CN1097046C - 作用cox－2抑制剂的苯基杂环的制备方法 - Google Patents

作用cox－2抑制剂的苯基杂环的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明包括制备用于治疗炎症和其它环氧合酶-2介导的疾病的式I化合物的方法。

Description

用作COX-2抑制剂的苯基杂环的制备方法
技术领域
本发明涉及制备某些抗炎化合物的方法。具体地说，本申请涉及制备如下公开的式I化合物的方法，该类化合物为有效的环氧合酶-2的抑制剂。
背景技术
非甾体抗炎药在其抗炎、镇痛和解热活性方面发挥了最大作用，并且抑制激素诱导的子宫收缩以及通过抑制前列腺素G/H合酶(也称作环氧合酶)而抑制某些肿瘤的生长。到最近为止，只鉴定了一种形式的环氧合酶，即相当于环氧合酶-1或组成酶，该酶最初由牛精囊中鉴定出来。最近，对鸡、鼠及人来源的二次诱导形式的环氧合酶(环氧合酶-2)的基因进行了克隆、序列分析和鉴定。环氧合酶-2与环氧合酶-1不同，对羊、鼠和人来源的环氧合酶-1也进行了克隆、序列分析和鉴定。通过一系列介质包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子及生长因子可以很容易地和快速地诱导第二种形式的环氧合酶，即环氧合酶-2。由于前列腺素具有生理和病理两种作用，可以得出结论：所述组成酶，即环氧合酶-1，主要负责内源性前列腺素的基础释放，因而在其生理功能如维持胃肠道的完整性及肾血流方面有重要意义。相反，我们认为诱导形式，即环氧合酶-2主要负责前列腺素的病理作用，该酶因受此类介质如炎症因子、激素、生长因子和细胞因子的作用而发生迅速诱导。因此，环氧合酶-2的选择性抑制剂应具有与常规非甾体抗炎药相似的抗炎、解热和镇痛特性，此外还将抑制激素诱导的子宫收缩并具有潜在的抗癌效果，而且还具有降低诱导以某些机制为基础的副作用的能力。尤其是，这样一种化合物将具有减轻胃肠道毒性，减少肾副作用及减少出血时间的作用，并可能降低对阿司匹林-过敏哮喘患者诱发哮喘发作的能力。
WO94/15932(1994年7月21日公布)公开了通过二芳基内酯制备二芳基呋喃的多步骤方法，该方法采用酮-酯内环化成所述内酯。我们发现，采用该公开的方法流程时，由于外环化反应与所需的内环化反应进行竞争，产生了大量不需要的副产品。尽管这些副产品可通过适当的分离和纯化技术除去，我们仍在寻找相同的替代方法以避开困难。US5474995公开了使用式I化合物作为环氧合酶-2抑制剂和制备它们的方法，在此引入作为参考。WO95/18799(1995年7月13日公布)公开了一种内酯的制备方法，该方法先在碱如三乙胺存在下，在溶剂如乙腈中，使适当取代的芳基溴甲基酮与适当取代的芳基乙酸反应，然后再用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理。
发明内容
本发明包括制备用于治疗炎症和其它环氧合酶-2介导的疾病的式I化合物的方法。
具体实施方式
在第一方面，本发明包括制备用于治疗炎症和其它环氧合酶-2介导的疾病的式I化合物的方法
Figure C9719613300082
R2为有机基团如一或二取代的苯基，其中所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤代，
(3)C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷硫基，
(5)CN，
(6)CF3，及
(7)C1-6烷基，R3和R3’各自独立选自氢和C1-4烷基，该方法包括：
(b4)在N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱存在下使式2化合物与下式的乙酸衍生物反应
Figure C9719613300091
生成式5a化合物
根据本说明书的目的，所述无机碱应包括氢氧化钠。苯乙酸与式2化合物的摩尔比一般为0.8∶1至1∶0.8。优选使用过量的苯乙酸(如1.3∶1)。无机碱与式2化合物的摩尔比一般约为1∶1。优选使用过量的无机碱(约1.1∶1)。
(b5)在极性非质子溶剂中用有机碱处理5a化合物得到式I化合物。
根据本说明书的目的，所述极性非质子溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。所述有机碱包括二异丙胺。
本发明方法优选包括步骤(b3)：
(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物与溴反应生成式2化合物
Figure C9719613300101
溴与式4化合物的摩尔比一般为0.9∶1至1.1∶1。任选加入溴化氢以引发反应。
本发明方法更优选包括步骤(b2)：
(b2)在惰性溶剂中，在相转移催化剂和氧化剂的存在下使式3化合物反应生成式4化合物
根据本说明书的目的，所述相转移催化剂定义为包括氯化三辛基甲基铵(ALIQUAT)和溴化四丁基铵。根据本说明书的目的，所述氧化剂为过氧化氢。该氧化剂任选与钨酸钠或其它适当的催化剂合用。式3化合物与氧化剂的摩尔比一般为0.5∶1至0.5∶2。钨酸盐的量一般为式3化合物用量的1-3％(重量)。相转移催化剂的用量一般为式3化合物的1-10％(重量)。
