MX2011002449A - Compuestos, composiciones y métodos para utilizar los mismos para modular niveles de ácido úrico. - Google Patents

Compuestos, composiciones y métodos para utilizar los mismos para modular niveles de ácido úrico.

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MX2011002449A
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Jean-Luc Girardet
Esmir Gunic
Jean-Michel Vernier
Martina E Tedder
David A Paisner
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Ardea Biosciences Inc
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    • C07H19/16—Purine radicals
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Abstract

Se describen aquí compuestos útiles en la modulación de los niveles de ácido úrico en sangre, formulaciones que los contienen y los métodos para hacerlos y utilizarlos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se utilizan en el tratamiento o prevención de trastornos que se relacionan con niveles aberrantes de ácido úrico.

Description

COMPUESTOS, COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LOS MISMOS PARA MODULAR NIVELES DE ÁCIDO ÚRICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con compuestos que son útiles en la modulación de niveles de ácido úrico en sangre, formulaciones que los contienen y métodos para prepararlos y utilizarlos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los niveles de ácido úrico aberrantes se relacionan con varios trastornos qué incluyen, pero no se limitan a, gota, artritis gotosa, artritis inflamatoria, enfermedad renal, nefrolitiasis (cálculos renales) , inflamación de las articulaciones, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, urolitiasis (formación de cálculo en el tracto urinario) , depósito de cristales de urato en el parénquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, y síndrome de Kelley-Seegmiller .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se describen aquí, en ciertas realizaciones, es un omp en donde : L es - (CRXRX')X - (CRyRy')y - (CRZRZ')Z -; en donde X es 0 o 1; y es O o 1; z es 0 o 1; Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rx y R ' , o Ry y Ry ' , o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S; RA es H, Cl, Br, I, NH2, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, n-propilo opcionalmente sustituido, i-propilo opcionalmente sustituido, CF3, CHF2 o CH2F; (C 1aR1a')a RB es R1d en donde a es 0, 1 o 2 ; Rla es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; Rla' es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rla y Rla' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3, 4, 5 o 6 opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S; Rlb, Rlc, Rld, Rle y Rlf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR ' R ' ' , OH, OR ' , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR 1 , CONR'R'' S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2 R'R'' arilo, heterociclilo o heteroarilo; o Rlb y Rlc, o Rlc y Rld, o Rld y Rle, o Rle y R1£ junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un' anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR' , NR 1 R ' 1 , OH, OR' , SH, SR', C(0)R', C02H;i- COOR' , CONH2 , CONHR ' , CONR ' R ' ' , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R, , í arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R' ' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R' ' junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rc es un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol, 0R2a, SR3a, NR4aR4b, o una combinación de los mismos, en donde; R2a es alquilo Ci-C4 sustituido, alquilo C5-Cío opcionalmente . sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R2a es un catión farmacéuticamente aceptable; o Ra es - [C(R5a) (R5b) ]mR5c; R3a es hidrógeno, alquilo Ci-Cio opcionalmente 1 sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3a és/ - [C (R5a) (R5b) ] nR5c ; R4a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido,- y R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R4b es - [C(R5a) (R5b) ]nR5c, en donde R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol, -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L-alquilo C1-C3 sustituido, L- alquilo C-C9 opcionalmente sustituido, L-alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, L- alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, L- alquilamina C1-C4 opcionalmente sustituida, L-di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L- heteroariloarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L-alquilo C1-C3 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L- alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- haloalquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, L-alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, L- alquilamina C1-C4 opcionalmente sustituida, L-di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L-heteroarilarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, i f 0 ; en donde L es un enlace, -C(O)-, -S(O) , o -S(0)2; yx es 0, 1, 2 o 3; Y es OH, OMe, COOH, SO3H, 0S03H, OS(0)2NH2, P(0) (OH)2, OP(0) (OH)2, OP(O) (OH) (O-alquilo Ci-4) o NY2Y3Y4 ; en donde Y2 y Y3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o Y2 y Y3 se toman juntos con el nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno; y Y4 es un par de electrones o un átomo de oxígeno; m es 1, 2, 3, 4; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, .6, 7, 8, 9 O 10.
En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, X es S. En algunas realizaciones, X es 1, y es 0 y z es 0. En algunas realizaciones, X es S, X es 1, y es 0 y z es 0. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son H, F o metilo. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son ambos H. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son ambos F. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son ambos metilo. En algunas realizaciones, X es 1, y es 0, z es 0, Rx es H y Rx' es H. En algunas realizaciones, X es 1, y es 0, z es 0, Rx es F y Rx' es F. En algunas realizaciones, X es 1, y es 0, z es 0, Rx es metilo y Rx' es metilo. En algunas realizaciones, X es S, X es 1, y es 0, z es 0 y Rx y Rx' son ya sea ambos H o ambos F. En algunas realizaciones, Rx y Rx' , o Ry y Ry' , o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, Rx y Rx' , o Ry y Ry' , o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren,, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático. En algunas realizaciones, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático. En algunas realizaciones, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7° miembros aromático o no aromático. En algunas realizaciones, RA es H. En algunas realizaciones, RA es Br. En algunas realizaciones, a es 0.. En algunas realizaciones, Rlb, Rlc, Rld, Rle y Rlf son- cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR ' R 1 1 , OH, OR' , SH, SR 1 , C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR ' , CONR'R' ' S03H, S(0)2R', S(0)2NH2í S(0)2NHR-, S(0)2NR,R'1 arilo, heterociclilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, Rlb y Rlc, o Rlc y Rld, o Rld y Rle, o Rle y Rlf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteróátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteróátomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, Rlb y Rlc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R y R junto con los dos átomos de carbono', a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rlb y Rl junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros aromático, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R es donde R19 es H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, H2, NHR 1 , NR ' R 1 ' , OH, 0R\ SH, SR 1 , C(0)R', C02H, COOR,' , · C0NH2 , CONHR' , CONR'R'1, S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R'', arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo ó fenilo; R'1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R' ' junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, Rle, Rlf y Rlg son H. En algunas realizaciones, Rld es CN, alquilo o cicloalquilo . En algunas realizaciones, Rl , Rlf y Rlg son H y Rld es CN, alquilo o cicloalquilo. En algunas realizaciones, Rle, Rlf y R19 son H y Rld es CN o ci En algunas realizaciones, X es S, X es 1, y es 0, z es 0 y Rx y Rx' son ya sea ambos H o ambos F. En algunas realizaciones, Rc es un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido. En algunas realizaciones, Rc es un aminoácido o un dipéptido. En algunas realizaciones, Rc es glicina, alanina o valina. En algunas realizaciones, Rc es un dipéptido que comprende glicina, alanina o valina.
Se describen aquí, en ciertas realizaciones, es un compuesto de la fórmula (I-A) : : RA es H, Cl, Br, I, NH2 , metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, n-propilo opcionalmente sustituido, i-propilo opcionalmente sustituido, CF3, CHF2 o CH2F; Rlb, Rlc, Rld, Rle y Rlf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR' , NR ' R ' 1 , OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR\ CONH2 , CONHR ' , CONR'R'' S03H, S(0)2R\ S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R'' arilo, heterociclilo o heteroarilo; o Rlb y Rlc, o Rlc y Rld, o Rld y Rle, o Rle y Rlf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyéntes opcionales son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR1, NR ' R ' ' , OH, OR', SH, SR1, C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2 , CONHR', CONR ' R ' ' , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R'', arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R 1 ' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R ' 1 junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rc es un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol, 0R2a, SR3a, NRaR4b, o una combinación de los mismos, en donde; R2a es hidrógeno sustituido, alquilo Ci-Ci0 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R2a es un catión farmacéuticamente aceptable; o R2a es - [C (R5a) (R5b) ] mR5c ; R3a es hidrógeno, alquilo Ci-Ci0 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3a es - [C (R5a) (R5b) ] nR5c; Ra es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y R4b es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R4b es - [C (R5a) (R5b) ] nR5c, en donde R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L-alquilo Ci-C3 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L- alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, L-alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, L-alquilamina C1-C4 opcionalmente sustituida, L-di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L-heteroariloarilo C5-C7 opcionalmente sustituido wyi wyi Y wyi R5c es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L-aiquilo i~ 2 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L- alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-haloalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, L-alcoxi . C1-C4 opcionalmente sustituido, L-alquilamina C1-C4 opcionalmente sustituida, L- di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L-heteroariloarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, y1 , ; en donde L es un enlace, -G(0) - , -S(0) , o -S(0)2; y! es 0, 1, 2 o 3; Y es OH, OMe, COOH, S03H, 0S03H, OS(0)2NH2, P(0) (OH)2, OP(0) (OH)2, OP(O) (OH) (0-alquilo C1-4) o NY2Y3Y4 ; en donde Y2 y Y3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o Y2 y Y3 se toman juntos con el nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno; y Y4 es un par de electrones o un átomo de oxígeno; m es 1, 2, 3, 4; n es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; y RD es un residuo de aminoácido natural o no natural.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para inhibir un transportador URAT-1, que comprende poner en contacto el transportador URAT-1 con un compuesto descrito aquí, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Descrito aquí, en- ciertas realizaciones, hay un método para reducir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos de un sujeto en necesidad de niveles reducidos de ácido úrico, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto descrito aquí que reduce el nivel del ácido úrico o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo éster, tautómero o profármaco del mismo. En algunas realizaciones, el sujeto en necesidad de niveles reducidos de ácido úrico tiene un trastorno caracterizado por un contenido anormalmente alto de ácido úrico en uno o más te idos u órganos del sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico, baja excreción de ácido úrico, lisis de tumor, un trastorno de la sangre o una combinación de los mismos . En algunas realizaciones, el trastorno de la sangre es policitemia o metaplasia mieloide. En algunas realizaciones, el sujeto en necesidad de niveles reducidos de ácido úrico está sufriendo de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis. En algunas realizaciones, el tejido u órgano es sangre. En algunas realizaciones, se reduce el nivel de ácido úrico en la sangre mediante por lo menos cerca de lmg/dL. En algunas realizaciones, se reduce el nivel de ácido úrico en la sangre mediante por lo menos cerca de 2mg/dL. En algunas realizaciones, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 10% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En algunas realizaciones, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 25% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En algunas realizaciones, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 50% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. - Descrito aquí, "en ciertas realizaciones, hay un método para reducir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto descrito aquí que reduce el nivel del ácido úrico o un metabolito, sal f rmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde la reducción en los niveles de ácido úrico resulta en una reducción en la hipertensión o eventos cardiovasculares .
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para reducir la producción de ácido úrico, incrementar la excreción de ácido úrico o ambas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar un sujeto que sufre de una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejido u órgano que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por bajos niveles de ácido úrico en el tejido. En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por altos niveles de ácido úrico en el tejido. En algunas realizaciones,: la afección se selecciona de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis. En algunas realizaciones, la afección es gota. En algunas realizaciones, la afección es inflamación de las articulaciones. En algunas realizaciones, la inflamación de las articulaciones se origina' por depósitos de cristales de ácido úrico en las articulaciones. En algunas realizaciones, los cristales de ácido úrico se depositan en el fluido de las articulaciones (líquido sinovial) o revestimiento de la articulación (revestimiento sinovial) . En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar un agente efectivo para el tratamiento de la afección. En algunas realizaciones, el agente es efectivo en reducir los niveles de ácido úrico en el tejido. En algunas realizaciones, el agente es un fármaco anti- inflamatorio no esteroide (NSAlDs) , colchicina, un corticosteroide , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , probenecid, sulfinpirazona o alopurinol . En algunas realizaciones, el agente es alopurinol .
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar o prevenir hiperuricemia en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente^ aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para prevenir una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en el tejido en un sujeto en riesgo incrementado de desarrollar la afección, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En algunas realizaciones, la afección se selecciona de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales; insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Ke1ley-Seegmi11er, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar gota en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del. mismo. En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar un agente efectivo para el tratamiento de la gota. En algunas realizaciones, el agente es alopurinol .
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para prevenir la formación o reducir el tamaño del tofo/tofos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar deficiencia de hipoxantina-guanina phosphoribosiltransferasa (HPRT) en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Descrita aquí, en ciertas realizaciones, hay una composición farmacéutica que comprende: un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; alopurinol; y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Descrita aquí, en ciertas realizaciones, hay una composición farmacéutica que comprende: un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; por lo menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un fármaco anti- inflamatorio no esteroide (NSAID) , Ibuprofeno, Naproxeno, Colchicina, Probenecid y Sulfinpirazona; y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Descrita aquí, en ciertas realizaciones, hay una composición farmacéutica útil en el tratamiento de edema y hipertensión que también mantiene los niveles de ácido úrico en niveles de pretratamiento u origina una reducción en los niveles de ácido úrico que comprende: por lo menos un agente antihipertensivo ; una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que reduce o que mantiene el nivel de ácido úrico o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; y opcionalmente uno o más portadores f rmacéuticamente aceptables.
Descrita aquí, en ciertas realizaciones, hay una composición farmacéutica útil en el tratamiento de cáncer que también mantiene los niveles de ácido úrico en niveles de pretratamiento u origina una reducción en los niveles de ácido úrico que comprende: por lo menos un agente antineoplásico; una cantidad de un compuesto descrito aquí que reduce o que mantiene el nivel de ácido úrico o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .
Descrita aquí, -en ciertas realizaciones, hay una composición farmacéutica útil para reducir los efectos colaterales de la quimioterapia en un paciente con cáncer, que comprende: una cantidad de un compuesto descrito aquí que reduce o que mantiene el nivel de ácido úrico o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; y opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se proporciona para compuestos de la fórmula (II) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: en donde : W es 0, S, S(0) , S(0)2, NH, N (alquilo opcionalmente sustituido), CH2, CH20, CH2S O CH2NH; R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F, CF2H, CF3 , CN, OH, N02, NH2 , NH(alquilo) o N(alquil) (alquilo) , S02CH3, S02NH2, S02NHCH3 , C02-alquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, S-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido ; a es 0, 1 o 2; Ra es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; Ra' es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR ' , C0NH2, CONHR 1 , CONR'R'", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, Opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, o Rc y Rd, o Rd y Re, o Re y Rf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR' , NR'R", OH, OR' , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR ' , C0NH2, CONHR' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; X es 0 o 1; y es 0 o 1 ; z es 0 o 1; Rx, Rx', Ry, Ry', Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rx y Rx', o Ry y Ry' , o Rz y Rz' , o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S ; A es H, CIOIO-B1 o C(0)NH-B2; en donde B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalraente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; B2 es H o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y en donde todos los grupos funcionales alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se pueden sustituir adicional y opcionalmente; y dado que el compuesto no es En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II) .
En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II). En realizaciones adicionales o en adición, Ia invención proporciona solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona ésteres f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona tautómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) .
En algunas realizaciones W es CH2, CH20, CH2S o CH2NH. En realizaciones adicionales o en adición, W es CH2 En realizaciones adicionales o en adición, W es CH20 En realizaciones adicionales o en adición, W es CH2S En realizaciones adicionales o en adición, W es CH2NH . En otras realizaciones W es 0, S, S (0) , S(0)2, H, N(alquilo opcionalmente sustituido) . En realizaciones adicionales o en adición, W es O, S o NH. En realizaciones adicionales o en adición, W es S, S (O) , S(0)2. En realizaciones adicionales o en adición, es O. En realizaciones adicionales o en adición, W es S. En realizaciones adicionales o en adición, w es NH.
En algunas realizaciones, R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F, CF2H, CF3, CN, OH, N02 , NH2 , NH (alquilo) o N (alquil) (alquilo), S02CH3, S02NH2, S02NHCH3 o C02-alquilo. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es H. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es Cl o Br. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es Br. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es CH2F, CF2H o CF3. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es CN, OH o N02. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es NH2, NH (alquilo) o (alquil) (alquil) . En realizaciones adicionales o en adición, R1 es S02CH3, S02NH2 o S02NHCH3. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es COOH o C02-alquilo. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es alquilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es alcoxi opcionalmente sustituido o S-alquilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es eterociclo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es arilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es naftilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es alquilo o alquenilo sustituido. En realizaciones adicionales o en · adición, R1 es alquilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es alcoxi sustituido o S-alquilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es cicloalquilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es heterociclo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es arilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es fenilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es naftilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es : eteroarilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F, CF2H, CF3, NH2, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F CF2H, CF3 , NH2 , alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es H, F, Cl , Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2, CH3, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es En realizaciones' adicionales o en adición, piridilo opcionalmente sustituido, pirimindinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, iosindolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, benzotiofenilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, benztiazolilo opcionalmente sustituido, purinilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido o bencisoxazolilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es En algunas realizaciones, W es S y R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, es 0; y R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2, fenilo opcionalraente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, W es S; y R1 ;es Br.
En algunas realizaciones, a es 0. En realizaciones adicionales o en adición, a es 1. En realizaciones adicionales o en adición, a es 2. En realizaciones adicionales o en adición, a es 0 o 1. En realizaciones adicionales o en adición, a es 1, Ra es H y Ra es H.
En realizaciones adicionales o en adición, Ra y R ' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3, 4, 5 o 6 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 miembros opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 miembros sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 no miembros sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 4 miembros opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y R ' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 4 miembros sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' juntó con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 4 no miembros sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y R ' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, R y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 5 miembros sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con l átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 5 miembros no sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y R ' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos' se adhieren forman un anillo de 6 miembros sustituido; ¦ En realizaciones adicionales o en adición, R y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 6 miembros no sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o 6 opcionalmente sustituido, que comprende 1 heteroátomo seleccionado de 0, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, R y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4 , 5 o 6 opcionalmente sustituido, que comprende 1 átomo de oxígeno. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o 6 opcionalmente sustituido, que comprende 1 átomo de nitrógeno. En realizaciones adicionales o en adición, Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o.6 opcionalmente sustituido, que comprende 1 átomo de azufre. En realizaciones adicionales o en adición, R y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3, 4, 5 o 6 opcionalmente sustituido, que comprende 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S.
En algunas realizaciones, W es S, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2 , fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido y a es 0. En algunas realizaciones, W es 0, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido y a es 0. En realizaciones adicionales o en . adición, W es S, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2, fénilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido y a es 1. En realizaciones adicionales o en adición, W es S, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, a es 1, Ra es H y Ra' es H.
En algunas realizaciones, A es H. En algunas realizaciones, A es ClOlO-B1, En realizaciones adicionales o en adición, A es: C(0)OH. En realizaciones adicionales o en adición, A es C (0)0- alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)0- alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)0- alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C (O) 0-alquilo Ci-2 sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)0-Ci-2 alquilo. En realizaciones adicionales o en adición, A es un anión de carboxilato, asociado con un catión farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, A es C(0)NH-B2. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)NH2. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)NH- alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)NH- alquilo Ci-3 opcionalmenté sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)NH- alquilo Cl-2 opcionalmenté sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)NH-alquilo Ci -2 sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)NH-Ci-2 alquilo.
En algunas realizaciones, X es 0 . En realizaciones adicionales o en adición, X es 1. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0. En realizaciones adicionales o en adición, y es 1. En realizaciones adicionales o en adición, z es 0. En realizaciones adicionales o en adición, z es 1. En algunas realizaciones, X es 0, y es 0 y z es 0. En algunas realizaciones, X es 1, y es 0 y z es 0. En algunas realizaciones, X es 1, y es 1 y z es 0. En algunas realizaciones, X es 1 , y es 1 y z es 1.
En realizaciones adicionales o en adición, z es 0 y A es C(0)0-B1. En realizaciones adicionales o en adición, z es 0, A es C(0)0-B1 y B1 es H o alquilo Ci-6 opcionalmenté sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0 y A es CÍOJO-B1. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0, A es CÍOjO-B1 y B1 es H o alquilo Ci-6 opcionalmenté sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, X es 1 y Rx no es H. En realizaciones adicionales o en adición, A es CÍC O-B1, X es 1 y Rx no es H. En realizaciones adicionales o en adición, X es 1 y Rx y Rx' no son H. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)0- B1, X es 1 y Rx y Rx' no son H. En realizaciones adicionales o en adición, X es 1 y Rx es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, A es CÍOJO-B1, X es 1 y Rx es alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, X es 1 y Rx y Rx' son alquilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o adición, A es CÍOJO-B1, X es 1 y Rx y Rx' son alquilo C1-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, X es 1 y R es metilo. En realizaciones adicionales o en adición, A es C(0)0-B1, X es 1 y Rx es metilo. En realizaciones adicionales o en adición, X es 1 y Rx y Rx' son metilo. En realizaciones adicionales o en adición, A es C (O) ?-?1 , X es 1 y Rx y R ' son metilo.
En algunas realizaciones, z es 0 y A es H. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0 y A es H. En realizaciones adicionales o en adición, Rx no es H. En realizaciones adicionales o en adición, R y Rx' no son H.
En realizaciones adicionales o en adición, R es alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' son alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0, A es H y R no es H. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0, A es H y Rx y Rx' no son H. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0, A es H y Rx es alquilo Ci- 3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, y es 0, z es 0, A es H y Rx y Rx son alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno independientemente H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' no es H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos dos de Rx, Rx', Ry, Ry' , Rz y Rz' no son H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' es alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx', Ry, Ry', Rz y Rz' es alquilo Ci-3 sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx', Ry, Ry' , Rz y. Rz' es alquilo Ci-3. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' es metilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' es metilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx', Ry, Ry', Rz y Rz' es metilo. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' es etilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' es etilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' es etilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es alquilo C1-3 sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es Ci-3 alquilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es metilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es metilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es metilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es etilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es etilo sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx es etilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' son alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' son alquilo C1-3 sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' son alquilo Ci-3. En algunas realizaciones, x,: y, y z son cada uno 1 y Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno H.
En algunas realizaciones, Rx y Rx', o Ry y Ry', o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o; R y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Ry' junto; con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de Ó, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rz y Rz' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo, se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a ¡1 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2. heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, ,6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S.
En algunas realizaciones, Rx y Rx', o Ry y Ry', o R2 y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es un anillo de 3 miembros. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es un anillo de 4 miembros. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es un anillo de 5 miembros. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es un anillo de 6 miembros. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es un anillo de 7 miembros En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende cualesquier heteroátomos. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende 1 heteroátomo. En realizaciones' adicionales o en adición, el anillo comprende 1 átomo de oxígeno. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende 1 átomo de azufre. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende 1 átomo de nitrógeno. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende 2 heteroátomos . En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es no sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende por lo menos un sustituyente . En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende por lo menos dos sustituyentes . En realizaciones adicionales o en adición, el anillo comprende por lo menos tres sustituyentes. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es no aromático. En realizaciones adicionales o en adición, el anillo es aromático.
En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-6 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' junto con los : átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 4 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Ry' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-6 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Ry' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Ry' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 4 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Ry' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Ry y Ry' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-6 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 4 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 miembros no aromático, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros no aromático, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I,- CF3 , CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR ' , SH, SR', C(0)R', G02Hj COOR', C0NH2, CONHR ' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o ciclopropilmetilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o ciclopropilmetilo; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rb, Rc, Rd, Re y Rf no es H. En realizaciones adicionales o en adición, dos de Rb, R°, Rd, Re y Rf no son H. En realizaciones adicionales o en adición, tres de Rb, Rc, Rd, Re y Rf no son H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos uno de Rb, Rc, Rd, Re y R£ es H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos de uno de Rb, Rc, Rd, Re y Rf es H y por lo menos uno no es H. En realizaciones adicionales o en adición, Rb, Rc, Rd, Re y R£ son cada uno independientemente H, Cl, CF3, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OR' o C02H .
En realizaciones adicionales o en adición, Rd no es H. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es alquilo, cicloalquilo o ciclopropilmetilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es alquilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es metilo o etilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es Cicloalquilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es Ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En algunas realizaciones, Rb y R , o Rc y Rd, o Rd y Re, o Re y Rf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 '· o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente F, Cl , Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2, CONHR ' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente F, Cl , Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR', NR'R", ? OR ' , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2( S(0)2NHR\ S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones, R y R° junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos s adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 miembros, aromático' ó río aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuáles ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y R° junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos sé adhieren, forman un anillo de 5 miembros, aromático, sustituido . ' En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de 'i carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 7 miembros, aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, no aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 miembros, no aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, no aromático, sustituido. En algunas realizaciones, Rb y Rc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 7 miembros, no aromático, sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los; dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende 1 átomo de oxigeno. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende 1 átomo de azufre. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende 1 átomo de nitrógeno. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y R°, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y R , junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y Rc, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, opcionalmente que comprende 1 átomo de nitrógeno. En realizaciones adicionales o en adición, Rb y R°, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, opcionalmente que comprende 1 átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones, Rc y Rd junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de Q, N y S, y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR\ SH, SR 1 , C(0)R\ C02H, COOR*, CONH2, CONHR 1 , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo heterociclilo o heteroarilo.
En realizaciones adicionales o en adición, Rc y Rd, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En realizaciones adicionales o en adición, Rc y Rd, junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II-A) , (II-B) , (II-C) , (II-D) , (II-E) , (II-F), (II-G) , (II-H) , (II-I) o (II-J) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: en donde : W es O, S, S(O), S(0)2, NH, N(alquilo opcionalmente sustituido), CH2, CH20,;CH2S o CH2NH; R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F, CF2H, CF3 , CN, OH, N02 , NH2 , NH(alquilo) o N(alquil) (alquilo), S02CH3, S02NH2( S02NHCH3, C02-alquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcipnalmente sustituido, S-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociblo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; a es 0, 1 o 2; Ra es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; Ra' es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S; Rd, Re, Rf, R9 y & son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR", NR'R", OH, OR', SH, SR ' , C(0)R«, C02H, COOR · , CONH2, CONHR ' , . CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, hefeerociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butiló, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R ' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; R3 es -(CRxRx')x-(CRyRy')y-(CRzRz')z-A; en donde X es 0 o 1; y es 0 o 1; z es 0 o 1; Rx, Rx', Ry, Ry- , Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rx y R', o Ry y Ry' , o R y Rz' , o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S , y en donde dicho anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0/ N y S; A es H, CÍOJO-B1 o C(0)NH-B2; en donde B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; B2 es H o alquiló Ci-6 opcionalmente sustituido; y en donde todos los grupos funcionales alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se pueden sustituir adicional y ópcionalmente ; y dado que el compuesto no es En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-A) , (II-B) , (II-C) , (II-D) , (II-E) , (II-F) , (II-G) , (II-H) , (II-I) o (II-J). En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona metabolitos de un compuesto de la fórmula (II-A) , (II-B) , (II-C), (II-D), (II-E (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) , (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J). En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) , (II-F), (II-G), (II-H) , (II-I) o (II-J) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) , (II-F), (II-G), (II-H) , (II-I) o (II-J) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona ásteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-A) , (II-B) , (II-C), (II-D), (II-E), (II-F) , (II-G), (II-H), (II-I) O (II-J) . En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona tautómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-A), (II-B) , (II-C) , (II-D), (II-E) , (II-F) , (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J). En realizaciones adicionales o en adición, la invención proporciona profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E) , (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J) .
En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-A) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-B). En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-C) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-D) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-E) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-F) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-G). En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-H) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-I) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-J) .
