjengelig. I rodenticider som brukes som åte eller som spray er akseptering av det som føde nøkkelen til fremgang, og for alle rodenticider er sikkerhet og effektivitet meget viktig.

Mange av 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-substituert-fenyl-eller -naftyl)urinstoffer ifølge oppfinnelsen er så kraftig toksiske overfor en lang rekke skadelige gnagere at en enkeltdose kan være dødelig. Allikevel er mange av dem relativt sikre i bruk i nærvær av andre dyrearter som tilfeldig fordøyer begrensede mengder av rodenticidet. Ennvidere konsumerer rotter og andre skadelige gnagere villig forbindelsene ifølge oppfinnelsen i tilstrekkelig mengder til å være dødelig når de er til stede i åter. Alternativt kan forbindelsene anvendes i preparater som appliseres, f.eks. ved spray, på naturlige næringsmidler. De kan også anvendes som strøpulver, spesielt for bruk mot mus, som vanligvis slikker labbene sine rene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 1-(3-pyridylmetyl) -3- (4 '-substituert-fenyl- eller -naftyl)urinstoffer med formelen:

hvor X er en av substituentgruppene -NO,, -CN, -CF.,, -C(0)R-, hvor er alkyl med 1-4 karbonatomer, -SR2 hvor R2 er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller -SO2Y hvor Y er -CgHj. eller -NR^R^ hvor R^ og-R^ er like eller forskjellige og hydrogen, metyl eller etyl. De foretrukne forbindelsene er de hvor A er og spesielt de hvor X er -C (0) CH_CH„CH., , -CN, -N0_ eller -SCH^. Den meste foretrukne forbindelse er 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-nitrofenyl)urinstoff.

Det skal bemerkes at X-substituentene på fenyl-eller naftylringen er meget elektrontiltrekkende med unntagelse av -SR2-gruppene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan

fremstilles ved omsetning av ca.

ekvimolare mengder av det passende substituerte fenylisocyanat med 3-aminometylpyridin i nærvær av et inert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, benzen, toluen eller 1,2-dimetoksyetan (glyme). Eksemplene 1, 4 og 10 beskriver fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen på^denne måten. Tabell I nedenfor gir de fysikalske konstantene for arylisocyanat-mellomproduktene (som fremstilles fra de tilsvarende X-substituerte aniliner) som brukes i disse fremgangsmåter.

Alternativt kan et arylamin med formelen A-NH2 om-settes med et 3-pyridylmetyl-isocyanat i et inert løsningsmiddel.

a) identifisert ved infrarødtspektra - alle gir et sterkt

-N=C=0-bånd ved 4,3 til 4,6

Alternativt kan urinstoffene fremstilles ved omsetning av ca. ekvimolare mengder av det passende X-substituerte anilin med det passende karbamat, som f.eks. fenyl-N-(3-pyridylmetyl) -karbamat eller annet 3-pyridylmetylurinstoff i et polart løsningsmiddel som f.eks. etanol. Eksempel 2 beskriver fremstilling av en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved på denne måten å anvende karbamat.

Eksempel 1

Fremstilling av 1-( 3- pyridylmetyl)- 3-( 4'- nitrofenyl) urinstoff

En løsning av 415 g rått p-nitrofenylisocyanat i

4,5 1 toluen omrørt ved romstemperatur. Blandingen ble filtrert og 35 g uløselige forurensninger fjernet. Materialet i oppløsning var 380 g (2,32 mol) renset p-nitrofenyl-isocyanat. Løsningen ble omrørt under tørr nitrogen og 3-(aminometyl)-pyridin (250 g, 2,32 mol) ble tilsatt dråpevis. Det ble.notert en eksoterm opp-varming til 40°C. Den resulterende tykke suspensjon ble om-

rørt over natten og så vakuumfiltrert. Produktet ble vasket med heksan og tørket i en vakuumovn ved 60°C over natten for å gi 610,7 g som smeltet ved 220-221,5°C. Produktet var et 98 %-ig utbytte av 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-nitrofenyl)urinstoff. Dette produkt smeltet etter omkrystallisasjon fra 2-metoksyetanol med spaltning ved 223-225°C.

