TWI377200B - Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels - Google Patents
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Description
1377200 六、發明說明： 本申請案係主張屬年9月4日提出申請< 美國臨時申靖 案號61/094,388與2009年5月20日提出申請之美國臨時申^ 案號61Λ80，110之權益，此兩者均以其全文併於本文供來考 【先前技術】 '>
迷行尿酸含量係關於數種病症’包括但不限於痛風、痛 風性關節炎、炎性關節炎、腎臟病、腎石病（腎石）、關節 發炎、尿酸鹽晶體在關節中之沉積、尿石病（結石在尿道中 之形成）、尿酸鹽晶體在腎主質t之沉積、UschNyhan_ 藤及 Kelley-Seegmiller 徵候媒。 【發明内容】 在某些具體實施例中 物
於本文中所揭示者為式①化合 其中： X為Ο或S ; L 為-(CRx RX ’ )χ w Ry ’ V(CRZ RZ，)z ·;其中 χ 為 〇 或 i ; y 為 〇 或工； 2為〇或1;1^，1^’，1^，矽’，俨及俨’係各獨立為11、？、（：1、 Br、I或視情況經取代之Ci_3烷基；或^與^，，或砂與 Ry，或Rz與RZ，或俨與Ry，或Ry與RZ，或…與RZ，和彼 等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之芳族或非 方族3-7員環’視情況包含1或2個選自Ο、N及S之雜原 子’且其中該環可視情況經稠合至1或2個其他視情況經 143177 1377200 視情況包含1或2個 取代之芳族或非芳族5·，6-或7-員環， 選自〇、N及S之雜原子； 、甲基、乙基、正_丙基、異-丙基、
取代之正-丙基、視情況經取代之異丙基、CF3、cHF2或 ra 為 Η、Cl、Br、I、NH2、甲基、乙 CH2F ；
，其中a為〇，1或2 ; Ri a為H或視情況經取代 之匸卜3烷基，Rla為Η或視情況經取代之匚卜3烷基；或Rla 與R和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之 3-，4-，5-或6-員環，視情況包含1或2個選自〇、N及s之雜 原子； R ，R c，R1 d，R1 e 及 Ri f 係各獨立為 H、F、C1、Br、工 ' CF3、 CN、烧基、環烷基、環丙基曱基' Μ%、NHR，、NR,R”、 〇H、OR，、SH、SR，、c(〇)R,、c〇2H、c〇〇R, c〇NH2 CONHR’、C0NR’R’’S03H ' S(0)2R. ' S(0)2NH2、SCOhNHR1、 S(〇)2NR'R"、芳基、雜環基或雜芳基；或Rlb與Rlc，或Rlc 與Rid ’或尺“與尺卜，或Rle與Rif，和彼等所連接之兩個 奴原子一起形成視情況經取代之芳族或非芳族5，6或 員環’視情況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子，且 其中該環可視情況經稠合至1或2個其他視情況經取代 之芳族或非芳族5-，6-或7-員環，視情況包含1或2個選自 0、N及S之雜原子；且其中選用取代基係各獨立為η、 143177 1377200 F、Cl、Br、I、CF3 ' CN、烷基 '環烷基、環丙基甲基、 NH2、NHR'、NR丨R"、OH、OR1、SH、SR，、C(0)R，、C02H、
COOR，、CONH2、CONHR·、CONR.R"、S03H、S(0)2R，、S(0)2NH2 、s(o)2nhr、sphNinr、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R·為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_丁基、 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環丙基甲基或苯基；Rn為甲基、乙基、正-丙基、 異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二·丁基、第三丁基、環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基； 或R’與R”和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環；
Rc為胺基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖 苷、核苷、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、〇R2a、SR3a、
NR4aR4m合’其中；R2a為經取代之CA烧基、視 情況經取代之C5-C1()烷基 '視情況經取代之雜烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情 況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；或R2a為藥學 上可接受之陽離子；或R2a為側5a)(R5b)]mR5c;R3a為氯、 視It况經取代之基、視情況經取代之雜烧基' 視隋况取代之烧基、視情況經取代之雜環院基、視 情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； 仰5a)(R、— 況縣代t㈣基、視h經取狀環絲或視情況經 Γ之雜讀基，且R4b為氫、視情况經取代之烧基、 143177 -5- 1377200 視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基或視情 況經取代之雜環院基；或R4 b為-[C(R5 a )(R5 b )]n R5 c ’其中R5 a · 與R5b係各獨立為氫、鹵素 '氰基、硝基、胺基酸、二 · 肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖甞、核苷、核 苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經 取代之-L-CVC3烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、視 情況經取代之L-C2-C5烯基、視情泥經取代之L-C2-C5炔 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之 -L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環烯基、視情況 1 經取代之-L-C3 -C7雜環统基、視情丨兄經取代之-L-Ci -C4鹵 烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之 -L-C】-C4烷基胺、視情況經取代之-L-二-(C丨-C4)烷基胺、視 情況經取代之-L-C5-C7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜
為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基酸、二肽、三肽、四肽、 多肽、脂質、磷脂、糖：y：'核:y：、核甞酸、寡核苷酸、_ 聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-Ci -C3 烧 基、視情況經取代之心仏々烷基 '視情況經取代之 L-Q-C：5烯基、視情況經取代之LC2-C5炔基、視情況經取 « 代之L-CyC5雜烷基、視情況經取代之_LC3_C7環烷基、視 情況經取代之L-CyC7環烯基、視情況經取代之_l-C3-C7 雜環烷基、視情況經取代之_L Ci ^鹵烷基、視情況經取 -代之-L-Q-C：4烷氧基、視情況經取代之·^^•^烷基胺、 143177 -6- ③ 1377200 視情況經取代之-L-二（Q -C4)烧基胺、視情況經取代之 •L-c5-c7芳基、視情況經取代之丄-<:5-(：7雜芳基、、 Η
