UA57029C2 - Спосіб одержання фенільних гетероциклів, придатних як інгібітори циклооксигенази-2 - Google Patents
Спосіб одержання фенільних гетероциклів, придатних як інгібітори циклооксигенази-2 Download PDFInfo
- Publication number
- UA57029C2 UA57029C2 UA99020607A UA99020607A UA57029C2 UA 57029 C2 UA57029 C2 UA 57029C2 UA 99020607 A UA99020607 A UA 99020607A UA 99020607 A UA99020607 A UA 99020607A UA 57029 C2 UA57029 C2 UA 57029C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formulas
- compound
- formula
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 13
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 10
- 101710090028 Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 10
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- -1 zondotoxin Substances 0.000 description 3
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)CBr DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000605121 Mus musculus Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000605123 Ovis aries Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- HUTMLCZIFHKLDX-UHFFFAOYSA-K aluminum;methylsulfanylbenzene;trichloride Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].CSC1=CC=CC=C1 HUTMLCZIFHKLDX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxybutyraldehyde Natural products CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-phenylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N tungstate Chemical compound [O-][W]([O-])(=O)=O PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до способу отримання сполук формули I, придатних при лікування запалення та інших захворювань, опосередкованих циклооксигеназою-2.
Description
Опис винаходу
Зто изобретение касается способа получения некоторьїх противовоспалительньїх соединений. В частности, 2 заявка касаєтся способа получения описанньїх далее соединений формуль І, которне являются сильньми ингибиторами циклооксигеназь-2.
Нестероиднье и противовоспалительнье лекарственнье средства более всего проявляют противовоспалительную, болеутоляющую и жаропонижающую активность и ингибируют маточнье сокращения, вьізваннье гормонами, и рост некоторьїх типов опухолей вследствие ингибирования синтазь! простагландина 70 СН, также известной как циклооксигеназа. До недавнего времени бьла охарактеризована только одна форма циклооксигеназь, которая соответствует циклооксигеназе-ї или конститутивному ферменту, которьй первоначально бьіл идентифицирован в бьічьих семенньїх пузьірьках. Недавно бьіл клонирован, секвентирован и охарактеризован ген второй индуцируемой формьї циклооксигеназь! (циклооксигеназь!-2) цьшпленка, мьІши и человека. Зтот фермент отличается от циклооксигеназь!-1 овцьї, мьіши и человека, которая бьіла клонирована, 72 секвентирована и охарактеризована. Вторая форма циклооксигеназьії циклооксигеназа-?2 бьстро и легко индуцируется рядом средств, включающих митогень, зндотоксин, гормоньі, цитокиньі и факторь! роста. Так как простагландиньі имеют как физиологические, так и патологические функции, авторьі пришли к заключению, что конститутивньій фермент циклооксигеназа-ї в значительной степени ответственен за зндогенную базальную секрецию простагландинов и, следовательно, за их физиологические функции, такие как желудочно-кишечная целостность и почечньій кровоток. Авторьі таюже пришли к вьіводу о том, что в противоположность зтому, индуцируемая форма циклооксигеназа-2 ответственна в оосновном за патологические зффекть простагландинов, когда в ответ на действие таких средств, как противовоспалительнье средства, гормонь, факторьї роста и цитокиньі, будет происходить бьістрое индуцирование фермента. Позтому селективньй ингибитор циклооксигевіазь-2 будет проявлять подобнье противовоспалительнье, жаропонижающие и с 22 болеутоляющиє свойства, которне присущи общепринятому нестероидному противовоспалительному Го) лекарственному средству и, кроме того, будет ингибировать вьізваннье гормонами маточнье сокращения и обладать сильньім противораковьм действием, но при зтом будет иметь ослабленную способность к индуцированию побочньїх действий. В частности, такое соединение будет обладать пониженной желудочно-кишечной токсичностью, оказьвать уменьшенное побочное действие на почки, ослабленное о действиє на время кровотечения и, возможно, обладать уменьшенной способностью к индуцированию Га приступов астмь! у субьектов, страдающих зтим заболеванием и являющихся чувствительньм к аспирину.
В заявке МО 94/15932, опубликованной 21 июля 1994, описан способ получения биарилфуранов с о получением промежуточньїх продуктов биариллактонов, в котором используют внутреннюю циклизацию /-|ч кетозфира с образованием лактона. Авторьі обнаружили, что при применений описанной технологической схеми, вследствие реакций внешней циклизации, которніе конкурируют с желательной внутренней циклизацией, о образуется значительное количество нежелательньх побочньїх продуктов. Хотя такие побочнье продукть! могут бьїть удалень! посредством соответствующих методов разделения и очистки, для устранения трудностей авторьі стремились разработать альтернативньюе способь. Применениє соєдинений формуль ! в качестве «ф ингибиторов циклооксигеназь-2 и способьї их получения описаньі в патенте США Мо5474995, которьій здесь - приводится для ссьлки. с Изобретение включает способ получения соединений формуль! І, пригодньїх для лечения воспаления и з» других заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2.
В(ОРСН» 1 в -і ВИД о | в. з 50 !