En realizaciones adicionales o en adición, Rd, Re, R£, R9 y Rh son cada uno independientemente H, Cl, CF3, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OR' o C02H . En algunas realizaciones, por lo menos de uno de Rd, Re, Rf, Rg y Rh no es H. En realizaciones adicionales o en adición, dos de Rd, Re, Rf, R9 y Rh no son H. En realizaciones adicionales o en adición, tres de Rd, Re, Rf, R9 y Rh no son H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos de uno de Rd, Re, Rf, R?' y Rh es H. En realizaciones adicionales o en adición, por lo menos de uno.de Rd, Re, Rf, R9 y Rh es H y por lo menos uno no es H. En realizaciones adicionales o en adición, Rd no es H. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o ciclopropilmetilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es alquilo sustituido, cicloalquilo o ciclopropilmetilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es alquilo,- cicloalquilo o ciclopropilmetilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es alquilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es metilo o etilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es Cicloalquilo. En realizaciones adicionales o en adición, Rd es Ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo .
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IIK) , (IIL) , (II ) , (UN) , (IIO) o (IIP), o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: (II-N) (II-O) (li¬ en donde : R9 y Rh son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR ' , C0NH2 , CONHR' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo v t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, , t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-K) , (II-L) , (II-M) , (II-N) , (II-O) o (II-P) . En algunas realizaciones, la invención proporciona metabolitos de los compuestos de la fórmula (II-K) , (II-L), (II-M), (II-N), (II-O) o (II-P). En algunas realizaciones, la : invención proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-K), (II-L), (II-M), (II-N), (II-O) o (II-P). En algunas realizaciones, la invención proporciona solvatos f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-K), (II-L), (II-M), (II-N), (II-O) o (II-P). En algunas realizaciones, la '¦. invención proporciona polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-K), (II-L), (II-M), (II-N), (II-O) o (II-P). En algunas realizaciones, " la invención proporciona esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-K), (II-L), (II-M), (II-N), (II-O) o (II-P). En algunas realizaciones, la invención proporciona tautómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-K), (II-L), (II-M), (II-N), (II-O) o (II-P) . En algunas realizaciones, la invención proporciona profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II-K), (II-L), (II-M) , (II-N), (II-O) o (II-P). En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-K) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-L) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-M). En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-N) . En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-O). En algunas realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-P) .
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-Q) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: (ii-Q) en donde : R1 y Rj son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilraetilo, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, 0R-, SH, SR', C(0)R\ C02H, COOR ' , CONH2 , CONHR 1 , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido.
En realizaciones adicionales o en adición, W es O o S. En realizaciones adicionales o en adición, W es S. En realizaciones adicionales o en adición, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2, CH3 o fenilo opcionalmente sustituido. En realizaciones adicionales o en adición, a es 0. En realizaciones adicionales o en adición, Ra es H y Ra' es H. En realizaciones adicionales o en adición, W es 0 o S; R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2 , CH3 o fenilo opcionalmente sustituido; y a es 0. En ciertas realizaciones se proporciona aquí un compuesto de la siguiente Fórmula, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: en donde : W es O, o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2, -NH (C1-4alquil) , -N (Ci-4alquil) (d-4alquil) , -S02CH3, S02NH2, -S02NHCH3, -C02-alquilo Ci-4, alquilo C1-4, alquenilo d-4, alcoxi Ci-4, S-alquilo C1- , cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Re, Rf, R9 y Rh son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, metilo, etilo, NH2 , NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3 o OCH2CH3 ; Rd es H, F, Cl, Br, I, CF3 , CN, NH2 , NHR 1 , NR ' R" , OH, OR' , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2, CONHR 1 , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S (O) 2NR ' R" ; R' y R" alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; y es 0 o 1; z es 0 o 1; Rx, Rx , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, l o Ci-3 alquilo; o Rx y Rx', o Ry y Ry', o Rz y Rz , o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo, o un grupo que metaboliza a OH o 0- in vivo (es decir, un profármaco del ácido carboxílico) ; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión f rmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido .
En algunas realizaciones, si Rd"h son todos H, entonces R1 no es H, Me, Et, difenilo sustituido o 4-piridilo. En ciertas realizaciones, si Rd es NMe2 y Re~h son todos H, entonces R1 no es fenilo no sustituido.
En realizaciones ' especificas , R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido.
En realizaciones específicas, se proporciona aquí un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautomero o profármaco del mismo, en donde : W es O o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2, - H (alquil Ci-4) , -N(alquil C1-4) (alquil C1-4) , -S02CH3, -S02NH2, -SO2NHCH3, -C02-alquilo C1-4, alquilo Ci-4, alquenilo Cx-4, alcoxi C1-4, S-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilb Ci_6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es F, Cl, Br, I, CF3, arilo, heteroarilo, CN, N02, NH2, NHR ' , OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR 1 , CONH2 , CONHR 1 , CONR'R", S03H, S03R ' , S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR', NR'R", OH, O ' , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S (O) 2NR ' R" ; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx y Rx' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; o Rx y Rx' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, B22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones específicas, se proporciona aquí un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo,' éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es O o S; R1 es H, F, Cl, Br, I,. -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2, -NH(alquil d-4);, :-N (alquil C1-4) (alquil Ci-4) , -S02CH3, -S02NH2, -SO2NHCH3, -C02-alquilo Ci-4, alquilo Ci-4, alquenilo C . 4, alcoxi C1-4, S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, N02, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, 0R\ SH, SR\ C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S03R', S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hetéroálquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2 , NHR', NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', C0NH2, CONHR' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S (O) 2NR'R" ; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-but'ilóí i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx es F, Cl, Br, l o haloalquilo; Rx' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR1, C(0)R', C02H, COOR' , CONH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR\ o S(0)2NR'R"; y B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; '· B1 es H, alquilo Ci-g opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos de un sujeto en necesidad de niveles reducidos de ácido úrico, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto descrito aquí que reduce el nivel del ácido úrico o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene un trastorno caracterizado por un contenido anormalmente alto de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos del sujeto.
En realizaciones adicionales o en adición, el trastorno se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico, baja excreción de ácido úrico, lisis de tumor, un trastorno de la sangre o una combinación de los mismos. En realizaciones adicionales o en adición, el trastorno de la sangre es policitemia o metaplasia mieloide. En realizaciones adicionales o en adición, el sujeto en necesidad de niveles de ácido úrico de suero reducidos está sufriendo de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis o sarcoidosis. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 1% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 2% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 5% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de ?? en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 12% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 15% en uno o más tejidos u : órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 20% en uno o más tejidos u órganos del- sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 25% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 30% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 40% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 50% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 60% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 70% en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En realizaciones adicionales o en adición, los niveles de ácido úrico se reducen mediante por lo menos cerca de 75% en uno o más tejidos u órganos del sujeto.
En realizaciones adicionales o en adición, el tejido u órgano es sangre. En realizaciones adicionales o en adición, se reduce el nivel de ácido úrico en la sangre mediante por lo menos cerca de 0.5mg/dL. En realizaciones adicionales o en adición, se reduce el nivel de ácido úrico en la sangre mediante por lo menos cerca de lmg/dL. En realizaciones adicionales o en adición, se reduce el nivel de ácido úrico en la sangre mediante por lo menos cerca de 2mg/dL.
En realizaciones adicionales o en adición, se administra uno o más metabolitos de un compuesto descrito aquí. En realizaciones adicionales o en adición, se administra una o más sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí. En realizaciones adicionales o en adición, se administra uno o más solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí. En realizaciones adicionales o en adición, se administra uno o más polimorfos farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí. En realizaciones adicionales o en adición, se administra uno o más ésteres farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí. En realizaciones adicionales o en adición, se administra uno o más tautómeros farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí. En realizaciones adicionales o en adición, se administra uno o más profármacos farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí.
Todavía otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir la producción de ácido úrico, incrementar la excreción de ácido úrico o ambas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar o prevenir hiperuricemia en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautomero o profármaco del mismo, en donde dicha cantidad es efectiva en disminuir el nivel de ácido úrico.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejido u órgano que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautomero o profármaco del mismo. En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por bajos niveles de ácido úrico en el tejido. En realizaciones adicionales o en adición, la afección se caracteriza por altos niveles de ácido úrico en el tejido. En realizaciones adicionales o en adición, la afección se selecciona de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis o sarcoidosis . En realizaciones adicionales o en adición, la afección es gota. En realizaciones adicionales o en adición, la afección es inflamación de las articulaciones. En realizaciones adicionales o en adición, la inflamación de las articulaciones se origina por depósitos de cristales de ácido úrico en las articulaciones. En realizaciones adicionales o en adición, los cristales de ácido úrico se depositan en el fluido de las articulaciones (líquido sinovial) o revestimiento de la. articulación (revestimiento sinovial) . En otras realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar un agente efectivo para el tratamiento de la afección. En realizaciones adicionales o en adición, el agente es efectivo en reducir los niveles de ácido úrico en el tejido. En realizaciones adicionales o en adición, el agente es un fármaco anti- inflamatorio no esteroide (NSAIDs) , colchicina, un corticosteroide , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , probenecid, sulfinpirazona o alopurinol . En realizaciones adicionales o en adición, el agente es alopurinol. - Todavía otro aspecto de la invención proporciona un método para prevenir una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en el tejido en un sujeto en riesgo incrementado de desarrollar la afección, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En algunas realizaciones, la afección se selecciona de gota,', un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmille , enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis o sarcoidosis.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, soriasis o sarcoidosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar gota en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectíiva. de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende adicionalmente administrar un agente efectivo para el tratamiento de la gota. En realizaciones adicionales o en adición, el agente es alopurinol .
Otro aspecto de la invención proporciona un método para prevenir la formación o reducir el tamaño del tofo/tofos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para reducir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto descrito aquí que reduce el nivel del ácido úrico o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde la reducción en los niveles de ácido úrico resulta en una reducción en la hipertensión o eventos cardiovasculares .
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HPRT) en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Otros aspectos de la invención proporcionan una composición farmacéutica útil para reducir los niveles de ácido úrico que comprende: i) una cantidad suficiente de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, para reducir los niveles de ácido úrico; y ii) opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .
Otros aspectos de la invención proporcionan una composición farmacéutica útil para reducir hipertensión o eventos cardiovasculares que comprende: i) una cantidad suficiente de un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo para reducir niveles de ácido úrico y ii) opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .
Otros aspectos de la invención proporcionan una composición farmacéutica que comprende: i) un compuesto descrito aquí o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; ii) alopurinol; y iii) opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otros aspectos de la invención proporcionan una composición farmacéutica útil en el tratamiento de edema e hipertensión que también mantiene los niveles de ácido úrico en niveles de pretratamiento u origina una reducción en los niveles de ácido úrico que comprende: i) un agente ant'ihlpertensivo; ii) un nivel de ácido úrico se mantiene o disminuye la cantidad de un compuesto de la Fórmula (II) o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; y iii) opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otros aspectos de la invención proporcionan una composición farmacéutica útil en el tratamiento de cáncer que también mantiene los niveles de ácido úrico en niveles de pretratamiento u origina una reducción en los niveles de ácido úrico que comprende: i) un agente antineoplásico; ii) un nivel de ácido úrico se mantiene o disminuye la cantidad de un compuesto de la Fórmula (II) o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo; y iii) opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .
Otros aspectos de la invención proporcionan una composición farmacéutica útil para reducir los efectos colaterales de la quimioterapia en un paciente con cáncer, que comprende : i) un nivel de ácido úrico se mantiene o disminuye la cantidad de un compuesto de la Fórmula (II) o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármacp del mismo; y ii) opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables; en donde dichos efectos colaterales se relacionan con niveles elevados de ácido úrico.
La presente invención proporciona métodos para modular el contenido de ácido úrico en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad que modula el contenido efectivo de un compuesto descrito aquí. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para tratar trastornos de metabolismo de ácido úrico y los alimentos resultantes en un sujeto, tal como gota, artritis gotosa, artritis inflamatoria, enfermedad renal, nefrolitiasis (cálculos renales) , inflamación de las articulaciones, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, urolitiasis (formación de cálculo en el tracto urinario) , depósito de cristales de urato en el parénquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, y/o síndrome de Kelley-Seegmiller.
Se describen aquí, en ciertas realizaciones, un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es 0 o S; ·' R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2, -NH(alquil Ci-4) , -N(alquil Ci-4) (alquil d-4) , -S02CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -C02-alquilo C1-4, alquilo Ci-4, alquenilo Ci-4, alcoxi Ci-4, , S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es F, Cl, Br, I, CF3, arilo, heteroarilo, CN, N02, NH2, NHR ' , OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2 , CONHR 1 , CONR'R", S03H, S03R ' , S (O) 2R' , S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R" ; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", S03H, S(0)2 ', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S (O) 2NR'R" ; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx y Rx' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR\ C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', O S(0)2NR'R"; o Rx y R ' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquiló C1-6 opcionalmente sustituido o un catión f rmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido .
En algunas realizaciones, W es S. En algunas realizaciones, W es O. En algunas realizaciones, B3 es OB1. En algunas realizaciones, B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo. En algunas realizaciones, B3 es NB22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son independientemente H, F, CF3, o metilo. En algunas realizaciones, Rx es F y Rxl es F. En algunas realizaciones, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2, o CH3. En algunas realizaciones, R1 es Br. En algunas realizaciones, Rd es H, F, Cl, Br, I, CF3, o CN.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es O o S ; ' ' f R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2, -NH(alquil Ci-4) , -N(alquil Ci- ) (alquil C1-4) , -S02CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -C02-alquilo Ci-4, alquilo Ci-4, alquenilo Ci-4 , alcoxi Ci-4 , S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6/ heterocicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, N02, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR ' , SH, SR\ C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S03R ' , S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR\ o S(0)2NR'R"; 1 Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR', NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR 1 , CONH2, CONHR', CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR\ o S (O) 2N ' R" ; cada R1 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ?-butilo·, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo' o rehilo; o R' y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, 'opcionalmente sustituido; Rx es F, Cl, Br, I, o fluoroalquilo Ci-C3; R ' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, ' NH2 , NHR ' , NR'R", OH, OR ' , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', C0NH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; y B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, W es S. En algunas realizaciones, W es 0. En algunas realizaciones, B3 es OB1. En algunas realizaciones, B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo . En algunas realizaciones, B3 es NB22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde B3 es un residuo de aminoácido o éster-de 'alquilo inferior del mismo. En algunas realizaciones, Rx y R ' son independientemente H, F, metilo, o CF3. En algunas realizaciones, Rx es F y Rxl es F. En algunas realizaciones, R1 es H,. F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2/ o CH3. En algunas realizaciones, R1 es Br. En algunas realizaciones, Rd es F, Cl, Br, I, CF3, o CN.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es O o S; R1 es halo o haloalquilo; Rd es H; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, C , NH2, HR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR' , CONH2, CONHR' , CO R'R", S03H, S(0)2R', S(0) NH2, S(0)2 HR', O S (0) 2NR ' R" ; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx y Rx' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo. , opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR 1 , C0NH2 , CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; O Rx y Rx' junto con. el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquiló Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, W es S. En algunas realizaciones, W es O. En algunas realizaciones, B3 es OB1. En algunas realizaciones, B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo . En algunas realizaciones, B3 es NB22. En algunas realizaciones, B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo. En algunas realizaciones, Rx y Rxl son independientemente H, F, CF3( o metilo. En algunas realizaciones, Rx es metilo y Rxl es metilo.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar gota que comprende administrar a un individuo en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito aquí.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para tratar hiperuricemia a un individuo que comprende administrar a un individuo en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito aquí.
Descrita aquí, en ciertas realizaciones, hay una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito aquí y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar gota.
Las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto descrito' aquí incluyen sales de benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc,; benetamina, clemizol, dietiliunina, piperazina, trometamina, bario, y bismuth. En algunas realizaciones, B1 de cualquier compuesto descrito aquí es un catión de benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, benetamina, clemizol, dietiliunina, piperazina, trometamina, bario, o bismuth.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características novedosas de la invención se establecen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención se obtendrán mediante referencia a la siguiente descripción detallada que establece las realizaciones ilustrativas, en la cual se utilizan los principios de la invención.
Mientras que las realizaciones preferidas de la presente invención' ' se han mostrado y descrito aquí, se proporcionan tales realizaciones solo por vía de ejemplo. Varias alternativas a las realizaciones de la invención descritas aquí se pueden emplear en practicar la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes se cubra por estas.
Los títulos de las secciones utilizados aquí son solo para propósitos organizacionales y no se constituyen como limitantes de la materia objeto descrita. Todos los documentos, o porciones de los documentos, citados en la solicitud incluyen, son limitación, patentes, solicitud de patentes, artículos, textos, manuales, y tratados se incorporan expresamente aquí como referencia para los propósitos indicados aquí.
Métodos: Niveles aberrantes de ácido úrico La presente invención también proporciona métodos útiles para enfermedades o enfermedades que se relacionan con los niveles aberrantes de ácido úrico. El método incluye administrar una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí a un sujeto con niveles aberrantes de ácido úrico con el fin de restaurar niveles, de ácido úrico en niveles aceptables o niveles no aberrantes. La presente invención también proporciona métodos útiles para reducir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos de un sujeto en necesidad de niveles reducidos de ácido úrico, que comprende administrar al sujeto una cantidad reducida del nivel de ácido úrico de una composición como se describe aquí . La presente invención también proporciona métodos útiles para reducir la · roducción de ácido úrico, incrementar la excreción de ácido úrico o ambas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también proporciona métodos útiles para tratar o prevenir hiperuricemia en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también proporciona métodos útiles para tratar un sujeto que sufre de una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejido u órgano qu comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí La presente invención también proporciona métodos útiles para tratar un sujeto que sufre de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también proporciona métodos útiles para prevenir una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en el tejido en un sujeto en riesgo incrementado de desarrollar la afección, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también proporciona métodos útiles para tratar gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también proporciona métodos útiles para tratar gota en un sujeto que comprende . administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también proporciona métodos útiles para prevenir la formación o reducir el tamaño del tofo/tofos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición como se describe aquí.
Cierta Terminología Química A menos que se. defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece la materia objeto reivindicada. En el evento que exista una pluralidad de definiciones de los términos aquí, prevalecen aquellos en esta sección. En donde se hace referencia a un URL u otra tal dirección o identificador, se entiende que tales identificadores pueden cambiar y la infqrmación particular en el internet puede venir e ir, pero la información equivalente se puede encontrar mediante búsqueda en internet u otra fuente de referencia apropiada. La referencia de esto evidencia la disponibilidad y diseminación pública de tal información.
Se entiende que la descripción general anterior y la descripción detallada son solo de ejemplo y de explicación y no son restrictivas de la materia objeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente otra cosa. Se debe notar que, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singular "un" , "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. También se debe notar que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Adicionalmente, el uso del término "que incluye" así como también otras formas, tales como "incluyen", "incluye", y "incluido" no es limitante.
La definición de los términos de la química estándar se encuentra en los trabajos de referencia, incluyendo Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED." Vols . A (2000) y B (2001) , Plenum Press, New York. A menos que se indique otra cosa, Se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masa, RMN, HPLC, IR y' espectroscopia UV/Vis y farmacología.
En donde se especifican los grupos sustituyentes mediante sus Fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, ellos abarcan igualmente los sustituyentes de identidad química que resultarían de la escritura de la estructura de derecha a izquierda. Como un ejemplo no limitante, -CH20- es equivalente a -OCH2-.
A menos que se anote otra cosa, el uso de los términos químicos generales, tales como pero no limitado a "alquilo," "amina," "arilo/" son equivalentes a sus formas opcionalmente sustituidas. Por ejemplo, "alquilo," como se utiliza aquí, incluye alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, los compuestos presentados aquí poseen uno o más estereocentros . En algunas realizaciones, cada centro existe en la configuración R o S, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos presentados aquí poseen uno o más enlaces dobles . En algunas realizaciones, cada enlace doble existe en la configuración E (trans) o Z (cis) , o combinaciones de los mismos. La presentación de un estereoisómero particular, regioisómero, diaestereómero, enantiómero o epímero se debe entender que incluye todos los estereoisómeros , regioisómeros , diastereómeros , enantiómeros o epímeros posibles y sus mezclas. Así, los compuestos presentados aquí incluyen todas las formas estereoisoméricas , regioisoméricas , diastereoméricas , . enantiómérica, y epimériac configuracionales separadas así como también sus mezclas. Las técnicas para invertir sin cambio un estereocentro particular, y aquellas para resolver mezclas de los estereoisómeros se encuentran, por ejemplo, Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCICLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; y Heller, Acc . Chem. Res. 1990, 23, 128.
Los términos "grupo funcional" , "grupo funcional químico", "grupo" y "grupo químico" , como se utiliza aquí se refieren a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los grupos funcionales químicos se reconocen frecuentemente por las entidades embebidas en o adjuntas a una molécula. .
El término "reactivo," como se utiliza aquí, se refiere a un nucleófilo o electrófilo utilizado para crear enlaces covalentes .
El término "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos grupos funcionales cuando los átomos unidos mediante el enlace se considera que son una parte de la sübestructura más grande.
El término "opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde ocurre . el evento o circunstancia y casos en los que se hace este. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" . Adicionalmente, un grupo opcionalmente sustituido significa no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3) , completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3) , monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido en un nivel cualquiera entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes , tales grupos no están destinados a introducir cualquier sustitución o patrones de sustitución (por ejemplo, alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se define como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, poténcialmente ad infinitum) que son estéricamente imprácticos y/o sintéticamente no viables. Así, cualesquier sustituyentes descritos se debe entender generalmente que tiene un peso molecular máximo de aproximadamente 1,000 daltons, y más típicamente, hasta aproximadamente 500 daltons (excepto en aquellos casos en donde los sustituyentes macromoleculares son pretendidos claramente, por ejemplo, polipéptidos , polisacáridos , polietilenglicoles , ADN, AR y similares). Los grupos "sustituidos" grupos son opcionalmente sustituidos con, por vía no de ejemplo limitante, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicíoalquenilo, heterociclilo, arilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquilheterociclilo, alquilarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo, heteroalquil-heterociclilo, heteroalquilarilo, cicloheteroalquil-heteroalquilo, ciclóalquenilheteroalquilo, heterociclil-heteroalquilo, árilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, halo, CN, N02, NR2, OR, SR, C(0)R, C02R, CONR2, SO3R, S(0)2R, S(0)2NR2, o similares, en donde cada R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicíoalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o similares, o en donde dos grupos R en el mismo átomo, tomados juntos, forman un anillo heterocíclico de 3-10 miembros .
Como se utiliza aíquí, Ci-Cx incluye Ci-C2, C1-C3. . . Ci-Cx. Solo por vía de ejemplo, un grupo designado como "C1-C4" indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en el grupo funcional, es decir grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono, así como también los rangos Ci-C2 y Ci-C3. Así, solo por vía de ejemplo, "alquilo Ci-C4" indica que existen uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono, o 10 átomos de carbono .
El término "inferior" como se utiliza aquí en combinación con términos tales como alquilo, alquenilo o alquinilo, (es decir "alquilo inferior", "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior") se refiere a un monoradical de hidrocarburo saturado de cadena recta opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente átomos de carbono, más preferiblemente uno a tres átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-í-propilo, 2-metii-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3 -metil-l-butilo,¦ 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3 -metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3 -dimetil-l-butilo, 2-etil-1-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-amilo y hexilo.
El término "hidrocarburo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, sé refiere a un compuesto o grupo químico que contienen solo átomos de carbono e hidrógeno.
Los términos "heteroátomo" o "hetero" como se utilizan aquí, solos o en combinación, se refieren a un átomo diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, selenio y estaño, pero no se limitan a estos átomos. Donde están presentes dos o más heteroátomos, en algunas realizaciones, los dos'' o más heteroátomos son iguales uno con el otro. Donde están presentes dos o más heteroátomos, en algunas realizaciones, los dos o más heteroátomos son diferentes de 'los otros.
El término "alquilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente uno a seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-amilo y hexilo, y grupos alquilo más grandes, tales como heptilo, octilo y similares. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "alquilo Ci-C6" o "alquilo Ci-6" , significa que: en algunas realizaciones, el grupo alquilo consiste de 1 átomo de carbono; en algunas realizaciones, 2 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 3 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 4 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 5 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 6 átomos de carbono. La actual definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" donde no se designa rango numérico. En ciertos casos, los grupos "alquilo" descritos aquí incluyen grupos alquilo lineales y ramificados, los grupos alquilo saturados e insaturados, y grupos . alquilo cíclicos y acíclicos.
El término "alquileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un derivado diradical alquilo del monoradical definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propiléno ( -CH2CH2CH2- ) , isopropileno ( -CH (CH3) CH2- ) y similares.
El término "alquenilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a monoradical de hidrocarburo de cadena recta opcionalmente sustituido, o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente dos a aproximadamente seis átomos de carbono. El grupo incluye la conformación cis o trans cerca de los enlaces doble, y se debe entender que incluye ambos isóméros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a etenilo (-CH=CH2), 1-propenilo (-CH2CH=CH2) , isopropenilo [-C (CH3) =CH2] , butenilo, 1 , 3 -butadienilo y similares. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "alquenilo C2-Cs" o "alquenilo ' .2.&" , significa que: en algunas realizaciones, el grupo alquenilo consiste de 2 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 3 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 4 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 5 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 6 átomos de carbono. La actual definición también cubre la ocurrencia del término "alquenilo" donde no se designa rango numérico .
El término "alquenileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un diradical derivado del monoradical alquenilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a los isómeros etenileno (-CH=CH-), propenileno (por ejemplo, -CH2CH=CH- y -C(CH3)=CH-) y similares.
El término "alquinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, más preferiblemente de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo y similares. Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "alquinilo C2-C6" o "alquinilo C2-e" , significa: en algunas realizaciones, el grupo alquinilo que consiste de 2 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 3 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 4 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 5 átomos de carbono; en algunas realizaciones, 6 átomos de carbono. La actual definición también cubre la ocurrencia del término "alquinilo" donde no se designa rango numérico.
El término "alquinileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un diradical derivado del monoradical alquinilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a etinileno (-C=C-), propargileno (-CH2-C=C-) y similares.
El término "alif tico" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se . refiere a un hidrocarburo no aromático completamente insaturado, parcialmente insaturado, saturado, no cíclico, de cadena recta o de cadena ramificada, opcionalmente sustituido. Así, el término colectivamente incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo.
Los términos "heteroalquilo" , "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a alquilo opcionalmente sustituido, estructuras de alquenilo y alquinilo respectivamente, como se describió anteriormente, en las que uno o más de los átomos de carbono de cadená esquelética (cualesquier átomos de hidrógeno asociados, según sea apropiado) son cada uno independientemente reemplazados con un heteroátomo (es decir un átomo diferente a carbono, tal como aunque no limitado a oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo, estaño o combinaciones de los mismos) , o grupo heteroatómico tal como aunque no limitado a -0-0-, -S-S-, -0-S-, -S-0-, =N-N=, -N=N-, - =N-NH- , -P(0)2-, -0-P(0)2-, -P(0)2-0-, -S(0)-, -S(0)2-, - SnH2- y similares.
Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalquinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a alquilo opcionalmente sustituido, los grupos alquenilo y alquinilo respectivamente, como se definió anteriormente, en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplaza por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno que son iguales uno al otro (por ejemplo difluorometilo) ; en otras realizaciones, dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno que no son iguales uno al otro (por ejemplo 1-cloro-l-fluoro- 1-yodoetilo) . Ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo son fluorometilo y bromoetilo. Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquenilo es bromoetenilo . Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquinilo es Cloroetinilo .
El término "perhalo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a grupos en los cuales todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor, cloros, bromos, yodos, o combinaciones de los mismos. Así, como un ejemplo no limitante, el término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, en el cual todos los átomos H se han reemplazado por flúor, cloros, bromos o yodos, o combinaciones de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquilo es bromo, cloro, fluorometilo . Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquenilo es tricloroetenilo . Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquinilo es tribromopropinilo.
El término "cadena de carbono" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, que es lineal, cíclico, o cualquier combinación de los mismos. Si la cadena es parte de un ligador y aquel ligador comprende uno o más anillos como parte de la estructura de núcleo, para propósitos de calcular la longitud de cadena, la "cadena" solo incluye aquellos átomos de carbono que componen la parte inferior y la parte superior de un anillo dado y no ambas, y en donde la parte superior y la parte inferior de los anillos no son equivalentes en longitud, la distancia más corta se debe utilizar para determinar la longitud de la cadena. Si la cadena contiene heteroátomos como parte de la estructura, aquellos átomos no se calculan como parte de la longitud de la cadena de carbono.
Los términos "ciclo" , "cíclico" , "anillo" y "miembro del anillo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a cualquier estructura covalentemente cerrada, que incluye sistemas de anillo fusionados o no fusionados alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos y policíclicos como se describe aquí . En algunas realizaciones, los anillos son opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, los anillos forman parte de un sistema de anillo fusionado. El término "miembro" significa que denota el número de átomds esqueléticos que constituyen el anillo. Así, solo por vía de ejemplo, ciclohexano, piridina, piran y pirimidina son anillos de seis miembros y ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano y tiofeno son anillos de cinco miembros.
El término "fusionado" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a estructuras cíclicas en las que dos o más anillos presentes uno o más enlaces.
El término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo monoradical de hidrocarburo, satúrádo, opcionalmente sustituido, que contienen de tres a aproximadamente quince átomos de carbono del anillo o de tres a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo. En algunas realizaciones, el compuesto incluye átomos de carbono del anillo no adicionales como sustituyentes (por ejemplo metilciclopropilo) . Como sea que aparezca aquí, un rango numérico tal como "cicloalquilo C3-C6" o "cicloalquilo C3-6" , significa: en algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo _ que consiste de 3 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo) ; en algunas realizaciones, 4 átomos de carbono (por ejemplo, ciclobutilo) ; en algunas realizaciones, 5 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentilo) ; en algunas realizaciones, 6 átomos de carbono (por ejemplo, cicloheptilo) . La actual definición también cubre la ocurrencia del término "cicloalquilo" donde no se designa rango numérico. Adicionalmente , el término incluye radicales espiro y puenteados, fusionados y no fusionados. Un cicloalquilo fusionado contiene de dos a cuatro anillos fusionados donde él- anillo de adhesión es un anillo cicloalquilo, y los otros anillos individuales son alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a '< sistemas de anillo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, y biciclo [2.2.1] heptilo y adamantilo. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos funcionales: El término "cicloalquenilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo monoradical de hidrocarburo opcionalmente sustituido no aromático que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y de tres a aproximadamente veinte átomos de carbono del anillo, tres a aproximadamente doce átomos de carbono del anillo, o de tres a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo. El término incluye radicales espiro, puenteados, no fusionados y fusionados. Un cicloalquenilo fusionado contiene de dos a cuatro anillos fusionados donde el anillo de adhesión es un anillo cicloalquenilo, y los otros anillos individuales son alic clicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los sistemas de anillo fusionados se fusionan a través de un enlace que es un enlace sencillo carbono-carbono o un enlace doble carbono-carbono . Ejemplos de cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a sistemas de anillo ciclohexeniio, ciclopentadienilo y biciclo [2.2.1] hept-2-eno. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos funcionales: similares Los términos "aliciclilo" o "alicíclico" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a sistemas de anillo de hidrocarburo no aromático completamente insaturado, parcialmente insaturado, saturado u opcionalmente sustituido que contienen de tres a aproximadamente veinte átomos de carbono del anillo, tres a aproximadamente doce átomos de carbono del anillo, o de tres a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo. Asi, los términos colectivamente incluyen grupos cicloalquilo y cicloalquenilo .
Los términos "heterociclilo no aromático" y "heteroaliciclilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a monoradicales de anillo no aromático completamente insaturados, parcialmente insaturados, saturados u opcionalmente sustituidos que contienen de tres a aproximadamente veinte átomos del anillo, donde µ?? o más de los átomos del anillo son un átomo diferente a carbono, seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, selenio y estaño pero no se limitan a estos átomos. Donde están presentes dos o más heteroátomos en el anillo, en algunas realizaciones, los dos o más heteroátomos son iguales uno al otro; en algunas realizaciones, algunos o todos los dos o más heteroátomos son 'diferentes de los otros. Los términos incluyen radicales espiro, puenteados, no fusionados y fusionados. Un radical no aromático heterocíclico fusionado contiene de dos a cuatro anillos fusionados donde el anillo de adhesión es un heterociclo no aromático, y los otros anillos individuales son aliciclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Los sistemas de anillo fusionados se fusionan a través de un único enlace o un enlace doble, así como también a través de enlaces que son carbono-carbono, carbono-heteroátomo o heteroátomo-heteroátomo . Los términos también incluyen radicales que tiene de tres a aproximadamente doce átomos en el esqueleto del anillo, así como también aquellos que tienen de tres a aproximadamente diez átomos en el esqueleto del anillo. En algunas realizaciones, la adhesión de una subunidad no aromática heterocíclica a su molécula progenitora es por medio del heteroátomo; en algunas realizaciones, por medio de un átomo de carbono. En algunas realizaciones, la sustitución adicional es por medio de un heteroátomo o un átomo de carbono. Como un ejemplo no limitante, un heterociclo de imidazolidina no aromático se adhiere a la molécula progenitora por medio de sus átomos N (imidazolidin-l-ilo o imidazolidin-3-ilo) o cualquiera de sus átomos de carbono (imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4 - ilo o imidazolidin-5-ilo) . En ciertas realizaciones, los heterociclos no aromáticos contienen uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tal como, por ejemplo, los grupos que contienen oxo- y tio. Ejemplos incluyen, . ' pero no ' se limitan a pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetra idropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, thiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranoilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados como heterociclos no aromáticos, incluyen: y similares.
Los términos también incluyen todas las formas de anillos de los carbohidratos, que incluyen pero no se limitan a los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos .
El término "aromático" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional de anillo plano, cíclico o policíclico, que tiene un sistema de electrón deslocalizado p que contiene electrones 4?+2p, donde n es un entero. En algunas realizaciones, se forman anillos aromáticos mediante cinco átomos; en algunas realizaciones, seis átomos; en algunas realizaciones, siete átomos; en algunas realizaciones, ocho átomos; en algunas realizaciones, nueve átomos; en algunas realizaciones, más de nueve átomos. Los aromáticos son opcionalmente sustituidos y son monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado. El término aromático abarca todos los anillos que contienen carbono (por ejemplo, fenilo) y aquellos anillos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, piridina) .
El término "arilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido de seis a aproximadamente veinte átomos de carbono del anillo, y incluye los anillos arilo fusionados o no fusionados. Un radical de anillo arilo fusionado contiene de dos a cuatro anillos fusionados, donde el anillo de adhesión es un anillo arilo, y los otros anillos individuales son alicíclicos, heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. Adicionalmente, el término arilo incluye anillos fusionados y no fusionados que contienen de seis a aproximadamente doce átomos de carbono del anillo, así como también aquellos que contienen de seis a aproximadamente diez átomos de carbono del anillo. Un ejemplo no limitante de un grupo arilo de anillo único incluye fenilo; un grupo arilo de anillo fusionado incluye naftilo, fenantrenilo, antracenilo, azulenilo; y un grupo biarilo no fusionado que incluye bifenilo.
El término "arileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un diradical derivado del monoradical arilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a 1, 2-fenileno, 1 , 3 - fenileno , 1,4-fenileno, 1 , 2 -naftileno y similares.
El término "heteroarilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a opcionalmente monoradicales aromáticos sustituidos que contienen de aproximadamente cinco a aproximadamente veinte átomos en el esqueleto del anillo, donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de entre oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, selenio y estaño pero no se limita a estos átomos y con la condición que el anillo del grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. Donde dos o más heteroátomos están presentes en el anillo, en algunas realizaciones, los dos o más heteroátomos son iguales uno al otro; en algunas realizaciones, algunos o todos los dos o más heteroátomos son diferentes de los otros. El término heteroarilo incluye radicales heteroarilo fusionados y no fusionados opcionalmente sustituidos que tienen por lo menos un heteroátomo . El término heteroarilo también incluye heteroarilos fusionados y no fusionados que tienen de cinco a aproximadamente doce átomos en el esqueleto del anillo, así como también aquellos que tienen de cinco a aproximadamente diez átomos en el esqueleto del anillo. En algunas realizaciones, la unión a un grupo heteroarilo es a través de un átomo de carbono; en algunas realizaciones, a través de un heteroátomo. Así, como un ejemplo no limitante, un grupo imidazol se adhiere a una molécula progenitora a través de cualquiera de sus átomos de carbono (imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo) , o sus átomos de nitrógeno (imidazol-l-ilo o imidazol-3 -ilo) . Adicionalmente, en algunas realizaciones, un grupo heteroarilo se sustituye a través de cualquiera o todos sus átomos de carbono, y/o cualquiera o todos de sus heteroátomos . Un radical heteroarilo fusionado contiene dos a cuatro anillos fusionados, donde el anillo de adhesión es un anillo heteroaromático . En algunas realizaciones, los otros anillos individuales son alicíclico, heterocíclico, aromático, heteroaromático o cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarilo 'dé janillo único incluye piridilo; grupos heteroarilo de anillo fusionado incluyen bencimidazolilo, quinolinilo, acridinilo; y un grupo bi-heteroarilo no fusionado incluye bipiridinilo. Ejemplos adicionales de heteroarilos incluyen, sin limitación, furanilo, tienilo, oxazolilo, acridinilo, fenazinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isotiazolilo, isoindoliloxadiazolilo, indazolilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazinilo, pirazolilo, purinilo, ftalazinilo, pteridinilo, quinolinilo, quinazolinilo, guinoxalinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo, tiadiazolilo y similares, y sus óxidos, tales como por ejemplo piridol-N-óxido. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilos incluyen los siguientes grupos funcionales : similares.
El término "heteroarileno" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un diradical derivado del monoradical heteroarilo definido anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a piridinilo y pirimidinilo .
El término "heterociclilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere colectivamente a grupos heteroaliciclilo y netéroarilos . Aquí, cada vez que el número de átomos de carbono en un heterociclo se indica (por ejemplo, heterociclo Ci-Ce) , por lo menos un átomo diferente de carbono (el heteroátomo) debe estar presente en el anillo. Las designaciones tales como "Heterociclo Ci-C3" se refiere solo al número de átomos de carbono en el anillo y no se refieren al número total de átomos en el anillo. Las designaciones tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al número total de átomos que están contenidos en el anillo (es decir, un anillo de 4, cinco, o seis miembros, en el que por lo menos un átomo es un átomo de carbono, por lo menos un átomo es un heteroátomo y los restantes dos a cuatro átomos son átomos de carbono o heteroátomos) . Para los heterociclos que tienen dos o más heteroátomos, en algunas realizaciones, aquellos dos o más heteroátomos son los mismos; en algunas realizaciones, ellos son diferentes uno del otro. En algunas realizaciones, se sustituyen los heterociclos. Grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solo tres átomos en el anillo, mientras que los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos cinco átomos en el;anillo. En algunas realizaciones, la unión (es decir adhesión a una molécula progenitora o sustitución adicional) a un heterociclo es a través de un heteroátomo; en algunas realizaciones, a través de un átomo de carbono.
El término "carbociclilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere colectivamente a grupos aliciclilo y arilo; es decir todas las estructuras de anillo completamente cerradas, de carbono. En algunas realizaciones, el carbociclilo es saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático. En algunas realizaciones, los anillo carbocíclico se forman por tres, átomos de carbono; en algunas realizaciones, cuatro átomos de carbono; en algunas realizaciones, cinco átomos de carbono; en algunas realizaciones, seis átomos de carbono; en alguna realización, siete átomos de carbono; en algunas realizaciones, ocho átomos de carbono; en algunas realizaciones, nueve átomos de carbono; en algunas realizaciones, más de nueve átomos de carbono. Los carbociclos son . opcionalmente sustituidos. El término distingue anillos carbocíclico de heterocíclico en que la estructura principal del anillo contiene por lo menos un átomo que es diferente de carbono.
Los términos "halógeno" , "halo" o "haluro" como se utiliza aquí, solos o en combinación se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "hidroxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al monoradical -OH.
El término "ciano" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al monoradical -CN.
El término "cianometilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al monoradical -CH2CN.
El término "nitro" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al monoradical -N02.
El término "oxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -O- .
El término "oxo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical =0.
El término "carbonilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -C(=0)-, que también se escribe como -C(0)-.
Los términos "carboxi" o "carboxilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren al grupo funcional -C(0)OH, que alternativamente se escribe como -COOH.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, -0-alquilo, que incluye los grupos -O-alifático y -O-carbociclilo, en donde los grupos alquilo, alifático y carbociclilo son opcionalmente sustituidos, y en donde los términos alquilo, alifático y como sé define aquí. Ejemplos no limitantes de radicales alcoxi incluyen metoxi , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares .
El término "sulfinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -S(=0)-.
El término "sulfonilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere al diradical -S(=0)2-.
Los términos "sulfonamida" , "sulfonamido" y "sulfonamidilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren a los grupos de diradical -S(=0)2-NH- y -NH-S(=0)2-.
Los términos "sulfamida" , "sulfamido" y "sulfamidilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refieren al grupo diradical -NH-S (=0) 2-NH- .
Se entiende que en los ejemplos donde dos o más radicales se utilizan en sucesión para definir un sustituyente adherido a una estructura, el primer radical nombrado se considérá- que es terminal y el último radical nombrado se considera que se adhiere a la estructura en cuestión. Así, por ejemplo, el radical arilalquilo se adhiere a la estructura en cuestión mediante el grupo alquilo.
Cierta terminología farmacéutica El término "sujeto", "paciente" o "individuo" como se utiliza aquí con referencia a los individuos que sufren de una enfermedad, y abarca mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos son cualquier miembro de la clase Mamífero, que incluye pero no se limit a humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros simios y especies de mono; animales de granja tales como bovinos, equinos, ovinos, caprinos, porcinos, animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de indias, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. En algunas realizaciones de los métodos y composiciones dadas aquí, el sujeto es un mamífero. En las realizaciones preferidas, el sujeto es un humano. Ninguno de los términos se deben interpretar como que requieren la supervisión de un profesional médico (por ejemplo, un médico, enfermera, asistente médico, en orden, trabajador de hospicio, etc.).
Los términos "tratar, "que trata" o "tratamiento," y otros equivalentes gramáticos como se utiliza aquí, incluyen aliviar, abatir o mejorar unos síntomas de enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detectar el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección originada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, y se destinan a incluir profilaxis. Los términos adicionales incluyen alcanzar un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio profiláctico significa erradicación o mejora de la enfermedad subyacente que se trata. También, un beneficio terapéutico se alcanza con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con la enfermedad subyacente de tal manera que una mejora se observa en el paciente, a pesar de que, en algunas realizaciones, el paciente todavía está afligido con la enfermedad subyacente. Para beneficio terapéutico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aún si no se ha hecho un diagnóstico de la enfermedad.' Los términos ': "administrar" , "que administra" , "administración," y similares, como se utiliza aquí, se refieren a los métodos que se utilizan para permitir el suministro de los compuestos o composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a rutas orales, rutas intraduodenales , inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, intravascular o infusión) , la administración tópica y rectal. En las realizaciones preferidas, los compuestos y composiciones descritas aquí se administran oralmente.' Los términos "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refieren a una cantidad suficiente de por lo menos un agente o compuesto que se administra que aliviará en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se trata. En algunas realizaciones, el resultado es una reducción y/o alivio de los signos, síntomas, u origen de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. · Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un para proporcionar una disminución clínicamente significativa en una enfermedad. En algunas realizaciones, la cantidad "efectiva" difiere de un individuo a otro. En algunas realizaciones, una cantidad "efectiva" apropiada se determina utilizando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, un estudio a escala de dosis) .
El término "aceptable" como se utiliza aquí, con respecto a una formulación, composición o ingrediente, significa que no tienen efectos perjudiciales persistentes sobre la salud general del sujeto que se trata.
El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no abroga la actividad biológica o propiedades de un compuesto descrito aquí, y es relativamente no tóxico (es decir, cuando el material de administra a un individuo no origina efectos biológicos indeseados no interactúa en una forma perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en los que se contiene) .
El término "profármaco" como se utiliza aquí, se refiere a un precursor de fármaco que, luego de administración a un sujeto y posterior absorción, se convierte a una especie activa o más activa a través de algún proceso, tal como conversión mediante una ruta metabólica. Así, el término abarca cualquier derivado de un compuesto, que, luego de administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito farmacéuticamente activo o residuo del mismo. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que los haces menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez se ha dividido el grupo químico y/o modificado a partir del profármaco se genera el fármaco activo. Derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente en la sangre) o que se mejore el suministro de el compuesto progenitor a un compartimiento biológico (por ejemplo el cerebro o sistema linfático) .
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, se refiere a sales que retienen la actividad biológica de los ácidos libres y bases del compuesto específico y que no son biológicamente o de otra forma indeseables. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí posee grupos acídicos o básicos y por lo tanto reaccionan con cualquier número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o al hacer reaccionar de forma separada un compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal así formada.
El término "composición farmacéutica," como se utiliza aquí, se refiere a ¦' un compuesto biológicamente activo, opcionalmente mezclado con por lo menos un componente químico farmacéuticamente aceptable, tal como, aunque no limitado a portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, excipientes y similares.
El término "portador" como se utiliza aquí, se refiere a compuestos químicos relativamente no tóxicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tej idos .
Los términos "combinación farmacéutica", "administrar una terapia adicional" , "administrar un agente terapéutico adicional" y similares, como se utiliza aquí, se refieren a una terapia farmacéutica que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye ambas combinaciones fijas y no fijas de un compuesto o composición descrito aquí. El término "combinación fija" significa que por lo menos uno de un compuesto descrito aquí, y por lo menos un co-agente, . se administran ambos a un paciente simultáneamente en la forma de una entidad o dosificación único. El término "combinación no fija" significa que por lo menos uno de un compuesto descrito aquí, y por lo menos un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente con variables que intervienen límites de tiempo, en donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. Estos también aplican a terapias de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos.
Los términos "co-administración" , "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramáticos o similares, como se utiliza aquí, significan que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se destinan a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran mediante la misma o diferente ruta de administración o en los mismos o diferentes tiempos. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí será co-administrado con otros agentes. Estos términos abarcan la administración de dos o más agentes a un animal de tal manera que los agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. Ellos incluyen administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes tiempos en composiciones separadas, y/o administración en una composición en la que están presentes ambos agentes . Así, en algunas realizaciones, los compuestos de la invención y los otros agentes se administran en una composición única. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención y los otros agentes se mezclan en la composición.
El término "metabolito," como se utiliza aquí, se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.
El término "metabolito activo," como se utiliza aquí, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando^ se metaboliza el compuesto.
El término "metabolizada, " como se utiliza aquí, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por la que una sustancia particular se cambia por un organismo. En algunas realizaciones, las enzimas producen alteraciones estructurales a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras mientras que la uridina difosfato glucuróniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucorónico activada con alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílieos , aminas y grupos sulfhidrilos libres. Información adicional sobre el metabolismo se encuentra en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996) .
Compuestos Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto de la fórmula (I): en donde X es O o S; L es - (CRxRx')x (CRyRy')y - (CRZRZ')Z -; en donde X es 0 o 1 ; y es 0 o 1 ; z es 0 o 1; Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rx y Rx', o Ry y o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; RA es H, Cl, Br, I, NH2, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, n-propilo opcionalmente sustituido, i-propilo opcionalmente sustituido, CF3, CHF2 o CH2F; RB es a es 0 , 1 o 2 ; Rla es H o alq ilo Ci-3 opcionalmente sustituido; Rla' es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rla y Rla' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3, 4, 5 o 6 opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S; Rlb, Rlc, Rld, Rle y Rlf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR ' R ' ' , OH, 0R ' , SH, SR', C(0)R\ C02H, C00R', C0NH2, CONHR ' , CONR'R'' S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2 R,R'' arilo, heterociclilo o heteroarilo; o Rlb y Rlc, o Rlc y Rld, o Rld y Rle, o Rle y Rlf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR' , NR'R' 1 , OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R' ', S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R'', arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R ' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R' ' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R' ' junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rc es un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lipido, un fosfolipido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , 0R2a, SR3a, NR4aR4b, o una combinación de los mismos, en donde; R2a es alquilo Ci-C4 sustituido, alquilo C5-Ci0 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R2a es un catión farmacéuticamente aceptable; o R2a es - [C(R5a) (R5b) ]mR5c; R3a es hidrógeno, alquilo C!-C10 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3a es - [C(R5a) (R5b) ]nR5c; R4a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y R4b es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R4b es -[C(R5a) (R5b)]nR5c, en donde R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L-alquilo Ci-C3 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L- alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-alquinilo C2-C5 opcioríalmente sustituido, L- heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- haloalquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, L- alcoxi Ci-C4 opcionalmente sustituido, L-alquilamina Ci-C opcionalmente sustituida, L- di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L-heteroarilarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, R5c es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L- alquilo C1-C3 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L- alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente' sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- haloalquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, L- alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, L-alquilamina Ci-C4 opcionalmente sustituida, L- di-alquilamina (Ci-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L-heteróarilarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, o en donde L es un enlace, -C(Q)-, -S(Q), o -S(0)2; Yi es 0, 1, 2 o 3; Y es OH, OMe, COOH, S03H, OS03H, OS(0)2NH2, P(O) (OH)2, OP(O) (OH) 2, OP(O) (OH) (O-alquilo Ci_4) o NY2Y3Y4 ; en donde Y2 y Y3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o ¦¦· j Y2 y Y3 se toman juntos con el nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno; y Y4 es un par de electrones o un átomo de oxígeno; m es 1 , 2 , 3 , 4 ; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, tautómero o profármaco del mismo.
En algunas reálizaciones , X es 0. En algunas realizaciones, X es S.
En algunas realizaciones, X es 1, y es 0 y z es 0.
En algunas realizaciones, X es S, X es 1, y es 0 y z es 0. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son H, F o metilo. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son ambos H. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son ambos F. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son ambos metilo.
En algunas realizaciones, X es 1, y es 0, z es 0, Rx es H y Rx' es H.
En algunas realizaciones, X es 1, y es 0, z es 0, Rx es F y Rx es F.
En algunas realizaciones, X es 1, y es 0, z es 0, Rx es metilo y Rx' es metilo.
En algunas realizaciones, X es S, X es 1, y es 0, z es 0 y Rx y Rx' son ya sea ambos H o ambos F.
En algunas realizaciones, Rx y Rx', o Ry y Ry', o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o R y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5 , 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, Rx y Rx' , o Ry y Ry', o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático. En algunas realizaciones, Rx y Rx' junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático. En algunas realizaciones, Rx y Ry junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático.
En algunas realizaciones, RA es H. En algunas realizaciones, RA es Br.
En algunas realizaciones, a es 0.
En algunas realizaciones, Rlb, Rlc, Rld, Rle y Rlf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR' , NR ' R 1 1 , OH, OR' , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2, CONHR' , CONR'R1' S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR\ SÍO R'R'1 arilo, heterociclilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones, Rlb y Rlc, o Rlc y Rld, o Rld y Rle, o Rle y Rlf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En algunas realizaciones, Rlb y Rlc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5 , 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rlb y Rlc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros aromático, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Rlb y Rlc junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 6 miembros aromático, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, RB es en donde R19 es H, F, Cl, ;Br, I, CF3 , CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, H2, NHR ' , NR1 R ' 1 , OH, OR' , SH, SR' , C(0)R\ C02H, COOR*, CONH2, CO HR', CO R'R'', S03H, S(0)2R\ S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R'', arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R1 ' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R' ' junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R es En algunas realizaciones, Rle, Rlf y Rlg son H.
En algunas -realizaciones, Rld es CN, alquilo o cicloalquilo .
En algunas realizaciones, Rle, Rlf y Rlg son H y Rld es CN, alquilo o cicloalquilo. En algunas realizaciones, Rle, Rlf y R1'9 son H y Rld es CN o ciclopropilo .
En algunas realizaciones, R es o En algunas realizaciones, X es S, X es 1, y es 0, z es 0 y Rx y Rx' son ya sea ambos H o ambos F.
En algunas realizaciones, Rc es un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido. En algunas realizaciones, Rc es un aminoácido o un dipéptido. En algunas realizaciones, Rc es glicina, alanina o valina. En algunas realizaciones, Rc es un dipéptido que comprende glicina, alanina o valina.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto de la fórmula (I-A) : en donde X es 0 o S; RA es H, Cl, Br, I, NH2, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido, n-propilo opcionalmente sustituido, i-propilo opcionalmente sustituido, CF3, CHF2 o CH2F; Rlb, Rlc, Rld, Rle y Rlf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, OSI, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , R ' R ' ' , OH, OR¦ , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CO HR' , CONR'R' 1 S03H; 'S (O) 2R' , S(0)2NH2, S(0)2NHR', SÍOh R'R1' arilo, heterociclilo o heteroarilo; o y Rlc, o Rlc y Rld, o Rld y Rle, o Rle y Rlf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o ? 1 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR', NR' R1 ' , OH, OR', SH, SR', C(0)R\ C02H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R'1, S03H, S(0)2R', S(0)2ÑH2, S(0)2NHR', S (0) 2N ' R' ' , arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R 1 ' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y 1 ' junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rc es un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido , un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleós do, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , 0Ra, SR3a, NR4aR4b, o una combinación de los mismos, en donde; R2a es hidrógeno sustituido, alquilo Ci-Ci0 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R2a es un catión farmacéuticamente aceptable; o R2a es - [C(R5a) (R5b) ]mR5c; R3a es hidrógeno, "alquilo Ci-C10 opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; o R3a es - [C(R5a) (R5b) ]nR5c; Ra es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y R4b es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R4b es - [C(R5a) (R5b) ]nR5c, en donde R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol , -L-OH, -L-SH, -L-NH2, L-alquilo Ci-C3 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L-alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- haloalquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, L-alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, L- alquilamina C1-C4 opcionalmente sustituida, L-di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-C7 opcionalmente sustituido, L-heteroarilarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, R5c es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, un tetrapéptido, un polipéptido, un lípido, un fosfolípido, un glucósido, un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleótido, polietilenglicol, -L-OH, -L-SH, - L1-NH2, L- alquilo C1-C3 sustituido, L- alquilo C4-C9 opcionalmente sustituido, L- alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L-heteroalquilo C2-C5 opcionalmente sustituido, L- cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-cicloalquenilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L-heterocicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, L- haloalquilo C3.-C4 opcionalmente sustituido, L-alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, L- alquilamina C1-C4 opcionalmente sustituida, L- di-alquilamina (C1-C4) opcionalmente sustituida, L-arilo C5-O7 opcionalmente sustituido, L-heteroarilarilo C5-C7 opcionalmente sustituido, 'yi en donde L es un enlace, -C(0)-, -S(0), o -S(0)2; Y es OH, OMe, COOH, S03H, OSO3H, OS(0)2NH2, P(0) (OH)2, OP(O) (OH) 2, OP(O) (OH) (O-alquilo d-4) o NY2Y3Y4 ; en donde Y2 y Y3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o Y2 y Y3 se toman juntos con el nitrógeno al cual ellos se adhieren forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno; y Y4 es un par de electrones o un átomo de oxígeno; m es 1, 2, 3, 4; n es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 O 10; RD es un residuo de aminoácido natural o no natural; o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Se describen áqüí compuestos de la fórmula (II) , o un metabolito, sal "' farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: (II] en donde : W es 0, S, S(0) , S(0)2, NH, N(alquilo opcionalmente sustituido) , CH2, CH20,' CH2S o CH2NH; R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F, CF2H7 CF3, CN, OH, N02, NH2/ NH(alquilo) o N(alquil) (alquilo) , S02CH3, S02NH2, S02NHCH3 , C02 -alquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, S-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido ; a es 0 , 1 o 2 ;.