Eksempel 2

Fremstilling av 1-( 3- pyridylmetyl)- 3-( 4 '- cyanofenyl) urinstoff

Mellomproduktet fenyl-N-(3-pyridylmetyl)-karbamat

ble fremstilt som følger:

.En løsning ble fremstilt av 3-aminometylpyridin

(21,6 g, 0,2 mol) og trietylamin (22,2 g, 0,2 mol) i 150 ml vannfri eter. En løsning av fenylklorformiat (31,4 g, 0,2 mol) i 100 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende suspensjon ble omrørt i ytterligere 30 minutter og ble så vakuumfiltrert for å fjerne trietylaminhydroklorid. Filtratet ga ved avkjøling 4,1 g av det ønskede karbamat som smeltet ved 88-90°C. Det andre filtratet ga etter inndamping 25 g av produktet i en svakt uren tilstand som smeltet ved 75-85°C. Tri-etylaminhydrokloridet ble oppløst i vann og den vandige løsningen ble så ekstrahert med metylendiklorid. Den tørkede metylendiklorid-ekstrakt ble inndampet og ga 11 g av et produkt som smeltet ved 82-85°C. Totalt råutbytte av fenyl-N-(3-pyridylmetyl)karbamat var 40,1 g eller 89 %.

Urinstoffet ble så fremstilt fra karbamatet på følgende måte: Til en løsning av fenyl-N-(3-pyridylmetyl)-karbamat (10,9 g, 0,05 mol) i 150 ml vannfri etanol ble det tilsatt p-aminobenzohitril (5,7 g, 0,05 mol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer avkjølt og inndampet under redusert trykk til en mørk olje.

Denne olje ble oppløst i eter og denne løsning ble vasket tre ganger med 50 ml porsjoner av 5 %-ig NaOH. Etter tørking av eterløsningen og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt en gul olje som ble plassert under høyvakuum. En

liten mengde materiale sublimerte mens resten i kolben krystalli-serte. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 5,2 g hvite krystaller som smeltet ved 184-187°C. Dette var et 43 %-ig utbytte av 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4-cyanofenyl)urinstoff.

Eksempel 4

Fremstilling av 1-( 3- pyridylmetyl)- 3-( 4'- merkaptofenyl) urinstoff

(a) Fremstilling av 4-merkaptofenyl-isocyanat.

En reaksjonsblanding bestående av molare mengder

av t-butylmerkaptan, kaliumhydroksyd og p-rklornitrobenzen i 1,2 1 etanol ble omrørt i 4 dager ved romtemperatur til 45°C

og så filtrert. Filtratet ble helt i vann og ekstrahert med metylendiklorid og ga 161 g av en brun olje som er et 76 %-ig vektutbytte av rått 4-(t-butylmerkapto)-nitrobenzen.

Til en suspensjon av 4-(t-butylmerkapto)nitrobenzen (52,8 g, 0,25 mol) og jernpulver (150 g) i 1 liter vann ble det tilsatt 1 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18

timer ved 90°C og filtrert. Både rest <p>g filtrat ble ekstrahert flere ganger med metylendiklorid og de kombinerte tørkede metylendikloridekstraktene ble konsentrert ved redusert trykk og ga 18,2 g av en brun olje. Dette er et 40 %-ig vektutbytte av 4-(t-butylmerkapto)anilin. Til denne olje i 100 ml benzen ble det så tilsatt dråpevis 158 g av en 12,5 %-ig benzenløsning av fosgen (0,2 mol) med kjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 10°C, over natten ved romstemperatur og så under tilbakeløpstemperatur i 7 timer. Etter henstand over natten ble reaksjonsblandingen filtrert, filtratet konsentrert ved redusert trykk og så vakuumdestillert. Det ble isolert to produkt-

fraksjoner:

(1) 2 g som destillerte ved 56-61°C/0,85 mm og

(2) 2 g som destillerte ved 86°C/0,45 mm.

Fraksjon 1 er 4-merkaptofenylisocyanat og fraksjon 2 er 4-(t-butyl-merkapto) fenylisocyanat. (b) Fremstilling av 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-merkaptofenyl)urinstoff.

Til 4-merkaptofenyl-isocyanat (0,9 g, 0,006 mol) i 50 ml vannfri benzen ble tilsatt 3-pyridylmetylamin (0,65 g,

0,006 mol). En eksotermisk reaksjon fikk temperaturen til å

stige til 40°C og det ble dannet et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble straks oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, så avkjølt til romstemperatur og filtrert slik at det ble erholdt 1,2 g som smeltet ved 155-159°C. Produktet var et 77,5 %-ig utbytte av 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4-merkaptofenyl)urinstoff.

Eksempel 10

Fremstilling av 1-( 3- pyridylmetyl)- 3-( 4- t- butylmerkaptofenyl)-urinstoff

Til 4-(t-butylmerkapto)fenylisocyanat (1 g, 0,005 mol, se eksempel 4 ovenfor) i 50 ml vannfritt benzen ble det tilsatt 3-pyridylmetylamin (0,52 g, 0,005 mol). Temperaturen steg til 40°C og det ble dannet et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en meget kort tid og så avkjølt og filtrert og ga 1,5 g av et fast stoff som smsltet ved 154-157,5°C. Produktet var et 98 %-ig utbytte av 1,(3-pyridylmetyl)-3-(4-t-butylmerkaptofenyl)urinstoff.