Ге) В соответствии с первьім аспектом изобретение включает способ получения соединений формуль! І, пригодньїх для лечения воспаления и других заболеваний, опосредованньїх циклооксигеназой-2, (ФС
Ф) ні по ВИК ду о бо Ге)
І и где В? является органической группой, такой как моно- или дизамещенньй фенил, где заместитель вьібран из группьії, включающей: 65 (1) водород, (2) галоген,
(3) Су в-алкокси, (4) С. д-алкилтио, (5) СМ, (6) СЕзи (7) Сі в-алкил,
ВЗ и 82: независимо вьібрань из водорода и С. .4-алкила, которьій заключаеєтся в том, что осуществляют (51) взаймодействие в инертном растворителе в присутствий ацетилхлорида и хлорида алюминия тиоанизола
У с получением соединения формуль! З
СН» о (в)
З
Для целей зтого описания инертньій растворитель определен как растворитель, включающий орто-дихлорбензол, метиленхлорид и хлороформ. Предпочтительньмм является дихлорбензол. Молярное отношение ацетилхлорида к тисанизолу обьічно составляет от 0,9:1 до 1,5:1. Предпочтительно, применяют избьток ацетилхлорида (например 1,2:1). Молярное отношение хлорида алюминия к тисанизолу обьічно с составляєт от 0,91 до 1,5:1. Предпочтительно используют избьток хлорида алюминия (например, 1,2:1). Ге) (52) взаймодействие в инертном растворителе в присутствий межфазного катализатора соединения формульї З с окислителем с получением соединения формуль 4 5(0СН» - (22) з сч «в) о ча 4
Для целей зтого описания межфазньй катализатор определен как катализатор, включающий Іс) трикаприлметиламмонийхлорид (АГОШАТ) и тетрабутиламмонийбромид. Для целей зтого описания окислителем является пероксид водорода. Окислитель необязательно используют вместе с вольфраматом натрия или с другим соответствующим катализатором. Молярное отношение соединения формуль! З к « окислителю обьічно составляет от 0,5:1 до 0,5:2. Количество вольфрамата обьічно составляет от 1 до Змас.9о относительно количества соединения формуль! 3. Количество используемого межфазного катализатора обьічно т с составляет от 1 до 1Омас.9о относительно количества соединения формульі 3. в (63) взаймодействие в водном растворе уксусной кислотьї соединения формуль 4 с бромом с получением » соединения формуль! 2 5(ОЬСН» гу о і Ве о) («в) В ду мо 2
Молярное отношение брома к соединению формуль 4 обьічно составляет от 0,9:1 до 1,1:1. Для (Че) инициирования реакции необязательно может бьіть добавлен бромистьй водород. (64) взаймодействие в М,М-диметилформамиде соединения формуль! 2 с производньмм уксусной кислоть формуль! 29 ва "сон
ГФ) в присутствий неорганического основания с получением соединения формуль! 5а (Осн іме) шк
О ді Гей в) за 65 Для целей зтого описания неорганическое основание будет включать гидроксид натрия. Молярное отношение фенилуксусной кислотьі Кк соединению о формульй 2 обьчно составляет от 0,8:1 до 1:0,8.
Предпочтительно используют избьток фенилуксусной кислотьі (например 1,3:1). Молярное отношение неорганического основания к соединению формуль 02 обьчно составляет около 1:1. Предпочтительно применяют избьіток неорганического основания (около 1,1:1). (55) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формуль! 5а органическим основанием с получением соединения формульі І.
Для целей зтого описания полярньй апротонньй растворитель включает М,М-диметилформамид, диметилформамид, диметилацетамид и М-метилпирролидон. Органическое основание включает диизопропиламин. 70 Затем полученное соединение формульй | может бьть кристаллизовано из продукта стадии (Б5), предпочтительно при температуре от 40 до 607.
Схема 1 сНУСосіІ
Ме5 АІС; Меб5 їз ІФ осв ізо
З о
НО»
Б поїв; МалмО, /-МеОо5
Аїда! 336 Вго, НОАс о-осВ о 4
Ома фе, п-- о 805Ме ге) (в) ОМЕ 2 40'с
ПІРА о ва ме) зо ОМ 45 Га о Ф о о | М. фі Іс) 5О Ме та й
Ацилирование по Фриделю-Крафтсу «
Синтез бромкетона 2 начали с осуществления реакции Фриделя-Крафтса между тисоанизолом и в с ацетилхлоридом, при зтом получили 4-(метилтио)ацетофенон 3, отнесенньй здесь к кетосульфиду 3.
Проведение ацилирования тисанизола по Фриделю-Крафтсу (АІСІ 3-СНзЗСОСІ, о-дихлорбензол) приводит к . и?» селективному получению кетосульфида З (парарто » 100:1). После зтого слой разделили и о-дихлорбензол раствор кетосульфида З (вніход согласно анализу 97,595) перенесли непосредственно на следующую стадию.