Ra es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; Ra' es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Ra y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; Rb, Rc, Rd, Re y Rf son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', C0NH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterocíclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; o R y Rc, o R° y Rd, o Rd y Re, o Re y Rf junto con los dos átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; y en donde los sustituyentes opcionales son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR 1 , NR'R", OH, 0R' , SH, SR', C(0)R\ C02H, C00R', C0NH2, C0NHR ' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(Q)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; X es 0 o 1; y es 0 o 1; z es O O 1; Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o Rx y Rx', o Ry y Ry' , o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; A es H, CÍOJO-B1 o C(0)NH-B2; en donde B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; B2 es H o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y en donde todos los grupos funcionales alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se pueden sustituir adicional y opcionalmente; y dado qúe el compuesto no es Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II-A), (II-B) , (II-C) , (II-D) , (II-E) , (II-F), (II-G) , (II-H) , (II-I) o (II-J) , o un metabolito, sal f rmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: en donde : W es 0, S, S(0), S(0)2, NH, N(alquilo opcionalmente sustituido), CH2, CH20, CH2S o CH2NH; R1 es H, F, Cl, Br, I, CH2F, CF2H, CF3 , CN, OH, N02, NH2, NH(alquilo) o N (alquil) (alquilo), S02CH3, S02NH2, S02NHCH3 , C02-alquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, S-alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; a es 0 , 1 o 2 ; Ra es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; Ra' es H o alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido; o R y Ra' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren forman un anillo de 3 , 4, 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; Rd, Re, Rf, R9 y Rh son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo , NH2, NHR 1 , NR'R", OH, OR' , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR' , CONH2, CONHR ' , CÓNR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R 1 y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterociclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, ' opcionalmente sustituido; R3 es -(CRxRx')x-(CRyRy')y-(CRzRz')z-A; en donde X es 0 o 1; y es 0 o 1; z es 0 o 1; Rx, Rx' , Ry, Ry' , Rz y Rz' son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; o Rx y Rx'( o Ry y Ry' , o Rz y Rz', o Rx y Ry, o Ry y Rz, o Rx y Rz junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un. anillo de 3 a 7 miembros aromático o no aromático, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y en donde el anillo se puede fusionar opcionalmente con. 1 o 2 anillos de 5, 6 o 7 miembros, aromáticos ¦ o no aromáticos opcionalmente sustituidos adicionales, que comprenden opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; A es H, CÍC O-B1 o C(0)NH-B2; en donde B1 es H, alquilo Cx- ? opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; B2 es H o alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; y en donde todos los grupos funcionales alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se pueden sustituir adicional y opcionalmente; y dado que el compuesto no es Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IIK) , (IIL) , (IIM) , (UN), (110) o (IIP), o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: en donde : R3 y Rh son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR' , NR'R", OH, OR\ SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S (O) 2R' , , S (O) 2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterociclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado^ opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos de la fórmula (II-Q) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo: en donde : R1 y Rj son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, alquilo, cicloalquilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR NR'R", OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR 1 , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', S(0)2NR'R", arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno a los cuales ellos se adhieren forman un anillo heterociclico de 4 , 5 o 6 saturado o insaturado, opcionalmente sustituido.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal f rmacéuticamente aceptable, olvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es 0 o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02 NH2 , -NH(alquil Ci-4) , -N(alquil Ci-4) (alquil Ci-4) , -S02CH3, S02NH2, -S02NHCH3, -C02-alquilo Ci-4, alquilo Ci-4, alquenilo Ci. 4< alcoxi Ci-4, S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es F, Cl , Br, I, CF3 , arilo, heteroarilo, CN, N02, NH2, NHR ' , OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR 1 , CONR'R", S03H, S03 1 , S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R" ; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente' de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR1, NR'R", OH, OR ' , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', O S(0)2NR'R"; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido'; Rx y R ' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', C0NH2 , CONHR 1 , CONR 1 R" , S03H, S(0)2R', S (O) 2NH2 , 1 S (0) 2NHR' , O S (O) 2NR ' R" ; o Rx y Rx' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, NB22, un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas '. realizaciones, es S. En algunas realizaciones, W es 0. En algunas realizaciones, B3 es OB1. En algunas realizaciones, B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo . En algunas realizaciones, B3 es NB22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo. En algunas realizaciones, Rx y Rx! son independientemente H, F, CF3 , o metilo. En algunas realizaciones, Rx es F y Rxl es F. En algunas realizaciones, R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2, o CH3. En algunas realizaciones, R1 es Br. En algunas realizaciones, Rd es H, F, Cl , Br, I, CF3, o CN.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es 0 o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2, -NH(alquil Ci-4), -N(alquil d-4) (alquil Ci-4) , -S02CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -C02-alquilo Ci_4, alquilo Ci-4, alquenilo Ci-4, alcoxi Ci-4, S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocíclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, N02, NH2, NHR ' , NR 1 R" , OH, OR', SH, SR\ C(0)R', C02H, COOR ' , C0NH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S03R ' , S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', O S (O) 2NR 1 R" ; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, eteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR' , CONH2, CONHR 1 , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR\ o S(0)2NR'R"; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx es F, Cl, Br, I, o fluoroalquilo Ci-C3; Rx' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR' , NR'R", OH, OR' , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; y B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, es S. En algunas realizaciones, W es O. En algunas realizaciones, B3 es OB1. En algunas realizaciones, B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo . En algunas realizaciones, B3 es NB22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde B3 es un residuo de aminoácido o éster rde 'alquilo inferior del mismo. En algunas realizaciones, Rx y Rx' son independientemente H, F, metilo, o CF3. En algunas realizaciones, Rx es F y Rxl es F. En algunas realizaciones, R1 es H, F, Cl , Br, CH2F, CF2H, CF3 , NH2, o CH3. En algunas realizaciones, R1 es Br. En algunas realizaciones, Rd es F, Cl, Br, I, CF3 , o CN.
Descrito aquí, en ciertas realizaciones hay un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : W es O o S; R1 es halo o haloalquilo; Rd es H; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterdarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2 , NHR 1 , NR'R", OH, OR', SH, SR\ C(0)R', C02H, COOR 1 , CONH2, CONHR 1 , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R' y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx y Rx' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR', NR'R", OH, OR', SH, SR\ C(0)R', C02H, COOR', CONH2 , CONHR ' , CONR 1 R" , S03H, S(0)2R\ S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; o R* y Rx' junto con el átomo de carbono a los cuales ellos se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; B3 es QB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, W es S. En algunas realizaciones, W es O: En algunas realizaciones, B3 es OB1. En algunas realizaciones, B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo . En algunas realizaciones, B3 es NB22. En algunas realizaciones, B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo. En algunas realizaciones, Rx y Rxl son independientemente H, F, CF3, o metilo. En algunas realizaciones, Rx es metilo y Rxl es metilo.
Procedimientos sintéticos En otro aspecto, se proporcionan los métodos para sintetizar un compuesto descrito aquí. Un compuesto descrito aquí se prepara por cualquiera de los métodos descritos adelante. Los procedimientos y ejemplos adelante están destinados a ilustrar aquellos métodos . Ni los procedimientos ni los ejemplos se deben interpretar como que limitan la invención en ninguna forma. Un compuesto descrito aquí también se sintetiza utilizando técnicas sintéticas estándar o utilizando tales métodos en combinación con los métodos descritos aquí.
En algunas realizaciones, los materiales de partida utilizados para la síntesis de los compuestos como se describe aquí se obtienen de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mó.). En algunas realizaciones, se sintetizan los materiales de partida.
Un compuesto se describe aquí, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetiza utilizando cualquier técnica adecuada, tal como se describe, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed. , ( iley 1992) ; Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed., vols. A y B (Plenum 2000 , ' 2001) , y Green y uts, Los GRUPOS PROTECTORES IN ORGANIC SYNTHESIS 3RD Ed. , (Wiley 1999) (todas las cuales se incorporan como referencia para tales descripciones) . Los varios grupos funcionales encontrados en las fórmulas cuando se proporcionan aquí se obtienen utilizando cualquier método.
Los siguientes métodos sintéticos sirven como una guía para sintetizar un compuesto descrito aquí.
Formación de Enlaces covalentes mediante Reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se modifica utilizando varios electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos o sustituyentes funcionales. La tabla adelante titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos" enumera ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrófilos y grupos nucleófilos.
Producto : de Electrófilo Nucleófilo enlace covalente Carboxamidas Esteres activados Aminas/anilinas Carboxamidas Acil azidas Aminas/anilinas Carboxamidas Haluros de acilo Aminas/anilinas Esteres Haluros de acilo Alcoholes/fenoles Esteres Acil nitrilos Alcoholes/fenoles Carboxamidas Acil nitrilos Aminas/anilinas Iminas Aldehidos Aminas/anilinas Aldehidos o Hidrazonas Hidrazinas cetonas Aldehidos o Oximas Hidroxilaminas cetonas Alquil aminas Haluros dé alquilo Aminas/ani1inas Ácidos Esteres Haluros de alquilo carboxílicos Tioéteres Haluros de alquilo Tioles Eteres Haluros de alquilo Alcoholes/fenoles Sulfonatos de Tioéteres Tioles alquilo Sulfonatos de Ácidos Esteres alquilo carboxílicos Sulfonatos de Éteres Alcoholes/fenoles alquilo Esteres Anhídridos Alcoholes/fenoles Carboxamidas Anhídridos Aminas/anilinas Tiofenoles Haluros de arilo Tioles Aril aminas Haluros de arilo Aminas Tioéteres Aziridinas Tioles Esteres de Boronatos Glicoles boronato Ácidos Carboxamidas Aminas/anilinas carboxílicos Ácidos Esteres Alcoholes carboxílicos Hidrazinas Hidrazidas Ácidos carboxílicos N-acilureas o Carbodiimidas Ácidos Anhídridos, carboxílicos Esteres Diazoalcanos Ácidos carboxílicos Tioéteres Epóxidos Tioles Tioéteres Haloacetamidas Tioles Aramotriazinas Halotriazinas Aminas/ani1inas Éteres de Halotriazinas Alcoholes/fenoles triazinilo Araidinas Imido ésteres Aminas/ani1inas Ureas Isocianatos Aminas/ani1inas Uretanos Isocianatos Alcoholes/fenoles Tioureas Isotiocianatos Aminas/anilinas Tioéteres Maleimidas Tioles Esteres de Fosforamiditas Alcoholes fosfito Silil éteres Haluros de sililo Alcoholes Alquil aminas Ésteres de Aminas/anilinas sulfonato Tioéteres Ésteres de Tioles sulfonato Esteres Ésteres de Ácidos sulfonato carboxílicos Eteres Ésteres de Alcoholes sulfonato Sulfonamidas Haluros de Aminas/anilinas sulfonilo Esteres de Haluros de Fenoles/alcoholes sulfonato sulfonilo Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos Uso de Grupos de protección En algunas realizaciones, es necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos de protección se utilizan para bloquear algunos o todos los grupos funcionales y prevenir que tales grupos participen en las reacciones químicas hasta que se remueve el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector se pueda remover mediante un medio diferente. Los grupos protectores que se dividen bajo condiciones de reacción totalmente dispares que cumplen el requerimiento de la remoción diferencial. En algunas realizaciones, los grupos protectores se remueven mediante ácido, base, hidrogenólisis , o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t- butildimetilsililo son ácidos lábiles y se utilizan para proteger grupos reactivos carboxi e hidroxi en la presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que se remueven mediante hidrogenólisis , y grupos Fmoc, que son base lábil. En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos hidroxi y ácido carboxílico se bloquean con grupos de base lábil tales como, pero no limitados a, metilo, etilo, y acetilo en la presencia de aminas bloqueadas con grupos de ácido lábil tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son ambos ácidos y bases estables pero hidrolíticamente removibles .
En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos hidroxi y ácido carboxílico se bloquean con grupos protectores hidrolíticamente removibles tales como el grupo bencilo. En algunas realizaciones, los grupos amina capaces de unir hidrógeno con ácidos se bloquean con grupos de base lábil tales como Fmoc . En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos de ácido carboxílico se protegen mediante conversión a compuestos de éster simple como se ejemplifica aquí . ' En algunas realizaciones, los grupos funcionales reactivos de ácido carboxílico se bloquean con grupos protectores qUe se pueden remover por oxidación tales como 2 , 4 -dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino co-existentes se bloquean con fluoruro lábil silil carbamatos.
En algunas realizaciones, los grupos de bloqueo de alquilo se utilizan en la presencia de grupos de protección ácido y base debido a que los primeros son estables. En algunas realizaciones, los grupos de bloqueo de alquilo se remueven posteriormente mediante catalizadores de metal o plácidos. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alol se desprotege con una realización catalizada con Pd en la presencia de carbamato de t-butilo de ácido lábil o grupos de protección acetato amina de base lábil.
En algunas realizaciones, el grupo de protección es una resina a la que adhiere un compuesto o intermedio. En ciertos casos, siempre y cuando el residuo se adhiere a la resina, el grupo seccional se bloquea y no se hace reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo seccional está disponible para reacciona.
En algunas realizaciones, el grupo de protección es: Metilo (Me) Etilo (Et) t-Butilo (í-Bu) Alilo Bencilo (Bn) Acetilo Alloc Boc Cbx Tritilo Otros grupos de protección, más una descripción detallada de la técnicas que se pueden aplicar a la creación de grupos de protección y su remoción se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John iley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que se incorporan aquí como referencia para tales descripciones.
Formas adicionales Isómeros En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí posee uno o más enlaces dobles. Los compuestos presentados aquí incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , y zusammen (Z) así como también las mezclas correspondientes En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como tautómeros . Un compuesto descrito aquí incluye todos los posibles tautómeros dentro de las fórmulas descritas aquí. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí posee uno o más centros quirales . En algunas realizaciones, cada centro existe en la configuración R o configuración S. Un compuesto descrito aquí incluye todas las formas diastereoméricás , enatioméricas o epiméricas así como también las mezclas correspondientes. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos dados aquí, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros , que resulta de una única etapa preparativa, combinación, o interconversión son útiles para las aplicaciones descritas aquí.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se prepara como sus estereoisómeros individuales al hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos , que separan los diastereómeros y recuperan los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de un compuesto descrito aquí. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo utilizando complejos disociables (por ejemplo, sales diatereoméricas cristalinas) . En ciertos casos, los diatereómeros tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.). En algunas realizaciones, diastereómeros se separan mediante el aprovechamiento de estas diferencias. En algunas realizaciones, diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución con base en las diferencias en la solubilidad. El enantiómero ópticamente puro luego se recupera, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio de práctica que no daría por resultado racemización.
Compuestos etiquetados En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe en sus formas isotópicamente etiquetadas. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales compuestos etiquetados isotópicamente. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades al administrar tales , compuestos etiquetados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Así, los compuestos de la fórmula I también incluyen compuestos etiquetados isotópicamente, ¦ que son idénticos a aquellos citados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de masa atómica o número atómico usualmente encontrado en la naturaleza. Los isótopos para uso con un método o compuesto descrito aquí incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 , 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Un compuesto descrito aquí, y los metabolitos, sales f rmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, solvato, hidratos o derivados de los mimos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Tritiado, es decir, los isótopos 3H y carbono 14 es decir, 14C se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. En algunas realizaciones, se utiliza sustitución con isótopos pesados (por ejemplo, deuterio, es decir, 2H) con un método o compuesto descrito aquí. En ciertos casos, la sustitución con isótopos pesados proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan en mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación disminuidos. En algunas realizaciones, un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo se etiqueta isotópicamente al sustituir un reactivo etiquetado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no etiquetado isotópicamente en cuaquier procedimiento descrito aquí .
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se etiqueta mediante otro medio, que incluye, pero no se limita a, el uso de cromoforos o grupos funcionales fluorescentes, etiquetas bioluminescentes , o etiquetas quimioluminescentes .
Metabolitos En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como un metabolito. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales metabolitos. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades al , administrar tales metabolitos como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se metaboliza por una variedad de mecanismos metabólicos, tales como hidrólisis, oxidación, glicólisis, fosforilación, alquilación, deshalogenación, o combinaciones de los mismos.
Sales farmacéuticamente aceptables En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como una sal farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales sales farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona adicionalirfente métodos para tratar enfermedades al administrar tales sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí posee un grupo ácido o básico. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí que posee un grupo ácido o básico reacciona con cualquier número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, se prepara una sal in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o al hacer reaccionar de forma separada un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuada, y aislar la sal así formada .
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción de un compuesto descrito aquí con un mineral, ácido orgánico o base inorgánica, tales sales incluyen, acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, bisulfito, bromide, butirato, butin-1 , 4 -dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, gluco eptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexina- 1 , 6 -dioato, hidroxibenzoato, ?-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, iodide, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato , metoxibenzoato, metilbenzoato , monohidrógenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanesulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato undeconato y xilenosulfonato .
Adicionalmente, un compuesto descrito aquí se prepara opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables formadas al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ácido metafosfórico, y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido Q-toluensulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico , ácido 1/2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptonico, 4 , 4 ' -metilenobis- (ácido 3- idroxi-2-eno-l carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butolacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras que no son f rmacéuticamente aceptable en sí mismos, se emplean opcionalmente en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí que comprende un grupo de ácido libre reacciona con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con: una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio y similares. Ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(alquilo Ci-4)4, y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolámina, dietanolamina, piperazina y similares. Se debe entender que un compuesto descrito aquí también incluye la cuaternización de cualesquier grupos que contienen nitrógeno que ellos contienen. En algunas realizaciones, productos dispersables o solubles en agua o aceite se obtienen mediante tal cuaternización. Un compuesto descrito aquí se prepara opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base inorgánica. En algunas realizaciones, también se preparan las sales de adición básica al hacer reaccionar la forma de ácido libre de un compuesto descrito aquí con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se 'limita a bases orgánicas tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares y bases inorgánicas tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares. En adición, las formas de sal de los compuestos descritos se preparan opcionalmente utilizando sales de los materiales de partida o intermedios.
Solvatos En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como un solvato. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales solvatos . La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades al administrar tales solvatos como composiciones farmacéuticas.
En ciertos casos, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente. En algunas realizaciones, un solvato se forma durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como ; agua, etanol, y similares. Se forman los hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol . En algunas realizaciones, un solvato de un compuesto descrito aquí se prepara o se forma durante los procesos descritos aquí. Solo por vía de ejemplo, los hidratos de un compuesto descrito aquí se preparan de forma conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de disilvente acuosa/orgánica, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano o metanol . En algunas' realizaciones, un compuesto proporcionado aquí existe en formas no solvatadas así como también formas solvatadas . En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos dados aquí .
Polimorfos En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como un polimorfo. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales polimorfos . La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar enfermedades al administrar tales polimorfos como composiciones farmacéuticas.
Así, un compuesto descrito aquí incluye todas las formas cristalinas, conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaque de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. En ciertos casos, los polimorfos tienen diferentes patrones de difracción de rayos x, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, ' dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. En ciertos casos, varía el disolvente de recristalización, índice de cristalización, temperatura de almacenamiento, o una combinación de los mismos resulta en una forma dominante de cristal única.
Profármacos En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí existe como un profármaco. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades al administrar tales prof rmacos . La invención proporcion adicionalmente métodos para tratar enfermedades al administrar tales profármacos como composiciones farmacéuticas.
Como se utiliza aquí, "profármacos" es un precursor de fármaco que, luego de administración a un sujeto y posterior absorción, se convierte a una especie activa o más activa a través de algún proceso, tales como conversión mediante una ruta metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que los haces menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez se ha dividido el grupo químico y/o modificado a partir del profármaco se genera el fármaco activo.
En ciertos casos, los profármacos son útiles ya que son más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. En ciertos casos, un profármaco es biodisponible mediante administración oral mientras que el progenitor no lo es. En algunas realizaciones, un profármaco tiene solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco debe ser un compuesto como se describe aquí que se administra como un éster (el "profármaco") facilita la transmisión a través de una membrana de la célula donde la solubilidad del agua es perjudicial para la movilidad pero que entonces se hidroliza metabólicamente a el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco es un péptido corto (pol-iaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el grupo funcional activo.
Varias formas de profármacos incluyen aquellas encontradas, por ejemplo en Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed. , 1991, Chapter 5, 113-191, que se incorpora aquí como referencia para tales descripciones.
En algunas realizaciones, los profármacos se diseñan como derivados reversibles, para uso como modificadores para mejorar el transporte de fármaco a los sitios de tejido específico. El diseño de profármacos a la fecha ha incrementado la solubilidad del agua efectiva del compuesto terapéutico para objetivar a las regiones en donde el agua es el principal disolvente.
Adicionalmente, los derivados de profármaco de un compuesto descrito aquí se preparan mediante métodos tales como aquellos descritos en Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985). Solo por vía de ejemplo, los ; profármácos apropiados se preparan al hacer reaccionar un compuesto no derivado con una agente de carbamilación, tal como, pero no limitado a, 1,1- aciloxialquilcarbanochloridato, para-nitrofenilo carbonato, o similares. Las formas de profármaco de un compuesto descrito aquí, en donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado como se establece aquí, se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunas realizaciones, algunos de los compuestos descritos aquí son profármacos para otro derivado o compuesto activo.
En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido dos o más residuos de aminoácido (por ejemplo dos, tres o cuatro) se une covalentemente a un enlace amida o éster a una amino libre, hidroxi o grupo de ácido carboxílico grupo de los compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos de ocurrencia natural y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ortina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de ácido nucleico, o un oligonucleótido de dos o más residuos de ácido nucleico (por ejemplo dos, tres o cuatro) se unen covalentemente a un compuesto de la presente invención.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí también incluyen, pero no se limitan a, ásteres, carbonatos, tiocarbonatos , derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases N-Mannich, bases Schiff, conjugados de aminoácido, ásteres de fosfato, sales de metal y ásteres de sulfonato. En algunas realizaciones, los compuestos que tienen amino libre, amido, hidroxi o grupos carboxílicos se convierten en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se derivan como amidas o alquil ásteres. En algunas realizaciones, un grupo funcional profármaco incorpora grupos que incluyen pero 'no se limitan a éter, amina y funcionalidades de ácido carboxílico.
Los profármacos Hidroxi incluyen esteres, tales como aunque no limitados a, ásteres de aciloxialquilo (por ejemplo aciloximetilo, aciloxietilo) , ásteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ásteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato y ésteres que contienen disulfuro; éteres, amidas, carbamatos, hémisuccinatos , dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
Los profármacos derivados de amina incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos y combinaciones de grupos: así como también sulfonamidas y fosfonamidas .
En ciertos casos, los sitios en cualesquier porciones de anillo aromático son susceptibles a varias reacciones metabólicas. En algunas realizaciones, la incorporación de sustituyentes apropiados sobre las estructuras de anillo aromático reduce, minimiza o elimina esta ruta metabólica.
Farmacocinéticas En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 9 horas . En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas . En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas .
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2 horas , aproximadamente 3 horas , aproximadamente 4 horas , aproximadamente 5 horas , aproximadamente 6 horas , aproximadamente 7 horas , aproximadamente 8 horas , aproximadamente 9 horas , aproximadamente 10 horas , aproximadamente 12 horas , aproximadamente 24 horas , aproximadamente 2 días , aproximadamente 3 días , aproximadamente 4 días , aproximadamente 5 días , aproximadamente 6 días , o aproximadamente 7 días .
En algunas realizaciones , un compuesto descrito aquí tiene una vida media in vivo de aproximadamente 2.1 horas , aproximadamente 2.2 horas , aproximadamente 2.3 horas , aproximadamente 2.4 . horas , aproximadamente 2.5 horas , aproximadamente 2.6 horas , aproximadamente 2.7 horas , aproximadamente 2..8 horas, aproximadamente 2 ,.9 horas , aproximadamente 3. .1 horas , aproximadamente 3. .2 horas , aproximadamente 3;, .3 - horas , aproximadamente 3 , .4 horas , aproximadamente 3. .5 horas , aproximadamente 3. .6 horas , aproximadamente 3. .7 horas , aproximadamente 3 , .8 horas , aproximadamente 3.9 horas.
Composiciones farmacéuticas Se describen aquí composiciones farmacéuticas. Adicionalmente se describen aquí los usos de un compuesto descrito aquí en la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que se relacionan con los niveles de ácido úrico aberrantes en un tejido. En algunas realizaciones, las ^composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable, o solcato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo y por lo menos un portador f rmacéuticamente áeeptable .
En algunas realizaciones las composiciones farmacéuticas son para el tratamiento de una enfermedad descrita aquí.
En algunas realizaciones las composiciones farmacéuticas son para el tratamiento de enfermedades en un mamífero. En algunas realizaciones las composiciones farmacéuticas son para el tratamiento de enfermedades en un humano.
Formulaciones Un compuesto o composición descrito aquí se administra ya sea solo o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes o diluyentes, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. La administración de un compuesto o composición descrita aquí se efectúa mediante cualquier método que sea capaz de suministrar los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, aunque no se limitan a suministro por vía de rutas entéricas (que incluyen oral, gástrica o tubo de alimentación duodenal, supositorio rectal y enema rectal) , rutas parenterales (inyección o infusión, que incluye intraarterial , intracardiaca, intradérmica, intraduodenal , intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal , intratecal, intravascular, intravenosa, intravitrea, epidural y subcutánea) , la- administración por inhalación, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y tópica (que incluye epicutánea, dérmica, enema, gotas para ojos, gotas para oídos, intranasal, vaginal) . En algunas realizaciones, la ruta más adecuada depende de la afección y enfermedad del receptor. Solo por 'vía de ejemplo, un compuesto descrito aquí se administra localmente al área en necesidad de tratamiento mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica (por ejemplo, como un crema o ungüento) , inyección (por ejemplo, directamente en el sitio de un tejido u órgano enfermo), catéter, o implante.