Tabell II som angår "3-pyridyl-CH2NHC(O)NH-aryl-X-forbindelser", gir de fysikalske konstanter og analytiske data for typiske eksempler på denne oppfinnelse. I denne tabell har kolonne-headingene følgende betydninger: Eks. er eksempel nr.,

X er 4-substituenten i fenylkjernen (eller naftyl for eksempel 17), smp. er smeltepunktet (eksemplene 1 og 17 er med spaltning), emp. form er empirisk formel og "%C", "%H" og "%N" er analytiske data (tallene i parantes representerer den teoretiske verdi beregnet fra den empiriske formel).

Den følgende beskrivelse angir bruken av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som rodenticider.

Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse kan sammensettes til ethvert av de vanlige rodenticide preparatene som f.eks. åte, strøpulver og spray. En åte omfatter vanligvis et spiselig bærer og den aktive ingrediensen, eventuelt med en eller flere andre ingredienser som f.eks. konserveringsmid*ler for å hindre insektbefengthet, muggvekst eller harskning, og klebemiddel, overflateaktivt middel, bindemiddel eller smaks-

middel. Den spiselige bæreren kan være ethvert dyre-, mineral-, frukt- eller grønnsaknæringsmiddel for gnagere, som f.eks. et halvfuktig materiale som f.eks. hermetisk katte- eller hundemat, oppbløtt hvete eller andre cerealier, fuktige pølserester, kjøtt, fisk, grønnsaker og frukt, eller kjøkkenavfall som f.eks. eple-rester , egg, bacon og egnede bindemidler som omfatter magnesium-stearat og etylcellulose. Det foretrekkes vanligvis å anvende en tørr spiselig bærer idet denne vanligvis holder seg akseptabel i lengere perioder. Den tørre bæreren kan være et eller flere naturlige spiselige matprodukter som f.eks. tørket kjøtt, fisk eller grønnsaker, helmalt mais, skåret havre, sukker, melasse,

sirup, ris, grønnsaker og annet spiselig, olje, salt, tørket frukt, fiskemel, pølserester, brød, mel, dyrisk avfall eller hvete. Når det er nødvendig for anvendelse på fuktige steder,

kan matrisen omfatte et vannavstøtende materiale som.f.eks. paraffinvoks eller en akrylpolymer.

Rodenticidene kan innblandes i åtepreparater, enten alene eller i kombinasjon med andre rodenticide eller pesticide materialer. Når det anvendes som det eneste aktive stoff i åter,

kan rodenticidene ifølge oppfinnelsen anvendes i enhver effektiv rodenticid konsentrasjon. En typisk åte kan inneholde mellom 0,5 og 2,5 % av det toksiske middel etter vekt, men avhengig av følsomheten hos gnagerne for det toksiske midlet og mengden av åte som vanligvis konsumeres, kan konsentrasjoner så lave som 0,01 % anvendes. Det har blitt funnet at det ikke er noen øvre grense for mengden av forbindelse som kan være til stede i åten og

at en åte som nesten utelukkende består av en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fordøyes i en rodenticid tilstrekkelig mengde•

Preparatet kan inneholde en filmdanner, en voks

eller et plastmateriale.

Strøpulvere, som er spesielt effektive mot mus, kan enten være en forbindelse ifølge oppfinnelsen i finpulverisert form eller en blanding av forbindelsen med en pulverformet bærer, f.eks. talk, sukker, tørrmelkpulver, maismel, fiskemel, mais-stivelse, mel og bentonitt eller lignende, eller enhver kombina-

sjon av disse som får dyrene som har blitt påført preparatet til å slikke seg mere grundig. I strøpulvere kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen innblandes i mengder fra 100 ned til 0,75 vekt%,

eller noe mindre ved omsorgsfull sammensetning.

Spraykonsentratet kan fremstilles ved å oppløse forbindelsene ifølge oppfinnelsen i et løsningsmiddel. Vanligvis har 1-(3-pyridylmetyl)-3-arylurinstoffer en begrenset løselighet, dvs. mellom 1 og 15 %. Løsningsmidler som er nyttige for fremstilling av sprayløsninger omfatter alkoholer som f.eks. etanol og 2-metoksyetanol, ketoner som f.eks. aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og pyridin. Vanligvis er et forholdsvis flyktig løsningsmiddel foretrukket når en løsning skal påsprøytes på et naturlig næringsmiddel for gnageren, slik at løsningsmidlet temmelig raskt vil bli borte og det toksiske middel avsettes i en i det vesentlige uendret form på maten.