СсНьСОсІ мев АІС Ме5 о-0Св - ос з о о Реакция Фриделя-Крафтса включает предварительное образование АЇСІ з-ацетилхлоридного комплекса в о-дихлорбензоле (около 1,23квив. каждого реагента) и последующее добавление тисанизола (1зквив.). Обе из іме) зтих стадий являются зкзотермическими, позтому желателен контроль температурь!. с Применение о-дихлорбензола вносит потенциальную проблему, а именно: ацилирование растворителя
АІСІз-ацетилхлоридньмм комплексом с получением дихлорацетофенона. Образование дихлорацетофенона зффективно сводят к минимуму путем проведения ацилирования при температуре от -5 до З0С, предпочтительно при температуре от -5 до 2576.
В течение 30 минут после добавления тисанизола реакция обьічно завершалась.
ГФ) Реакционную смесь гасили путем медленного переноса в воду (зкзотермическая реакция). Заявители 7 обнаружили, что желательно поддерживать температуру 25"7С или ниже.
Окисление сульфида
Ве, мамо 60 5 тоб МагУМОХ пін ров . 307 4 о
Метод Фриделя-Крафтса касается раствора кетосульфида З в о-дихлорбензоле, которьій непосредственно б5 подвергают окислению. Окисление осуществили путем добавления водного раствора пероксида водорода к смеси, состоящей из кетосульфида, о-дихлорбензола, водного раствора вольфрамата натрия и АПОШАТ 336,
применяемой в качестве межфазного катализатора. Вьіделили кетосульфон, вьіход которого составил 8895.
Окисление осуществили с применением примерно 1 - Бмас.бо вольфрамата натрия относительно кетосульфида. Считается, что сведение к минимуму загрузки катализатора является желательнь/м, потому что предварительньсе результать! показали, что вьіделенньй кетосульфон может захватьвать вольфрам.
Реакция имеет индукционньій период примерно 15мин., причем бьіло установлено, что реакция протекает и до загрузки всего количества пероксида, поскольку инициирование зкзотермической реакции на поздней стадий потенциально опасно. Окисление сульфида в сульфоксид и сульфоксида в сульфон осуществили таким образом, чтобьі обе реакции протекали бьістро во избежание накопления после первого окисления Н 50». 7/0 Зтого достигают путем добавления Н»О» при повьішенной температуре к смеси субстрат - Ма»гУмОХ - АПООАТ 336 пероксида водорода. Сразу же, как только начинаеєтся окисление, температура поддерживается вьіделением тепла, но иногда для поддержания температурь! реакции 45 - 50"С необходимо охлаждение. Для поддержания желательного температурного диапазона во время вьідержки в течение 1 - 2 часов использовали нагревание.
Способ вьіделения продукта основан на растворимости кетосульфона в о-дихлорбензоле. Как только окисление приближается к завершению, из реакционной смеси вьіделяется в осадок кетосульфон. В конце реакции избьток НьО» разлагают путем взаймодействия с водньім раствором Манзо з, и продукт вьіделяют фильтрацией из трехфазной смеси. Для удаления водьі и о-дихлорбензола лепешку на фильтре промьївают
ИПС (изопропиловьїм спиртом) и сушат в вакууме с получением продукта с вьіходом 86 - 90965.
Бромирование
Прямое бронирование кетосульфона 4 бромом в НОАс инициировали с помощью НВг и проводили при комнатной температуре с получением 9395-ного преобразования в 2-бром-4--"метилсульфонил)ацетофенон 2 (обозначенньй здесь как бромкетон 2). меО»5 Вго, НОАс шо с
ІФ --ш Ве о 4 о 2 о
В результате добавления 0,96 - 0,98 зквивалентов брома относительно кетосульфона осуществили 9395-ное преобразование в бромкетон. Дальнейшее добавление брома оприводит к увеличению количества дибромкетона. Реакция бромирования имеет индукционньй период, равньй в среднем 1 - 15 минутам. Реакция б» зкзотермическая и температуру реакции предпочтительно вьідерживают при от 25 до 242С. с
В результате добавления водь (1 обьем) к взвеси в НОАс и последующей фильтрации вьїход бромкетона 2 составляет 87905. о
Бромирование проводят в уксусной кислоте, предпочтительно при температуре 22 - 247С при концентрациях М уксусной кислоть! в диапазоне З - 1О0мл/г кетосульфона.
Зо Присоединение-циклизация о
Заявители неожиданно обнаружили, что реакция циклизации значительно бьістрее протекает в амидньх растворителях ДМФ, НМЛ, ДМАА (М,М-диметилаформалиде, М-метилпирролидоне, М,М-диметилацетамиде), чем в АСМ (ацетонитриле). Чистье реакции сочетания осуществили с применением аминовьїх оснований, « неорганических оснований и АМВЕКІТЕ ІКА 900. Предпочтительньїми для сочетания являются неорганические основания, поскольку присутствие аминогидробромидньїх солей (полученньхх присоединением, используя З с аминовье основания) замедляло реакцию циклизации. С точки зрения чистоть! продукта аминовье основания в "» реакции циклизации являются более предпочтительньми по сравнению с неорганическими основаниями, " такими как карбонатьй и бикарбонать. Наиболее бьстро и наиболее чисто реакцию осуществляют с применением диизопропиламина.
