JPS6127395B2

JPS6127395B2 -

Info

Publication number: JPS6127395B2
Application number: JP9121174A
Authority: JP
Inventors: Hisayasu Ishimaru
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1974-08-08
Filing date: 1974-08-08
Publication date: 1986-06-25
Also published as: JPS5119788A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は△^２又は△^３を混在する７−アシル
アミド−３−置換メチル−セフエム−４−カルボ
ン酸類を特定触媒の存在下酸化して７−アシルア
ミド−３−置換メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸−１−オキシド類を製造する方法に関する
ものである。更に詳しくは、この発明は一般式（式中R₁はアシルアミノ基、−COORはカルボキ
シル基又はエステル化されたカルボキシル基、ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、アジド基、アシロキ
シ基又は低級アルコキシ基をそれぞれ意味する）で表される７−アシルアミド−３−置換メチル−
セフエム−４−カルボン酸類又はその塩を不活性
溶媒中、週期律表族のｂ列又は族ｂ列の元素
の群から選ばれた元素の酸素化合物又はその塩の
一種又は一種以上の触媒の存在下、過酸化水素又
は過酢酸で酸化して一般式（式中各記号は上記と同一意味）で表される７−アシルアミド−３−置換メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシド類
又はその塩を得ることよりなる３−セフエム−カ
ルボン酸−１−オキシド誘導体の製造方法に関す
る。この発明の原料物質である７−アシルアミド−
３−置換メチル−セフエム−４−カルボン酸類で
△^２誘導体又は△^２と△^３の混合物は、ペニシリ
ンスルホキシド誘導体からの環拡大反応時や３−
メチル−２−セフエム−４−カルボン酸類の３位
のメチル基にＮ−ブロモこはく酸イミドのような
ブロム化剤でブロム基を導入する際に生成する
〔J.A.C.S.91、5674（1969）参照〕。この△^２誘導
体を薬効的に有用な△^３誘導体に変換すること
は、極めて重要なことである。この発明の発明者
は、上記の理由から酸化剤を種々検討し、工業的
に好収率で３−セフエム−カルボン酸−１−オキ
シド誘導体へ導く方法を見い出しこの発明を完成
するに至つた。この発明の原料物質（）の７位のアシル基
は、任意のものを用いることができるが、工業的
にはフエノキシアセチル基、フエニルアセチル
基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ベンゾイル基、フタロイル基、スクシニル基等が
好ましい。又４位のエステル化されたカルボキシ
ル基とは、メトキシカルボキシル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−ク
ロロエトキシカルボニル基、２−ブロモエトキシ
カルボニル基、２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル基、２−メチ
ルフルフイニルエトキシカルボニル基、ベンゾイ
ルメトキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンゾイル
メトキシカルボニル基、メトキシメトキシカルボ
ニル基、アセトキシメトキシカルボニル基、ｉ−
ブチロキシブトキシカルボニル基、ｔ−ブチロキ
シメトキシカルボニル基、（5′−インダニル）オ
キシカルボニル基等が挙げられる。これらの中で
工業的見地から、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ
−メトキシベンジロキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジロキシカルボニル基、ｉ−ブチロキシブ
トキシカルボニル基、ｔ−ブチロキシメトキシカ
ルボニル基、アセトキシメトキシカルボニル基、
（5′−インダニル）オキシカルボニル基等が好ま
しい。更に３位のｘにおけるアシロキシ基としては、
アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等が、又低
級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ
基、ブトキシ基等が挙げられる。この発明の反応は、一般式（）の原料物質に
不活性溶媒中で週期律表の第族ｂ列又は第族
ｂ列の元素の酸素化合物又はその塩の触媒の存在
下過酸化水素又は過酢酸で処理することによつて
行われる。酸化剤は通常30％過酸化水素水または
40％過酢酸が用いられる。触媒としては、パナジウム、ニオジム、タリウ
ム、クロム、モリブデン又はタングステンの酸素
化合物又はその塩が挙げられるが、ことに五酸化
パナジウム、モリブデン酸ナトリウム、タングス
テン酸ナトリウムが好ましい例である。その使用
量は通常１〜５モル％で十分である。不活性溶媒としては、水、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、アセトン、メタノール、塩化メ
チレン、クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、ホルムアミド、酢酸、
ギ酸等が挙げられ、通常含水のものが用いられ
る。一般式（）の化合物で、COORがカルボキシ
ル基のものが使用された際には、通常その塩例え
ばアルカリ金属塩、アンモニウム塩、トリアルキ
ルアミン塩の水溶液が用いられる。原料を均一の溶液にして、ほぼ計算量の過酸化
物を用いて酸化反応を行う。勿論、塩化メチレン
や酢酸エチルなどを用い、過酸化水素水と触媒を
用いる時は原料は均一にとけるが反応液は２層と
なるので激しく撹拌することが必要である。過酸化水素による酸化反応は、PH７以上ではお