其中L為鍵結
-C(0)_、-S(〇)或 _S(0)2 ; yi 為 〇, 1，2 或 3 ; Y 為 OH、OMe ' C〇〇H、S03 H、0S03 H ' OS(0)2 NH2、P(〇)(〇h)2、〇p(〇)(〇H)2、 OI^OXOHXO-Ci -4院基）或NY2 Y3 Y4 ;其中y2與y3係各獨立 為氫或甲基；或Y2與Y3係和彼等所連接之氮一起採用， 以形成五或六員環，其視情況含有氧原子或第二個氮原 子；且Υ4為電子對或氧原子；m為i，2, 3, 4 ; η為〇,丨，2, 3, 4, 5，6，7，8，9 或 10。 在一些具體實施例中，X為〇。在
—# Μ貝々乜1夕I』, 八 為S。在一些具體實施例中，為〇,且ζ為〇。在一 些具體實施例中，X為S，χΛι，7為〇，且2為〇。在一些 具體實施例令，R%rx，為H、F或甲基。在—些具體實施 例中，Rx與R”句。在―些具體實施例中，均為 F °在-些具體實施例巾，rx，均為甲基。在—些且體 實施例中，X為為(^為❹^為^且^為/:一 ，具體實施例中，X為Η為^為〇HF，且R1F。 在一些具體實施例中 A Η x為卜7為〇，z為〇，RX為甲基，且八暴。在一此目&存 t t _ _丄 —八體貫她例中，x為s，χ 2為0，且RX與RX，均為Η 丫為〇 W，與Ry'_:广些具體實施例中， 咖，和彼等所連接:二，，’咖^ 反原子一起形成視情況經取代之 143177 方知或非芳族3-7昌？a
之雜原子，且1’視情況包含1或2個選自0、NAS 令該環可視情況經稠合至1或2個其他視情 個：自。之方族或非芳族5、6_或7·員環，視情況包含1或2 個選自O'Nec'Au 之雜屌子。在一些具體實施例中，Rx盥RX，， ⑽與…，或r^rz，或^與^， ^等=連接之碳原子形成視情況經取代之芳族或非 方' -7貝環。在一些具體實施例中，r^rx，和彼等所連接 之石反原子—起形成視情況經取代之芳族或非芳族3_7員環。 在一些具體實施例中’ R%Ry和彼等所連接之碳原子一起 形成視情況經取代之芳族或非芳族3_7員環。在一些具體實 施例中’ RA為H。在—些具體實施例中，RA為扮。在一些 具體實施例中，40。在—些具體實施例中，Rib,Ric… Rlewf係各獨立為H、F、C1、Br、卜 CF3、CN’、院基、’ 環烷基、環丙基曱基、NH2、NHR|、NR.R"、〇H、^、SH、 SR'、C(0)R，、C〇2h、C00R.、c〇NH2、c〇nhr, ' c〇nrr'Η、 S(〇)2R|、S(0)2NH2、S(0)2NHR，、S(0)2NR，R，，' 芳基雜^基 或雜芳基。在一些具體實施例中，Ru與Rlc，或 或Rid與RU’或Rle與Rlf，和彼等所連接之兩個碳原/子一起 形成視情況經取代之芳族或非芳族…7姊視情況 包含1或2個選自O'N及S之雜原子，且其中該環可視情況 經稠合至1或2個其他視情況經取代之芳族或非芳族$ 6 或7-員環’視情況包含1或2個選自〇、N&s之雜原子。 一些具體實施例中，1111)與1^。和彼等所連接之兩個碳原= 一起形成視情況經取代之芳族或非芳族5_，6_或7員環。在 143177 1377200 一些具體實施例中，Rib與RlC和彼等所連接之兩個碳原子 一起形成視情況經取代之芳族5-，6-或7-員環。在一些具體 實施例中，Rlb與Ric和彼等所連接之兩個碳原子一起形成 視情況經取代之芳族6-員環。
中R1®為Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、環烷基、環
丙基甲基、NH2、NHR|、NR，R，'、OH、OR1、SH、SR，、C(〇)R，、
s(o)2NH2、S(0)2NHR’、S(0)2NR，R"、芳基、雜環基或雜芳基； 其中R為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_丁基、異丁 基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基環 己基、環丙基甲基或苯基；R"為曱基、乙基、正丙基異 -丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三_丁基 '環丙基、 % 丁基、壞戊基、％己基、·ί哀丙基甲基或苯基；或與 和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代之飽和或不 飽和4-，5-或6-員雜環。 叙 在一些具體實施例中，RB為 心 。在一些具體實 施例中’ Rle，Rlf及RU為Η。在一些具體實施例中，Rld為 CN、烧基或環燒基。在一些具體實施例中，r1 e，^ f及^ g 為Η，且R1 d為CN、烷基或環烷基《在一些具體實施例中， Rle，Rlf及R18為Η，且Rld為CN或環丙基。在—些具體實施 143177 1377200
例中，RB為 ^ ，叉為1，7為0，2為0，且
、丙胺酸或纈胺酸。 在一些具體實施例中，X為S， 丙胺酸或 肽。在一些具體實施例中，RC為甘胺酸、丙胺酸或纈胺酸。 在一些具體實施例中，RC為二肽，包括甘胺酸、丙胺酸或 纈胺酸。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為式（I A)化合
其中： X為Ο或S ; 乙基、正-丙基、異-丙基、 RA 為 Η、Cl、Br、I、NH2、甲基、 視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經 取代之正-丙基、視情況經取代之異_丙基、CF3、CHF2或 ch2f ;
Rlb，Rlc，Rld，Rle及Rlf係各獨立為H、F、Cl、Br、I、CF3、 CN、院基、環院基、環丙基甲基' nH2、NHR，、NR，R”、 OH、OR’、SH、SR’、C(0)R.、c〇2H、COOR’、CONH2、 CONHR’、CONR’R"S03H ' S(0)2R’、s(0)2NH2、S(0)2NHR'、
S(0)2NR'R”、芳基、雜環基或雜芳基；或Rib與Ric，或rU 143177 -10- 一―’或Rle與Rlf和彼等所連接之兩個 。衫-起形成視情況經取代之芳族或非芳族5,6或7、 2環，視情況包含1或2個選自〇、ws之雜原子，且 其中該環可視情況經稠合至1或2個其他視情況經取代 之芳族或非芳族5-，6_或7_員環，視情況包含個選自 〇、Ν及S之雜原子；且其中選用取代基係各獨立為η、
F ' a、Br、卜CF3、CN、烷基、環烷基、環丙基甲基、 NH2、NHR.、NR.R”、OH、OR.、SH、SR.、c(〇)R,、c〇2H COOR’、C〇NH2、CONHR，、CONR’R”、S〇3h、s(〇)2RI、 W2NH2 ' _2NHRi ' S(〇)2NRIR"、芳基、雜環基或雜芳 基，其中 R為甲基'乙基、正-丙基、異-丙基' 正丁基 '異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環丙基甲基或苯基； R1·為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_丁基、異-丁基、 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環丙基甲基或苯基；或 R·與R"和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代 之飽和或不飽和4-，5-或6-貝雜環；