En algunas realizaciones, una formulación adecuada para administración oral está presente como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos cada uno contiene una cantidad predeterminada de un compuesto o composición descrita aquí; como un polvo o gránulos ; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una una emulsión líquida agua en aceite. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí está presente como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas para administración oral incluyen comprimidos, soluciones, suspensión, cápsulas de ajuste fácil hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol. En algunas realizaciones, se agrega tinte o pigmento a una forma de dosificación oral para identificación o para caracterizar dosis diferentes.
En algunas realizaciones, un comprimido se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. En algunas realizaciones, una tableta comprimida se prepara al comprimir en una máquina adecuada un compuesto o composición descrita aquí en una forma que fluye libre tal como un polvo o., gránulos, opcionalmente mezclados con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes de lubricación, de superficie activa o de dispersión. En algunas realizaciones, un comprimido moldeado se hace por moldeo en una máquina adecuada , para mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente inerte líquido. En algunas realizaciones, un comprimido descrito aquí se recubre o marca. En algunas realizaciones, un comprimido descrito aquí se formula de tal manera que proporcione liberación lenta o controlada de un compuesto o composición descrita aquí. En algunas realizaciones, un comprimido descrito aquí comprende adicionalmente in excipiente. En algunas realizaciones, un comprimido descrito aquí comprende adicionalmente diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de ; '-calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como celulosa microcristalina, crosscarmelosa de sodio, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinol-pirrolidona o acacia, y agentes de lubricación, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. En algunas realizaciones, una composición que comprende un compuesto descrito aquí comprende adicionalmente un agente endulzante, agente saborizante, agente de coloración, o agentes conservantes.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como una cápsula de gelatina dura. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín.
En algunas realizaciones, una cápsula de ajuste fácil contiene un compúesto o composición descrita aquí en mezcla con un relleno (por ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/ó lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizadores) .
En algunas realizaciones, una cápsula blanda comprende un compuesto o composición descrita aquí disuelta o suspendida en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se agrega un estabilizador. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se mezcla ' con un portador soluble en agua tal como polietilenoglicol o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de maní, parafina líquida,' o aceite de oliva.
En algunas realizaciones, un núcleo de gragea se proporciona con recubrimientos adecuados. En algunas realizaciones, se utilizan soluciones de azúcar concentradas. En algunas realizaciones, la. solución de azúcar comprende goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, soluciones de lava, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como una suspensión acuosa. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí comprende adicionalmente un agente de suspensión, por ejemplo sodio carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinol-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; o un agente de dispersión o humectante (por ejemplo, una fosfatida de ocurrencia natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido . de etiléno ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí comprende adicionalmente un conservante, por ejemplo etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo; un agente de coloración; un agente saborizante ; un agente endulzante, tal como sacarosa, sacarina o aspartamo; o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como una suspensión aceitosa. En algunas realizaciones, una suspensión aceitosa se formula al suspender un compuesto o composición descrita aquí en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. En algunas realizaciones, una composición o compuesto descrito aquí comprende adicionalmente un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o cetil alcohol. En algunas realizaciones, una composición o compuesto descrito aquí comprende adicionalmente un agente endulzante, un agente saborizante, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, una composición o compuesto descrito aquí comprende adicionalmente un anti-oxidante tal como hidroxianisol butiladó ? alda-tocoferol .
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como una emulsión aceite en agua. En algunas realizaciones, la fase aceitosa es un aceite vegetal, por ejemplo aceite de · oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. En algunas realizaciones, una emulsión aceite en agua comprende un agente de emulsificación. En algunas realizaciones, el agente de emulsificación es una fosfatida de ocurrencia natural, por ejemplo lecitina de soya, y ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno de sorbitán. En algunas realizaciones, una composición descrita aquí comprende adicionalmente un agente endulzante, agente saborizante, conservante, o antioxidante.
En algunas realizaciones, una composición o compuesto descrito aquí se formula como un jarabe o elixir. En algunas realizaciones, un jarabe o elixir comprende adicionalmente un agente endulzante, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. En algunas realizaciones, un jarabe o elixir comprende adicionalmente un emoliente, un conservante, un agente saborizante, un agente de coloración, y antioxidante, o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección por bolo o infusión continua) . En algunas realizaciones, una formulación para administración parenteral comprende agentes de suspensión (aceites grasos tales como aceite de sésamo, o esteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas) , agentes espesantes (por ejemplo, sodio carboximetil celulosa, sorbitol, o dextrano) , agentes de estabilización, agentes de dispersión, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, una formulación para administración · parenteral comprende adicionalmente un antioxidante, amortiguador, bacterióstato, soluto que hace la formulación isotónica con sangre, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, una formulación para inyección comprende adicionalmente un conservante.
En algunas realizaciones, una formulación para administración parenteral es una solución acuosa. En algunas realizaciones, una formulación para administración parenteral comprende agua, solución de Ringer, o solución de cloruro de sodio isotónica.
En algunas realizaciones, una formulación para administración parenteral está en la forma de una micro-emulsión aceite de agua donde un compuesto o composición descrita aquí se disuelve en la fase aceitosa. En algunas realizaciones, la . fase aceitosa comprende una mezcla de aceite de soya y lecitina. En algunas realizaciones, la fase aceitosa se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.
En algunas realizaciones, una formulación para administración parénteral se administra en la corriente sanguínea de un paciente mediante inyección por bolo local. En algunas realizaciones, se utiliza un dispositivo de suministro intravenoso. Un ejemplo de tal un dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400 .
En algunas realizaciones, una formulación para administración parénteral está presente en contenedores dosis única o multi-dosis, por ejemplo ampollas cerradas y frascos. En algunas realizaciones, una formulación para administración parénteral se almacena en forma de polvo o en condición de secado por congelamiento (liofilizado) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua libre de porógeno estéril, antes de uso. En algunas realizaciones, una formulación para administración parénteral extemporánea en soluciones y suspensiones de inyección se preparan de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase descrita anteriormente.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como una preparación de depósito. En algunas realizaciones, una preparación de depósito se administra mediante implante (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. En algunas realizaciones, ,un compuesto o composición descrita aquí se formula con cualquier material polimérico o hidrófobo (por ejemplo, emulsión en un aceite aceptable) , resina de intercambio de ión. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se formula como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula para administración bucal o sublingual. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí está en la forma de un comprimido, tableta, pastilla, o gel . En algunas realizaciones, la formulación para administración bucal o sublingual comprende adicionalmente un ageríte saborizante (por ejemplo, sacarosa, acacia, o tragacanto) .
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula para administración rectal (por ejemplo, como un supositorio o enema de retención) . En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como un supositorio. En algunas realizaciones, una formulación rectal comprende un excipiente no irritante que Es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal. En algunas realizaciones, una formulación rectal comprende manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, las mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilenglicol .
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se administra tópicamente, que es mediante administración no sistémica. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se administra a la epidermis o la cavidad bucal. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se formula como un gel, linimento, loción, crema, ungüento, pasta, o solución (por ejemplo, como gotas adecuadas para administración a los ojos oídos o nariz) . En algunas realizaciones, el compuesto descrito aquí comprende de aproximadamente 0.001% a 10% p/p de una formulación tópica. En algunas realizaciones, el compuesto descrito aquí comprende de aproximadamente 1% a 2% en peso de una formulación tópica. En algunas realizaciones, el compuesto descrito aquí comprende aproximadamente 10% p/p de una formulación tópica; preferiblemente, menos de 5% p/p; más preferiblemente dé, 0.1% a 1% p/p.
En algunas realizaciones, una formulación farmacéutica para administración mediante inhalación se suministra de un insuflador, nebulizador, envases presurizados u otros medios para suministrar un aerosol. En algunas realizaciones, un empaque presurizado comprende un propulsor adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono) . En algunas realizaciones, un dispositivo para administrar una formulación inhalablé comprende un metro. En algunas realizaciones, ¦ una formulación farmacéutica para administración por inhalación está en la forma de una composición en polvo seca, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. En algunas realizaciones, la composición en polvo está presente en forma unitaria de dosificación, en por ejemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina o empaques blíster de los cuales se administra el polvo con la ayuda de un inhalador o insufládori Se debe entender que en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritas aquí pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agente saborizante.
Dosis Descritos aquí, en ciertas realizaciones, hay métodos para tratar un trastorno caracterizado por niveles aberrantes de ácido úrico en un tejido. En algunas realizaciones, el método involucra la administración de una composición o formulación descrita aquí en una cantidad efectiva. En algunas realizaciones, el método involucra administración de una composición o formulación descrita aquí en una cantidad terapéuticamente efectiva.
La cantidad efectiva de un compuesto, composición, o formulación descrita aquí dependerá primero del mamífero que se trata. En los casos donde el compuesto, composición, o formulación descrita aquí se administra a un humano, la dosificación diaria se determinará normalmente por la prescripción de médico con la dosificación que varía generalmente de acuerdo con la edad, sexo, dieta, peso, salud general y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del : paciente , la indicación precisa o afección que se trata, la severidad de la indicación o afección que se trata, tiempo de administración, ruta de administración, la disposición de la composición, índice de excreción, combinación de fármaco, y la discreción del médico que prescribe. En algunas realizaciones, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis que son menores de la dosis óptima; posteriormente, la dosificación se incrementa por pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En algunas realizaciones, la dosificación diaria total se divide y se administra en porciones. La cantidad y frecuencia de administración del compuesto, composición, o formulación descrita aquí, y si es aplicable otros agentes terapéuticos y/o terapias, se regularán de acuerdo con del juicio del médico a cargo.
En algunas realizaciones, la dosificación está entre aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día (administrada en dosis única o dosis dividida) , más preferiblemente por lo menos aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, la dosificación es de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 7000 mg/kg de peso corporal por día del compuesto, y preferiblemente incluye, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal por día. En algunas reálizaciones , la dosificación es de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día a 1000 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día, i de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1 de peso corporal por día a aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente .1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día de acuerdo con la aplicación particular. En algunas realizaciones, la dosificación es de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal . En algunas realizaciones, la dosificación es de aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal . En algunas realizaciones, la dosificación es aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal. En ciertos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del rango mencionado anteriormente puede ser más que suficiente, mientras que en otros casos aún dosis más grandes se pueden emplear sin causar efectos secundarios nocivos, por ejemplo al dividir tales dosis grandes en varias pequeñas dosis para la administración en todo el día. La cantidad administrada variará dependiendo del valor de IC50 particular del compuesto utilizado. En las aplicaciones combinadas en las que el compuesto no es el único tratamiento, puede ser posible administrar menores cantidades del compuesto y todavía tiene efecto terapéutico o profiláctico.
En ciertas realizaciones, una dosis de un compuesto descrito aquí (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) ) que es efectivo para reducir niveles de ácido úrico en el suero/sangre de un individuo que exhibe los niveles de ácido úrico' aberrantes es por lo menos 100 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 200 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 300 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 400 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 500 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 600 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 700 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 800 mg de un compuesto descrito aquí, por lo menos 900 mg de un compuesto descrito aquí, o por lo menos 1 g de un compuesto descrito aquí .
En ciertas realizaciones, una dosis de un compuesto descrito aquí se administra a un individuo en necesidad de esta una vez al día, dos al día, tres veces al día, cuatro veces al día o cualquier otra frecuencia basada en el juicio del médico a cargo. En algunas realizaciones, una dosis se administra antes de una comida. En ciertos casos una dosis se administra después' de una comida. En algunas realizaciones, una dosis se administra sin alimento.
En el caso en donde no se mejora la afección del individuo, luego a discreción del doctor un compuesto descrito aquí se administra opcionalmente crónicamente, esto es, durante un periodo extendido de tiempo, que incluye a lo largo de la duración de la vida del individuo para mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del individuo.
En el caso én donde el estado del individuo no mejora, luego de la discreción del doctor un compuesto descrito aquí se da opcionalmente de forma continua; alternativamente, la dosis del fármaco que se administra reduce temporalmente o suspende temporalmente para un cierto periodo de tempo (es decir, un "descanso de fármaco") . El periodo del descanso de fármaco opcionalmente varía entre 2 días y 1 año, que incluye solo por vía de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días/ 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días. La reducción de dosis durante un descanso de fármaco incluye de 10 -100%, que incluye, solo por vía de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%.
Ha ocurrido una mejora de la enfermedad del individuo, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas se reducen como una función de los síntomas, a un nivel 1 en el que se retiene la enfermedad, trastorno o afección mejorada. En algunas realizaciones, los pacientes requieren tratamiento intermitente a largo plazo luego de cualquier recurrencia de los síntomas.
Terapias de Combinación En algunas ^realizaciones , un compuesto o composición descrita aquí se administra como una terapia única. En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí se administra en combinación con un agente activo adicional.
En algunas realizaciones, la efectividad terapéutica de un compuesto descrito aquí se mejora mediante la administración de un adyuvante. En algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un individuo se incrementa al administrar un compuesto o composición descrita aquí con otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, la efectividad terapéutica de un compuesto descrito aquí me mejora mediante administración de fisioterapia, sicoterapia, terapia de radiación, aplicación de compresas a un área enferma, repos, dieta alterada, y similares.
Solo por vía de ejemplo, en un tratamiento para gota la efectividad terapéutica de un compuesto descrito aquí se incrementa también al proporcionar el paciente con otro agente terapéutico para gota. 0, solo por vía de ejemplo, si uno de los efectos colaterales experimentado por un paciente luego de recibir uno de un compuesto descrito aquí es nausea, entonces se administra un agente anti- nausea en combinación con el compuesto . ; En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí no se administra en la misma composición farmacéutica como el agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se administra mediante una ruta diferente de aquella del agente terapéutico adicional. Por ejemplo, un compuesto o composición descrita aquí se administra oralmente, mientras que al agente terapéutico adicional se administra intravenosamente.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición descrita aquí y un agente terapéutico adicional (o terapia adicional) se administran concurrentemente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) , secuencialmente o en dosis separadas.
La elección particular del compuesto y otro agente terapéutico dependerá del diagnóstico del médico a cargo y su juicio de la condición del individual y el protocolo de tratamiento. En algunas realizaciones, el agente adicional es un inhibidor URAT 1, un inhibidor de xantina oxidasa , un inhibidor de xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidoreductasa, un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) , un inhibidor de transportador de ácido úrico, un inhibidor de transportador de glucosa (GLUT) , un inhibidor de GLUT- 9 , una familia de portador de soluto2 (transporte de glucosa facilitado) , un inhibidor de 9 miembros 9 (SLC2A9) , un inhibidor de trasportador de anión orgánico (OAT) , un inhibidor de OAT-4 , o combinaciones de los mismos. En ciertos casos, el URAT 1 es un intercambiador que media el transporte de urato. En ciertos casos, el URAT I media el transporte de urato en el túbulo próximo. En ciertos casos, el URAT I intercambia urato en un túbulo próximo para lactato y nicotinato. En ciertos casos, xantina oxidasa oxidizas hipoxantina a xantina, y adicionalmente a ácido úrico. En ciertos casos, la xantina deshidrogenasa cataliza la conversión de xantina, NAD+, y H20 en urato, NADH, y H4. En algunas realizaciones, el agente adicional es alopurinol, febuxostat (ácido 2- (3-ciano-4-isobutoxifenil) -4-metil-l, 3-tiazole-5-carboílico) , FYX-051 (4- (5-piridin-4-ol-lH- [1,2,4] triazol-3 -iló) piridina-2-carbonitrilo) , probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, acetaminofén, esteroides, fármacos anti- inflamatorios no esteroides (NSAIDs) , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , colchicina, un glucorticoide , un andrígeno, un inhibidor de cox-2 , un agonista de PPAR , naproxeno, sevelamer, sibutmaína, troglitazona, proglitazona, otro agente que reduce el ácido úrico es losartán, ácido fíbrico, benciodarona, salisilato, anlodipina, vitamina C, o combinaciones de los mismos.
; Febuxostat FYX-051 Enfermedades Se describen aquí métodos para tratar una enfermedad en un individuo que sufre la enfermedad que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente' aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármácd del mismo.
También se describen aquí métodos para prevenir o retrasar el inicio de una enfermedad en un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva para prevenir o retrasar el inicio de la enfermedad, de una composición que comprende un compuesto descrito aquí o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.
Adicionalmente se describen aquí métodos para la - profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en el que lo niveles / aberrante de ácido úrico cumplen una función que incluye, sin limitación: hiperuricemia, gota, artritis gotosa, artritis inflamatoria, enfermedad renal, nefrolitiasis (cálculos renales) , inflamación de las articulaciones, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, urolitiasis (formación de cálculo en el tracto urinario) , depósito de cristales de urato en el parénquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, brote de gota,; gota tofácea, insuficiencia renal, o combinaciones de los mismos en un humano u otros mamíferos. Los métodos descritos aquí se extienden a tal un uso y con el uso del compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar tales enfermedades o trastornos. Adicionalmente, Los métodos descritos aquí se extienden a la administración a un humano con una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí para tratar cualquier enfermedad o trastorno.
Los individuos que son capaces de ser tratados con un compuesto descrito, aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, pro'fármaco, solvato, hidrato o derivado del compuesto, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplb, individuos que se han diagnosticado como que tienen gota, artritis gotosa, artritis inflamatoria, enfermedad renal, · nefrolitiasis (cálculos renales), inflamación de las articulaciones, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, urolitiasis (formación de cálculo en el tracto urinario) , depósito de cristales de urato en el parénquima renal, síndrome de Lesc -Nyhan, síndrome de Kelley.-Seegmiller, brote de gota, gota tofácea, insuficiencia renal, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, a un individuo que tiene un nivel de ácido úrico aberrante se administra una cantidad de por lo menos un compuesto descrito aquí suficiente para modular el nivel de ácido úrico aberrante (por ejemplo, a un nivel médicamente aceptable) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en la sangre excede un rango médicamente aceptado (es decir, hiperuricemia) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en la sangre exceden 360 pmol/L (6 mg/dL) para un individuo hembra o 400 pmol/L (6.8 mg/dL) para un individuo macho. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en orina excede un rango médicamente aceptado (es decir, hiperuricosuria) . En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí exhibe los niveles de ácido úrico aberrantes en donde los niveles de ácido úrico en orina exceden 800 mg/día (en un individuo macho) y más de mg/día (en un individuo hembra) .
En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de una enfermedad cardiovascular. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de un aneurisma; angina; aterosclerosis ; una apoplejía; enfermedad cerebrovascular; falla cardiaca congestiva; enfermedad arterial coronaria; y/o un infarto al miocardio. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe (a) niveles de proteína c-reactiva (CRP) por encima de aproximadamente 3.0 mg/L; (b) niveles de homocisteína por encima de aproximadamente 15,9 mmol/L; (c) niveles de LDL por encima de aproximadamente 160 mg/dL; (d) niveles HDL por encima de aproximadamente...40' mg/dL; y/o (e) niveles de creatinina en suero por encima de aproximadamente 1.5 mg/dL.
En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de diabetes. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de diabetes Tipo I. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de diabetes Tipo II. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de una pérdida de beta células de los islotes de Langerhans en el páncreas. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de resistencia a insulina y/o sensibilidad a la insulina reducida. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe (a) un nivel de glucosa en plasma en ayuno = 126 mg/dL; (b) un nivel de glucosa en plasma = 200 mg/dL dos horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa; y/o (c) síntomas de hiperglicemia y niveles de glucosa en plasma casuales = 200 mg/dL (11.1 mmol/1) .
En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de síndrome metabólico. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de (a) diabetes mellitus, tolerancia a la glucosa , glucosa en ayuno deteriorada y/o resistencia a la insulina, (b) por lo menos dos de (i) presión sanguínea: = 140/90 mmHg; (ii) doslipidemiá : ' triglicéridos (TG) : = 1.695 mmol/L y colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) = 0.9 mmol/L (macho), = 1.0 mmol/L (hembra); (iii) relación de obesidad central cintura: cadera> 0.90 (macho); > 0.85 (hembra), y/o índice de masa corporal > 30 kg/m2 ; y (iv) microalbuminuria : relación de la excreción de albúmina en orina = 20 mg/min o relación de albúmina: creatinina = 30 mg/g. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de resistencia a insulina (es decir, el superior 25% de los valores de insulina en ayunas entre individuos no diabéticos) y (b) por lo menos dos de (i) obesidad central: circunferencia de cintura = 94 cm (macho), > 80 cm (hembra); (ii) dislipidemia : TG > 2.0 mmol/L y/o HDL-C < 1.0 mmol/L' o tratado para dislipidemia; (iii) hipertensión: presión ' arterial = 140/90 mmHg o medicación antihipertensivaq; y (iv) glucosa en plasma en ayuno = 6.1 mmol/L. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) 1 exhibe por lo menos tres de (a) circunferencia de cintura elevada: Hombre = 40 pulgadas (hombre) y = 35 pulgadas (mujer); (b) triglicéridos elevados: > 150 mg/dL; (c) HDL reducido: < 40 mg/dL (hombre) y < 50 mg/dL (mujer); (d) presión arterial elevada: = 130/85 mm Hg o uso de medicación para hipertensión; y (e) glucosa en ayuno elevada: >100 mg/dL (5.6 mmol/L) o uso de medicación para hiperglicemia . .
En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) sufre de enfermedad renal o insuficiencia renal. En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) exhibe oliguria (disminución en la producción de orina) . -En algunas realizaciones, un individuo tratado con un compuesto descrito aquí (1) exhibe niveles aberrantes de ácido úrico, y (2) produce menos de 400 mL por día de orina (adultos), produce menos de 0.5 mL/kg/h de orina (niños) , o produce menos de 1 mL/kg/h de orina (infantes) . Ácido Úrico Descrito aquí, en ciertas realizaciones, hay un método para reducir los niveles de ácido úrico en el tejido de un individuo en necesidad de este.
En algunas realizaciones, el método reduce los niveles de ácido úrico en el suero/sangre de un individuo en necesidad de este. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí reducé los niveles de ácido úrico en un individuo en necesidad de este por aproximadamente 110 pmol/L a aproximadamente 140 los niveles de ácido úrico en el suero/sangre del individuo antes de administración del compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí reduce los niveles de ácido úrico en un individuo en necesidad de este por aproximadamente 120 ymol/L a aproximadamente 130 ymol/L de los niveles de ácido úrico en el suero/sangre del individuo antes de administración del compuesto. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí reduce los niveles de ácido úrico en un individuo en necesidad de este por aproximadamente 125 ymol/L a aproximadamente 135 ymol/L de los niveles de ácido úrico en el suero/sangre del individuo antes de administración del compuesto.
En algunas realizaciones, el método reduce los niveles de ácido úrico en el suero/sangre de un individuo en necesidad de este. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí reduce los niveles de ácido úrico en un individuo en necesidad de este por aproximadamente 25 ymol/L, aproximadamente 30 aproximadamente ymol/L, aproximadamente 40 ymol/L, aproximadamente' 50 ymol/L, aproximadamente 60 ymol/L, aproximadamente 70 ymol/L, aproximadamente 75 ymol/L, aproximadamente 80 ymol/L, aproximadamente 85 ymol/L, aproximadamente 90 ymol/L, aproximadamente 95 ymol/L, aproximadamente 100 ymol/L, aproximadamente 105 ymol/L, aproximadamente ll'O ymol/L, aproximadamente 115 ymol/L, aproximadamente 120 ymol/L, aproximadamente 125 ymol/L, aproximadamente 130 ymol/L, aproximadamente 135 ymol/L, aproximadamente 140 ymol/L, aproximadamente 145 ymol/L, aproximadamente 0.50 ymol/L, aproximadamente 155 ymol/L, aproximadamente .160 ymol/L, aproximadamente 165 ymol/L, aproximadamente 170 ymol/L, aproximadamente 175 ymol/L, aproximadamente .180 ymol/L, aproximadamente 185 ymol/L, aproximadamente .190 ymol/L, aproximadamente 195 ymol/L, aproximadamente 200 ymol/L, aproximadamente 205 ymol/L, aproximadamente 210 ymol/L, aproximadamente 215 ymol/L, aproximadamente 220 ymol/L, aproximadamente 225 ymol/L, aproximadamente 230 ymol/L, aproximadamente 235 ymol/L, aproximadamente 240 ymol/L, aproximadamente 245 ymol/L, o aproximadamente 250 ymol/L, comparado con los niveles de ácido úrico en el suero/sangre del individuo antes de administración del compuesto En ciertos casos, las purinas (es decir, adenina, guanina) , derivadas .del alimento o recambio de tejido (nucleótidos celulares que sufren de recambio continuo) , se catabolizan en los humanos a su producto de oxidación final , ácido úrico. En ciertos casos, la guanina se oxida a xantina, que a su vez se oxida adicionalmente a ácido úrico mediante la acción de xantina oxidasa; la adenosina se convierte a inosina que se oxida adicionalmente a hipoxantina . En ciertos casos, la xantina oxidasa oxidiza la hipoxantina a xantina, y adicionalmente a ácido úrico. En ciertos casos, como parte del proceso inverso, la enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT) salva la guanina y hipoxantina.
Guanina Xantina Ácido Úrico Ribosa Adenosina Inosina Hipoxantina En ciertos casos, la forma ceto del ácido úrico está en equilibrio con la? forma enol que pierde un protón a pH fisiológico para formar urato. En ciertos casos, (por ejemplo, bajo condiciones de suero (pH 7.40, 37° C) ) , aproximadamente 98% de ácido úrico se ioniza como la sal de urato de monosodio. En ciertos casos, el urato es un fuerte agente reductor y potente antioxidante. En humanos, aproximadamente la mitad de la capacidad antioxidante del plasma llega del ácido úrico. Ácido Úrico Acido Urico Urato (forma enol) En ciertos casos, más ácido úrico se disuelve en la sangre y pasa a los ríñones, donde se excreta mediante filtración glomerular y secreción tubular. En ciertos casos, una fracción sustancial de ácido úrico se reabsorbe por los tubulus renales. Uno de las características particulares peculiares del sistema de transporte del ácido úrico es que, aunque la actividad neta de la función es la s reabsorción de ácido úrico, la molécula se secreta y se reabsorbe durante su paso por la nefrona. En ciertos casos, la reabsorción predomina en los segmentos SI y S3 del túbulo proximal y la secreción domina en el segmento S2. En ciertos casos, el transporte bidireccional resulta en fármacos que inhiben el transporte de ácido úrico disminuido, en lugar de aumentar, la excreción de ácido úrico, que compromete su utilidad terapéutica. En ciertos casos, los niveles normales de ácido úrico en los adultos humanos (5.1 + / - 0.93 mg/dL) están cerca de los límites de solubilidad de urato (~ 7 mg/dL a 37 ° C) , que crea un delicado equilibrio fisiológico' de urato. En ciertos casos, el rango normal de ácido úrico en las hembras es de aproximadamente 1 mg /dL por debajo del rango del macho.