Последовательность реакций бьіла следующей. При взаймодействий фенилуксусной кислотьі с Масон при о 40"С іп зйи образуется фенилацетат натрия. В результате добавления бромкетона-2 проходит бьістрое -І присоединение, при зтом получаєется 4--(«метилсульфонил)бензоилметилфенилацетат 5 (обозначенньй здесь как фенилуксусньій зфир 5), которьій затем подвергают циклизации при 457"С с применением диизопропиламина о (ДИПА). Продукт 1 вьіделяют циклизацией из реакционной смеси после добавления водного раствора НСІ и 20 водн.. їй з ж А В
Ме; С де -й 45 ї с меО»5 бо 8О0оМе й фі 5 8) 502Ме 2 о ід Б 4 (Ф, Мспользование натрийфенилацетата в реакции присоединения бромкетона 2 является важньм ввиду ка вьісокой растворимости МавВг (образованного во время реакции присоединения) в ДМФ. Можно использовать
Ммансо з-фенилуксусную кислоту, но реакция при зтом протекает медленно. Калийфенилацетат (образующийся бо п вйМ из фенилуксусной кислоть! и КОН) или КНСОз-фенилуксусную кислоту не следует применять, так как при зтом происходит вьіпадение в осадок КВг, которьій в процессе гашения реакционной смеси попадает в продукт.
Последовательность реакций присоединения-циклизации предпочтительно осуществляют с применением в качестве растворителя дегазированного ДМФ, поскольку бьіло обнаружено, что зто является вьігодньІмМ с точки зрения окрашивания продукта. Во избежание получения окрашенньїх примесей растворитель дегазируют, 65 например, путем барботирования азота.
Реакцию циклизации осуществляют с применением примерно З зквивалентов ДИПА при 4570. Продукт сочетания (фенилуксусньій зфир 5) бьістро преобразуют в промежуточнье альдольнье соединения 6, которье затем бьістро преобразуют в соединение 1. їла 9) но Ф, 6 5ОзМе
Для полного преобразования в реакции циклизации, происходящей при 40"С, обьічно требовалось 4,5 часа. 70 Для полного осуществления реакций циклизации, в которьїх применяли примерно 2 зквивалента ДИПА или 2,5 зквивалента ДИПА при 45"С, требовалось примерно 4,25 часа, в результате чего получают соединение 1 с вьходом и качеством, сравнимьми с вьходом и качеством продукта, полученного с применением 3-х зквивалентов основания.
Реакционную смесь гасили добавлением водного 2н раствора НСІ (3,5 зквивалента относительно 75 бромкетона) при 20 - 30"С. Такое добавление служит для нейтрализациий ДИПА и для осуществления кристаллизации продукта.
Перекристаллизация конечного продукта
Бьіло доказано, что с точки зрения вьіхода (90 - 9295), удаления примесей и устранения окрашивания продукта превосходньім сочетанием растворителей является ацетон и ИПС. Однако при порционном растворении и фильтрации умеренная растворимость соединения формульі | в ацетоне (примерно 25мг/мл при 25"С) требует большого обьема растворителя. Последующее концентрирование (вакуумная перегонка) увеличивает время обработки и необходимость разделения и рециркуляциий ацетона и ИПС посредством перегонки приводит к увеличению затрат и снижению зффективности.
Для решения проблемьї, связанной с производительностью процесса, необходим растворитель, в котором с должно бьіть сильно растворимо соединение формуль! І. Неожиданно бьіло обнаружено, что превосходньім о растворителем с точки зрения вьїхода (» 9595), удаления примесей и устранения окрашивания является сочетание ДМФ-НЬО. Однако, применение ДМФ вообще приводит к вьісоким уровням остатка растворителя в кристаллизационном продукте. Авторьї неожиданно обнаружили, что, когда кристаллизацию осуществляют при температуре от 40" до 60"С, происходит незначительное улавливание растворителя (менее 0,296). В сравненим, -Ф) когда кристаллизацию осуществляют при комнатной температуре, происходит значительное улавливание растворителя (примерно от 1 до 295). Соединение 1 имеет вьісокую растворимость в ДМФ (135мг/мл при 2573), см что является вполне допустимьїм для конечного продукта. Наполовину чистое соединение 1 растворили в ДМФ (ав) (б,5мл/г, 50"С). Для удаления посторонних веществ раствор фильтровали и при поддержаниий температурь раствора 50"С медленно (в течение 1 часа) добавили воду (8мл/г/. Смесь охладили до 25"С, вьідержали в - течение 30 минут и фильтровали. Лепешку на фильтре промьіли ДМФ-Н2»О (1:3), НО и ИПС и затемсушили под.й М) вакуумом (257С) с получением чистого соединения 1 (вьіход 9895).
После добавления водь! загрузку охладили до 257"С и перед фильтрацией вьідержали в течение 30 минут.
Загрузку фильтровали и осадок промьіли ДМФ-Н2О (1:2), НО и затем ИПС. Затем твердьй продукт сушили в « вакуумной печи при 257С и получили конечньй продукт, вьїход которого составил 98905.
Синтез кетосульфида З - ж очи г» ІФ с о-0СВ з о щі 00011 ДМолек. масса Моль |Зка. Кол-вої
Ф
- о одиєлорбенют 0110010 оБл в Вода 17711111 со В 5Ббл-овую четьірехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, подводом для подачи азота и датчиком температурньі, загружают о-дихлорбензол. Раствор охладили до -57С и добавили Асі».