Rc為胺基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖 甞、核穿、核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、0R2a ' SR3a、 NR4aR4b或其組合，其中； R2a為經取代之氫、視情況經取代之Q -C! 〇烷基、視情況 經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取 11 143177 代之雜％烧基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之 雜芳基’或R2a為藥學上可接受之陽離子；或圮3為 -[C(R5a)(R5b)]mR5c . R為氮、視情況經取代之Ci_Ci〇烷基、視情況經取代之 雜烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環 烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； 4R31-[C(R5a)(R5b)]nR5c; R4a為氮、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；且 R4b為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基' 視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷 基；或 R4b 為-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中 R5a與R5b係各獨立為氫、函素、氰基、硝基、胺基酸、 二肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖:y：、核：y：、 核站酸、寡核苷酸、聚乙二醇、_L-〇H、-L-SH ' -L-NH2、 經取代之-L-Q -C3烧基、視情況經取代之-L-C4 -C9院基、 視情況經取代之L-Qj -C5稀基、視情況經取代之L-C2 -C5快 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之 -L-C3 -C7環烷基、視情況經取代之L-C3 -C7環烯基、視情況 經取代之-L-C3 -C7雜環烷基、視情況經取代之-L-Ci -C4鹵 烷基、視情況經取代之-L-Q-C4烷氧基、視情況經取代之 -L-C丨-C4烷基胺、視情況經取代之-L-二-(Ci-C»)烷基胺、視 情況經取代之-L-C5-C7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜 1377200
R5c為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基酸、二肽、三肽、四 ’ 肽、多肽、脂質'磷脂、糖甞、核甞、核甞酸、寡核苷 酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-C! -C3 烷基、視情況經取代之-l-c4-c9烷基、視情況經取代之 L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔基、視情況經取 代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之-L-C3-C7環烷基、視 • 情況經取代之l-c3-c7環烯基、視情況經取代之-L-C3-C7 雜環烧基、視情況經取代之-L-C! -C4鹵炫•基、視情況經取 代之-L-CVC4烷氧基、視情況經取代之-L-CVC4烷基胺、 視情況經取代之-L-二-C4)烷基胺、視情況經取代之 -L-C5-C7芳基、視情況經取代之_L-C5-C7雜芳基Y、
L 為鍵結、-c(O)-、-S(O)或-S(0)2 ; % yi 為 0,1，2 或 3; Y 為 OH、OMe、COOH、S03H、0S03H、〇S(〇)2NH2、 P(0)(0H)2、〇p(〇)(〇h)2、OppxoHXO-C! - 4 烷基）或 NY2 γ3 γ4 :其中Y2與Y3係各獨立為氩或曱基；或Y2與Y3係和彼 等所連接之氮一起採用，以形成五或六員環，其視情 況含有氧原子或第二個氮原子；且Y4為電子對或氧原 子； m 為 1，2, 3, 4 ; π 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10 ;且 H3177 -13- R為天然或非天然胺基酸殘基。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種抑制 URAT-1輸送子之方法，其包括使猶]輸送子與本文中所 揭不之化合物或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、多晶型物、酷、互變異構物或前體藥物接觸。 在某些具體實施例甲，於本文中所揭示者為一種在需要 =降低尿酸含量之病患之—或多種組織或器官中降低尿酸 3量之方法，其包括對該病患投予尿酸含量降低量之本文 中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之 鹽'溶劑合物'多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。 在一些具體實施例中，需要經降低尿酸含量之病患具有特 徵為異常高含量之尿酸在該病患之-或多種組織或器官中 之病症。在—些具體實施例中，此病症之特徵為尿酸之過 度生產、尿酸之低排泄、腫瘤溶解、血液病症或其組合。 在-些具體實施例巾’血液病,症為紅血球增多症或髓樣化 生。在一些具體實施例中，需要經降低尿酸含量之病患係 患有痛風、反覆痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、 高血壓、心血管疾病、冠狀心臟疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、 KeUey-SeegmiUer徵候鎮、腎臟病、腎石、腎力衰竭、關節發 炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副曱狀腺機能亢進、牛皮 癖或肉狀瘤病。在一些具體實施例中，組織或器官為血液。 在一些具體實施例中，血液尿酸含量係經降低達至少約工 毫克/么合。在一些具體實施例中，血液尿酸含量係經降低 達至少約2毫克/公合。在一些具體實施例中，尿酸含量係 143177 -14- 1377200 在病患之一或多種組織或器官中經降低達至少約。在 一些具體實施例中，尿酸含量係在病患之一或多種組織或 器官中經降低達至少約25%。在一些具體實施例中，尿酸 含量係在病患之一或多種組織或器官中經降低達至少約 50% 〇
在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種在病患 之一或多種組織或器官中降低尿酸含量之方法，其包括^ 泫病患投予尿酸含量降低量之本文中所揭示之化合物，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物'多晶型 物、酯、互變異構物或前體藥物，其中在尿酸含量上之降 低會造成降低高血壓或心血管事件。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為—種在病患 中降低尿酸生I’增加尿酸排泄或兩者之方法，其包括對 該病患投予本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、
藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、醋、互變異構 物或前體藥物。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為—種治療患 有特徵為尿酸之異常組織或器官含量之症狀之病患之方 法’其包括對該病患投予有效量之本文中所揭示之化合物， 新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶 型物、酯、互變異構物或前體藥物。在一些具體實施例中， 症狀之特徵為尿酸之抵細純A旦 . 低..且、我3里在—些具體實施例中， 症狀之特徵為尿酸之高 A |。产 且織3夏在—些具體實施例中， 症狀係選自痛JK、Θ费 覆痛風卷作、痛風性關節炎、高尿酸 143177 1377200 血症、高血壓、心血管疾病、冠狀心臟疾病、麵 徵候鎮、Kelley.Seegmrner徵料、腎臟病、腎石、腎力衰竭、 關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副曱狀腺機能亢進、 牛皮癖或肉狀瘤病。在一些具體實施例中，症狀：：風。 在一些具體實施例中，症狀為 例中’關節發炎係因尿酸結晶 一些具體實施例中，尿酸結晶 或關節内襯（滑膜内襯）中。在 關節發炎。在一些具體實施 在關節中之沉積所造成。在 係被沉積在關節流體（滑液） 一些具體實施例中，此方法 進-步*包括投予有效治療症狀之藥劑。在—些具體實施例 中’該藥劑係有效降低尿酸之組織含量。在_些具體實施 例中，藥劑為非類固醇消炎藥物（NSAID)、秋水仙素妝皮^ 類固醇、親腎上腺皮質激素(八卿、缓笨❹(pr〇benedd)、 沙芬吨宗（SUlfmPyrazone)或異嗓吟醇。在一些具體實施例中， 藥劑為異嘌呤醇。 在某些具體實施例t，於本文中所揭示者為—種在病患 二療或預防血尿酸過高之方法’其包括對該病患投予有 效Γ之本文中所揭示之化合物’或其新陳代謝產物、藥學 么° —又之鹽 '溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或 ^某些具體實施例中，於本文中所揭示者為—種在處於 /、特徵為尿酸之異常組織含量之症狀之經增加危險下 旦2〜中，預防該症狀之方法，其包括對該病患投予有效 。 文中所揭不之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上 °又之现、/容劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前 143177 -16· 1377200 體藥物。在一些具體實施例中，症狀係選自痛風'反覆痛 風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症'高血壓、心血管疾 病、冠狀心臟疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley-Seegmiller徵候 簇、腎臟病、腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石 病、鉛中毒、副曱狀腺機能亢進、牛皮癖或肉狀瘤病。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種在病患 中治療痛風、反覆痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血症、 冋血壓、’血管疾病、冠狀心臟疾病、Lesch Nyh⑽徵候簇、 Kelley-Seegmiller徵候簇、腎臟病、腎石、腎力衰竭、關節發 炎、關節炎、尿石病、財毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮 癬或肉狀瘤病之方法，其包括對該病患投予有效量之本文 中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、多晶型物、自旨、互變異構物或前體藥物。 在某些具體實施例中’於本文中所揭示者為—種在病患 中治療痛風之方法，其包括對該病患投予有效量之本文中 7揭示之化合物，或其新陳代謝產物'藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、多晶型物、g旨、互變異構物或前體藥物。在― 些具體實施例巾’此方法進_步包括投予有效治療痛風之 樂劑。在一些具體實施例中，藥劑為異嘌呤醇。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種在病患 中預防形成或降低鬆石/痛風石之大小之方法，其包括對‘ =投予有效量之本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝 ▲物、樂學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、醋 變異構物或前體藥物。 143177 -17· 10//200 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種在病患 中治療次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HPRT)缺乏之方 . 法’其包括對該病患投予本文中所揭示之化合物，或其新 . 陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、 _'互變異構物或前體藥物。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種醫藥組 合物’其包含：本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產 物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變 異構物或前體藥物；異嘌呤醇；及視情況選用之一或多種 · 藥學上可接受之載劑。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種醫藥組 合物’其包含：本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產 物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變 異構物或前體藥物；至少一種藥劑，選自下列組成之組群： 非類固醇消炎藥物（NSAID)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新 (naProxen)、秋水仙素 '叛苯續胺（probenecid)及沙芬p比宗 (sulfinpyrazone);及視情況選用之一或多種藥學上可接受之載 _ 劑。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為可用於治療 水腫與高血壓之醫藥組合物，其亦保持尿酸含量在預處理 含量下或造成尿酸含量上之降低，該組合物包含：至少一 種抗高血壓劑；尿酸含量保持或降低量之式①化合物或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、S旨、互變異構物或前體藥物；及視情況選用之一或多 143177 -18-