Hiperuricemia En ciertos casos, la hiperuricemia se caracteriza por niveles mayores que los normales de ácido úrico en los niveles de sangre, sostenido durante largos periodos de tiempo. En ciertos casos, se pueden mejorar los niveles de urato en la sangre incrementados para mejorar la producción de ácido úrico (-10-20%) y/o excreción renal reducido (-80-90%) de ácido úrico. En ciertos casos, pueden incluir causas de hiperuricemia: • Obesidad / aumento de peso · Uso excesivo de alcohol • El exceso de ingesta de purinas en la dieta (alimentos tales como mariscos, huevos de pescado, vieiras, lentejas arvejas, frijoles y carnes rojas, particularmente menudencias - cerebro, ríñones, hígado, callo) · Ciertos medicamentos, incluyendo dosis bajas de aspirina, diuréticos, niacina, ciclosporina, pirazinamida, etambutol, algunos medicamentos para la alta presión y algunos quimioterápicos contra el cáncer, agentes inmunosupresores y citótóxicos · Estados de enfermedades específicas, particularmente aquellas asociadas con un índice de recambio celular alto (por ejemplo, tumores malignos, leucemia, linfoma o psoriasis) , y que también incluyen presión arterial alta, enfermedades de la hemoglobina, anemia hemolítica, anemia de células falciformes varias nefropatías , mieloproliferativos y enfermedades linfoproliferativas , hiperparatiroidismo , enfermedad renal, afecciones asociadas con resistencia a la insulina y diabetes mellitus, y en receptores de trasplante, y, posiblemente, enfermedad cardíaca • Defectos enzimáticos hereditarios • Función renal anormal (por ejemplo, aumento de-recambio de ATP, reducción de la filtración urato de glomerular) « La exposición al plomo (saturnismo o "gota saturnina") En ciertos casos, la hiperuricemia puede ser asintomática, aunque se asocia con las siguientes afecciones: gota, artritis gotosa, piedras de ácido úrico en las vías urinarias (urolitiasis) , depósitos de ácido úrico en el tejido blando (tofos) , depósitos de ácido úrico en los ríñones (nefropatía por ácido úrico) , y la función renal deteriorada, puede dar lugar a insuficiencia renal crónica y aguda.
Gota Prevalencia La incidencia de la gota se ha incrementado en las últimas dos décadas y, en los Estados Unidos, afecta tanto al 2.7% de la población de 20 años de edad y mayores, para un total de más de 5.1 millones de adultos estadounidenses. La gota es más común en hombres que en mujeres (3.8% o 3.4 millones de hombres frente a 1.6% o 1.7 millones de mujeres), típicamente afectan a los hombres entre los 40 y 50 años (aunque los ataques de gota pueden ocurrir después de la pubertad que se ve un aumento en los niveles de ácido úrico) . Se observó un aumento <en la prevalencia de gota 2.9 a 5.2 por 1000 en el período 1990 a 1999, con la mayoría de ocurrencia incrementada es en los mayores de 65 años. Los ataques de gota son más comunes en las mujeres después de la menopausia. En ciertos casos, la gota es una de las formas más comunes de la artritis, lo que representa aproximadamente el 5% de todos los casos la artritis. En ciertos casos, insuficiencia renal y la litiasis urinaria ocurre en el 10-18% de los individuos con gota y son una 'fuente común de morbilidad y mortalidad de la enfermedad.
Las principales causas En la mayoría de los casos, la gota se asocia con hiperuricemia . En ciertos casos, los individuos que sufren de gota excreta aproximadamente un 40% menos de ácido úrico que los individuos no gotosos para cualquier concentración dada de urato en plasma. En ciertos casos, los niveles de urato se incrementan hasta que se alcanza el punto de saturación. En ciertos casos, la precipitación de cristales de urato se produce cuando se a-lcahza el punto de saturación. En ciertos casos, estos depósitos endurecidos, cristalizados (tofos) se forman en las articulaciones y la piel, causando inflamación de las articulaciones (artritis) . En ciertos casos, los depósitos se hacen en el líquido de las articulaciones (líquido sinovial) y/o revestimiento de de las articulaciones (revestimiento sinovial) . Las áreas comunes de estos depósitos son el dedo grande del pie, los pies, tobillos y manos (las zonas menos comunes son los oídos y los ojos) . En ciertos casos, la piel alrededor de la articulación afectada se vuelve roja y' brillante en el área afectada, es blanda y dolorosa al tacto. En ciertos casos, los ataques de gota aumentan de frecuencia. En ciertos casos, los ataques de gota aguda no tratados llevan a daño de la articulación permanente y la discapacidad. En ciertos casos, el depósito de urato en los tejidos lleva a: artritis inflamatoria aguda, artritis crónica, deposición de cristales de urato en el parénquima renal y la litiasis urinaria. En ciertos casos, la incidencia de la artritis gotosa se incrementa 5 veces en los individuos con niveles de uratd en el suero de 7 a 8.9 mg /dL y hasta 50 veces en los individuos con niveles > 9 mg/dL (530 ymol/L) 5. En ciertos casos, los individuos con gota desarrollan insuficiencia renal y enfermedad renal en fase terminal (es decir, "nefropatíá gotosa"). En ciertos casos, la nefropatía gotosa se caracteriza por una nefropatía intersticial crónica, que es promovida por el depósito medular de urato de monosodio.
En ciertos casos, la gota incluye ataques de dolor agudos, artritis monoarticular, inflamatoria, depósito de cristales de ácido úrico en las articulaciones, depósito de cristales de urato en el parénquima renal, urolitiasis (formación de cálculos en el tracto urinario) , y nefrolitiasis (formación de cálculos renales) . En ciertos casos, la gota secundaria ocurre en los individuos con cáncer, particularmente leucemia, y aquellos con enfermedades de la sangre (por ejemplo, policitemia, metaplasia mieloide, etc . ) Los síntomas En ciertos casos, los ataques de gota se desarrollan muy rápidamente, con frecuencia el primer ataque ocurre en la noche. En ciertos casos, los síntomas incluyen dolor de articulación repentino, severo y sensibilidad extrema en el área de la articülación, hinchazón de la articulación y piel de color rojo o púrpura conjunta y brillante alrededor de la articulación. En ciertos casos, los ataques son poco frecuentes 5-10 días que dura, que no presentan síntomas entre los episodios. En ciertos casos, los ataques se hacen más frecuentes y duran más tiempo, especialmente si la enfermedad no se controla. En ciertos casos, los episodios dañan la articulación afectada (s) como resultado de la rigidez, inflamación, limitación del movimiento y/o dolor persistente leve a moderado.
Tratamiento En ciertos casos, la gota se trata mediante la reducción de la producción de ácido úrico. En ciertos casos, la gota se trata al incrementar la excreción de ácido úrico. En ciertos casos, la gota sé trata con URAT 1, xantina oxidasa, xantina deshidrogenasa, xantina oxidorreductasa, un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) , un inhibidor del transportador d ácido úrico (URAT) , un inhibidor del transportador de glucosa (GLUT) , un inhibidor de GLUT-9 , una familia de transportadores de solutos 2 (transportador de glucosa facilitado) , de inhibidor 9 miembros (SLC2A9) , un inhibidor de transportador de aniones orgánicos (OAT) , un inhibidor de OAT-4, o combinaciones de los mismos. En general, los objetivos del tratamiento de la gota son: i) reducir el dolor, la hinchazón y la duración de un ataque agudo, y ii) impedir futuros ataques y el daño articular. En ciertos casos, los ataques de gota se tratan con éxito utilizando una combinación de tratamientos. En ciertos casos, la gota es una de las formas más tratables de la artritis. i) Tratamiento de' los ataques de gota. En ciertos casos, el dolor y la inflamación asociados con un ataque agudo de gota se puede tratar con medicamentos como el acetaminofén, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o colchicina. En ciertos casos, se controla el medicamento apropiado para la gota dentro de los 12 a 24 horas y el tratamiento se interrumpe después de unos días. En ciertos casos, la medicación se. utiliza junto con el reposo, aumento de la ingesta de líquidos, bolsas de hielo, la elevación y/o la protección de las áreas afectadas. En ciertos casos, los tratamientos antes mencionados no impiden los ataques recurrentes y no afectan las enfermedades subyacentes del metabolismo anormal de ácido úrico. ii) Prevención de futuros ataques. En ciertos casos, la reducción de los niveles de ácido úrico en el suero por debajo del nivel de saturación es el objetivo para la prevención de nuevos ataques de gota. En algunos casos, esto se logra al disminuir la producción de ácido úrico (por ejemplo alopurinol) , o al incrementar la excreción de ácido úrico con agentes uricosúricos (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona, benzobromarona) .
En ciertos casos, el alopurinol inhibe la formación de ácido úrico, lo que resulta en una reducción de los niveles de ácido úrico en el suero y la orina y llega a ser completamente efectivo después de 2 a 3 meses.
II HJ ntina Urato J Alopurinol ido por urinol En ciertos casos, el alopurinol es un análogo estructural de la hipoxantina, (que sólo difiere en la transposición de , los átomos de carbono y nitrógeno en las posiciones 7 y 8) , que inhibe la acción de la xantina oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina, y xantina a ácido úrico. En ciertos casos, se metaboliza al análogo de xantina correspondiente, aloxantina (oxipürinol) , que también es un inhibidor de la xantina oxidasa. En ciertos casos, la aloxantina, aunque más potente en la inhibición de la xantina oxidasa, es menos farmacéuticamente aceptable debido a la baja biodisponibilidad oral. En ciertos casos, se han reportado reacciones fatales' debido a la hipersensibilidad, supresión de la médula ósea, hepatitis y vasculitis con alopurinol . En ciertos casos, la incidencia de efectos secundarios puede ser un total de 20% de todos los individuos tratados con el fármaco. El tratamiento para las enfermedades del metabolismo del ácido úrico no ha evolucionado significativamente en las dos décadas transcurridas desde la introducción de alopurinol .
En ciertos casos, los agentes uricosúricos (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona) aumentan la excreción de ácido úrico. En ciertos casos, el probenecid produce un aumento en la secreción de ácido úrico en los túbulos renales y, cuando se utiliza crónicamente, moviliza las reservas corporales de ácido úrico. En ciertos casos, el 25-50% de los individuos tratados con probenecid no logra la reducción de los niveles de ácido úrico en suero <6 mg/dL. En ciertos casos, la insensibilidad al probenecid resulta de la intolerancia alo fármaco, la ingestión de salicilato concomitante, e insuficiencia renal. En ciertos casos, un tercio de los individuos desarrollan intolerancia a la probenecid. En ciertos casos, la administración de agentes uricosúricos también resulta en cálculos urinarios, obstrucción gastrointestinal, ictericia y anemia.
Saturnismo o "gota saturnina" En ciertos casos, la exposición excesiva al plomo (envenenamiento por plomo o saturnismo) se traduce en "la gota saturnina" , una hiperuricemia inducida por plomo que los resulta de la inhibición de plomo del transporte de urato tubular causando disminución de la excreción renal de ácido úrico. En ciertos casos, más del 50% de los individuos que sufren de nefropatía por plomo sufren de gota. En ciertos casos, los ataques agudos de gota saturnina se producen en la rodilla con más frecuencia que el dedo gordo del pie. En ciertos casos, la enfermedad renal es más frecuente y más grave en la gota saturnina que en la gota primaria. En ciertos casos, el tratamiento consiste en excluir al individuo de una mayor exposición al plomo, el uso de agentes quelantes para eliminar el plomo y el control de la artritis gotosa aguda y hiperuricemia . En ciertos casos, la gota saturnina se caracteriza por ataques menos frecuentes que con gota primaria. En ciertos casos, la gota asociada a plomo se produce en las mujeres pre-menopáusicas , una ocurrencia no común en la gota no asociada al plomo.
Síndrome de Lesch-Nyhan [En ciertos casos, el síndrome de Lesch-Nyhan (LNS o síndrome de Nyhan) afecta a aproximadamente uno de cada 100,000 nacidos vivos. En ciertos casos, el LNS es causado por una deficiencia genética de la enzima hipoxantina-guanina (HGPRT) . En ciertos casos, el LNS es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. En ciertos casos, el LNS está presente al nacer en los bebés varones. En ciertos casos, la enfermedad conduce a la gota severa, el control muscular deficiente, y retraso mental moderado, que aparecen en el primer año de vida. En ciertos casos, la enfermedad también resulta en conductas de automutilación (por ejemplo, morderse el labio y el dedo, golpearse la cabeza) a partir del segundo año de vida. En ciertos casos, la enfermedad también resulta en la hinchazón similar a gota en las articulaciones y problemas renales graves. En ciertos casos, la enfermedad lleva a síntomas ; neurológicos que incluyen muecas faciales, movimientos de retorcido involuntarios, y movimientos repetitivos de los brazos y piernas similares a los observados en la enfermedad de Huntington. El pronóstico para los individuos con LNS es pobre. En ciertos casos, la esperanza de vida de un individuo no tratados con LNS es menor de aproximadamente 5 años. En ciertos casos, la esperanza de vida de un individuo tratado con LNS es mayor de aproximadamente 40 años de edad.
Hiperuricemia y otras enfermedades [00299] En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en los individuos con enfermedad cardiovascular (ECV) y/o enfermedad renal. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en las personas con prehipertensión, hipertensión, reabsorción proximal de sodio incrementada, microalbuminuria, proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, periférica, enfermedad de la arteria carótida y coronaria , aterosclerosis , insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, síndrome de lisis tumoral, disfunción endotelial, estrés oxidativo, niveles elevados de renina, niveles elevados de endotelina, y/o niveles elevados de proteína C reactiva. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en los individuos con obesidad (por ejemplo, la obesidad central) , hipertensión arterial, hiperlipidemia, y/o glucosa alterada en ayunas. En ciertos casos, la hiperuricemia se encuentra en los individuos con síndrome metabólico. En ciertos casos, la artritis gotosa es indicativa de un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto descrito aquí a un individuo es útil para disminuir la probabilidad de un evento clínico asociado con una enfermedad o afección relacionada con hiperuricemia, que incluye pero no se limita a, prehipertensión, hipertensión, reabsorción proximal de sodio incrementada, microalbuminuria , proteinuria, enfermedad renal, obesidad, hipertrigliceridemia, eolesterol de lipoproteínas de alta densidad, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, enfermedad de las arterias carótidas periféricas y coronarias, aterosclerosis , insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, síndrome de lisis tumoral, disfunción endotélial, estrés oxidativo, niveles elevados de renina, niveles elevados de endotelina, y/o niveles elevados de proteína C reactiva',-.
En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se administra a un individuo que sufre de una enfermedad o afección que requiere tratamiento con un diurético. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí se administra a un individuo que sufre de una enfermedad o afección que requiere tratamiento con un diurético, en donde el diurético causa retención renal de urato. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es dalla cardiaca congestiva o hipertensión esencial.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto descrito aquí a un individuo es útil para mejorar la movilidad o mejorar la calidad de vida.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto descrito aquí a un individuo es útil para tratar o reducir los efectos colaterales del tratamiento de cáncer.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto descrito aquí a un individuo es útil para reducir toxicidad de cis-platina en los ríñones.
EJEMPLOS Los ejemplos y preparaciones proporcionadas adelante ilustran adicionalmente y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos para preparar tales compuestos. Se entiende que no se limita el alcance de la presente invención en ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un centro quiral único, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . Los enantiómeros/diastereómeros únicos se pueden obtener mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
I Síntesis química Ejemplo 1A: ácido 2- (4- (2, 4 -Dimetil- 5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -5- ( trifluorometil) -4H -1,2,4-triazol-3-iltio) acético Etapa A: A una solución de 4- (2 , 4-Dimetil-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen-l-il) -5- (trifluorometil) -4H -1,2,4-triazol-3-tiol (0.2 g, 0.611 mmol) en THF (2.44 mL) se agrega 2-bromoacetato de etilo (68 L, 0.611 mmol) y carbonato de potasio (0.17 g, 1.22 mmol), y la mezcla se calienta a 60° C durante 18 horas. La mezcla se concentra, se agrega 2-bromoacetato de etilo (68 L, 0.611 mmol) y D F (1.2 mL) , y la mezcla se calienta a 60° C durante 24 horas. Se agrega agua (40 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2x40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante SGC (0-50% de acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar 2- (4 - (2 , 4 -dimetil-5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidronaftalen-1-il) -5- ( rifluorometil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato de etilo como un aceite claro (0.137 g, 54%) .
Etapa B: Se agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 0.436 mL, 0.436 mmol) a una solución de 2- (4- (2, 4-dimetil-5, 6,7, 8 -tetrahidronaftalen-l-il) -5- (trifluorometil) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) acetato de etilo (0.09 g, 0.218 mmol) en THF/ metanol/agua (3/3/1, 1.5 mL) y se agita durante 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se concentra, se acidifica con HC1 (acuoso 1 M, 4 mL) , y se extrae con acetato de etilo (2x3 mL) . Los extractos orgánicos ; combinados se concentran para proporcionar ácido 2- (4- (2, 4-Dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -5- (trifluorometil) -4H-1, 2, -triazol-3-iltio) acético como una espuma blancuzca (0.082 g, 98%).
Ejemplo IB: 1 Etapa 1 : Se disuelve el compuesto tiotridazol en DMF (concentración final 0.5 M) , se enfría a 0o C y se agrega carbonato de potasio. (1 equivalente) . Después de agitar durante 5 min, se agrega yoduro de metilo (1.0 equivalente) y la reacción se deja agitar hasta que la cromatografía de capa delgada no muestra restos del material de partida. La mezcla de reacción luego se concentra bajo presión reducida y el residuo se extrae entre NaHC03 saturado y acetato de etilo. Se utiliza el producto crudo en la Etapa 2.
Etapa 2: Se disuelve el compuesto de metiltioéter en etanol absoluto (.concentración final 0.2 M) . Se agregan tetrahidrato de molibdato de amonio ( (NH ) 6Mo7024 · 4H20) 0.3 equivalentes) y peróxido de hidrógeno (10 equivalentes de 30% de solución acuosa) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que no hay restos del material de partida. La mezcla de reacción luego se concentra bajo presión reducida y el residuo se extrae entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan y se purifican mediante cromatografía para dar el producto de metilsulfona .
Etapa 3 : Se disuelve el compuesto de metilsulfona en DMF (concentración final 0.5 M) , se enfría a 0o C y se agrega hidruro de sodio (1 equivalente) . Después de agitar durante 5 min, se agrega . glicolato de metilo (1.0 equivalente) y la reacción se deja agitar hasta que la cromatografía de capa delgada no muestra restos del material de partida. La mezcla de reacción se apaga con NaHC03 saturado, la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secan, se concentran y se purifican mediante cromatografía.
Se utilizan opcionalmente métodos sintéticos similares para preparar : otros compuestos que tienen varios sustituyentes de naftilo y/o tiazolilo.
Ejemplo 2: ácido 2- (4- (4 , 7-Dimetilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético Etapa A: A una solución de 4- (4 , 7-Dimetilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , -triazol-3-tiol (0.2 g, 0.783 mmol) en THF (3.1 mL) se agrega 2-bromoacétato de etilo (87 pL, 0.783 mmol) y carbonato de potasio (0.216 g, 1.57 mmol), luego se calienta a 60° C durante 1 hora. Se agrega DMF adicional (1 mL) y la mezcla se calienta a 60° C durante 18 horas. Se agrega agua (3 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante SGC (0-100% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 2- (4- (4,7-dimetilnaftalen-l-il) -4H-1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetato de etilo como un aceite claro (0.231 g, 86%) .
Etapa B: Se agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 0.88 mL, 0.488 mmol) a una solución de 4 2- (4-(4 , 7-dimetilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, -triazol-3-iltio) acetato de etilo (0.15 g, 0.44 mmol) en THF/ etanol/agua (1:1:1, 7 mL) y la mezcla se agita durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda luego se concentra, se acidifica con HC1 (1 , 3 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentran para proporcionar ácido 2- (4- (4 , 7-Dimetilnaftalen-l-il) -4H -1,2,4-triazol-3-iltio) acético como un sólido blancuzco (0.129 g, 94%) .
Ejemplo 3: ácido 2- (5-Bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoico Etapa A: A una solución de 5-Amino-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H- [1, 2,4] triazol-3-tiol (0.35 g, 1.239 mmol) en DMF (2.5 mL) se agrega éster de etilo de ácido 3-Bromo-propiónico (158 L, 224 mg; 1.239 mmol) y se calienta a 60° C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentra y se somete a sonificación con éter de etilo varias veces, decantando la capa de éter de etilo. El aceite amarillo resultantese coloca sobre alto vacío para proporcionar 3- (5-amino-4- (4 -ciclopropilnaftalen- 1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) 'propanoato de etilo crudo como una espuma aceitosa marrón clara que se utiliza directamente en la siguiente etapa (0.409 g, 87%) .
Etapa B: 3- (5-Amino-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) propanoato, (200 mg 0.523 mmol) , nitrito de sodio (361 mg, 5.233 mmol, 10 eq.) y bromuro de benciltrietilamonio (427 mg, 1.570 mmol, 3 eq.) se suspenden en bromoformo (3 mL) :' y se agitan a temperatura ambiente durante -30 min. Luego se agrega ácido dicloroacético (86 pL, 135 mg; 1.047 mmol, 2 eq. ) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, cubriendo el matraz con una lámina para mantenerlo fuera de la luz . Se agrega agua (5 mL) y se continúa la agitación durante unos 30 min adicionales. La mezcla^ de reacción luego se transfiere a un embudo de separación y se agregan agua adicional y diclorometano . La capa orgánica se recolecta y la capa acuosa se lava con diclorometano (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía de columna flash (6:4 Hexanos/Acetato de etilo) para dar 3- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) propanoato de etilo como un aceite : marrón claro (111 mg, 47.6%).
Etapa C: Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1 , 437 µ?_, 0.437 mmol, 3 eq.) a una solución de 3-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1 , 2 , 4-triazol-3-iltio) propanoato de etilo (65 mg, 0.146 mmol) en THF (1.5 mL) y metanol (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante ~2 horas, y se agrega HC1 (1N, 584 L, 0.584 mmol, 4 eq.) . La mezcla se concentra, se agrega un poco de agua, se somete a sonificación y los sólidos blancuzcos se aislan mediante filtración. El material aislado se coloca en una pequeña cantidad de metanol, se somete a sonificación de nuevo, y luego se filtra para dar 5-bromo-4 - (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, -triazol-3-tiol como un sólido blancuzco (39 mg, 78%) .
Etapa D: Una solución de 5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4 -triazol-3 -tiol (50 mg, 0.144 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (22 yL, 0.144 mmol) y diisopropiletilamina (76 pL, 0.433 mmol) en DMF (1 mL) se calienta a 60° C durante 20 horas. La mezcla luego se concentra, se somete a sonificación en éter de etilo hasta que se disuelve completamente, y se' lava con HC1 1 N. La mezcla se extrae con éter de dietilo (2x5 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para proporcionar 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de etilo como un aceite marrón (60 mg, 91%) .
Etapa E: Se agrega una solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 358 uL, 0.358 mmol, 3eq) a una solución de 2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropánoato de etilo (55 mg, 0.119 mmol) en THF (1 mL) y metanol (0.5 mL) , y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda luego se concentra, se acidifica con HC1 (1N) y se somete a sonificación para romper los sólidos. La filtración da ácido 2- (5-Bromo-4-(4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoico como un sólido blancuzco (39 mg, 76%) .
Ejemplo 4: ácido 2- (5- (difluorometil) -4- (4-etilnaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 - triazol-3 - iltio) acético Etapa A: Se agregan Trietilamina (0.11 mL, 0.786 mmol) y 2 -bromoacetato de etilo (80 xl¡, 0.72 mmol) a una solución agitada de 5- (difluorometil ) -4- (4 -etilnaftalen- 1- il ) -4H 1, 2 , 4-triazol-3-tiol (0.2 g, 0.655 mmol) en diclorometano (2.6 mL) y se continúa la agitación durante 2h. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante SGC (0-50% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 2- (5- (difluorometil) -4 - (4-etilnaftalen-1-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetato de etilo como un sólido blancuzco (0.246 g, 96%).
Etapa B: Se agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 0.77 mL, 0.77 mmol) a una solución de 2- (5-(difluorometil) -4- (4 -etilnaftalen-1-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetato de etilo (0.15 g, 0.38 mmol) en THF/ agua (3:1, 1.5 mL) y la mezcla se agita durante 8h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda luego se concentra y se acidifica con HCl (1N, 3 mL) y se extrae con acetato de etilo (3x2 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentran para proporcionar ácido 2- (5- (difluorometil) -4- (4-etilnaftalen-l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético como una espuma blancuzca (0.136 g, 99%).
Ejemplo 5: ácido 2- (5-amino-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoico Etapa A: Se agrega 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (184 ]xh, 1.239 mmol) a una solución de 5-amino-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4 - triazol-3 - tiol (0.35 g, 1.239 mmol) en DMF (2.5 mL) y se calienta a 60° C durante 20 horas después de cuyo tiempo se agregan unos pocos cristales de yoduro de potasio y la mezcla se calienta a 70° C durante unas 24 h adicionales. La temperatura luego se incrementa a 90° C y la mezcla se calienta durante unos 6 días adicionales. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se concentra y se disuelve en diclorometano. Se agregan trietilamina y agua y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con diclorometano (2x) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre NaS04, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía de columna (acetato de etilo) para proporcionar 2- (5-amino-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoato de etilo como un sólido de color canela (0.134 g, 27%) .
Etapa B: Se agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 0.757 mL, 0.757 mmol) a una solución de 2- (5-amino-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de etilo (100 mg, 0.252 mmol) en THF (2 mL) y metanol (1 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20h. La mezcla de reacción cruda se acidifica con HC1 (1N, 1 mL) y se somete a sonificación para romper los sólidos, que luego se aislan mediante filtración para dar ácido 2- (5-amino-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoico como un sólido blanco (69 mg, 74%) .
Ejemplo 6: ácido 2 - ( 5 - ( fluorometil) -4 - (4 -metil-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 - triazol-3 - iltio) acético Etapa A: Se agregan Trietilamina (0.087 mL, 0.623 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (63 µ?,, 0.571 mmol) a una solución de 5- ( fluorometil) -4 - (4 -metil- 5 , 6 , 7 , 8- tetrahidronaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazolL3-tiol (0.144 g, 0.519 mmol) en diclorometano (2.1 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante SGC (0-100% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 2- (5-(fluorometil) -4- (4 -metil- 5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) acetato de etilo como un sólido blancuzco (0.168 g, 89%) .
Etapa B: Se agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 0.59 mL, 0.59 mmol) a una solución de 2- (5-(f luorometil) -4- (4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetato de etilo (107 mg, 0.294 mmol) en THF/ agua (3/1, 1.2 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción cruda se concentra, se acidifica con HC1 (1N, 3 mL) y se extrae con acetato de etilo (3x3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar ácido 2- (5- (fluorometil) -4- (4-metil-5,6,7, 8 -tetrahidronaftalen-l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético .
Ejemplo 7: ácido 2- (4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -5-fenil-4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) -2 - metilpropanoico Etapa A: Una solución de 5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 -tiol (preparada como se describió anteriormente; 500 mg, 1.444 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoáto de tere- butilo (270 yL, 1.444 mmol) y diisopropiletilamina (755 pL, 4.332 mmol) en DMF (3 mL) se calienta a 60° C durante 20 horas. La mezcla luego se concentra, se agrega éter de dietilo (15 mL) , se somete a sonificación hasta que se disuelven todos los sólidos, se lava con HC1 concentrado (1N, 10 mL) y se extrae con éter de dietilo (2x15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para proporcionar 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2- raetilpropanoato de tere- butilo como una espuma marrón clara (532 mg, 75% de rendimiento) .