В течение 10 минут через капельную воронку добавили чистьій ацетилхлорид. 52 Полученную суспензию охладили до -5"С и через капельную воронку в течение 40 минут добавили
ГФ) тиоанизол.
В конце добавления тисанизола образовалась очень тяжелая желтая взвесь, в связи с чем бьло о необходимо зффективное перемешивание (механической мешалкой с вьісоким моментом вращения).
Суспензию вьідержали в течение 60 минут при температуре от -2 "С до 276. бо В Б5Ол-овую четьюрехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и датчиком температурь), загрузили НьО (15л) и затем охладили до 10"С. Реакционную смесь при знергичном перемешиваниий с применением тефлоновой канюли с широким отверстием медленно перенесли в воду (в течение 1 часа) (температуру установили, равной 2"7С с тем, чтобьї суспензия бьіла достаточно подвижной при переносе). Остаток реакционной смеси, находящийся в сосуде, гасили Н 20 (2л), которую затем перенесли в 62 среду для гашения. Во время гашения путем регулирования скорости добавления и внешнего охлаждения
(охлаждающей баней, состоящей из смеси льда и солевого раствора) поддерживали температуру, равную 10 -
Смесь знергично перемешали в течение 1,5 часа при 10 - 2576.
Смесь перенесли в 100л зкстракционньй аппарат и разделили слои. Слой о-дихлорбензола (о-ДХБ) (донньй слой) загрузили в зкстракционньй аппарат, добавили Н2оО (7л) и смесь перемешали в течение 5 минут при 2576.
Слои разделили, и слой о-ДХБ анализировали ВЗЖХ. Количественньій анализ относительно зталона показал образование 2,61кг кетосульфида 3, вьіїход составил 97,5905.
Раствор продукта в о-ДХБ непосредственно подают на следующую стадию. 70 Получение кетосульфона 4
Нео» ду дао дво Ммеб,5 ів
СУ Кай -- 0 Ат и о о-0СВ 4 о
Методика зксперимента 0 молек мессаімоль кв Коло) дозеВодньйрасторМменеоз 000000000000твомл йс 00111111 ому во двоюми, см (Сернаякислотайму 17777111 мл о
В Тл-овую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиком температурь, капельной воронкой и впускньім отверстием для азота, загрузили дигидрат вольфрамата натрия (1,0г в виде раствора в 20 мл НьО) , серную кислоту (1М, 4мл), раствор кетосульфида (1л раствора о-ДХБ, 98г, їзквив) и 00/03 Аїїдчаї 336. сч
Смесь нагрели в атмосфере азота до 45"С. В капельную воронку поместили 150мл 3095 водного раствора пероксида водорода и 15мл добавили к смеси кетосульфида-Ма»УуО);. Реакционную смесь вьідержали втечение «(3 15 минут и отобрали пробу. м
Через 1 час при температуре 45"С добавили остаток пероксида водорода (135мл). Реакционную смесь
Вьідержали в течение 30 минут и анализировали. ІС о)
Смесь охладили до 187"С. Непрореагировавший пероксид гасили путем медленного добавления водного 20мас.9о раствора бисульфита натрия. Температуру поддерживали при 2570.
Смесь вьідержали в течение 30 минут при 22"С и затем фильтровали. Влажньй осадок один раз промьіли «
НьЬО (100мл) и один раз ИПС (З00Омл) и затем сушили в вакууме при 40"С (при продувке азота), при зтом получили 104,7г кетосульфона (вьіход относительно тисанизола составил 89,6905) - с Синтез бромкетона 2 ї» о, НВ ЕС, мав ан Ме: (9) 2 10 1 7 молек маса модь|ок ото) - о вюм 00000000 вв? ововоствовог о Водний леоерясторнви 0000 (оямл. з Усуснаякилот (вом,
Фо вд 00000110 (ломи водснюст 01111111 ому
В 2л-овую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиком температурь, капельной воронкой и впускньім отверстием для азота, загрузили ледяную уксусную кислоту, кетосульфон и (Ф. водньій 4895 раствор НВг. В капельную воронку поместили бром. 1095 загрузка брома (8,1г) дала оранжевую ко суспензию, которую вьідержали в течение 30 минут при 257С и затем взяли пробу.
Реакция бромирования имеет индукционньй период, равньй 1 - 15мин., во время которого бром, когда его во добавляли, бьістро расходовался. Остаток брома добавили через 50 минут при 20 - 25"С.ОПолученную бледно-желтую суспензию вьідержали при 22 - 25"С в течение 2-х часов.
После вьідержки смеси в течение 2 - З часов загрузку подвергли фильтрации. Влажньій осадок один раз промьіли 200мл
НОАс:НоО 1:1 и один раз НьО (200мл). Осадок сушили в вакууме при 40"С при продувке азота, при зтом вб5 /получили 126,0г бромкетона (87905).
Получение Соединения 1
ІРА
Св ке ве 9 С.