1377200 種藥學上可接受之裁劑。 在某些具體實施例φ 只她例中，於本文令所揭示者為 癌症之醫藥魟合物，盍 用於…療 n /、亦保持尿酸含量在預處理含量下$ 造成尿酸含量上夕眼加 义战3里下或 里上之降低，該組合物包含：至少— 尿酸含量伴拌或膝#旦 種抗癌劑； 陳㈣;^ - +又”厅揭不之化合物，或其新 陳代謝產物、樂學上可接受 又炙孤，合劑合物 '多晶型物、 曰互變異構物或前體荦物·；5 ig ,降π .往m 樂物，及視情況選用之一或多種荜 學上可接受之載劑。 樂 在某些具體實施例中， 孓尽又肀所揭不者為可用於降低 子療法在癌症病患中之副作用之醫藥組合物，苴包含. 尿酸含量保持或降低量之本文中所揭示之化合物:、或其新 陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、 酯、互變異構物或前體藥物；及視情況選用之一或多種藥 子上可接受之載劑。 μ 本發明係提供式（II)化合物，或其新陳代謝產物、藥學上 可接又之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前 體藥物：
r1 N W—(CR^x—(CRyRy)y—(CRzRz')2—a (Π) 其中： w為0、s ' s(0) ' S(0)2 ' NH、N(視情況經取代之烷基）、 143177 -19- 1377200 CH2、CH20、CH2S 或 CH2NH ; R1 為 H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、 N02、NH2、NH(烷基）或 N(烷基）(烷基）、S02CH3、 S02NH2、S02NHCH3、co2-烷基、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烯基、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之S-烷基、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代 之雜芳基； a為0, 1或2 ;
Ra為Η或視情況經取代之烷基；
Ra’為Η或視情況經取代之(^_3烷基；或 Ra與Ra’和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代 之3-, 4-，5-或6-員環，視情況包含1或2個選自Ο、N及 S之雜原子；
Rb，Rc, Rd，圮及1^係各獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、 CN、烷基、環烷基、環丙基甲基、NH2、NHR、NR'R"、 OH、OR’、SH、SR，、C(0)R，、C02H、COOR'、CONH2、 CONHR·、CONR'R"、S03H、S(0)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR， 、s(o)2nr'r”、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R·為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基； R"為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 143177 •20- 1377200 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R'與R"和彼等所連接之It原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環；或 Rb與Rc，或1^與Rd ’或沪與Re，或Re與Rf，和彼等所連 接之兩値碳原子一起形成視情況經取代之芳族或非 芳族5-，6-或7-員環’視情況包含1或2個選自〇、N及s 之雜原子’且其中該環可視情況經稠合至丨或2個其 他視情況經取代之芳族或非芳族5_，6_或7_員環，視情 況包含1或2個選自〇、N&S之雜原子；且其中選用 取代基係各獨立為F、Cl、Br、I、CF3、CN、烧基、 環烧基、環丙基甲基、NH2、NHRi、NR,R”、〇H、⑽，、 SH、SR·、C(0)R·、C〇2h、c〇〇R,、c〇NH2、⑺麵， CONR’R”、S03H、S(0)2r.、s(〇)2NH2、s(〇)2Nhr, S(0)2NR’R”、芳基、雜環基或雜芳基； x為0或1 ; y為0或1 ; z為0或1 ;
Rx，Rx’，Ry,Ry’，Rz&RZ’传 係各獨立為H、F、Cl、Br或視情 況經取代之(：卜3烷基；或
Rx與 Rx’，或 Ry 與 Ry’，< , 與11或1^與Ry，或Ry與Rz， 或Rx與Rz ’和彼等所遠 、 ㈣m、彳連接之厌原子-起形成視情況經 方私3-7員％，視情況包含1或2個選 至1或2個及』之雜原子，且其中該環可視情況經稠合 、他視情況經取代之芳族或非芳族5-，6_或 143177 -21 - 1377200 7-員環，視情況包含1或2個選自〇、n及S之雜原子； A 為 Η、QCOO-B1 或 C(〇)NH-B2 ;其中 B1為Η、視情況經取代之。·6烷基或藥學上可接受之 陽離子； Β2為Η或視情況經取代之6烷基；且其中 所有烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部 份基團可視情況進一步經取代； 且其條件是，化合物不為
在一些具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物。 在進一步或其他具體實施例中，本發明係提供式（11)化合 物之藥學上可接受鹽。在進一步或其他具體實施例中，本 發明係提供式（II)化合物之藥學上可接受溶劑合物。在進一 步或其他具體實施例中，本發明係提供式（11)化合物之藥學 上可接受多晶型物。在進一步或其他具體實施例中，本發鲁 明係提供式（II)化合物之藥學上可接受酯類。在進一步或其 他具體實施例中，本發明係提供式（π)化合物之藥學上可接 叉互變異構物。在進一步或其他具體實施例中，本發明係 提供式（II)化合物之藥學上可接受前體藥物。 在一些具體實施例中，W為CH2、CH20、0«25或(：112^^。 在進一步或其他具體實施例中，W為ch2。在進一步或其他 具體實施例中，W為CH2〇 ^在進一步或其他具體實施例 143177 〆 -22- 1377200 中’ w為CH2S。在進一步或其他具體實施例中，W為 CH2NH。在其他具體實施例中，W為〇、s、s(0)、s(o)2、 . NH、N(視情况經取代之烷基）。在進一步或其他具體實施 例中，W為〇、s或NH。在進一步或其他具體實施例中’ W為S、S(O) ' S(O)2。在進一步或其他具體實施例中，w為 0。在進一步或其他具體實施例中，W為S。在進一步或其 他具體實施例中，W為NH。 在一些具體實施例中，Ri為Η、F、Cl、Br、I、CH2F、 • CF2H、CF3、CN、OH、N02、NH2、NH(院基）或 N(烧基)(烧 基）、so2ch3、so2nh2、so2nhch3 或 C02噍基。在進一步或 其他具體貫施例中，R1為Η。在進一步或其他具體實施例 中’ R1為C1或Br。在進一步或其他具體實施例中，Ri為Br。 在進一步或其他具體實施例中，Ri為Ch2f、CF2il或CF3。 在進一步或其他具體實施例中’ Ri為CN、〇H或N〇2。在進 一步或其他具體實施例中，Ri為NH2、NH(烷基）或]^(烷基）(烷 φ 基）°在進一步或其他具體實施例中，R1為so2 ch3、so2 νη2 或S〇2NHCH3。在進一步或其他具體實施例中，Rl為c〇〇H 或c〇2_烷基。在進一步或其他具體實施例中，Rl為視情況 . 經取代之烷基或烯基。在進一步或其他具體實施例中，Rl 為視情況經取代之烷基。在進一步或其他具體實施例中， R1為視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之s院基。在 進一步或其他具體實施例中，…為視情況經取代之環烷 基。在進一步或其他具體實施例中’ Ri為視情況經取代之 雜環。