Etapa B: Se agrega solución acuosa de carbonato de sodio (1M, 614 pL, 0.614 mmol) a una solución de 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen- l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoato de tere- butilo (60 mg, 0.123 mmol), ácido fenilborónico (17 mg, 0.135 mmol) y Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.024 mmol) en tolueno (2 mL) y THF (1 mL) . La mezcla se burbujea bajo nitrógeno durante 5 mins y luego se calienta a 90° C bajo nitrógeno durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua (20 mL) y la capa acuosa se extrae con ; diclorometano (2x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía de columna (40%EtOAc/hexanos) para dar 2- (4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) - 5 - fenil-4H- 1 , 2 , 4 - triazol-3 - iltio) - 2 -metilpropanoato de tere-butilo como un aceite marrón (44 mg, 73%) .
Etapa C: Se agrega ácido trifluoroacético (0.5 mL) a una solución de 2- (4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -5-fenil-4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) -2 -metilpropanoato de tere- butilo (25 mg, 0.051 mmol) en diclorometano (2 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla luego se concentra, se disuelve en acetato de etilo (5 mL) y se lava con agua (2x5 mL) . Las capas acuosas combinadas se lavan con acetato de etilo (5 mL) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna (l%AcOH/40%EtOAc/hexanos) para dar ácido 2- (4- (4-ciclopropilnaftalen- 1-il) -5-fenil-4H -1,2, 4 -triazol-3 -iltio) -2- metilpropanoico como una pasta marrón (14 mg, 64%) .
Ejemplo 8: ácido 2 - ( 5 -bromo-4 - (4-ciclopropilnaftalen-1-il) -4H -1, 2 , 4-triázol-3-iltio) acético Se agrega solución de hidróxido de sodio (acuosa 2M, 33.7 mL, 67 mmol, 2eq) a una suspensión de 2 -( 5 -bromo-4 - (4-ciclopropilnaftalen- 1-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3 -iltio) -N- (2-cloro-4 -sulf moilfenil) acetamida (preparada mediante los procedimientos previamente publicados; 20 g, 34 mmol) en etanol (200 mL) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Se agrega carbón (10 g) , la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se remueve el carbón mediante filtración. El carbón se lava varias veces con etanol y el filtrado luego se concentra. Se agrega agua (200 mL) y luego se concentra a aproximadamente un tercer volumen, para remover todo el etanol. Se agregan agua (200 mL) y acetato de etilo (250 mL) , la mezcla se agita vigorosamente durante 15 mins y| la capa orgánica se remueve. La capa acuosa se enfría a 0o C y se acidifica mediante tratamiento con HC1 (1N) lo que resulta en la formación de un precipitado aceitoso nublado. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar ácido 2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen- 1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acético como un sólido blancuzco (11.2 g, 82%).
Ejemplo 9: ácido 2- (4- (4 -Ciclopropilnaftalen-l-il) -5- ( trifluorometil) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3 - iltio) -2- metilpropanoico Etapa A: Se agregan 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (89 µ!?, 0.596 mmol) y diisopropiletilamina (0.31 mL, 1.789 mmol) a una solución de 4 - (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -5- (trifluorometil) -4H -1, 2, 4-triazol-3-tiol (0.2 g, 0.596 mmol) en D F (1.2 mL) y la mezcla se calienta a 60° C durante 20 horas. La mezcla se concentra, se acidifica con HCl (acuoso 1 M, 2 mL) y se extrae con acetato de etilo (3x3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna (0-25% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 2- (4- (4-ciclopropilnaftalen- 1-il) -5- (trifluorometil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de etilo como un aceite claro (0.1 g, 37%) .
Etapa B: Se agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, 0.67 mL, 0.67 mmol) a una solución de 2- (4- (4-ciclopropilnaftalen- 1-il) -5- (trifluorometil) -4H-1,2,4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de etilo (0.1 g, 0.22 mmol) en THF (0.88 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción cruda se concentra; se agrega agua (100 mL) y luego se lava con acetato de etilo (2x 40 mL) . La capa acuosa se acidifica con HCl (acuoso 1N, 10 mL) y se extrae con acetato de etilo (30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para proporcionar ácido 2-(4- (4 -Ciclopropilnaftalen-l-il) -5- (trifluorometil) -4H -1,2,4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoico como un sólido blancuzco (49 mg, 53%) .
Ejemplo 10: ácido 1- (5-Bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-1-il)-4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) ciclobutanocarboxílico Etapa A: Una solución de 5 -bromo- 4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4 - triazol- 3 - tiol (100 mg, 0.289 mmol) , etil 1-bromociclobutanocarboxilato (47 i , 0.289 mmol) y diisopropiletilamina (151 \iL, 0.866 mmol) en DMF (1 mL) se calienta a 60° C durante 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se divide en partes entre diclorometano (15 mL) y HC1 (acuoso 1N , 15 mL) . La capa acuosa se extrae con diclorometano (2x15 mL) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna (40% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1- (5-bromo-4-(4 -ciclopropilnaftalen- 1-il) -4H-1, 2, -triazol-3-iltio) ciclobutanocarboxilato' de etilo como una espuma pega isa amarillo claro (75 mg, 55% de rendimiento) .
Etapa B: Sé agrega solución de hidróxido de litio (acuosa 1 M, Q.387 mL, 0.387 mmol, 3eq) a una solución de 1-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 - triazol-3 - iltio) ciclobutanocarbóxilato de etilo (61 mg, 0.129 mmol) en THF/ metanol (2/1, 3 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla se acidifica con HC1 (acuoso 1N, 0.645 mL, 0:645 mmol, 5 eq) , se concentra, se agrega agua (10 mL) y se extrae con éter de dietilo (2x15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre cloruro de calcio y se concentran para dar ácido 1- (5-Bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) ciclobutanocarboxílico como un sólido blancuzco (43 mg, 75%) .
Ejemplo 11: ácido 2 - ( 1- (4 - (Dimetilamino) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen-l-il) -5-metil-lH-imidazol-2-iltio) acético Se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 120 pL, 120 pmol, 2 eq) a una suspensión de N- ( 2 -cloro-4 -sulfamoilfenil) -2- (1- (4- (dimetilamino) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 1-il) -5-metil-lH-imidazol-2-iltio) acetamida (preparada mediante los procedimientos previamente publicados; 32 mg, 60 µt???) en etanol (2 mL) y la mezcla se calienta a 60° C durante 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se agrega agua concentrada (5 mL) y luego se concentra a aproximadamente un tercer volumen, para remover todo el etanol. Se agregan agua (5 mL) y acetato de etilo (5 mL) , la mezcla se agita vigorosamente durante 15 mins y la capa orgánica se remueve. Se repite el proceso tres veces. La capa acuosa se enfria a 0o C y se acidifica mediante tratamiento con HC1 (1N) a pH 6. La mezcla se extrae con acetato de ; etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar ácido 2 - (4- (4 - (dimetilamino) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidronaftalen-l-il) -5-metil-4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acético como un sólido blanco (17.5 mg, 84%).
Ejemplos 12-92 Los compuestos 12-92 se preparan de acuerdo con protocolos similares a aquellos descritos en los ejemplos 1-11. Los datos analíticos para estos compuestos se dan en la tabla en el ejemplo 123.
Ejemplo 93: 2 - ( 5-bromo-4 - (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3 -ilt'io) -2- metilpropanoato de sodio Se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 1 eq) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol- 3- iltio)-2- metilpropanoico (1 eq) en etanol a 10° C, y la mezcla se agita durante unos 10 mins adicionales a 10° C. Se remueven los disolventes in vacuo hasta secado para proporcionar la sal de sodio.
Ejemplo 94: 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de litio Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1 , 1 eq) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol- 3- iltio)-2- metilpropanoico (1 eq) en etanol a 10° C, y la mezcla se agita durante unos 10 mins adicionales a 10° C. Se remueven los disolventes in vacuo hasta secado para proporcionar la sal de litio.
Ejemplo 95: sales de 2- (5-Bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoato De acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos 93 y 94, se preparan otras sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de potasio, calcio o piperazina.
Ejemplo 96: 2- (5-bromo-4- (4-etilnaftalen-l-il) -4H 1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) -2 - metilpropanoato de sodio Se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 1 eq) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5 -bromo-4- (4-etilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4 -triazol-3 -iltio) -2- metilpropanoico (1 eq) en etanol a 10° C, y la mezcla se agita durante unos 10 mins adicionales a 10° C. Se remueven los disolventes in vacuo hasta secado para proporcionar la sal de sodio.
Ejemplo 97: 2 - ( 5 -bromo-4 - (4-etilnaftalen-l-il) -4H 1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) -2- metilpropanoato de litio Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1M, 1 eq) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-bromo-4- (4 -etilnaftalen-1-il) -4H-1, 2,4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoico (1 eq) en etanol a 10° C, y la mezcla se agita durante unos 10 mins adicionales a 10° C. Se remueven los disolventes in vacuo hasta secado para proporcionar la sal de litio.
Ejemplo 98: sales de 2- (5-Bromo-4- (4 -etilnaftalen-1-il) -4H -1,2, 4-triázol-3-iltio) -2 -metilpropanoato De acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos 96 y 97, se preparan otras sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de potasio, calcio o piperazina.
Ejemplo 99A: 2- (5-bromo-4- (naftalen-l-il) -4H -1,2,4-triazol-3 - iltio) -2- metilpropanoato de sosio Se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 1 eq) en forma de gotas durante 5 mins a una solución ácido de 2- (5-bromo-4- (naftalen-1-il) -4H -1,2, 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoico (1 eq) en etanol a 10° C, y la mezcla se agita durante unos 10 mins adicionales a 10° C. Se remueven los disolventes in vacuo hasta secado para proporcionar la sal de sodio.
Ejemplo 99B: 2- (5-bromo-4- (naftalen-l-il) -4H -1,2,4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de litio Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1M, 1 eq) en forma de gotas durante 5 mins a una solución ácido de 2- (5 -bromo-4- (naftalen- 1- il ) -4H -1, 2 , 4 - triazol- 3 - iltio) -2-metilpropanoico (1 eq) en etanol a 10° C, y la mezcla se agita durante unos 10 mins adicionales a 10° C. Se remueven los disolventes in vacuo hasta secado para proporcionar la sal de litio.
Ejemplo 100: Sales de 2- (5-Bromo-4- (naftalen-l-il) -4H -1,2, 4 -triazol-3 -iltio) -2- metilpropanoato De acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos 99A y 99B, se preparan otras sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de potasio, calcio o piperazina.
Ejemplo 101: 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -2- metilpropanoato de tere- butilo Una solución de 5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-tiol (preparada como se describió anteriormente; 500 mg, 1.444 mmol) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tere- butilo (270 pL, 1.444 mmol) y diisopropiletilamina (755 µ?,, 4.332 mmol) en DMF (3 mL) se calienta a 60° C durante 20 horas. La mezcla luego se concentra, se agrega éter de dietilo (15 mL) y la mezcla se somete a sonificación hasta que se disuelven todos los sólidos. La solución luego se lava con HC1 con (1N, 10 mL) y se extrae con éter de dietilo (2x15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran para proporcionar 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoato de terc- butilo como una espuma marrón clara (532 mg, 75% de rendimiento) .
Ejemplo 102: 2 - ( 5-bromo-4 - (4 -ciclopropilnaftalen-1- il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato de metilo 1-Ciclopropilnaftaleno Se agrega Bromuro de ciclopropilmagnesio (150 mL, 0.5M i en tetrahidrofurano) lentamente a una solución de 1- bromonaftaleno (10 g, 50 mmol) y [1, 3-bis (difenilfosfino) propano] dicloro níquel (II) en tetrahidrofuran (10 mL) se agita a 0o C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se remueve el disolvente bajo presión reducida y se agregan acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso. Después de extracción, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para producir 1-ciclopropilnaftaleno (6.4 g, 76%). l-Ciclopropil-4 -nitronaftaleno Se agrega lentamente Nitrito de sodio (30 mL) (durante 2 horas) a 1-ciclopropilnaftaleno (6.4 g, 38 mmol) se agita a 0o C. La mezcla de reacción se agita a 0o C durante unos 30 min extra y luego se vierte lentamente en hielo. Se agrega agua, seguida por acetato de etilo. Después de extracción, la capa orgánica se lava con hidróxido de sodio acuoso (1%) y agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para producir 1-ciclopropil-4 -nitronaftaleno (5.2 g, 64%). 1-Amino-4 -ciclopropilnaftaleno Una solución de l-ciclopropil-4-nitronaftaleno (5 g, 23 mmol) en etanol (200 mL) se agita bajo hidrógeno en la presencia de Pd/C (10% net, 1.8 g) . La mezcla de reacción se agita durante la noche, se filtra sobre celita, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para producir 1-amino-4 -ciclopropilnaftaleno (3.1 g, 73%). 1-Ciclopropil-4 -isotiocianatonaftaleno Se agrega tiofosgeno (1.1 g, 9.7 mmol) a una solución agitada de l-amino-4 -ciclopropilnaftaleno (1.8 g, 9.7 mmol) y diisopropiletilamina (2 eq) en diclorometano (50 mL) a 0o C. La mezcla de reacción se agita durante 5 min a 0o C y luego se agrega HC1 acuoso (1% de solución) . La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se remueve bajo presión reducida. Se agrega hexano, y el precipitado resultante se filtra. El disolventé se evapora para producir 1 -ciclopropil-4 -isotiocianatonaftaleno (1.88 g, 86%). 5-Amino-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H-1, 2 , 4-triazol- 3-tiol Una mezcla de clorhidrato de aminoguanidina (3.18 g, 29 mmol) , l-ciclopropil-4-isotiocianatonaftaleno (3.24 g, 14 mmol) y diisopropiletilamina (3 eq) en DMF (20 mL) se agita a 50° C durante 15 horas. Se remueve el disolvente bajo presión reducida, se agrega tolueno, y el disolvente se evapora de nuevo. Se agrega solución de hidróxido de sodio (2M, 30 mL) y la mezcla de reacción se calienta a 50° C durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se neutraliza con HC1 acuoso (2 ) . La mezcla se refiltra y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice para producir 5-amino-4- (1-cicloprópilnaftalen-4 -il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3 -tiol (2.0 g, 49%) 2- (5-amino-4:- (l-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H-1,2,4- triazol-3-iltio) acetato de metilo Se agrega 2-cloroacetato de metilo (0.73 mL, 8.3 mmol) en forma de gotas durante 5 mins a una suspensión de 5-amino- 4- (l-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1, 2, 4 -triazol-3 -tiol (2.24 g, 7.9 mmol) y carbonato de potasio (1.21 g, 8.7 mmol) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h y se vierte lentamente en una solución de agua fría agitada. El precipitado de color canela se recolecta mediante filtración por vacío y se seca bajo alto vacío a 5?° C durante 16 h en la presencia de P205 para producir 2- (5-amino-4- (l-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H - 1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato de metilo (2.24 g, 80%). 2- (5-bromo-4- (l-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H-1,2,4- triazol-3-iltio) acetato de metilo Se agrega Nitrito de sodio (2.76 g, 40 mmol) a una solución de 2- (5-amino-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H 1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetato de metilo (0.71 g, 2 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (1.63 g, 6 mmol) en bromoformo (10 mL) . Luego se agrega ácido dicloroacético (0.33 mL, 4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se carga lentamente en una columna de 7 pulgadas de gel de sílice, empacada con diclorometano (DCM) . La columna se eluye primero con DCM hasta que se eluye todo el bromoformo, luego se eluye con acetona/DCM (5:95) para dar 2- (5-bromó-4-'(l-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1,2,4- triazol-3-iltio) acetato de metilo (713 mg, 85%) .
Ejemplo 103: ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen- 4-il)-4H -1, 2,4-triazol-3-iltio) acético Una solución de hidróxido de litio (98 mg, 4.1 mmol) en agua (10 mL) se agrega en forma de gotas durante 5 mins a una solución de 2- (5-bromo-4- (l-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H 1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato de metilo (preparada de acuerdo como se describe en el ejemplo 1 anterior; 1.14 g, 2.7 mmol) en etanol (10 mL) y THF (10 mL) a 0o C. La mezcla se agita a 0o C durante unos 45 min adicionales y luego se neutraliza a pH 7 mediante la adición de solución de HCl 0.5 N a 0 ° C . La mezcla resultante se concentra in vacuo a l/5avo de su volumen original, luego se diluye con agua (~20 mL) y se acidifica a pH 2-3 mediante la adición de HCl 0.5N para producir un sólido pegajoso. (Si el producto sale como un aceite durante la acidificación, se recomienda extracción con DCM) . El sólido de color canela se recolecta mediante filtración por vacío y se seca bajo alto vacío a 50° C durante 16 h en la presencia de P205 para producir ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1, 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acético (1.02 g, 93%).
Ejemplo 104: 2- ( 5 -bromo-4 - (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) - 4H -1, 2, 4-triazol-3^iltio) acetato de sodio Se agrega solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 2.0 mL, 2.0 mmol) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4 -il) -4H -1,2,4- triazol-3-iltio) acético (810 mg, 2.0 mmol) en etanol (10 mL) a 10° C. La mezcla se agita a 10° C durante unos 10 mins adicionales. Los disolventes volátiles se remueven in vacuo hasta secado para proporcionar 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato de sodio como un sólido (850 mg, 100%).
Ejemplo 105: 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1 , 2 , 4- triazol-3-iltio) acetato de potasio Se agrega solución de hidróxido de potasio acuoso (1M, 2.0 mL, 2.0 mmol) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2 - ( 5 -Bromo-4 - ( 1-ciclopropilnaftalen-4 - il) -4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acético (810 mg, 2.0 mmol) en etanol (10 mL) a 10° C. La mezcla se agita a 10° C durante unos 10 mins adicionales. Los disolventes volátiles se remueven in vacuo hasta secado para proporcionar 2-(5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetato de potasio como un sólido, (884 mg, 100%) .
Ejemplo 106: 2- (5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1,2, 4-triazol-3-iltio) -N-hidroxiacetamida Se agrega una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1, 2,4-triazol-3-iltio) acético (1.0 mmol) en THF (2 mL) y metanol (2 mL) a una solución de hidróxido de sodio (5 mmol) y 50% de hidroxilamina acuosa (2 mL) . Después de agitar durante 1 hr a temperatura ambiente, se agrega agua (4 mL) y los disolventes volátiles se remueven in vacuo. La solución luego se neutraliza a pH 7-8 mediante adición de HC1 (1N) , y el precipitado resultante se aisla mediante filtración para proporcionar 2- (5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftaleri-4-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) -N-hidroxiacetamida .
Ejemplo 107: 2 -( 5 -bromo-4 -( 1-ciclopropilnaftalen-4 - il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) -N(R4a,R4 ) -acetamida agrega oxicloruro de fósforo (2.6 mmol) en forma gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (1- ciclopropilnaftalen-4 -il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético (2.2 mmol) y amina (NHR4aR4b; 2.2 mmol) en piridina (22 mL) a 0o C. La mezcla se agita a 0 C durante 1 hora adicional y luego se apaga mediante adición de agua (1 mL) .Se remueven los disolventes volátiles in vacuo y se agrega DCM (200 mL) . La fase orgánica- se lava con agua (1x50 mL) , solución de carbonato de sodio saturada (1x50 mL) y solución salina (1x50 mL) , se seca sobre Na2S04 y se concentra hasta secado. Se agregan etanol y agua para producir un sólido que se recolecta mediante filtración. Se recupera el producto adicional mediante extracción del filtrado con DCM. El producto combinado se concentra, se seca y se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente acetona/DCM) para proporcionar 2- (5-bromo-4- ( 1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H 1, 2,4-triazol-3-iltio) -N (R4a, R4b) - acetamida.
Ejemplo 108: ácido 2 - ( 2 - ( 5 -Bromo-4 - (4- ciclopropilnaftalen-l-il) -4?-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) acético Clorhidrato de éster de etil glicina (0.21 g, 1.48 mmol) , clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (0.36 g, 1.86 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.25 g, 1.86 mmol) y 2,6-lutidina (0.43 mL, 3.71 mmol, 3.0) se agregan a una solución de ácido 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético (0.5 g, 1.24 mmol) en diclorometano (6.18 mL) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La purificación mediante SGC (0-100% EtOAc/Hexanos) proporciona ácido 2- (2- (5-Bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-1- il) -4H 1,2, 4 - triazol-3-iltio) acetamido) acético .
Ejemplo 109: ácido 2- (2- (5-Bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) acético Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1M, 0.8 mL, 0.8 mmol) a una solución de 2- (2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1 , 2 , 4 - triazol-3 -iltio) acetamido) acetato de etilo (0.4 mmol) en 3:1, THF/ H20 (1.6 mL) y la mezcla se agita durante 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se concentra y se acidifica con HC1 acuoso (1M, 1.2 mL) y luego se extrae con acetato de etilo (3x3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) , se filtran y se concentran para proporcionar ácido 2- (2- (5-Bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-1-il) -4H -1, 2 , -triazol-3-iltio) acetamido) acético.
Ejemplo 110 2- (2- (5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetamido) propanoato de metilo Clorhidrato de éster metil alanina (1.48 mmol) , clorhidrato de l-etil-3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (1.86 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (1.86 mmol) y 2,6-lutidina (0.43 mL, 3.71 mmol) se agregan a una solución de ácido 2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1,2,4-triazol-3-iltio) acético (0.5 g, 1.24 mmol) en diclorometano (6.18 mL) . La mezcla' se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se purifica mediante SGC (0-100% EtOAc/Hexanos) .
Ejemplo 111: ácido 2- (2- (5-Bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) propanoico Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1M, 0.8 mL, 0.8 mmol) a una solución de 2- (2- (5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4 -il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) propanoato de metilo (0.4 mmol) en 3:1, THF/ H20 (1.6 mL) y la mezcla se agita durante 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se concentra y se acidifica con HC1 .acuoso (1M, 1.2 mL) y luego se extrae con acetato de etilo (3x3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) , se filtran y se concentran para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 112: .2- ( 2 - ( 5-bromo-4 - ( 1-ciclopropilnaftalen- -il) -4H -1 , 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3 - fenilpropanoato de metilo Se agregan fenilclorhidrato de éster metil alanina (1.48 mmol), clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (1.86 mmol) , l-hidroxi-7-azabenzotriazol (1.86 mmol) y 2,6-lutidina (0.43 mL, 3.71 mmol) a una '.. solución de ácido 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2,4-triazol-3-iltio) acético (0.5 g, 1.24 mmol) en diclorometano (6.18 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se purifica mediante, SGC (0-100% EtOAc/Hexanos) .
Ejemplo 113: ácido 2- (2- (5-Bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3 - fenilpropanoico Se agrega solución acuosa de hidróxido de litio (1M, 0.8 mL, 0.8 mmol) a una solución de 2- (2- (5-bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4 -il) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3 - feriilpropanoato de metilo (0.4 mmol) en 3:1, THF/ H20 (1.6 mL) y la mezcla se agita durante 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se concentra y se acidifica con HC1 acuoso (1M, 1.2 mL) y luego se extrae con acetato de etilo (3x3 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan (sulfato de sodio) , se filtran y se concentran para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 114: 2- ( ( ( 9H- fluoren-9- il ) metoxi ) carbonilamino) -6- (2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) hexanoato de metilo Se agregan 2- ( ( (9H-fluoren- 9-il) metoxi) carbonilamino) - 6 -aminohexanoato dé métilo (?-a-Fmoc-Lisina (NH2)-O e, 1.48 mmol) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.86 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (1.86 mmol) y 2 , 6-lutidina (0.43 mL, 3.71 mmol) a una solución de ácido 2 - ( 5 -bromo-4 - (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1,2,4-triazol-3-iltio) acético (0.5 g, 1.24 mmol) en diclorometano (6.18 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se purifica mediante SGC (0-100% EtOAc/Hexanos) .
Ejemplo 115: 2 - ( 1 , 2 -Dihidroxietil ) -4 , 5 -dihidroxitetrahidrd'furán-3-il 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol- 3 - iltio) acetato Se agrega oxicloruro de fósforo (2.4 mmol) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1 , 2 , 4 -triazol-3 - iltio) acético (810 mg, 2.0 mmol) en piridina (20 mL) a 0o C. La mezcla se agita a 0o C durante una 1 hora adicional y luego se agrega una solución de 1, 2 : 5, 6-Di-O-isopropilideno --D-glucofuranosa (320 mg, 2.0 mmol) en piridina (5 mL) en forma de gotas durante 5 mins. La mezcla se agita a 0o C durante 1 hora adicional y 1 hora 'a 20° C y luego se apaga mediante adición de agua (1 mL) . Se remueven los disolventes volátiles in vacuo y se agrega DCM (200 mL) . La fase orgánica se lava con agua (1x50 mL) , solución de carbonato de sodio saturada (1x50 mL) y solución salina (1x50 mL) , se seca sobre Na2S04 y se concentra hasta secado. Se agregan etanol y agua para producir un sólido que se recolecta mediante filtración. Se recupera el producto adicional mediante extracción del filtrado con DCM. El producto combinado se concentra, se seca y se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente acetona/DCM) . Los sólidos combinados se disuelven en mezcla de ácido acético · (25 mL) y agua (5 mL) , se calienta a 60° C durante 3 horas. Se remueven los disolventes volátiles in vacuo. Se agregan etanol y agua para producir un sólido que se recolecta mediante filtración.
Ejemplo 116: 2-hidroxi-2- (3 , 4 , 5-trihidroxitetrahidrofuran-2-il) etil 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol- 3 - iltio) acetato Se agrega oxicloruro de fósforo (2.4 mmol) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acético (810 mg, 2.0 mmol) en piridina (20 mL) a 0o C. La mezcla se agita a 0o C durante 1 hora adicional y luego se agrega 1,2-O- isopropilideno -D-giucofuranosa (440 mg, 2.0 mmol) se disuelve en piridina (5 mL) en forma de gotas durante 5mins . La mezcla se agita a 0o C durante unas 3 horas adicionales y 1 hora a 20° C y luego se apaga mediante adición de agua (1 mL) .Se remueven los disolventes volátiles in vacuo y se agrega DCM (200 mL) . La fase orgánica se lava con agua (1x50 mL) , solución de carbonato de sodio saturada (1x50 mL) y solución salina (1x50 mL) , se seca sobre Na2S04 y se concentra hasta secado. Se agregan etanol y agua para producir un sólido que se recolecta mediante filtración. Se recupera el producto adicional mediante extracción del filtrado con DCM. El producto combinado se concentra, se seca y se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente acetona/DCM) . Los sólidos combinados se disuelven en mezcla de ácido acético (25 mL) y agua (5 mL) , se calienta a 60° C durante 3 horas. Se remueven los disolventes volátiles in vacuo. Se agregan etanol y agua para producir un sólido que se recolecta mediante filtración.