本发明方法更优选包括步骤(b1)：
(b1)在惰性溶剂中，在乙酰氯和氯化铝存在下使苯硫基甲烷
Figure C9719613300111
反应生成式3化合物
Figure C9719613300112
根据本说明书的目的，所述惰性溶剂应定义为包括邻二氯苯、二氯甲烷和氯仿。优选邻二氯苯。乙酰氯与苯硫基甲烷的摩尔比一般为0.9∶1至1.5∶1。优选使用过量的乙酰氯(如1.2∶1)。氯化铝与苯硫基甲烷的摩尔比一般为0.9∶1至1.5∶1。优选使用过量的氯化铝(如1.2∶1)。
然后，生成的式I化合物可从步骤(b5)的产物中(优选在40-60℃)结晶。
                     流程1Friedel-Crafts酰化作用
用苯硫基甲烷和乙酰氯之间的Friedel-Crafts反应开始溴代酮2的合成得到4-(甲硫基)苯乙酮3(此处指酮基硫化物3)。
苯硫基甲烷的Friedel-Crafts酰化(AlCl3-CH3COCl，o-DCB)选择性地提供酮基硫化物3(＞100∶1对∶邻)。经水处理后，分离各层，酮基硫化物3的o-DCB溶液(97.5％分析产率)可直接进行下一步骤。
Friedel-Crafts反应包括在o-DCB中预形成AlCl3-乙酰氯复合物(每种试剂约1.2当量)，然后加入苯硫基甲烷(1当量)。该两步均为放热反应，故需要控制温度。
o-DCB的使用引起一个潜在的问题，即通过AlCl3-乙酰氯复合物的溶剂乙酰化作用产生了二氯苯乙酮。在-5至30℃(优选在-5至25℃)进行酰化可以有效地使二氯苯乙酮的形成降低至最小程度。
所述反应通常在苯硫基甲烷加入后30分钟内完成。
通过缓慢转移至水中可使所述反应物骤冷(放热)。申请人发现维持在25℃或以下是必要的。硫化物的氧化
Friedel-Crafts步骤提供了酮基硫化物3在o-二氯苯中的溶液，该溶液可直接被氧化。通过向包括酮基硫化物、o-DCB、钨酸钠的水溶液和作为相转移催化剂的ALIQUAT336的混合物中加入过氧化氢水溶液进行氧化反应。酮基砜(ketosulfone)4的分离产率为88％。
使用相对于酮基硫化物的约1-5％(重量)的钨酸钠进行氧化反应。认为使催化剂的用量最小化是必需的，因为初步的结果表明在分离的酮基砜中可以捕集到钨。
该反应有一个约15分钟的诱发期，重要的是，在加入全量的过氧化物之前，应确保使反应在控制下(underway)进行，因为引发该放热反应在后阶段是十分有害的。硫化物氧化为亚砜及亚砜再氧化为砜均必须以快速发生的方式进行，这样可以避免第一次氧化后过氧化氢的生成。这点可在升高的温度下，通过向底物-Na2WO4-ALIQAT336的混合物中加入过氧化氢来实现。氧化反应一旦进行，则放热可维持温度，而有时必须冷却以使反应温度维持45-50℃。在1-2小时内，利用放出的热量可维持所需的温度范围。
产物分离的方法基于酮基砜在o-DCB中的溶解度。因为该氧化反应快完成时，会有酮基砜从反应混合物中沉淀出来。反应结束时，通过与硫酸氢钠水溶液的反应破坏过量的过氧化氢，经过滤该三相混合物而分离所述产物。滤饼用IPA洗涤以除去水和o-DCB，经真空干燥得到产率为86-90％的产物。溴化作用
酮基砜4与溴在HOAc中直接溴化，可用溴化氢引发并在常温下进行，以93％的转化率得到2-溴代-4-(甲基磺酰基)苯乙酮2(此处称为溴酮2)。
相对于酮砜的0.96-0.98当量的溴以93％的转化率产生溴酮。加入另外的溴导致二溴酮量的增加。该溴化反应有一个平均范围为1-15分钟的诱发期。该反应为放热反应并优选控制在25-24℃。
加水(1vol)至在HOAc的淤浆中，随后过滤提供87％产率的溴酮2。
在乙酸中的溴化优选于22-24℃在每克酮砜3-10ml乙酸的浓度范围内进行。偶合-环化作用
申请人惊奇地发现，环化反应在酰胺溶剂(DMF、NMP、DMAC)中进行明显快于在ACN中进行。使用胺碱、无机碱和AMBERLITE IRA900可以获得单纯偶合反应。由于胺氢溴酸盐(在偶合过程中使用胺碱而形成)的存在延缓环化反应的进行，因而在偶合中优选使用无机碱。就产品纯度而言，在环化反应中，胺碱大大优于无机碱如碳酸盐和碳酸氢盐。使用二异丙胺可获得速度最快和纯度最高的反应。
所述反应顺序按如下进行。通过使苯乙酸在40℃与氢氧化钠反应可以就地生成苯乙酸钠。加入溴酮2可加快偶合过程而得到4-(甲基磺酰基)苯甲酰基甲基苯乙酸酯5(此处称为苯乙酸酯5)，然后于45℃用二异丙胺(DIA)使其环化。加入盐酸水溶液和水后，从反应混合物中直接结晶分离产物1。
由于溴化纳(在偶合反应过程中形成)在DMF中的高溶解度，在与溴酮2的偶合反应中使用苯乙酸钠就显得很重要。也可使用碳酸氢钠-苯乙酸，但偶合反应进行较慢。不可使用苯乙酸钾(由苯乙酸和氢氧化钾就地生成)或碳酸氢钾-苯乙酸，因为这样会产生溴化钾沉淀，在骤冷过程中所述沉淀会留在产物中。
优选使用脱气DMF作为溶剂来进行所述偶合-环化过程，因为就产品颜色而言，这是非常有利的。为避免有色杂质，所述溶剂可通过例如喷入氮气脱气。
