JPS6242913B2

JPS6242913B2 -

Info

Publication number: JPS6242913B2
Application number: JP8641279A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Masahiko Mutai; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Hisao Hagiwara
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1979-07-10
Filing date: 1979-07-10
Publication date: 1987-09-10
Also published as: JPS5612393A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、R¹はCH₂OR³またはCOOR⁴であり、
R³はアシル基であり、RR⁴はＨまたは低級アルキ
ル基であり、R²はＨまたはアシル基である）で表わされる新規なカンプトテシン誘導体および
その製造法に関するものである。

カンプトテシンは、Camptotheca acuminata
Nyssaceaeより単離された物質であり、強い制ガ
ン作用を示すものであるが、毒性を有するため
に、医薬品としての有用性は自ら制限されてい
る。そこで、このカンプトテシンを化学的に他の
物質に変換することすなわち、カンプトテシン誘
導体に変えることにより、制ガン活性を保持しな
がら、毒性の低下を図るという試みが従来なされ
て来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その構造中に有するヘテロ環に由来して親電子置
換反応に対する抵抗性を有することなどの理由
で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者等は、このたび、カンプトテシンのＢ
環に直接炭素側鎖を導入する方法を見出し、新規
な７―ヒドロキシメチル体を合成することに成功
したが、本発明はこの新規な７―ヒドロキシメチ
ルカンプトテシンから、さらに誘導される新規な
７位置換カンプトテシン誘導体を提供するもので
ある。すなわち、本発明は７―ヒドロキシメチル
カンプトテシンのヒドロキシ基をアルキル化又は
アシル化することにより得られる新規な７―アル
コキシメチルカンプトテシン、７―アシロキシメ
チルカンプトテシンならびに上記７―ヒドロキシ
メチル体のヒドロキシメチル基を酸化することに
より得られる７―カルボキシカンプトテシンおよ
びさらにそのカルボキシル基のエステル化により
得られるエステルを提供するものである。

前掲の一般式（）で表わされる本発明の新規
なカンプトテシン誘導体は、いずれも、本発明者
が初めて合成に成功した新規物質７―ヒドロキシ
メチルカンプトテシンを出発物質として、誘導さ
れる物質であるが、この７―ヒドロキシメチルカ
ンプトテシンは、本発明者等によつて提供された
新規な合成法によつて製造される。すなわち、こ
の７―ヒドロキシメチルカンプトテシンはカンプ
トテシンを硫酸と過酸化物とを用いてメタノール
とラジカル反応させて得られるが、通常この反応
は、カンプトテシンをメタノール―硫酸水溶液に
溶解し、これにラジカル反応開始剤として過酸化
物を加えることにより行う。その製造具体例を示
すと以下の如くである。

７―ヒドロキシメチルカンプトテシンの製造カ
ンプトテシン（100mg、0.287mmole）をメタノー
ル（25ml）に懸濁し、氷冷下75％硫酸（10ml）を
加えて溶解し、煮沸還流撹拌下過硫酸アンモニウ
ム（15ｇ、0.0657mole）の水溶液（100ml）を16
時間に亘つて滴加する。反応混合物を氷水（100
ml）に注ぎ、ジオキサン―クロロホルム混合液
（１：１、500ml）で抽出し、さらにクロロホルム
（100ml×３）で抽出する。有機層を合わせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固
し、残留物の橙色の固体をメタノール（200ml）
を加えて温時（50〜60゜）30分間撹拌し不溶物を
取し、減圧で乾燥し、ジメチルホルムアミド―
ジオキサンより再結晶すると７―ヒドロキシメチ
ルカンプトテシン40mg（36.9％）が淡黄白色プリ
ズム晶、m.p.274〜276゜（dec.）として得られ
る。Rf値0.125（５％メタノールクロロホルム）。

IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3300，2960，1770，1665，1605
，
1470，1200，1170，1115，770. NMR（DMSO―d₆中）δppm：0.90（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
5.23（2H，ｓ），5.34（2H，ｓ），5.40
（2H，ｓ），7.30（1H，ｓ），7.55−8.13
（4H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：378.1283〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₅＝
378.1209） UVλ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm：220.245，253.5，292，302，33
5
（sh），359，372 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体は上
記の７―ヒドロキシカンプトテシンを原料として
以下の如くして製造される。

１７―アシロキシメチルカンプトテシンの製造７―ヒドロキシメチルカンプトテシンを、通
常、ヒドロキシ基をアシル化することのできるア
シル化剤、例えばカルボン酸の反応性誘導体であ
るカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物な
どを用いてアシル化すると、そのヒドロキシ基が
アシル化された７―アシロキシメチルカンプトテ
シンまたは20―Ｏ―アシル―７―アシロキシメチ
ルカンプトテシンが得られる。アシル化剤におけ
るカルボン酸成分としては、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、フエニル酢酸、コハク酸、トリフ
ルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸や安息香酸な
どの芳香族カルボン酸があげられる。これらのカ
ルボン酸の反応性誘導体を用いてアシル化を行え
ばそれらに対応するエステル類すなわち、ホルミ
ルエステル、アセチルエステル、プロピオニルエ
ステル、ブチリルエステル、フエニルアセチルエ
ステル、サクシノイルエステル、トリフルオロア
セチルエステル、ベンゾイルエステルなどが得ら
れる。

このアシル化において、アシル化剤の量や反応
温度を制禦することにより１個のヒドロキシ基が
アシル化された７―アシロキシメチルカンプトテ
シンあるいは２個のヒドロキシ基がアシル化され
た20―Ｏ―アシル―７―アシロキシメチルカンプ
トテシンのいずれかを主たる生成物として得るこ
とができる。

すなわち、アシル化剤を大過剰に用いたり、ま
た、加熱温度を高めたりすると２個のヒドロキシ
基（１個は第１級のヒドロキシ基であり、他の１
個は第３級のヒドロキシ基である）の両方がアシ
ル化される傾向が大となり、また、アシル化剤を
対応モルもしくは小過剰に用いたり、また、反応
を低温たとえば室温で行つたりすると７―ヒドロ
キシメチルのヒドロキシ基のみがアシル化される
傾向が大となる。したがつて、７―アシロキシメ
チルカンプトテシンを主に得ようとするときはア
シル化剤の量を対応モルもしくは小過剰過程の比
較的少量にとどめ、また反応温度も低目に調節す
るのがよく20―Ｏ―アシル―７―アシロキシメチ
ルカンプトテシンを主に得ようとするときは、ア
シル化剤の量を大過剰とし、反応温度も加熱する
などして、高くして行うのがよい。

このアシル化反応おいては、触媒として、ピリ
ジン、酢酸ナトリウム、硫酸、フツ化ホウ素酸な
どを使用することができる。

２７―カルボキシカンプトテシンの製造７―ヒドロキシメチルカンプトテシンを、通常
ヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシ基に変
換し得る酸化剤、例えば無水クロム酸塩、重クロ
ム酸塩、過マンガン酸塩などを用いて酸化すると
７―カルボキシカンプトテシンが得られる。この
酸化反応は、アセトン、酢酸または硫酸などを媒
質として用いて行うことができる。

３７―アルコキシカルボニルカンプトテシンの
製造。

上記の如くして得られた７―カルボキシカンプ
トテシンを常法により、エステル化すると、７位
エステルすなわち、７―アルコキシカルボニルカ
ンプトテシンが得られる。このエステル化は、例
えば、常法により、アルコール類例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
を使用し触媒量の酸、例えば硫酸、塩酸、フツ化
ホウ素酸エーテルなどを用いて行うことができ
る。

本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体は、
その制ガン活性から制ガン作用を活用した医薬品
およびその中間体として有用な用途を有する化学
物質である。

なお、カンプトテシンは、水に難溶であり、ア
ルカリ金属又はアルカリ土金属の水酸化物又は塩
等の塩基性物質を用いてＥ環の開裂を伴つて、ア
ルカリ金属又はアルカリ土金属の塩に導くことに
より水溶性化し得ることが知られているが、本発
明の目的物質においても同様に水溶性塩に変換す
ることができる。