在進一步或其他具體實施例中，以為視情沉經取代 143177 -23· 1377200 之方基。在進一步或其他具體實施例中，R丨為視情況經取 代之苯基。在進一步或其他具體實施例中，r1為視情況經 取代之奈基。在進—步或其他具體實施例中，R丨為視情況 經取代之雜芳基。在進一步或其他具體實施例中，Rl為經 取代之院基或稀基。在進_步或其他具體實施例中’ ^為 、，至取代之烷基。在進一步或其他具體實施例中，Rl為經取 代之烷氧基或經取代之孓烷基。在進一步或其他具體實施 例中，R1為經取代之環烷基。在進一步或其他具體實施例 中，R為經取代之雜環。在進一步或其他具體實施例中， R1為經取代之芳基。在進一步或其他具體實施例中，“為 經取代之苯基。在進一步或其他具體實施例中，Rl為經取 代之莕基。在進一步或其他具體實施例中，Ri為經取代之 雜芳基。在進一步或其他具體實施例中，尺1為11、1?、（：1' ΒΓ 1 eH2F、CF2H、CF3、ΝΗ2、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。在進一步 或其他具體實施例中’ ri為Η、F、C1、扮 ' 工、、cf2Η、 eh、NH2、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或 視隋况經取代之雜芳基。在進一步或其他具體實施例中， R1為Η、F、Cl、Br、CH2f、CF2h、％、cH2、cH3、視情 況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基。在進一步或其 他具體實施例中，Ri為視情況經取代之笨基或視情況經取 代之雜芳基。在進一步或其他具體實施例中，^為 U ， 143177 *24. 1377200
在進一步或其他具體實施例中，Rl為視情況經取代之吡 啶基、視情况經取代之嘧啶基、視情況經取代之嘧唑基、 視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之硫苯基、視情況 經取代之吡唑基、視情況經取代之噚唑基、視情況經取代 之異％唑基、視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之異 弓丨木基、視情況經取代之吡畊基、視情況經取代之苯并呋 喃基、視情況經取代之苯并硫苯基、視情況經取代之吲唑 基、視情況經取代之苯并嘧唑基'視情況經取代之嘌呤基、 視情況經取代之P套淋基或視情況經取代之苯并異p号唾基。
在一些具體實施例中’ w為S，且R1為Η、F、α、Br、 ch2f、CF2h、CF3、Nh2、視情I經取代之苯基或視情況經 取代之雜芳基。在進一步或其他具體實施例中，w為0;且 143177 -25- R1 為 Η、F、π、 u、玢、CH2F ' CF2H、CF3 ' ΝΗ2、視情況經 取代之苯基或視情况經取代之雜芳基。在進一步或其他呈 體實施例中’ W為S; iRi為Br。 、 在一些具體實施例中，a為〇。在進一步或其他具體實施 例中，a為1。在進—步或其他具體實施例中，&為2。在進 一步或其他具體實施例中，a為〇或！。在進-步或其他呈 體實施例中’ a為1，RIH，且Ra，為η。 山在進一步或其他具體實施例中，^與俨，和彼等所連接之 碳原子-起形成視情況經取代之3_，4_，5或Μ環視情況 ^含1或2個選自〇' N&s之雜原子。在進—步或其他具體 貫把例中’ R%Ra’和彼等所連接之碳原子—起形成視情沉 反取代之3-: 4、5-或6-員S。在進一步或其他具體實施例 中R，R和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代 之3·員環。在進_步或其他具體實施例中，R^Ra’和彼等 所連接之碳原子-起形成經取代之3^環。在進—步或其 他具體實施例中，”R3’和彼等所連接之碳原子—起形^ 未經取代之3-員環。在進-步或其他具體實施例中，^ Ra和彼等所連接之碳原子—起形成視情況經取代之4員 環。在進一步或其他具體實施例中’_，和彼等所連招 之兔原子-起形成經取代之4-員環。在進一步或其他且儀 實施例中，Ra與Ra’和彼等所連接之碳原子—起形成未經卑 ，之4·員I在進-步或其他具體實施例中，R^Ra，和独 等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之5員環。在途 -步或其他具體實施例中，W，和彼等所連接之碳原子 143177 -26· 4代之5員環。在進—步或其他具體實施例中， :與:和一彼等所連接之碳原子-起形成未經取代之5·員 衣進步或其他具體實施例中，_Ra，和彼等所連接 之碳原子-起形成視情況經取代之6員環。在進一步或盆 :具體實施例中’”Ra’和彼等所連接之碳原子—起形成 經取代之6-員環。在進一步或其他具體實施例中 和彼等所連接之碳原子—起形成未經取代^員環: 在進 步或其他具體實施例中’ ”Ra，和彼等所連接之碳原子 -起形成視情況經取代之…_或6•員環，包含i個選自 〇 N及s之雜原子。在進—步或其他具體實施例中，ρ與 R和）等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3, 4_， 或員衣包3 1個氧原子。在進一步或其他具體實施例 中，W和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代 之3-’4、5·或6-員環’包含氮原子。在進—步或其他具體 實施例中，Μ與Ra，和彼等所連接之碳原子一起形成視情況 取代之3、4、5-或6-員環’包含J個硫原子。在進一步或其 他具體實施例中，_Ra’和彼等所連接之碳原子一起形成 視情況經取代之3_，4_，5·或6-員環，包含2個選自Q、^s 之雜原子。 在一些具體實施例中，W為s，Ri為H、F、α、价、ch^ F、 2h cf3 NH2、視情’况經取代之苯基或視情況經取代之 雜芳基，且3為〇。在一些具體實施例中，W為0，R1為H、 P ' a、、〇i2F、CF2H、CF3、NH2、視情況經取代之笨 基或視情況經取代之雜芳基，且&為〇。在進一步或其他具 143177 -27- 1377200 體實施例中
Br、CH2F ' CF2H、 w 為 S ’ R1 為 η、F、Cl、 CF3、NH2、視情況經取代之苯基或視情況經取代之雜芳基 且a為1。在進一步或其他具體實施例中，”為5，尺1為Η F ' 、玢、Ch2F、（:F2H、CF3、_、視情況經取代之笨 基或視情況經取代之雜芳基，3為1，Ra為H，且尺3，為Η。 在一些具體實施例中，Α為Η。在一些具體實施例中，A 為QOP-B1。在進一步或其他具體實施例中，qc(〇)〇H。 在進一步或其他具體實施例中，八為（：(〇)〇_視情況經取代之 C!·6烷基。在進一步或其他具體實施例中，八為（：(〇)〇視情 況經取代之q _3烷基。在進一步或其他具體實施例中，a 為C(0)0-視情況經取代之c! _2烧基。在進一步或其他具體實 施例中，A為C(0)0-經取代iCl·2烷基。在進一步或其他具 體貝施例中’ A為C(0)0-Ci _2烧基。在進一步或其他1體實 施例中，A為羧酸根陰離子，伴隨著藥學上可接受之陽離 子。在一些具體實施例中’ A為C(0)NH-B2。在進一步或其 他具體貫施例中’ A為C(0)NH2。在進一步或其他具體實施 例中，A為C(0)NH-視情況經取代之q ·6烷基。在進一步或其 他具體實施例中’ Α為C(0)NH-視情況經取代之q _ 3烧基。在 進一步或其他具體實施例中，A為C(0)NH-視情況經取代之 Cu烷基。在進一步或其他具體實施例中，A為C(〇)NH-經取 代之C! _2烷基。在進一步或其他具體實施例中，a為 QCONH-C〗』烷基。 在一些具體實施例中’ X為0。在進一步或其他具體實施 例中’X為1。在進一步或其他具體實施例中，y為〇。在進 143177 -28- 1377200 一步或其他具體實施例中，y為卜在進一步或其他具體實 施例中，z為〇。在進—步或其他具體實施例中，…。在 一些具體實施例中，\為〇，為〇， y為 且z為〇。在一些具體實 施例中，X為l，y為 y勹且2為〇。在—些具體實施例中，χ 為1，y 為 1，且 2 為 0。在—^ φ ^ 牡些具體實施例中，X為1，丫為1， 且z為1。