所述环化反应于45℃使用约3当量DIA进行。所述偶合产物(苯乙酸酯5)被迅速转化为3-羟基丁醛中间体6，接着再转化为化合物1。
Figure C9719613300161
环化反应于40℃进行时，通常需要4.5小时才能完全转化。于45℃，使用约2当量DIA或2.5当量DIA进行环化反应需要约4.25小时才能完全反应并提供与使用3当量碱所获得的相同产率和质量的式1化合物。
于20-30℃加入2N盐酸水溶液(3.5当量相对于溴酮)使该反应骤停。这可以中和DIA并促使产物结晶。终产物重结晶
就产率(90-92％)、杂质干扰和颜色干扰而言，丙酮和IPA已证明为重结晶的、优良的溶剂组合。然而，式1化合物在丙酮中的适度的溶解度(于25℃约25mg/ml)需要大量的溶剂以分批溶解和过滤。随后的浓度(真空蒸馏)增加了处理时间，且需要通过蒸馏来分离和再循环丙酮和IPA，结果增加了成本并降低了效率。
溶液在生产中的问题是需要一种能使式1化合物高度溶解于其中的溶剂。现已惊异地发现，根据产率(＞95％)、杂质干扰和颜色干扰，DMF-H2O为重结晶的优良溶剂组合物。但是，一般来说，使用DMF将在结晶产物中引起高浓度的残留溶剂。我们惊奇地发现，当结晶在40-60℃下进行时，只截留到极少量的溶剂(小于0.2％)。作为对照，当结晶在室温下进行时，有显著的溶剂截留(约1-2％)。化合物1在DMF中具有高的溶解度(于25℃，135mg/ml)，并在终产物中有较好的容限。将半纯(semi-pure)化合物溶于DMF(6.5ml/g，50℃)中。过滤该溶液，除去任何外源性物质，缓慢(1小时)加水(8ml/g)同时维持该溶液温度于50℃。使该混合物冷却至25℃，老化30分钟并过滤。用DMF-H2O(1∶3)、H2O和IPA洗涤该滤饼，然后真空(25℃)干燥得到纯化合物1(98％产率)。
加水后，使该批料冷却至25℃并在过滤前老化30分钟。将该批料过滤，用DMF-H2O(1∶2)、H2O、然后用IPA洗涤该滤饼。于25℃在真空干燥中干燥该固体得到98％产率的终产物。酮基硫化物3的合成
Figure C9719613300171
                MW        摩尔      当量     用量
苯硫基甲烷      124.21    16.10     1.0      2kg
乙酰氯          78.5      19.34     1.2      1.375L
氯化铝          133.3     19.34     1.2      2.58kg
o-DCB                                        25L
水                                           31L
将o-DCB加入一个配有机械搅拌器、氮气管和温度探头的50L 4颈园底烧瓶中。使该溶液冷却至-5℃，加入氯化铝。
用10分钟，通过加料漏斗加入纯乙酰氯。
使生成的悬浮液冷却至-5℃并用40分钟通过加料漏斗加入苯硫基甲烷。
苯硫基甲烷的加入快结束时，形成一种深黄色的淤浆。需要充分搅拌(高转矩机械搅拌器)。于-2℃至+2℃老化该淤浆60分钟。
将水(15L)加入一个配有机械搅拌器和温度探头的50L 4颈园底烧瓶中，然后冷却至10℃。在剧烈搅拌下，通过宽管径特氟隆套管将反应混合物(温度调节至+2℃以使该淤浆能够流动而便于转移)慢慢转移至水中(1小时以上)。残留在管中的反应混合物用水(2L)骤冷，然后转移至骤冷的混合物中。在骤冷期间，通过控制加入速率和用外部冷却(冰-盐水冷却浴)使溶液温度维持在10-22℃之间。
于10-25℃剧烈搅拌该混合物1.5小时。
将该混合物转移至一个100L的萃取容器中并分离各层。将o-DCB层(底层)加入萃取容器中，加水(7L)并于25℃搅拌该混合物5分钟。分离各层，通过HPLC分析o-DCB层。相对于层析标准的定量分析表明形成2.61kg酮基硫化物3，分析产率为97.5％。
所述产物o-DCB溶液可直接用于下一步骤。酮基砜4的制备
Figure C9719613300181
步骤
                         MW         摩尔     当量     用量
酮基硫化物               166.23     0.59     1.0      98g
Na2WO4.2H2O          329.86     0.003    0.015    1.0g
Aliquat 336              404.17     0.012    0.02     5.0g
30％过氧化氢水溶液       34.02      1.47     2.5      150ml
20％亚硫酸氢钠水溶液                                  152ml
IPA                                                   300ml
水                                                    300ml
硫酸(1M)                                              7ml