Ома пд 45 б "то о ошИ (А
Вг 502Ме 2 в) 5 о
НИ всі -
Мао (омаєт 00000035 10 тлзми
Димзопролиламин 00000019 900 301авмл ів де 00071111 вав, зна 00111011 0535 вав 000011 мс 11111111 отв
В 5б0Омл трехгорлую круглодонную колбу с перегородками, снабженную механической мешалкой, датчиком температурь и впускньім отверстием для азота, загрузили фенилуксусную кислоту и ДМФ (150мл). Реакционньй сосуд промьіли азотом.
К раствору добавили 5Омас.9о Маон, в результате зтого получили двухфазную смесь. Полученную смесь знергично перемешали в течение 1 часа при 4"7С. сч
К раствору фенилацетата натрия добавили бромкетон 2.
Реакционная колба, вследствие известной светочувствительности соединения 1, бьіила защищена от света. о
Шприцом добавили диизопропиламин (ДИПА) (вьіделения тепла не бьіло) и загрузку вьідержали при 45"7С в течение 3,5 часов.
Реакционньй раствор охладили до 20 - 25"С, и в течение 1 часа при поддержаний температурь! между 20 и Ге! зо ЗО"С через капельную воронку добавили 2н НС.
После зтого продукт вьісадили путем добавления водьі (32мл, через капельную воронку) к реакционной с смеси в течение 1 часа. о
После вьідерживания смеси в течение 1 - 2 часов при 257"С загрузку фильтровали. Для удаления всего продукта из колбьї маточнье растворь! рециркулировали. Влажньй осадок один раз промьіли ї0мл ДМФ/ИПС ї- 1:3 и один раз - 20мл ИПС. Осадок сушили путем отсасьівания, при зтом получили 7,3бг наполовину чистого ю соединения 1 (78965).
Перекристаллизация соединения 1 моя месоа|моль (ка кодто, « ю Наполовину чисто совдинени 1001340 зл Ток, З с ве ШИ 2 р рняя
ДУ: ІНН ПОН НО НА ЕС :» ММзопропиловийспийт 17777111 1111 415 В 12л-овую четьірехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиком с температурьї и впускньім отверстием для азота, загрузили наполовину чистое, соединение 1 и ДМФ (5,5л).
Смесь нагрели до 52"7С в течение 20 минут. - Раствор отфильтровали через трубку с 1-микронньім фильтром в 20л четьірехгорлую КК (круглодонную о колбу) (снабженную механической мешалкой, впускньмм отверстием для азота, отверстием для создания вакуума и термопарой). Сосуд и трубку промьіли Х0бмл ДМФ. Температуру раствора установили равной 52"С и іме) затем через перистальтический насос в течение 90 минут добавили воду (7,5лЛ).
Ге) Во время добавления водьі температуру поддерживали между 49 и 5270. После добавления примерно 1090 водьї начали образовьіваться кристалльї.
Полученную взвесь в течение 90 минут охладили до 2570.
Взвесь фильтровали, осадок промьіли ДМФ-НЬО (1:2,2л), Н2О (Зл) и затем 2л ИПС. Твердьй продукт сушили в течение 12 часов в вакууме при 25"С, при зтом получили 980г (9895) соединения 1 в виде бледно-желтого
Ф) твердого вещества. г Следующие аббревиатурь! имеют указаннье значения:
Ас - ацетил во Аїїдоа! - трикаприлилметиламмонийхлорид
ОПІРА - ІА - ДИПА - диизопропиламин
ОМАС - ДМАА - М,М-диметилацетамид
ОМАР - ДМАП - 4-(диметиламино)пиридин
ОМЕ - ДМФ - М,М-диметилформамид 65 НОАс - уксусная кислота
ІРА - ИПС - изопропиловьй спирт
ММР - ММП «- 1-метил-2-пирролидон
МАЮ - НПЛО - нестероидное противовосп. лекарствен. средство о-ЮОСВ - о-ДХБ - орто-дихлорбензол
ТНЕ - ТГФ - тетрагидрофуран
Claims (12)
- Формула винаходу 70 1. Способ получения соединений формульї 1 (Осн, еЗ в З ТОВ о где В? является моно- или дизамещенньім фенилом, где заместитель вьібран из группьї, включающей: (1) водород, сч 29 (2) галоген, Ге) (3) Су в-алкокси, (4) С. д-алкилтио, (5) СМ, (6) СЕЗ и Ф (7) Сі в-алкил, сі ВЗ и ВУ независимо вьібрань из водорода и С. 4-алкила, о которьіїй заключается в том, что осуществляют: (64) взаймодействие в М,М-диметилформамиде соединения формуль! 2 - 2, зв ЗО СН, ою ші с ц Бг о и? ко в сл 35 с фенилуксусной кислотой формуль! що сон ав) в присутствий неорганического основания с получением соединения формуль! 5а Ба, вк) (Осн. 3е) Ф) а й т о ва: о 60 (55) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формуль! 5а органическим основанием с получением соединения формульі 1.
- 2. Способ по п. 1, где неорганическим основанием является гидроксид натрия.
- 3. Способ по п. 1, где полярньім апротонньім растворителем является М,М-диметилформамид.
- 4. Способ по п. 1, где после стадии (65) осуществляют кристаллизацию при температуре примерно от 40 до бо вс.