そいので、少量の有機酸例えば酢酸の添加が望ま
しい。過剰の酸化剤の使用はスルホンを生成する
ので好ましくない。やや少なめの酸化剤を用い反応は薄層クロマト
グラフイーで追跡し、不足の酸化剤を追加する方
法が望ましい。反応温度は通常０℃〜30℃を用い
るがこれより低温でも高温でも差支えない。酸化反応終了後カルボン酸の場合、濃縮した後
かまたは水でうすめた後、酸でPH２付近に調整
し、結晶を過するかまたは溶媒抽出により目的
物（）をうる。エステルの場合は、溶媒の性質により反応後の
処理法が異るが、水でうすめるか又は溶媒抽出
し、目的物（）をうる。一般に１−オキシド化合物は、元の化合物に比
べ各種の溶媒に比較的難溶で結晶性がよく、容易
に取り出せる。次のこの発明を実施例によつて説明するが、こ
の発明はこれによつて限定されない。以下の実施例におけるIRは赤外部吸収スペク
トル（KBr）、UVは紫外吸収スペクトル（95％エ
タノール中）を意味する。実施例１７−フエニルアセタミド−３−メチル−２−セ
フエム−４−カルボン酸1.00ｇを氷水15mlに加
え、撹拌下２規定水酸化ナトリウムを加えPH８以
下で溶解させる。この溶液に酢酸１滴とタングス
テン酸ナトリウム２水和物0.05ｇを含む水溶液を
加え氷冷下撹拌しながら80％過酸化水素水0.34ml
を滴下する。約0.5時間撹拌後薄層クロマトグラフイー（ク
ロホルム：メタノール＝２：１、発色剤：ヨウ化
アジド溶液、噴霧後加熱）で反応を追跡し、必要
があれば過酸化水素水を追加し、酸化反応を完結
させる。20％塩酸でPH2.5に調整し、析出した結
晶を集め、水洗し、乾燥する。母液は塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗
い乾燥後溶媒を留去する。７−フエニルアセタミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシドを収率94％で得た。メタノールか
ら再結晶する。融点182〜183℃（分解）、IR：
1785cm^-1、UVλmax264ｍμで標品と一致した。タングステン酸ナトリウム２水和物の代りにモ
リブデン酸ナトリウム２水和物を用いてもほぼ同
様の結果を得た。なお上記の７−フエニルアセタミド−３−メチ
ル−２−セフエム−４−カルボン酸の代りに７−
フエニルアセタミド−３−メチル−セフエム−４
−カルボン酸を用い同様に反応させ処理して、上
記と同一の７−フエニルアセタミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシド
を収率95％で得た。メタノールから再結晶して融点182〜183℃（分
解）のものを得た。実施例２実施例１の７−フエニルアセタミド−３−メチ
ル−２−セフエム−４−カルボン酸の代りに７−
フエノオキシアセタミド−３−メチル−２−セフ
エム−４−カルボン酸を用い実施例１に従い反応
させ処理する。７−フエノオキシアセタミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−
オキシドを収率96％で得た。融点199〜200℃（分
解）、IR：1795cm^-1、UVλmax：263ｍμ。実施例３７−フエニルアセタミド−３−メチル−２−セ
フエム−４−カルボン酸1.00ｇとアセトニトリル
20mlにとかし氷冷下撹拌しながら五酸化バナジウ
ム0.027ｇを含む水溶液と30％過酸化水素水0.38
mlを加える。薄層クロマトグラフイーで追跡し、
必要があれば過酸化水素水を追加し、反応を完結
させる。反応液は減圧で約半量に濃縮後、氷水20
mlを加え析出する結晶を進め、水洗し乾燥する。
水溶液は食塩で飽和し、20％リン酸でPH2.5に調
整後塩化メチレンで抽出し塩化メチレン層は少量
の飽和食塩水で数回洗い乾燥して溶媒を留去す
る。７−フエニルアセタミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドを収率
93％で得た。メタノールから再結晶し、融点199
〜200℃（分解）を得、標品と一致した。実施例４７−フエニルアセタミド−３−メチル−２−セ
フエム−４−カルボン酸1.00ｇを、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド10mlにとかし、タングステン酸
ナトリウム２水和物0.03ｇを含む水溶液と40％過
酢酸0.6mlを加え室温で２時間撹拌する。反応は
薄層クロマトグラフイーで追跡し、反応完了後氷
水30mlにあけ、塩酸でPH2.5に調整し氷室に一夜
おく。結晶を集め水洗し、乾燥する。７−フエニ
ルアセタミド−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸−１−オキシドを収率82％で得た。メ
タノールから再結晶し、融点199〜200℃（分解）
のものを得た。実施例５７−フエノオキシアセタミド−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸メチルエステル1.09
ｇを酢酸５mlにとかし五酸化バナジウム0.027ｇ
を含む水と30％過酸化水素水0.37mlを加え氷冷下
２時間撹拌する。氷水を加え析出する結晶を集
め、水洗して乾燥する。メタノールから再結晶
し、融点208〜210℃（分解）の７−フエノオキシ
アセタミド−３−メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−１−オキシドのメチルエステルを0.98
ｇ（86％）で得た。IR：1780cm^-1、UVλmax：
267ｍμ。なお上記の反応で触媒を加えない場合
は反応終了に10時間以上を要し、収率65％であつ
た。実施例６７−フエノオキシアセタミド−３−メチル−２
−セフエム−４−カルボン酸1.04ｇ五酸化バナジ
ウム0.027ｇ、30％過酸化水素水0.37mlを加え下
記溶媒10〜15mlを用い０〜10℃で反応を行う。薄
層クロマトグラフイーで反応を追跡し、反応完了
後溶媒の大部分を減圧で留去し、氷水を加えて結
晶を集め水洗後乾燥する。メタノールから再結
晶。７−フエノオキシアセタミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドのメ
チルエステルの収率、反応時間を下表に示す。