在進一步或其他具體實施例中，2為〇，且八為⑽⑽。 在進一步或其他具體實施例中，Z為0，八為⑽㈣，且Bl 為Η或視情況經取代之c p a。产.a 叫代<1卜6烷基。在進一步或其他具體實施 财’y為〇’ζ為〇,且八為⑽⑽。在進一步或其他具體 貫施例中，y為0 ’ ζ為〇，4C(〇)〇_Bl，且以為㈣視情況 經取代之C丨_6烷基。在進一步或其他具體實施例中，^為丄， 且Rx不為H。在進一步或其他具體實施例中，八為(：：(〇)〇七1， X為卜且Rx不為H。在進一步或其他具體實施例中，又為1， 且Rx與Rx不為Η。在進一步或其他具體實施例中，a為
C(0)0-B〗，X為1，且RX與RX’不為H。在進一步或其他具體 貫施例中，X為1，且Rx為視情況經取代之Ci 3烷基。在進 一步或其他具體實施例中，A為C(0)0-B1，x為1，且RX為視
情況經取代之Q _3烷基。在進一步或其他具體實施例中，X 為1，且Rx與Rx為視情況經取代之Ci ·3烷基。在進一步或其 他具體實施例中’ Α為QC^O-B1 ’ X為1，且Rx與rx’為視情 況經取代之烷基。在進一步或其他具體實施例中，χ為 1 ’且Rx為甲基。在進一步或其他具體實施例中，Α為 CCC^O-B1 ’ X為1，且Rx為曱基。在進一步或其他具體實施 143177 -29- 1377200 例中，χ為1，且RX與為甲基。在進一步或其他具體實施 例中’ A為C(0)〇-B1，X為1，且rx與rx’為曱基。 在一些具體實施例中’ 2為〇，且A為Η。在進一步或其 他具體實施例中，y為〇，2為〇，且Α&Η。在進一少或其 他具體貫施例中，Rx不為Η。在進一步或其他具體實施例 中’ Rx與Rx ’不為Η。 在進一步或其他具體實施例中，RX為視情況經取 烷基。在進一步或其他具體實施例中，^與尺广為視情 况經取代之C^3烷基。在進一步或其他具體實施例中，y為 〇，z為0，A為Η，且RX不為在進一步或其他具體實施 例中，y為0，z為〇，A&h，且^與^’不為H。在進一步 或其他具體實施例t，y為G，2為〇，A&H，且RX為視情 况經取代之Q·3烷基。在進一步或其他具體實施例中，丫為 〇 z為〇 A為Η，且Rx與rx為視情況經取代之匸卜〗烷基。 在-些具體實施例中，!^’，„’，咖’係各獨立為 H。在進一步或其他具體實施例中，Rx，Rx，Ry Ry，，Rz&Rz， 之至少一個不為Η。在進一步或其他具體實施例中，Μ，Μ, R，R，R及R之至少兩個不為卜在進—步或其他具體實 施例中，Rx RX ’ Ry Ry， 、 ，R，R與R之至少一個為視情況經取 代之Cl-3烷基。在進一步或其他具體實施例中，RX，RX，，Ry
Ry ’ RWRZ，之至少一個為經取代之q 3燒基。在進—牛或 其他具體實施例中m ( W之至少一個為 Cl.3烧基。在進一步或其他具體實施例中H，Ry，Ry’，RZ 與Rz之至少-個為視情況經取代之甲基。在進一步或其他 143177 -30- 1377200 具體實施例中’ ^，’，，，，尺仰’之至少一個為經取 代之甲基。在進一步或其他具體實施例中，RXRX，，Ry，Ry，， R /、R之至少一個為曱基。在進一步或其他具體實施例 中R，R，Ry ’ Ry，RZ與Rz之至少一個為視情況經取代之 乙基。在進一步或其他具體實施例_，Rx，RX，，Ry，Ry，，rz /、R之至少個為經取代之乙基。在進一步或其他具體實 靶例十’ R，Rx，Ry，Ry，尺2與RZ’之至少一個為乙基。在進 步或其他具體實施例中，RX為視情況經取代之&-3烷基。 在進步或其他具體實施例中，Rx為經取代之Ci3烷基。 在進一步或其他具體實施例中，^為。」烷基。在進一步 或其他具體實施例中，RX為視情況經取代之甲基。在進一 步或其他具體實施例中，RX為經取代之甲基。在進一步或 其他具體實施例中，RX為甲基。在進一步或其他具體實施 例中，Rx為視情況經取代之乙基。在進一步或其他具體實 Μ 中R為經取代之乙基。在進—步或其他具體實施例 中’ RX為乙基°在進-步或其他具體實施例中，RX與RX’為 視It况^取代之C13烧基。在進—步或其他具體實施例中， 〃、R為、，&取代之Ci 3烷基。在進—步或其他具體實施例 中，Rx與RX為Ci3燒基。在一些具體實施例中，X、7及z 係各為 1，且RX，RX，，RyRy，，RZ&RZ、*SH。 在一些具體實施例中，^與俨，，或…與…，，或尺2與^，， j H或Ry與’或㈣Rz ’和彼等所連接之碳原子 一起形成視情況經取代之芳族或非芳族37M環，視情況包 含1或2個選自0、NH之雜原子，且其中該環可視情況經 143177 •31 - 1377200 稍^至！或2個其他視情況經取代之芳族或非芳族心，6_或7_ 貝環，視情況包含1或2個選自〇、N&s之雜原子。在進— 步或其他具體實施例中，y與RX’和彼等所連接之碳原子— 起形成視情況經取代之芳族或非芳族3_7員環，視情況包人 =個選自O'N及S之雜原子，且其中該環可視情況經: =至1或2個其他視情況經取代之芳族或非芳族5_，卜或7員 裱，視情況包含1或2個選自〇、^^及5之雜原子。在進—步 或其他具體實施例中，於與…，和彼等所連接之碳原子—起 形成視情況經取代之芳族或非芳族3_7員環，視情況包含i ^個選自〇、ND之雜原子，且其中該環可視情況經稠 5至1或2個其他視情況經取代之耗或非芳族5, 6•或了員 環’視情況包含15戈2個選自〇、N^之雜原子。在進一 + 或其他具體實施例中’ R$RZ，和彼等所連接之碳原子一: 形成視情況經取代之芳族或非芳族3_7員環，視情況包含丄 或2個選自〇、NAS之雜原子，且其中該環可視情況瘦稠 合至1或2個其他視情況經取代之芳族或非芳族5_，6_或7員 玉哀’視情況包含U2個選自〇、之雜原子。在進—牛 或其他具體實施例中，㈣料彼等所連接之碳原子—ς 經取代之芳族或非芳族3-7員環，視情況包含1 人至1❿〇1及5之雜原子，且其中該環可視情況經稠 〇或個其他視情;兄經取代之芳族或非芳族5-，6-或7員 壞’視情況包含U2個選自〇、NAS之雜原子。在進一牛 ^ = Γ實施例中’ _RZ和彼等所連接之碳原子一 ^ 形成視情況經取代之芳族或非芳族㈣環，視情況包含工 143177 •32- 1377200 合二2自：、_之雜原子，且其中該環可視情況經_ 環，視視情況絲代之芳㈣㈣族5_，6_或7-員 二視隋，兄包含1或2個選自〇、N及S之雜原子。在進—半 …、他具體實施例中，RX與俨和彼等所 = 1 ⑷見情況經取代之芳族或非芳族 二子:起 或2個選自〇、MS之雜以 視it況包含！ 合至!或⑽他視‘…取V且其中該環可視情況經稠 3次2個選自0、Ν及s之雜原子。 或RW R*y、:貫把例中’㈣RX ’或『與Ry ’ ’或Rz，， ” 4R^RZ，或RX與h和彼等所連接之碳月早 I起形成視情況經取代之芳族或非芳族兄 含1或，自"及s之雜原子。在進一步:其=二包 ::二_員環。在進-步或其他具體Sr貫 貝環:V進％在進一步或其他具體實施例中，該環為5-進—牛或且或其他具體實施例中，該環為6-員環。在 直他:體實Γ體實施例中’該環為7_員環。在進一步或 ~ 例中，該環不包含任何雜原子。在進一步或 2他具體實施例中，該環包含】個雜原子。在進 他