Ejemplo 117 : oleato de 3- (2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen- l^il) -4H -1,2, 4 -triazol-3-iltio) acetoxi) -2 -hidroxipropilo Se agrega oxicloruro de fósforo (2.4 mmol) en forma de gotas durante 5 mins a una solución de ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético (810 mg, 2.0 mmol) en piridina (20 mL) a 0o C. La mezcla se agita a 0 o C durante 1 hora adicional y luego se agrega monooleato de glicerilo (715 mg, 2.0 mmol) se disuelve en piridina (5 mL) en forma de gotas durante 5mins . La mezcla se agita a 0o C durante unas 3 horas adicionales y 1 hora a 20° C y luego se apaga mediante adición de agua (1 mL) .Se remueven los disolventes volátiles in vacuo y se agrega DCM (200 mL) . La fase orgánica se lava con agua (1x50 mL) , solución de carbonato de sodio saturada (1x50 mL) y solución salina (1x50 mL) , se seca sobre Na2S04, se concentra hasta secado y se purifica mediante cromatografía de columna (eluyente acetoná/DCM) para proporcionar oleato de 3- (2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1 , 2 , 4 -triazol-3-iltio) acetoxi) -2-hidroxipropilo .
Ejemplo 118:' ( (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-amino-9H-purin-9-il) -3 , 4 -dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato El compuesto oxirribonucleosida del título se prepara de acuerdo con el esquema sintético mostrado anteriormente. Se pueden emplear los grupos de protección o pueden o no se pueden remover al final de la síntesis.
Ejemplo 119: 2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) - 4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetato de ( (2R, 3S, 5R) -3-hidroxi-5- (5-metil-2, 4-dioxo-3 , 4-dihidropyrimidin-l (2H) -il) tetrahidrofuran-2-il) metilo El compuesto' desoxirribonuclosido del título se prepara de acuerdo con el esquema sintético mostrado anteriormente. Se pueden emplear los grupos de protección y puede o no se puede remover al final de la síntesis.
Ejemplo 120: 2- ( 5-bromo-4 - (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetato de ( (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (4-amino- 2 -oxopyrimidin- 1 (2H) -il) -4-hidroxi-3- (fosfonooxi) tetrahidrofuran-2 - il) metilo El compuesto de oxirribonucleótido del título se prepara de acuerdo con el esquema sintético mostrado anteriormente. Se pueden emplear los grupos de protección y pueden o no se pueden remover al final de la síntesis.
Ejemplo 121: ácido 2- (5-Bromo-4- (1-ciclopropilnaftalen-4-il)-4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acético - conjugado PEG El conjugado PEG del título se prepara de acuerdo con el esquema sintético mostrado anteriormente. Se pueden emplear los grupos de protección y se pueden o no se pueden remover al final de la síntesis.
Ej emplo 122: Solubilidad de 2- (5-bromo-4- (4- ciclopropilnaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetato -ácido libre, sales de sodio y piperazina A 1.00 mL (o' 0.50 mL) del disolvente de prueba en un frasco eppendorf, se agregan varias cantidades pesadas de 2-(5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H - 1 , 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetato, (como el ácido libre, sales de sodio y piperazina), y se registran los pesos. Cuando parece que se alcanza el punto de saturación, se detiene la adición, y el frasco eppendorf se agita a una velocidad constante de 1000 rpm a 22° C durante 24 horas. Los tubos luego se centrifugan durante 5 minutos a 10-15,000 rpm, y se verifican para precipitación. Se diluyen las muestras con acetonitrilo/agua, (1/1) (o iso-propil ' alcoholpara hexano) y se analizan mediante HPLC contra los estándares conocidos. Los resultados se muestran en la tabla adelante.
Solubilidad (mg/mL) Disolvente Ácido Sal de Sal de Na libre piperazina DMSO >122.9 >136 -54 Acetona 7.9 0.26 Agua (pH 49.2 4.85) PEG-400 1.2 2.4 IPA >102.1 6.4 1.6 EtOAc 2.1 0.055 Acetonitrilo -47.6 Metanol >130.9 Hexano -18.4 Diclorometano >215.3 Etanol 9.1 II Evaluación biológica Ejemplo 123: Ensayo de Absorción de Ácido Úrico Creación de Estirpes Celulares Estables Que Expresan el Transportador hURATl : Se subclona el gen URAT1 humano de longitud completa del plásmido pCMV6-XL5 (Origene) en plásmido de expresión eucariótica pCMV6/Neo (Origene) utilizando Sitios de no restricción I. El secuenciamiento de gen confirma la secuencia de hURATl como se indica Genbank (# de Acceso NM_144585.2) . Células de riñon embriónicas humanas HEK293 (ATCC# CRL-1573) se propagan en medio de cultivo de tejido EMEM como se describe por ATCC en una atmósfera de 5% de C02 y 95% de aire. Las transfecciones de las células HEK293 con la cosntrucción pCMV6/Neo/URATl se desarrollan utilizando reactivo de transfección L2000 (Invitrogen) como se describe por el fabricante. Después de 24h las células transfectadas se dividen en placas de cultivo de tejido de 10 cm y se hacen crecer durante 1 día después del cual se reemplaza el medio con medio de crecimiento que contiene G418 (Gibco) a 0.5 mg/ml de concentración final. Se seleccionan colonias resistentes a fármacos después de aproximadamente 8 días y luego se prueban para actividad de transporte de ácido úrico 14C. Las células HEK293/uratl se colocan sobre Placas 96 pozos cubiertas con de Poli-D-Lisina a una densidad de 75,000 células por pozo.
Se hacen crecer las células durante la noche (20-26 horas) a 37° C en una incubadora. Se deja que las placas lleguen a temperatura ambiente y de lava el medio con un lavado de 250 µ? de Amortiguador de lavado (125 mM de Gluconato de Na, 10 ' mM de Hepes ph 7.3) . Se agrega el compuesto o vehículo en amortiguador de ensayo con Ácido Úrico C14 para una concentración final de 40 µ? de Ácido úrico con una actividad específica de 54 mCi/mmol. El Amortiguador de ensayo es 125 m de Gluconato de sodio, 4.8 mM de Gluconato de potasio, 1.2 mM de Fosfato de potasio, monobásico, 1.2 mM de sulfato de magnesio, 1.3 mM de Gluconato de Ca, 5.6 'mM de Glucosa, 25 mM de HEPES, pH 7.3. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 10 minutos luego se : lavan 3 veces con 50 \i de Amortiguador de lavado y 3 veces con 250 yL de amortiguador de lavado. Se agrega Fluido de Centelleo Microscint 20 y se incuban las placas durante la noche a 45° C para equilibrar. Luego se leen las placas en el Lector de Placa TopCount y se genera un valor EC50. (Ver Enomoto et al, Nature, 2002, 417, 447-451 y Anzai et al, J. Biol . Chem. , 2004, 279, 45942-45950.) .
Los compuestos preparados de acuerdo como se describe aquí, se examinan de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y se genera valores EC50. La tabla adelante resume la actividad de los compuestos en el Ensayo de absorción de ácido úrico, en donde A representa un EC50 de 1 nM a 1 µ?; B representa un EC50 de 1 µ? a 30 µ?; y C representa un EC50 mayor de 30 µ?. (Los datos de los medios N/A no están disponibles) .
XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H) 1.08 - 1.21 (m, 2 H) 2.55 - 2.61 (m, 1 H) 4.05 (s, 2 H) Masa 7.19 (d, J=7.88 HZ, 1 H) 7.21 - 7.27 ?? (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H) 7.41 (d, encontrada : B J=7,05, Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=8.34, 402.04 (M+l) 7.00, 1.04 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 8.55 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 12.96 (s, 1 H) *H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H) 1.09 - 1.24 (m, 5 H) 2.54 - 2.61 (m, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 4 Masa H) 7.18 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.21 - 00 encontrada : B 7.28 (m,: 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 3 H) 7.41 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.60 (td, 430.11 (M+l) J=7.62, 0.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 2 H) 8.56 (d, J=8.29 Hz, 1 H) Ejemplo 124 :' Estabilidad metabólica in vitro Se evalúa la estabilidad metabólica in vitro en microsomas de hígado' de ratas y humanos (RLM/HLM) . El mezclador de incubación contiene lo siguiente: 1 uM de compuesto de prueba, lmg/mL de HLM/RLM, lOOmM de amortiguador Fosfato de potasio a pH 7.4, 1 mM de NADPH y 5 mM de MgCl2. Esta mezcla se preincuba durante 3 min antes de los 30 minutos de incubación a 37° c. La reacción se inicia con la adición de NADPH y se termina mediante la adición de igual volumen de acetonitrilo con estándar interno. Las muestras de incubación sin NADPH se utilizan como muestras de control. Después de agitación rápida y centrifugación, el sobrenadante se inyecta en LC-MS/MS para cuantificación . ácido 2- (5-Bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H 1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -2-metilpropanoico se examina de acuerdo con este procedimiento y los resultados se muestran en la tabla adelante.
III Prueba In vivo Ejemplo 125: Dosificación PO en Ratas Los compuestos preparados de acuerdo como se describe en los ejemplos 1, 3, 7, 8 y 9 se administran PO a Ratas MSprague-Dawley MAcho (250 gramos; 3 animales por grupo de prueba) . Los compuestos de prueba se disuelven en solución acuosa de hidróxido de sodio (0.2N), llevando el volumen con solución salina amortiguada con fosfato a una concentración de 0.6 mg/mL, y se administran PO a los animales a una concentración de 3 mg/kg (5 mL/kg) . Se remueven muestras de plasma a 0.25, 0 5, 1, 3, 6, 12 y 24hr después de la dosis inicial y se analizan para presencia de compuesto y posible metabolito. También se recolectan muestras de orina y se analizan para el compuesto original y/o metabolito.
Note que en algunos casos, ácido 2- (5-bromo-4- (4-cianonaftalen-l-il) -4H -1, 2,4-triazol-3-iltio) acético un posible metabolito in vivo de un compuesto sustituido con un residuo de aminoácido, o éster de alquilo del mismo (es decir, el ácido COOH o el éster de alquilo del mismo COOR, en donde R es alquilo) , o un grupo amino alquilo sustituido con por lo menos un ácido carboxílico, o un éster de alquilo del mismo (es decir, el ácido COOH o el éster de alquilo del mismo COOR, en donde R es alquilo) .
Ejemplo 126: Actividad reducida de ácido úrico en vivo La actividad reducida de ácido úrico de un compuesto descrito aquí se demuestra en un estudio de dosis ascendente múltiple, doble ciego, controlado por placebo en voluntarios humanos machos saludables, como sigue.
Se desarrolla el estudio en conformidad con la versión actual de la declaración de Helsinki y con la nota ICH para guía en la buena práctica clínica (CPMP/ICH/135/95) . 16 individuos machos saludables, entre 18 - 25 años de edad inclusive, con un índice de masa corporal (BMI) dentro de 18-30 kg/m2 inclusive, que han dado un consentimiento informado por escrito, no fumadores durante por lo menos 6 meses, que no utilizan ningún tratamiento de fármaco durante 2 semanas antes de la selección (2 meses para fármacos inducidos por enzima) excepto acetaminofén ocasional. Los individuos se confinan en el centro clínico a partir del día anterior a la administración de la dosis hasta 72 horas después de la administración final de la dosis en el Día 17 y regresan para una visita de seguimiento en el Día 21 + 1.
Se desarrolla el estudio utilizando ácido (4- (2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetamido) -3- clorobenzoico, sal de potasio), suministrado como 100-mg de polvo sólido en cápsulas de gelatina de tamaño 2. Se suministran cápsulas de placebo para prueba de compatibilidad como cápsulas de gelatina de tamaño 2. Se seleccionan aleatoriamente los individuos para recibir el mismo número de cápsulas de placebo cuando se administran a los individuos activos.
Se administran cápsulas (activas o placebo) oralmente con 240 mL de agua 30 min después de un desayuna estándar (dosis de la mañana) y cena (dosis de la noche) durante 14 días. 16 individuos (8 individuos [6 activos y 2 placebo] por dosis de grupo) . a . Grupo 1 : Placebo b. Grupo 2: 300 mg (3 x cápsulas de 100-mg) ejemplo 1 . i . d . c. Grupo 3- 500 mg (5 x cápsulas de 100-mg) ejemplo 1 b . i . d .
Se recolecta: sangre de los individuos en los días 0, 3, 7 , 14 y del seguimiento. Se miden los niveles de ácido úrico en el suero utilizando procedimientos autimatizados estándar. Los resultados se muestran en la tabla adelante (niveles de ácido úrico en pmol /L ) .
Anális Ácido is de úrico MEDIAN punto MEDIA 95% C . I . <a> E . E . D . E MIN MAX (umol A de /L) tiempo (-66.36491; 25.432 50.864 78.51 Día 3 14.5726 9.5168 39.25 95.51011) 48 96 4 7 (-52.72848 ; 17.222 34.445 34.49 Día 7 2.0818 5.9480 38.06 Place 56.89208) 69 37 8 7 bo (n=4) (-60.30917; 23.436 46.872 16.357 59.48 Día 14 14.2752 35.09 88.85957) 18 35 0 0 3 Seguimi (-64.91525; 13.295 26.591 11.30 -22.6024 26.766 48.17 ento 19.71045) 70 40 1 0 9 (-137.35391; 14.405 35.286 Día 3 101.41 137.3 58.88 300 100.3229 63.29195) 68 57 34 99 5 mg (n=6) (-181.13450; 21.333 52.255 Día 7 119.85 203.4 68.40 126.2959 71.45723) 16 36 22 22 2 (-188.47405; 26.15 64.06 Día 14 121.240 104.98 201.6 60.0 -54.00608) 516 680 22 37 75 Seguim (-81.47624; 30.80 75.46 77.9 -2.2801 114.7 iento 76.91610) 866 549 0.8922 19 96 (-171.20777; 20.40 49.97 Día 3 118.761 112.11 179.6 47.5 -66.31569) 240 547 7 98 30 84 (-172.68132; 17.50 42.87 Día 7 127.683 144.23 168.9 59.4 500 -82.68615) 482 789 1 90 23 80 mg (n=6) (-161.47549; 19.31 47.31 Día 14 111.822 124.90 167.1 33.3 -62.16931) 590 409 4 80 39 09 Seguim (-24.73034; 20.22 49.54 27.360 98.1 27.2617 54.72 iento 79.25368) 578 283 8 42 2 Ejemplo 127: Ensayo clínico humano que compara la eficacia de ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaf talen-1- il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3- clorobenzoico versus Indometacina Diseño Este es un estudio de doble ciego, de grupo paralelo, multicentro, aleatorio, de 5 días.
Criterios de valoración El principal criterio de valoración para la eficacia es: a. Evaluación individual del dolor.
Los criterios de valoración de eficacia secundarios son: a. Sensibilidad de la articulación de estudio; b. Hinchazón de la articulación de estudio; y c. Proporción de individuos que interrumpen debido a la pérdida de eficacia.
Régimen de tratamiento Se seleccionan aleatoriamente individuos en dos grupos: un grupo de control... (n=100) y un grupo experimental (n=100) .
Se administra al grupo de control cápsula de liberación sostenida de Indometacina (75 mg) (2 veces al día) durante un total de dos semanas .
Se administra al grupo experimental ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen- 1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico, sal de potasio suministrada como 100-mg de polvo sólido en cápsulas de gelatina de tamaño 2 durante un total de dos semanas .
Criterios de. inclusión Macho o hembra ' · · =18 años Diagnosticado con gota de acuerdo con los Criterior de la Clasificación de Artritis Aguda de Gota Primaria ARA 1980.
Que experimentan un ataque agudo de gota diagnosticada clínicamente <48 horas antes de la aleatorización.
Clasificación una suma de 5 a través de las 3 preguntas de los síntomas para el dolor (escala de Likert 0 a 4) , sensibilidad (escalas de 0 a 3 puntos) , y hinchazón [escalas de 0 a 3 puntos] con la clasificación del dolor que es por lo menos moderada (es decir 2, 3, o 4 en la escala de Likert 0 a 4) .
Individuos hembras de edad fértil potencial que deben tener prueba de embarazo negativa.
Individuos hembras en edad fértil que deben ser estériles o en contracepcion.
Metodología estadística El análisis principal se basa en el cambio de punto de partida en la evaluación individual del dolor computado del promedio de respuéstás en los días de Estudio 2 a 5 utilizando un método para tratar la intención. Todas las variables de la eficacia individual (excepto criterios de valoración definidos como proporciones) se evalúan mediante ANCOVA (modelo para incluir los términos para sitio de estudio, estrato [gota aguda monoarticular versus poliarticular] , covariante de punto de partida, y grupo de tratamiento) , pendiente de interacciones de no 2 -factor con tratamiento. La comparabilidad de grupo de tratamientos se evalúa mediante 95% de Intervalos de confidencia para diferencia de tratamiento de forma par. El 95% de intervalos de confidencia para evaluación individual del dolor debe caer completamente dentro de los límites de comparabilidad (es decir, +0.5 unidades Likert) . Se comparan los criterios de valoración definidos como proporciones entre los grupos utilizando prueba exacta de Fisher. Los supuestos de normalidad y homogeneidad se evalúan mediante la estadística de Shapiro-Wilk y prueba de Levene, respectivamente. Si se encuentra una interacción significativa (p 50.050), luego se evalúa la naturaleza de la interacción y se desarrolla análisis exploratorio adicional.
Ejemplo 128: Ensayo clínico humano Que compara la eficacia de ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen-1-il) -4H -1, 2 , 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico en individuos tratados para Hipertensión Hipótesis La hiperuricemia inducida por tiacida disminuye la eficacia de las ; tiazidas en el control BP, que lleva a disfunción endotelial, y aumenta la incidencia de resistencia de insulina y tolerancia de glucosa deteriorada.
Diseño de estudio Este estudio es un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, de placebo controlado de una duración de 8 semanas en el que un total de 220 individuos Afroamericanos con hipertensión de : etapa I no tratada se enrolarán, se seleccionarán aleatoriamente y se tratarán como sigue: El grupo experimental recibe clortalidona (25 mg/día) y cloruro de potasio (40 mEq/día) durante 4 semanas. Luego se seleccionan aleatoriamente para agregar un compuesto de ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4 -ciclopropilnaftalen- 1-il) -4H-1, 2,4-triazol-3-iltio) acetamido) -3- clorobenzoico, sal de potasio (300 mg/día) o placebo.
La dosificación de ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3 - clorobenzoico se ajustará para alcanzar niveles de ácido úrico en el suero entre 4 y 5.5 mg/dL. Todos los individuos recibirán una dieta baja en sodio.
Criterios de valoración El criterio de valoración principal es la reducción en BP sistólico.
Los criterios dé valoración secundarios miden los cambios en la función endotelial, presión sanguínea ambulatoria, composición corporal, inflamación sistémica, parámetros metabólicos, estrés oxidante, y hemodinámica renal .
Criterios de inclusión: Afroamericanos (que incluyen individuos de raza negra nacidos en el Caribe, África, Canadá, etc.) Macho o hembra de 18 años de edad o mayor No tratado con ningún agente hipertensivo, con una sesión de PB clínica promedio de entre 140/90 y 159/99 mm Hg Relación de proteína/creatinina en orina de punto aleatorio de menos de 0.5 (aproximada a excreción de proteína en orina por 24 horas de 500 mg/día) MDRD GFR calculado de más de o igual a 60 ml/min/1.73/m2 Sin absorción de alopurinol o probenecid durante por lo menos un mes antes de la entrada en estudio Criterio de exclusión • Historia de cáncer o hipertensión acelerada • Número total de leucocitos confirmado de menos de 2,500/mmA3, anemia, o trombocitopenia • Historia conocida de enfermedad hepática • Causa secundaria conocida de hipertensión • Presencia' conocida de diabetes o glucemia en ayunas mayor que o igual a 126 mg/dL • Historia de falla cardiaca, infarto agudo de miocardio, o apoplejía o en un ß-bloqueador o bloqueador de canal de calcio para indicaciones cardiovasculares diferentes de disminución en la presión sanguínea • EKG anormal que requiere intervención médica • Historia clínica o biopsia renal o evidencia de enfermedad del parénquima renal • Ataque de gota agudo a las 2 semanas de entrada del estudio • Historia de abuso de fármaco en los últimos 2 años, que incluyen narcóticos, cocaína, o alcohol (más de 21 bebidas/semana) • Circunferencia del brazo mayor de 52 era, que se opone a la medida con una banda BP de 'muslo' • Embarazo o que se planea tener un embarazo durante el estudio, o lactancia materna • Historia de no cumplimiento, son incapaces de cumplir con los requisitos del estudio, o que están participando en otro estudio • No ayunar antes de obtener los datos de prueba de laboratorio. Si un participante claramente no ha ayunado, será excluido de aquellos individuos con niveles de glucosa en sangre ocasionales de más de o igual a 200 mg/dL. En el evento de que un nivel de azúcar en la sangre en ayunas exceda 126 mg/dL, será reconfirmado en una medición de glucosa en sangre obtenida en un día posterior, por los criterios de la Asociación de Diabetes Americana.
Ejemplo 129: Ensayo clínico humano para hiperuricemia o hiperuricosuria Diseño de estudio Este estudio es un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, de placebo controlado de 4 semanas de duración en el que un total de 100 individuos con aterosclerosis se enrolarán, se seleccionarán aleatoriamente y se tratarán como sigue: El grupo experimental recibe ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4-ciclopropilnaftalen-l-il) -4H -1, 2 , 4 -triazol-3 -iltio) acetamido) -3 - clorobenzoico, sal de potasio (300 mg/día) . El grupo de control recibirá atorvastatina (80-mg diarios) .
Criterio principal para inclusión • Individuos machos y hembras · Entre 30-75 años de edad • Por lo menos una obstrucción en un vaso cardiaco principal con por lo menos a 20% estrechamiento del diámetro de luz por estimación visual.
• Un "vaso objetivo" para interrogación IVUS con no más de 50% de estrechamiento de luz a través de un segmento que es un mínimo de 30 mm en longitud (el "segmento objetivo"). El vaso objetivo que no ha sufrido intervención previa, no ha sido candidato para la intervención en el momento de caterizacion punto de partida.
· Colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C) entre 125 y 210 mg/dL seguido por un periodo de lavado de 4 a 10 semanas si el individuo está tomando medicamento antihiperlipidémico .
• Los niveles de ácido úrico en la sangre exceden 360 mol/L (6 mg/dL) para un individuo hembra o 400 µp???/L (6.8 mg/dL) para un individuo macho; o los niveles de ácido úrico en la orina excede 800 mg/día (en un individuo macho) y más de 750 mg/día (en- un individuo hembra) .
Criterios de valoración El parámetro de eficacia primaria es la restauración de niveles de ácido úrico a niveles médicamente aceptables.
Los criterios de valoración secundarios are: a. Cambio en TPV b. Cambio en el porciento de la placa PPV Ejemplo 130: Se administra ácido 2 - ( 5 -bromo-4 - (4-ciclopropilnaftalén-l-il) -4H -1, 2, 4-triazol-3-iltio) acético a 12 sujetos saludables como sigue: a. 100 mg, estado en ayunas (4 sujetos) b. 100 mg, estado alimentado (4 sujetos) c. 200 mg, estado en ayunas (4 sujetos) Los ejemplos y realizaciones descritas aquí son solo para propósitos ilustrativos y se pueden incluir varias modificaciones o cambios que sugieren las personas expertas en la técnica que se incluyen dentro del espíritu y competencia de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en donde : es O o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3, -CN, -OH, -N02, -NH2/ -NH(alquil Ci-4) ,' -N (alquil C1- 4 ) (alquil C1-4) , -S02CH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -C02-alquilo C1-4, alquilo Ci-4 , alquenilo Ci_4, alcoxi Ci-4, S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es F, Cl, Br; I, CF3, arilo, heteroarilo, CN, N02, NH2, NHR ' , OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S03R ' , S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', O S(0)2NR'R"; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR1 , SH, SR', C(0)R', C02H, COOR', CONH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S (O) 2NR ' R" ; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo d fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" junto con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx y Rx' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2 , NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR', C(0)R', C02H, COOR ' , C0NH2 , CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', O S(0)2NR'R"; o Rx y Rx' junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-e opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque W es S .
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque W es 0.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es QB1.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es NB22.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx y Rx' son independientemente H, F, CF3, o metilo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es F y Rxl es F.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2, o CH3.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es Br.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rd es H, F, Cl, Br, I, CF3 , o CN.
13. Un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, caracterizado porque: W es 0 o S; R1 es H, F, Cl, Br, I, -CH2F, -CF2H, -CF3< -CN, -OH, -N02, -NH2, -NH(alquil Ci-4) , -N(alquil d-4) (alquil Ci-4) , -S02CH3, -S02NH2( -S02NHCH3, -C02-alquilo Ci- , alquilo Ci-4, alquenilo Ci- 4 , alcoxi Ci-4, S-alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; Rd es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, N02, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR ' , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2 , CONHR ' , CONR'R", S03H, S03R', S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; Rdl es cero a: cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, eteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR', SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR ' , CONH2, CONHR ' , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; cada R1 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; o R1 y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de 4 , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx es F, Cl, Br, I, o fluoroalquilo Ci-C3; Rx' es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo : opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, C , NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR 1 , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR', C0NH2, CONHR ' , CONR ' R" , S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; y B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; ; B1 es H, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
14. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque es S .
15. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque W es O.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es OB1.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo .
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es NB22.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx y Rx' son independientemente ¾, F, metilo, o CF3.
21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es F y Rxl es F.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es H, F, Cl, Br, CH2F, CF2H, CF3, NH2, O CH3.
23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es Br.
24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rd es F, Cl, Br, I, CF3, o CN. ¦ :
25. Un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, caracterizado porque: W es O o S; R1 es halo; Rd es H; Rdl es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR ' , SH, SR ' , C(0)R', C02H, COOR ' , C0NH2, CONHR 1 , CONR'R", S03H, S(0)2R', S(0)2NH2, S(0)2NHR', o S (O) 2NR ' R" ; cada R' es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo o fenilo; cada R" es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-bútilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo. o fenilo; o R 1 y R" juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo de , 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; Rx y Rx' son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, CN, NH2, NHR ' , NR'R", OH, OR1, SH, SR', C(0) R ' , C02H, COOR', C0NH2 , CONHR 1 , CONR 1 R" , S03H, S(0)2R', S(0)2ÑH2, S(0)2NHR', o S(0)2NR'R"; o Rx y Rx' junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo de 3-7 miembros no aromático opcionalmente sustituido, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; B3 es OB1, NB22, o un residuo de aminoácido o un alquil éster del mismo; B1 es H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o un catión farmacéuticamente aceptable; y cada B2 es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido.
26. El compuesto.de la reivindicación 25, caracterizado porque W es S .
27. El compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque W es O.
28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es OB1.
29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B1 es un catión de metal de tierra álcali o un catión de metal alcalinotérreo .
30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es NB22.
31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B3 es un residuo de aminoácido o éster de alquilo inferior del mismo.
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx y Rxl son independientemente ?, ;F, CF3, o metilo.
33. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es metilo y Rxl es metilo.
34. Un método . para tratar gota que comprende administrar a un individuo en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
35. Un método para tratar hiperuricemia en un individuo que comprende administrar a un individuo en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las ; reivindicaciones precedentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto es una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar gota.
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