将钨酸钠二水合物(1.0g作为在20ml水中的溶液)、硫酸(1M，4ml)、酮基硫化物溶液(1L，o-DCB溶液，98g，1当量)和Aliquat336装入一个配有机械搅拌器、温度探头、加料漏斗和氮气入口的1L 3-颈园底烧瓶中。
在氮气下加热该混合物至45℃。将150ml的30％过氧化氢水溶液加入加料漏斗中并将15ml加入到酮基硫化物-钨酸钠混合物中。老化该反应物15分钟并取样。
于45℃用1小时加入剩余的过氧化氢(135ml)。老化该反应物30分钟并测定。
使该混合物冷却至18℃。缓慢加入20％(重量)亚硫酸氢钠水溶液使未反应的过氧化物骤冷。维持温度在25℃以下。于22℃老化该混合物30分钟，然后过滤。用水(100ml)和IPA(300ml)各洗涤一次湿的滤饼，然后于40℃(氮气吹扫)真空干燥得到104.7g酮基砜(89.6％产率得自苯硫基甲烷)。溴酮2的合成
Figure C9719613300191
                      MW         毫摩尔     当量     用量
酮基砜4               198.23     0.522      1.0      103.5g
溴                    159.82     0.506      0.97     80.89g
48％氢溴酸水溶液                                     0.5ml
乙酸                                                 500ml
水                                                   700ml
HOAc∶H2O(1∶1)                                     200ml
将冰乙酸、酮基砜和48％氢溴酸水溶液装入一个配有机械搅拌器、温度探头、加料漏斗和氮气入口的2L 3-颈园底烧瓶中。
将溴加入加料漏斗中。加入10％(8.1g)溴得到橙色淤浆，于25℃老化30分钟，然后取样。
溴化反应具有一个1-15分钟的诱发期，此后，当加入溴时即被迅速消耗。于20-25℃用50分钟加入剩余的溴。于20-25℃老化生成的淡黄色淤浆2小时。
老化该混合物2-3小时后，过滤该批料。用200ml 1∶1H2O∶HOAc和水(200ml)各洗涤一次湿的滤饼。然后于40℃氮气吹扫下真空干燥该滤饼得到126.0g溴酮(87％)。化合物1的制备
Figure C9719613300201
                     MW         毫摩尔    当量    用量
溴酮2                277.13     30        1.0     8.31g
苯乙酸               136.15     39        1.3     5.31g
氢氧化钠(50％重量)              33        1.1     1.73ml
二异丙胺(DIA)                   101.19    90      3.0  12.6ml
DMF                                               152.5ml
2N盐酸                          105       3.5     52.5ml
水                                                32ml
IPA                                               27.5ml
将苯乙酸和DMF(150ml)装入一个安装有机械搅拌器、温度探头和氮气入口的500ml配有挡板的3-颈园底烧瓶中。用氮气吹洗反应器。
向该溶液加入50％(重量)的氢氧化钠，产生两相混合物。于4℃剧烈搅拌该反应混合物1小时。
将溴酮2加入苯乙酸钠溶液中。
由于已知化合物1对光敏感，反应烧瓶应避免光线照射。通过注射器加入二异丙胺(DIA)(不放热)，于45℃老化该批料3.5小时。
使反应溶液冷却至20-25℃，然后通过加料漏斗用1小时加入2N盐酸。维持温度在20-30℃之间。
用1小时将水(32ml，经加料漏斗)加入该反应淤浆中以进一步沉淀该产物。
于25℃老化1-2小时后，过滤该批料。使该母液再循环以从烧瓶中转移出全部产物。用10ml 1∶3 DMF∶IPA和20ml IPA各洗涤一次湿的滤饼。抽真空干燥该滤饼得到7.36g半纯化合物1(78％)。化合物1的重结晶
                 MW      摩尔         当量       用量
半纯化合物1              314          3.18       1.0  1kg
DMF                                              6.67L
水                                               11.83L
异丙醇                                           2L