以下に本発明の新規なカンプトテシン誘導体の
製造例ならびにそれにより得られた具体的な各物
質の同定資料を掲げる。

実施例１７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（30mg、
0.0793mmole）を無水酢酸（１ml）に溶解し、ピ
リジン（0.1ml）を加え２時間加熱（110〜120
℃）撹拌する。反応混合物を減圧で乾固し、残渣
に水（３ml）を加え析出物を取し、水（５ml）
で充分に洗い、減圧で乾燥すると、粗結晶の20―
Ｏ―アセチル―７―アセトキシメチルカンプトテ
シンが得られる。収量35mg（98.5％）。このもの
をエチルアルコールから再結晶により精製すると
淡黄白色針状晶25mg（68.4％）が得られる。m.
p.291〜293゜（dec.） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2980，1750，1670，1610，1240
，
770. NMR（CDCl₃中）δppm：0.99（3H，ｔ，Ｊ＝
7.5Hz），2.24（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），2.19
（3H，ｓ），2.23（3H，ｓ），5.47（2H，
ｓ），5.57，5.75（two 1Hs，ｄ×ｄ，Ｊ
＝18Hz），5.77（2H，ｓ），7.26（1H，
ｓ），7.63−8.46（4H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：462.1401〔M⁺〕for C₂₅H₂₂N₂O₇＝
462.1419. 実施例２７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（150
mg、0.431mmole）をピリジン（20ml）―ジメチ
ルホルムアミド（２ml）に溶解し、撹拌下室温で
無水酢酸（105mg、1.03mmole）を７時間に亘つ
て少量ずつ加える。反応混合物を減圧で乾固し、
残渣をクロロホルム（250ml）に溶解し、この溶
液を最初に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（100
ml）で振盪し、次いで５％塩酸（100ml）で振盪
する。得られたクロロホルム層を飽和食塩水
（100ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧で乾固する。残留物をｎ―ヘキ
サン―クロロホルムより再結晶により精製する
と、142mg（78.4％）の７―アセトキシメチルカ
ンプトテシンが淡黄白色針晶として得られる。

m.p.277〜279゜（dec.） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3320，2970，1770，1660，1610
，
1235，770. NMR（in CDCl₃）δppm：1.03（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.89（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）．2.18
（3H，ｓ），5.44（2H，ｓ），5.26，5.72
（two 1Hs，ｄ×ｄ，Ｊ＝16.5Hz），5.71
（2H，ｓ），7.70（1H，ｓ），7.58−8.28
（4H.m）． MS ｍ／ｅ：420.1369〔M⁺〕for C₂₃H₂₀N₂O₆＝
420.1314. UVν^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm：220，246（sh），255，292，33
6
（sh），360，373. 実施例３７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg，0.529mmole）をピリジン（30ml）に溶解
し、加熱（70〜80゜）撹拌下に100mgの無水コハ
ク酸を固体のまま加え12時間撹拌を続ける。さら
に無水コハク酸を１日あたり100mgの量で加えな
がら加熱撹拌を続け、３日間、反応させる。無水
コハク酸は合計400mg（4mmole）使用したことに
なる。得られた反応混合物を減圧で乾固し、残留
物をエタノールに溶解して活性炭により脱色し、
エタノールを減圧にて濃縮乾固すると、235mg
（93％）の淡黄白色プリズム晶が得られる。この
ものをｎ―ヘキサンン―エタノールより再結晶に
より精製すると、185mg（73.2％）の７―サクシ
ノイルオキシメチルカンプトテシンが淡黄白色プ
リズム晶として得られる。m.p.287〜289゜（dec.
） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400−2750，2960，1750（vs）
，
1660，1605，1420，1170，775. NMR（DMSO−d₆中）δppm：0.94（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.94（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
2.55（4H，br），5.44（4H，brs），5.80
（2H，ｓ），7.40（1H，ｓ），7.65−8.43
（4H，ｍ）．実施例４７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg，0.529mmole）をピリジン（40ml）に温時溶
解し、放冷後無水トリフルオロ酢酸（300mg、
1.43mmole）を加え40℃で８時間撹拌する。反応
混合物は減圧で濃縮乾固し、残留物をシリカゲル
（50ｇ）カラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）により分離、精製すると、20―Ｏ―トリフル
オロアセチル―７―トリフルオロアセトキシメチ
ルカンプトテシンが淡黄白色の結晶として得られ
る。収量120mg（39.7％）。

IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3340，1760，1660，1600，1235
，
1160，765. m.p.264−267℃（d.）実施例５７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg、0.592mmole）をピリジン（30ml）に温時溶
解し、これにベンゾイルクロライド（260.2mg、
1.85mmole）を加え、50〜60℃で15時間撹拌す
る。ピリジンを減圧で留去し、残渣をクロロホル
ム（300ml）に溶解し、この溶液を最初５％―炭
酸水素ナトリウム（500ml）で振盪し、次いで５
％―塩酸（500ml）で振盪する。このクロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
減圧で乾固する。残留物をメタノールより再結晶
により精製すると148mg（57.9％）の７―ベンゾ
イルオキシメチルカンプトテシンが淡黄白色針晶
として得られる。m.p.298〜（dec.） IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3420，2940，1770，1730，1675
，
1610，1460，1280，1110，770，715. NMR（CDCl₃中）δ：1.09（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz），1.93（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），5.55
（4H，br ｓ），5.92（2H，ｓ），7.47
（1H，ｓ），7.54−8.30（9H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：482〔M⁺〕（C₂₈H₂₂N₂O₆＝482）実施例６７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg、0.529mmole）をジオキサン（300ml）に溶解
し、これにJones試薬（2.5ml、約5.35mmole）を
加え室温で２日間撹拌する、析出物を去し、
液を減圧で乾固し、残留物に水（15ml）を加えて
不溶物を取し、水（50ml）で充分に洗う。析出
物をジオキサンを用いて再結晶により精製する
と、カンプトテシン―７―カルボン酸が淡黄色針
状晶（m.p.＞300゜）として得られる。収量95mg
（45.8％）。

IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3450−2670，1760，1650，1595
，
1240，1170，785. NMR（CDCl₃中）δppm：0.91（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.90（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.31
（2H，ｓ），5.41（2H，ｓ），6.50（1H，
br，ｓ，D₂O ex.），7.30（1H，ｓ），7.65
−8.18（3H，ｍ），8.76−8.84（1H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：392.0995〔M⁺〕（C₂₁H₁₆N₂O₆＝
392.1002.） UVλ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm：220，249（sh），290，310，33
6
（sh），360，374. 実施例７カンプトテシン―７―カルボン酸（40mg、
0.102mmole）をエタノール（15ml）に懸濁し、
濃硫酸（0.5ml）を加えて36時間煮沸還流する。
減圧でエタノールを留去し、残留物に氷水（100
ml）を加え析出する物質を取する。液に５％
―炭酸カリウム水溶液を少量ずつ加え中性とし、
クロロホルム（100ml×３）で抽出し、抽出物質
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
で乾固する。この残留物を先に取した結晶と合
せてエタノール―ジオキサンを用いて再結晶によ
り精製すると、カンプトテシン―７―カルボン酸
エチルエステルが黄色プリズム晶（m.p.＞300
゜）として得られる。収量26.5mg（62％）。

IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：2930，1775，1750，1660，1590
，
1230，785. NMR（DMSO−d₆中）ppm：0.91（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.35（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），
1.90（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），4.21（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz），5.34（2H，ｓ），5.43
（2H，br ｓ），7.37（1H，ｓ），7.70−8.70
（4H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：420〔M⁺〕（C₂₃H₂₀N₂O₆＝420.）実施例８７―ヒドロキシメチルカンプトテシン378mg
（1mmole）を無水ジメチルホルムアミド80mlに温
時溶解し、放冷後、無水ピリジン１mlと無水プロ
ピオン酸１mlを加え、室温にて24時間撹拌する。
次いで、エタノール10mlを加え、しばらく撹拌し
過剰の無水物を分解した後、溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲル（10ｇ）カラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム）により精製すると、420
mg（96.8％）の７―プロピオニロキシメチルカン
プトテシンの粗結晶が得られる。これをクロロホ
ルム、ｎ―ヘキサンより再結晶を行うと、210mg
（48.4％）の淡黄白色針晶を得る。

m.p.279〜280℃ IR^ＫＢｒ _ｎａｘνcm^-1：3230，1740，1655，1595，1460
，
1165，765. NMR（in CDCl₃）δppm：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.18（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.91
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.47（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），5.28（2H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.44
（2H，ｓ），5.70（2H，ｄ，Ｊ＝17Hz），
5.71（2H，ｓ），7.63（1H，ｓ），7.70〜
8.30（4H，ｍ）． MS：ｍ／e434（M⁺）（C₂₄H₂₂N₂O₆＝434.15）実施例９７―ヒドロキシメチルカンプトテシン378mg
（1mmole）を無水ジメチルホルムアミド80mlに温
時溶解し、これに無水ピリジン１ml、無水ｎ―酪
酸１mlを加え60℃にて４時間撹拌する。反応終了
後エタノール10mlを加え、しばらく撹拌して過剰
の無水物を分解した後、溶媒を減圧留去し、残留
物をシリカゲル（10ｇ）カラムクロマトグラフイ
ー（クロロホルム）により精製し、クロロホルム
ｎ―ヘキサンより再結晶を行うと、160mg（35.7
％）の７―ブチリロキシメチルカンプトテシンの
淡黄白色針晶が得られる。

m.p.252〜254℃ IR^ＫＢｒ _ｎａｘνcm^-1：3350，1750，1740，1665，1600
，
1435，1155，770. NMR（in CDCl₃）δppm：0.94（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.05（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.69
（2H，sex，Ｊ＝７Hz），1.91（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），2.42（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），5.28
（2H，ｄ，Ｊ＝16Hz），5.44（2H，ｓ），
5.69（2H，ｓ），5.72（2H，ｄ，Ｊ＝16
Hz），7.63（1H，ｓ），7.58〜8.25（4H，
ｍ）． MS：ｍ／e448（M⁺）（C₂₅H₂₄N₂O₆＝448.16）実施例 10 ７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg、0.53mmole）を無水ピリジン（50ml）に温時
溶解し、これにｎ―オクタノイルクロライド〔ｎ
―C₇H₁₅COCl〕（260mg）を加え80℃で２時間撹
拌する。その後、溶媒を減圧留去し、残留物をク
ロロホルム（100ml）に溶解し、０℃、５％炭酸
ナトリウム水溶液（50ml）および飽和食塩水（50
ml）で洗滌する。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を留去し、シリカゲル（７
ｇ）カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）
により精製し、クロロホルム―ｎ―ヘキサンより
再結晶を行うと、79mg（29.6％）の７―オクタノ
イロキシメチルカンプトテシンの淡黄白色針晶が
得られる。

m.p.188〜190℃ IR^ＫＢｒ _ｎａｘνcm^-1：3350，2910，1740，1655，1590
，
1155，1050，765. NMR（in CDCl₃）δppm：1.04（3H，ｔ，Ｊ＝
7.5Hz），1.24（13H，bs），1.90（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz），2.40（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），5.28（2H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.45
（2H，ｓ），5.67（2H，ｓ），5.71（2H，
ｄ，Ｊ＝17Hz），7.61（1H，ｓ），7.53〜
8.28（4H，ｍ）． MS：ｍ／e504（M⁺）（C₂₉H₃₂N₂O₆＝504.22）実施例 11 ７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg、0.53mmole）を無水ピリジン（50ml）に温時
溶解し、これにｎ―デカノイルクロライド（ｎ―
C₉H₁₉COCl）300mgを加え80℃で２時間撹拌す
る。その後、溶媒を減圧留去し、残留物をクロロ
ホルム（100ml）に溶解し、０℃５％炭酸ナトリ
ウム水溶液（50ml）および飽和食塩水（50ml）で
洗滌する。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去し、シリカゲル（７ｇ）カ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム）により
精製し、クロロホルム―ｎ―ヘキサンより再結晶
を行うと、83mg（29.5％）の７―デカノイロキシ
メチルカンプトテシンの淡黄色針晶が得られる。