- 5. Способ по п. 1, где В? является моно- или дизамещенньім фенилом, где заместитель вьібран из группьі, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) метокси, (4) метил, оба З и ВУ являются водородом или метилом.
- 6. Способ по п. 1, где К? является моно- или дизамещенньм фенилом, где заместитель вьібран из группь, 70 включающей: (1) водород, (2) галоген, оба З и ВУ являются водородом или метилом.
- 7. Способ по п. 1, где соединением формульї 1 является (а) 5, 5-диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4--"метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон или (в) З-фенил-4-(4--метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон.
- 8. Способ по п. 1, включающий (63) взаймодействие в водном растворе уксусной кислоть! соединения формульї! 4 4 (Осн, 4, с о в) ' (22) ве сч с бромом с получением соединения формульї! 2 2, | «в) (осн, ї- ІС в) Ве о 3 с З ре . "» (64) взаимодействие в М,М-диметилформамиде соединения формуль! 2 с фенилуксусной кислотой формуль! в сон п в присутствий неорганического основания с получением соединения формуль! 5а -| Ба, (Осн, («в) з 50 іЧе) о е (Ф, о ко (65) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формуль! ба органическим основанием с получением соединения формульі 1. во 9. Способ по п. 8, включающий (52) взаймодействие в инертном растворителе в присутствиий катализатора межфазного переноса и окислителя соегдинения формуль! З б5
- 5СН, З, о с в) ' З с получением соединения формуль! 4 4, ЗОБСН, ЕЗ в) ре - я с (63) взаймодействие в водном растворе уксусной кислотьї соединения формуль 4 с бромом с получением соєдинения формуль! 2 Ге) 2, (Осн, (22) с «в) ча Бг о ЕЗ ре Іс) (64) взаймодействие в М, М-диметилформамиде соединения формульі 2 с фенилуксусной кислотой формульі в 7»со,Н 2 - с в присутствий неорганического основания с получением соединения формуль! 5а щ (Осн. Ба, п 1 -І о о з то ва о с (55) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формуль! 5а органическим основанием с получением соединения формульі 1.
- 10. Способ по п. 9, где катализатором межфазного опереноса на стадии (р2) является 255 трикаприлилметиламмоний хлорид, для катализа окисления на стадии (62) добавляют вольфрамат натрия и Ф! для инициирования реакции на стадии (63) добавляют бромистьй водород.
- 11. Способ по п. 9, где инертньім растворителем является о-дихлорбензол, катализатором межфазного о переноса является трикаприлилметиламмонийхлорид и окислителем является пероксид водорода.
- 12. Способ по п.9 получения соединения формульї 1 60 б5(Осн, еЗ Би з 70 Е о о где: т5 В2 является реакционно-устойчивой органической группой, такой как моно- или дизамещенньй фенил, где заместитель вьібран из группьі, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) Су в-алкокси, (4) С. д-алкилтио, (5) СМ, (6) СЕзи (7) Сі в-алкил, З 3 с КУ" и К7 независимо вьібрань из водорода и С. ./-алкила, которьіїй заключается в том, что осуществляют: о (01) взаймодействиє в инертном растворителе в присутствим ацилхлорида формульї ВЕЗВУСНС(ОСІ и хлорида алюминия тисанизола ЗСН, Ф с «в) ча с получением соединения формуль! З ІС) ЗСН, 3, - с 2» З в) ез 1 (52) взаймодействие в инертном растворителе в присутствиий катализатора межфазного переноса и і окислителя соединения формуль! З с получением соединения формуль! 4 4,е. З(ОБСН, іме) іЧе) ра Ф) о ке 1 З 60 (63) взаймодействие в водном растворе уксусной кислотьї соединения формуль 4 с бромом с получением соединения формуль! 2 б5 щ(0ЬСН,Бг о ! Є р (64) взаймодействие в М,М-диметилформамиде соединения формуль! 2 с производньмм уксусной кислоть формуль! вою зсон в присутствий неорганического основания с получением соединения формуль! 5а Ба, (Осн.с о о ва: (о) о (55) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формуль! 5а органическим основанием с о получением соединения формульі 1.с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ї- ІС в) ші с з1 -І («в) з 50 3е)Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2120096P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| GBGB9615867.0A GB9615867D0 (en) | 1996-07-03 | 1996-07-29 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| PCT/US1997/011466 WO1998000416A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57029C2 true UA57029C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=26309770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99020607A UA57029C2 (uk) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Спосіб одержання фенільних гетероциклів, придатних як інгібітори циклооксигенази-2 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840924A (uk) |
| EP (1) | EP0912537B1 (uk) |
| JP (1) | JP3071472B2 (uk) |
| CN (1) | CN1097046C (uk) |
| AR (1) | AR007695A1 (uk) |
| AT (1) | ATE266651T1 (uk) |
| AU (1) | AU717835B2 (uk) |
| BR (1) | BR9710099A (uk) |
| CA (1) | CA2258048C (uk) |
| CZ (1) | CZ297257B6 (uk) |
| DE (1) | DE69729096T2 (uk) |
| DK (1) | DK0912537T3 (uk) |
| EA (1) | EA001629B1 (uk) |
| ES (1) | ES2218691T3 (uk) |
| GB (1) | GB9615867D0 (uk) |
| HK (1) | HK1017355A1 (uk) |
| HR (1) | HRP970351B1 (uk) |
| HU (1) | HU224840B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333379A (uk) |
| PL (1) | PL195025B1 (uk) |
| PT (1) | PT912537E (uk) |
| RS (1) | RS49591B (uk) |
| SK (1) | SK283997B6 (uk) |
| TW (1) | TW419474B (uk) |