将半纯化合物1和DMF(5.5L)加入一个配有机械搅拌器、温度探头和氮气入口的12L 4-颈园底烧瓶中。用20分钟将该混合物加热至52℃。
通过在线1微米孔径的滤器将该溶液过滤到一个20L 4-颈RB烧瓶(安装有机械搅拌器、氮气入口、真空入口和热电偶)中。用500mlDMF清洗反应器和管道。将溶液温度调节为52℃，然后通过蠕动泵用90分钟加入水(7.5L)。
在加水过程中，维持温度在49℃-52℃之间。加入约10％的水后，晶体开始形成。
用90分钟使生成的淤浆冷却至25℃。
过滤该淤浆，用DMF-H2O(1∶2，2L)、H2O(3L)，然后用2L IPA洗涤滤饼。于25℃真空干燥固体12小时得到980g(98％)化合物1，为淡黄色固体。
下列缩写具有指明的意义：
        Ac          ＝               乙酰基
        Aliquat     ＝               三辛基甲基氯化铵
        DIA         ＝               二异丙胺(也称DIPA)
        DMAC        ＝               N，N-二甲基乙酰胺
        DMAP        ＝               4-(二甲基氨基)吡啶
        DMF         ＝               N，N-二甲基甲酰胺
        HOAc        ＝               乙酸
        IPA         ＝               异丙醇
        NMP         ＝               1-甲基-2-吡咯烷酮
        NSAID       ＝               非甾体抗炎药
        oDCB        ＝               邻二氯苯
        THF         ＝               四氢呋喃

Claims (9)

1.制备式1化合物的方法
Figure C9719613300021
该方法包括：
(b4)在N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱存在下使式2化合物
Figure C9719613300022
与苯乙酸反应生成式5化合物
Figure C9719613300023
(b5)在极性非质子溶剂中，用有机碱处理式5化合物得到式1化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述无机碱为氢氧化钠。
3.权利要求1的方法，其中所述极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
4.权利要求1的方法，其中步骤(b5)之后于40-60℃进行结晶。
5.权利要求1的方法，该方法包括
(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物
Figure C9719613300031
与溴反应生成式2化合物
(b4)在N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱存在下使式2化合物与苯乙酸反应生成式5化合物
(b5)在极性非质子溶剂中，用有机碱处理式5化合物，得到式1化合物。
6.权利要求5的方法，该方法包括
(b2)在惰性溶剂中，在相转移催化剂和氧化剂的存在下，使式3化合物反应生成式4化合物
Figure C9719613300041
(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物与溴反应生成式2化合物
Figure C9719613300043
(b4)在N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱存在下使式2化合物与苯乙酸反应生成式5化合物
(b5)在极性非质子溶剂中，用有机碱处理式5化合物生成式1化合物。
7.权利要求6的方法，其中步骤(b2)的相转移催化剂为三辛基甲基氯化铵，在步骤(b2)中加入钨酸钠以催化氧化反应而在步骤(b3)中加入溴化氢以引发所述反应。
8.权利要求6的方法，其中所述惰性溶剂为邻二氯苯，所述相转移催化剂为三辛基甲基氯化铵，所述氧化剂为过氧化氢。
9.权利要求8的制备式1化合物的方法
Figure C9719613300051
该方法包括：
(b1)在惰性溶剂中，在乙酰氯和氯化铝存在下使下式的苯硫基甲烷反应
Figure C9719613300052
生成下式化合物
(b2)在惰性溶剂中，在相转移催化剂和氧化剂的存在下，使式3化合物反应生成式4化合物
Figure C9719613300061
(b3)在乙酸水溶液中，使式4化合物与溴反应生成式2化合物
Figure C9719613300062
(b4)在N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱存在下使式2化合物与苯乙酸反应生成式5化合物