m.p.219〜221℃ IR^ＫＢｒ _ｎａｘνcm^-1：3220，2910，1730，1655，1590
，
1160，760. NMR（in CDCl₃）δppm：1.05（3H，ｔ，7.5
Hz），1.22（17H，ｓ），1.91（2H，ｑ，Ｊ
＝7.5Hz），2.42（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
5.28（2H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.44（2H，
ｓ），5.68（2H，ｓ），5.73（2H，d.J＝17
Hz），7.63（1H，ｓ），7.56〜8.25（4H，
ｍ） MS：ｍ／e532（M⁺）（C₃₁H₃₆N₂O₆＝532.26）実施例 12 ７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（200
mg、0.53mmole）を無水ピリジン（50ml）に温時
溶解し、これにイソ吉草酸クロライド
（（CH₃）₂CHCH₂COCl）190mgを加え、80℃で２
時間撹拌する。その後、溶媒を減圧留去し、残留
物をクロロホルム（100ml）に溶解し、０℃、５
％炭酸ナトリウム水溶液（50ml）および飽和食塩
水（50ml）で洗滌する。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカ
ゲル（７ｇ）カラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム）により精製し、クロロホルム―ｎ―ヘキ
サンより再結晶を行うと、110mg（44.9％）の７
―イソバレリロキシメチルカンプトテシンの淡黄
白色針晶が得られる。

m.p.240〜242℃ IR^ＫＢｒ _ｎａｘνcm^-1：3450，2950，1740，1650，1595
，
1160，760. NMR（in CDCl₃）δppm：0.94（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），1.07（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.91
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.31（2H，ｄ，Ｊ
＝７Hz），3.71（1H，ｍ），5.30（2H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），5.45（2H，ｓ），5.69
（2H，ｄ，Ｊ＝16Hz），5.72（2H，ｓ），
7.65（1H，ｓ），7.57〜8.27（4H，ｍ）． MS：ｍ／e462（M⁺）（C₂₆H₂₆N₂O₆＝462.18）実施例 13 ７―ヒドロキシメチルカンプトテシン（500
mg、1.32mmole）を無水ジメチルホルムアミド
（100ml）に温時溶解し、これに無水ピリジン（１
ml）とフエニル酢酸クロライド（610mg）を加
え、80℃で２時間撹拌する。その後、溶媒を減圧
留去し、残留物をクロロホルム（200ml）に溶解
し、０℃で５％炭酸ナトリウム水溶液（100ml）
および飽和食塩水（100ml）で洗滌する。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、シリカゲル（10ｇ）カラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム）により精製し、クロロ
ホルム―ｎ―ヘキサンより再結晶を行うと、160
mg（24.4％）の７―フエニルアセトキシメチルカ
ンプトテシンの淡黄白色針晶が得られる。

m.p.252〜253℃ IR^ＫＢｒ _ｎａｘνcm^-1：3400，2970，1760，1655，1600
，
1160，1130，765. NMR（in DMSO−ｄ）δppm：0.89（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.89（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.77（2H，ｓ），5.42（2H，ｓ），5.45
（2H，ｓ），5.79（2H，ｓ），7.25（5H.
s），7.35（1H，ｓ）7.60〜8.30（4H，
ｍ）． MS：ｍ／e496（M⁺）（C₂₉H₂₄N₂O₆＝496.16）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹はCH₂OR³またはCOOR⁴であり、
R³はアシル基であり、R⁴はＨまたは低級アルキ
ル基であり、R²はＨまたはアシル基である）で表わされるカンプトテシン誘導体。