| UA (1) | UA57029C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998000416A1 (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| US6031108A (en) * | 1998-09-16 | 2000-02-29 | Bayer Corporation | Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone) |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| US6686390B2 (en) * | 2000-05-22 | 2004-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| US7049459B2 (en) * | 2001-10-10 | 2006-05-23 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same |
| BR0306820A (pt) * | 2002-01-10 | 2004-12-07 | Pharmacia & Up John Company | Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus |
| TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| EP1784179A4 (en) | 2004-08-24 | 2010-03-31 | Merck Sharp & Dohme | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS |
| AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
| CN104774186A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-07-15 | 江苏中旗作物保护股份有限公司 | 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法 |
| CN113660934A (zh) * | 2018-11-21 | 2021-11-16 | 特默罗制药股份有限公司 | 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途 |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
| US4968817A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-06 | National Distillers And Chemical Corporation | Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| DE3718527A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen |
| US5207817A (en) * | 1989-09-23 | 1993-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives |
| DE4014420A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Bayer Ag | 5h-furan-2-on-derivate |
| EP0524979A4 (en) * | 1990-04-17 | 1993-03-10 | Allergan, Inc. | 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents |
| US5393150A (en) * | 1991-09-05 | 1995-02-28 | Fort; Chris | Bifurcated keyboard arrangement |
| IT1254558B (it) * | 1992-03-26 | 1995-09-25 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3 |
| ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| AU693110B2 (en) * | 1993-08-19 | 1998-06-25 | Warner-Lambert Company | Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists |
| AU1269495A (en) * | 1994-01-10 | 1995-08-01 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5475995A (en) * | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
-
1996
- 1996-07-29 GB GBGB9615867.0A patent/GB9615867D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,894 patent/US5840924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 CA CA002258048A patent/CA2258048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 HU HU9903836A patent/HU224840B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 SK SK1793-98A patent/SK283997B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 PL PL97330750A patent/PL195025B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 UA UA99020607A patent/UA57029C2/uk unknown
- 1997-06-27 AT AT97932424T patent/ATE266651T1/de active
- 1997-06-27 WO PCT/US1997/011466 patent/WO1998000416A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-27 DE DE69729096T patent/DE69729096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 HR HR970351A patent/HRP970351B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 ES ES97932424T patent/ES2218691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 BR BR9710099A patent/BR9710099A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 JP JP10504411A patent/JP3071472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 EP EP97932424A patent/EP0912537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 NZ NZ333379A patent/NZ333379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 CN CN97196133A patent/CN1097046C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 RS YUP-592/98A patent/RS49591B/sr unknown
- 1997-06-27 EA EA199900079A patent/EA001629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AU AU35886/97A patent/AU717835B2/en not_active Ceased
- 1997-06-27 PT PT97932424T patent/PT912537E/pt unknown
- 1997-06-27 DK DK97932424T patent/DK0912537T3/da active
- 1997-06-27 CZ CZ0436898A patent/CZ297257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 TW TW086109096A patent/TW419474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AR ARP970102940A patent/AR007695A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-08 HK HK99102482A patent/HK1017355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57029C2 (uk) | Спосіб одержання фенільних гетероциклів, придатних як інгібітори циклооксигенази-2 | |
| HU211138A9 (en) | Therapeutic amides | |
| PL206371B1 (pl) | Sposób wytwarzania modafinilu poprzez utlenianie | |
| JPS61137892A (ja) | ７‐ハロ‐７‐デオキシリンコマイシンの合成法 | |
| SU765262A1 (ru) | Способ получени 4,4 -дихлордифенилсульфона | |
| US20100234378A1 (en) | Alkylsulfonamide-substituted triazoles as matrix metalloprotease inhibitors | |
| RU2276134C2 (ru) | Способ получения n-(4,5-бис-метансульфонил-2-метилбензоил)гуанидина, гидрохлорида | |
| CN108997226B (zh) | 一种心血管药Apabetalone的合成工艺 | |
| EP0246126A1 (fr) | Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| BG106925A (bg) | Нов метод за получаване на 5-карбоксифталид и неговото използване за получаване на циталопрам | |
| KR100483736B1 (ko) | 사이클로옥시게나제-2억제제로서유용한페닐헤테로사이클의제조방법 | |
| KR100329901B1 (ko) | 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법 | |
| EP0274194A1 (en) | Process for the preparation of 2-nitro-5-phenoxy-N-alkylsulfonyl benzamides by nitration | |
| EP0946503B1 (fr) | Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| PL201540B1 (pl) | Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu | |
| EP4028384A1 (en) | Process for the preparation of alpha-methyl-[4-(nitro)-2-(trifluoromethyl)]-benzyl nitrate | |
| JP2001233850A (ja) | ２−（アリールスルホニル）エタンスルホン酸塩の製造方法 |