Figure C9719613300063
(b5)在极性非质子溶剂中，用有机碱处理式5化合物得到式1化合物。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6031108A (en) * 1998-09-16 2000-02-29 Bayer Corporation Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone)
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6686390B2 (en) * 2000-05-22 2004-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
US7049459B2 (en) * 2001-10-10 2006-05-23 Shasun Chemicals And Drugs Limited 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same
BR0306820A (pt) * 2002-01-10 2004-12-07 Pharmacia & Up John Company Uso de inibidores cox-2 em combinação com agentes antivirais para o tratamento de infecções de papilomavìrus
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
EP1534305B9 (en) * 2003-05-07 2007-03-07 Osteologix A/S Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts
EP2266584B1 (en) * 2003-05-07 2012-09-05 Osteologix A/S Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1784179A4 (en) 2004-08-24 2010-03-31 Merck Sharp & Dohme COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
CN104774186A (zh) * 2015-04-28 2015-07-15 江苏中旗作物保护股份有限公司 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法
CN113660934A (zh) * 2018-11-21 2021-11-16 特默罗制药股份有限公司 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015932A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
WO1995001879A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Chris Fort Bifurcated keyboard arrangement
US5475995A (en) * 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
EP0524979A4 (en) * 1990-04-17 1993-03-10 Allergan, Inc. 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU693110B2 (en) * 1993-08-19 1998-06-25 Warner-Lambert Company Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
AU1269495A (en) * 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015932A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
WO1995001879A1 (en) * 1993-07-08 1995-01-19 Chris Fort Bifurcated keyboard arrangement
US5475995A (en) * 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod

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Publication number Publication date
AU3588697A (en) 1998-01-21
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