De rodenticide preparatene kan

også ha form av artikler som gnagerne vanligvis angriper med gnaging, som er impregnert med rodenticidene ifølge oppfinnelsen. Disse artikler kan for eksempel være et tau, snor, streng,

sekkestrie, plast eller papp eller papirark, poser, esker, film eller annet pakkemateriale, plastrør, rør og kloakk- og rørlegger-utstyr, garn, ull, ark eller stoffer. Preparatet kan være i form av filmdannende sammensetninger som f.eks. malinger og politur,

eller bindemidler eller impregneringsmidler.

Vurdering av rodenticid aktivitet

a) Forhåndsvurderinger

En forhåndsvurdering utføres på albinomus, (Mus

musculus) . I en slik test mates jf.ir_e_ laboratorie-albinomus i

bur med en diett som inneholder testforbindelsen i 1000 ppm i 14 dager. På hver av de lite, 12te og 13de dager administreres også oralt til de overlevende mus det toksiske middel i en 0,5

ig vandig metylcelluloseløsning med en dosering på 200 mg/kg. Antallet mus som døde opp til den 10de foringsdag og det totale antallet som døde i løpet av 14 dagers testperiode ble notert.

Forbindelsene ble forhåndstestet på deres evne til

å drepe albinorotter (Rattus norvegicus) ved oral administrasjon av 50 mg/kg og noen ganger 200 mg/kg til to rotter. Virkningen på rottene ble observert 14 dager senere. Dersom minst en av rottene var død, ble forbindelsen underkastet nye tester.

Tabell III gir resultatene.

I

b) Sekundær vurdering

En av de mest signifikante sekundære tester er en

standardtest som er kjent som den parede preferansetesten. I denne testen gis gnagerne et fritt valg mellom behandlet og ubehandlet åte. En slik test tilsvarer meget nær betingelsene for vanlig bruk.

Gnagerne settes i individuelle bur og gis to mat-

kopper og adskilte vannkar. Grunnrasjonen ble gitt i overskudd av daglig fødebehov i hver av de to matkoppene: den ene behandlet med testforbindelsen og den andre uten. For hver test ble det brukt likt antall av begge kjønn.

Totalvekten av hver matkopp og dens innhold ble

bestemt daglig og ført tilbake til utgangsvekten ved tilsetning av full erstatning av den gitte diett. Plasseringen av åten og

laboratoriedietten i koppene ble ombyttet hver 24 time for å mot-virke eventuell foringsplasseringsvane hos rotten. Testgnagerne hadde fritt valg mellom behandlet og ubehandlet for. Dødelig-heter ble nedtegnet daglig.

For å holde kriteriet for et enkeltdose-produkt

må et rodenticid i denne første test drepe 75 % av rottene i løpet av 8 dager, når giftåten er tilgjengelig i de første 72 timer av denne perioden.

Resultatene av representative parede preferanse-tester med mange eksempler på individuelt burplasserte gnagere er gitt i tabell IV.

a) Denne vurdering ble kjørt som en endags, enkeltkopp-test. b) Denne åte anvendte produktet fra eksempel 1 som smeltet ved 220-221,5°C. c) Denne åte anvendte produktet fra eksempel 1 som smeltet ved 223-225°C. 14 Når de ble vurdert ved hjelp av den foreløpige vurderingsteknikken var følgende strukturer som var nær be-slektet med det meget aktive 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-nitrofenyl) urinstof f fra eksempel 1, uten aktivitet: 1-(2-pyridylmetyl)-3-(4-nitrofenyl)urinstoff 1-(4-pyridylmetyl)-3-(4-nitrofenyl)urinstoff 1- (3-pyridylmetyl) -3- (4'-nitrofenyl) tiourinstof f 1-metyl-l- (3-pyridylmetyl) -3- (4'-nitrofenyl) urin-

stof f

1- (3-pyridylmetyl) -3-metyl-3- (4'-nitrofenyl) urin-

stoff

Claims (6)

1. l-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-substituert fenyl- eller naftyl)-urinstoffer med rodenticide egenskaper, karakterisert ved at de har den generelle formel

hvor X er -N02, -CN, -CF3, -C(0)R1 hvor R^^ er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, -SR2 hvor R2 er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller -S02Y hvor Y er -C6H5 eller -NR^R^ hvor R^ og r er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller etyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er

3. F.orbihdelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-nitrofenyl)urinstoff.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-cyanofenyl)urinstoff.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-metylmerkaptofenyl)-urinstoff.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-(3-pyridylmetyl)-3-(4'-n-propylkarbonylfenyl)-urinstoff.