【表】実施例７実施例５における７−フエノオキシアセタミド
−３−メチル−２−セフエム−４−カルボン酸−
メチルエステルの代りに下記のエステルを用い実
施例５に従つて反応させ、処理する。メタノール
から再結晶、７−フエノオキシアセタミド−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オ
キシドのエステルを得た。収率、融点等を下表に
示す。

【表】実施例８７−フエニルアセタミド−３−メチル−２−セ
フエム−４−カルボン酸の下記エステル３ミリモ
ルを酢酸エチル：水＝７：120mlに溶かし、酢酸
１滴とタングステン酸ナトリウム２水和物0.03ｇ
を加える。30％過酸化水素水0.37mlを加え、０〜
10℃で一夜撹拌する。氷水10mlを加え、有機層を
分け、水洗乾燥する。溶媒を減圧で留去し、メタ
ノールから再結晶する、７−フエノキシアセタミ
ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシドのエステルの収率、融点等を表に
示す。

【表】

【表】上記の反応でタングステン酸ナトリウム２水和
物の代りに五酸化バナジウム又はモリブデン酸ナ
トリウム２水和物を用いても各々同様の結果を得
た。実施例９実施例５における７−フエノオキシアセタミド
−３−メチル−２−セフエム−４−カルボン酸メ
チルエステルの代りに７−フエノオキシアセタミ
ド−３−メトキシメチル−２−セフエム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを用い同
様に処理し、７−フエノオキシアセタミド−３−
メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシドのｐ−メトキシベンジルエステル
を得た。収率89％、融点182〜184℃（分解）、
IR：1780cm^-1、UVλmax：268ｍμ。７−フエニルアセタミド−３−アセトキシメチ
ル−２−セフエム−４−カルボン酸トリクロロエ
チルエステルを用い対応する△^３の１−オキシド
体を得た。収率92％、融点121〜125℃（分解）、
IR：1785cm^-1、UVλmax：267ｍμ。又７−フタルイミド−３−メチル−２−セフエ
ム−４−カルボン酸トリクロロエチルエステルを
用い対応する△^３の１−オキシド体を得た。収率
94％、融点209〜213℃（分解）、IR：1800cm^-1、
UVλmax：265ｍμ。参考例１実施例３における７−フエニルアセタミド−３
−メチル−２−セフエム−４−カルボン酸の代り
に７−チエニルアセタミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（セフアロチ
ン）を用い、実施例３に従つて反応させ処理す
る。７−チエニルアセタミド−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキ
シドを収率87％で得た。融点172〜173℃（分
解）、IR：1785cm^-1、UVλmax：263ｍμで、標
品と一致した。参考例２実施例３における７−フエニルアセタミド−３
−メチル−２−セフエム−４−カルボン酸の代り
に７−フタルイミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸を用い、実施例３に従つて反応
させ処理する。７−フタルイミド−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドを
得た。収率84％、メタノールから再結晶。融点
180〜183℃（分解）、IR：1800cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁はアシルアミノ基、−COORはカルボキ
シル基又はエステル化されたカルボキシル基、Ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、アジド基、アシロキ
シ基又は低級アルコキシ基をそれぞれ意味する）で表わされる７−アシルアミド−３−置換メチル
−セフエム−４−カルボン酸類又はその塩を不活
性溶媒中、週期律表族のｂ列又は族ｂ列の元
素のバナジウム、タングステンもしくはモリブデ
ンの元素の酸素化合物又はその塩の一種又は一種
以上の触媒の存在下、過酸化水素又は過酢酸で酸
化して一般式（式中各記号は上記と同一意味）で表わされる７−アシルアミド−３−置換メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシド
類又はその塩を得ることを特徴とする３−セフエ
ム−カルボン酸−１−オキシド誘導体の製造方
法。