具體實施财，該環 步U 實施例中，該環包含〗個硫原:原:二:其他:體 例中，該環包含1個氮原子。在進一步或〃具體貫施 XS , 步或其他具體實施例中， 2個㈣子。錢―步或其他具體實 在進一步或其他具―，該環包含 土在進-步或其他具體實施例令，該環包 143177 •33· 丄丫/7200 含至少兩個取代基。在進一步或其他具體實施例中，該严 =3至少三個取代基。在進一步或其他具體實施例中^該 環為非芳族。在進一步或其他具體實施例中， A 长苟方族。 在進一步或其他具體實施例中，RX與Rx，和彼等所連接之 碳原子一起形成視情況經取代之非芳族3_6員環。在進一， 或其他具體實施例中，！^與RX’和彼等所連接之碳原子一步 形成視情況經取代之非芳族3員環。在進或其他具體$ 施例中和料所連接之碳原子_起形成視情^
取代之非芳族4員環。在進一步或其他具體實施例中，RX ㈣和彼等所連接之碳原子—起形成視情況經取代之非 ^族5員環。在進—步或其他具體實施例中，rx_，和彼 所連接之碳原子—起形成視情況經取代之非芳族6員環。 在進一步或其他具體實施例中，”Ry，和彼等所連接之破 原子-起形成視情況經取代之非芳族36員環。在進—步或 其他具體實施例中，R%Ry，和彼等所連接之碳原子一=形 成視情況經取代之非芳族3員環。在進—步或其他具體實施 (中R與R和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取 代之非芳族4員環。在進—步或其他具體實施例中，^與 =等所連接之碳原子—起形成視情況經取代之非芳族$ 貝環。在進一步或其他具體實施例中，Ry與π’和彼等所連 接之碳原子—起形成視情況經取代之非芳族6員環。在進一 步或其他具體實施财’ RX||Ry和彼等所連接之碳原子一 起形成視情況經取代之非芳族3·6員環。在進—步或其他具 體實施例中，RX與^和彼等所連接之碳原子-起形成視情 143177 -34 ‘ ③ 1377200 況經取代之非芳族3員環。在進一步或其他具體實施例中， RX與Ry和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之非 芳族4員環。在進一步或其他具體實施例中，RX* Ry和彼等 所連接之碳原子一起形成視情況經取代之非芳族5員環。在 進一步或其他具體實施例中，^與矽和彼等所連接之碳原 子一起形成視情況經取代之非芳族6員環。 在一些具體實施例中，妒，^，1^，1^及^係各獨立為11、
F Cl Br、1、CF3、CN、烷基、環烷基、環丙基甲基、 NH2、職，、職"、〇H、〇R,、SH、SR.、c(〇)R· c〇2H
COOR' ^ CONH2 ^ CONHR- . CONR-R" . S〇3H ^ S(0)2R· > S(0)2NH2 . s(0)2nhr，、S(0)2NR’R，，、芳基 '雜環基或雜芳基；其中R，為 甲土乙基正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_丁基、第二_ 丁基、第二-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環'己基、笨 基或環丙基曱基；R”為甲基、乙基、正丙基異丙基、正 =基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 衣戊基、環己基、苯基或環丙基甲基；或R，與R"和彼等所 連接之氮原子一起形成視情況經取代之飽和或不飽和4_，5_ 或6_員雜環。在進一步或其他具體實施例中，Rb，RC，Rd，Re ,至少一個不為H。在進-步或其他具體實施例中， R ’ R ’ Rd，Re及Rf之兩個不為Η。在進一步或其他具體實施 例:’ Rb，Rc，Rd，m Rf之三個不為Η。在進一步或其他具 實施例中’ Rb，RC，Rd，Re& Rf之至少—個為η。在進一步 或其他具體實施例卜妒^化及圮之至少一個糾， 且至/ —個不為Η。在進一步或其他具體實施例中，Rb，rc， 143177 -35- 1377200
Rd，Re及Rf係各獨立為Η、α、CF3 '烷基、環烷基、環丙基 甲基 ' NH2、NHR'、NR'R"、OR，或 c〇2 Η。 在進一步或其他具體實施例中，Rd不為Η。在進一步或 其他具體實施例中，Rd為烷基、環烷基或環丙基甲基。在 進一步或其他具體貫施例中’ Rd為烧基。在進一步或其他 具體實施例中，W為甲基或乙基。在進一步或其他具體實 軛例中，Rd為環烷基。在進一步或其他具體實施例中，Rd 為壤丙基、環丁基或環戊基。 在一些具體實施例中，Rb與Rc，或RC與Rd，或Rd與Re， 或；^與圮，和彼等所連接之兩個碳原子一起形成視情況經 取代之芳族或非芳族5-，6-或7-員環，視情況包含丨或2個選 自0、N及S之雜原子，且其中該環可視情況經稠合至丨或2 個其他視情況經取代之芳族或非芳族5_，6或7員環，視情 況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子；且其中選用取代基 係各獨立為F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、環烷基環 丙基甲基、NH2、NHR，、NR，R·，、0H、〇R,、SH、SR,、c(())R,、 C02H、COOR，、C〇NH2、CONHRi、C0NR，R"、s〇3h、s(〇)2Ri S⑼2NH2 ' S(0)2NHR| ' S⑼2NRiR"、芳基' 雜環基或雜芳2基 在一些具體實施例中，Rb與RC和彼等所連接之兩個碳原 子一起形成視情況經取代之芳族或非芳族5_，6_或7員環， 視情況包含1或2個選自〇、N&s之雜原子’且其中該環可 視情況經稠合至1或2個其他視情況經取代之芳族或非芳 族5-，6-或7-員環，視情況包含i或2個選自〇、N及s之雜原 子；且其中選用取代基係各獨立為F、C1、Br、I、CF3、cn、 143177 -36- 1377200 烷基、環烷基、環丙基甲基、NH2、NHR，、NR，R，，、OH、OR，、 SH、SR’、C(0)R’、c〇2H、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR'R'，、 S03H、S(0)2R’、S(0)2NH2、S(0)2NHR_、s(o)2nr，r"、芳基、 雜環基·或雜芳基。 在一些具體實施例中，舻與RC和彼等所連接之兩値碳原 子一起形成視情況經取代之芳族或非芳族5_，6或7員環， 視情況包含1或2個選自0、N&S之雜原子，且其中該環可 視情況經稠合至〗或2個其他視情況經取代之芳族或非芳 族5_，6_或7~員環，視情況包含1或2個選自〇、之雜原 〇
在一些具體實施例中，_Re和彼等所連接之兩個碳原 子一起形成視情況經取代之芳族或非芳族5_，6•或7員環， 視情況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子。在一些具體實 施例中，R4RC和彼等所連接之兩個碳原子一起形成視情 :二取代b之芳族或非芳族5、6-或7_員帛。在-些具體實施 唾取代和彼等所連接之兩個碳原子―起形成視情況 取代之方族或非矣 與Rc和彼& 些具體實施例中，Rb 芳m 接之兩個碳原子—㈣成視情況經取代之 所[在一些具體實施例中，_和彼等 族7-員環：：？ 一起形成視情況經取代之芳族或非芳 個碳原子-起實施財，Rb妓和彼等所連接之兩 在-些具體實^ &取代之芳族或非芳族5_，6_或7-員環。 一起^紅⑽中’和彼等所連接之兩個碳原子 起嫩取代之芳族…7_員環。在—些具體= 143177 •37- !3772〇〇 中’ Rb與RC和彼等所連接之兩個碳原子一起形成經取代之 芳族s員環。在一些具體實施例中，妒與把和彼等所連接之 兩個碳原子—起形成經取代之芳族卜員環。在—些且體實 施例妒與Re和彼㈣連接之兩個碳原子—起形成經取 代之芳族7項環。在—些具體實施例中，Rb與V和彼等所連 接之兩個碳原子一起形成經取代之非芳族5, 6或7員環。 亡-些具體實施例中’ Rb與RC和彼等所連接之兩個碳原子 一起形成經取代之㈣族5_M環。在_些具體實施例中， 妒與RC和彼等所連接之兩個碳原子一起形成經取代之非芳 知6-員％。在—些具體實施例中，妒與把和彼等所連接之兩 個碳原子-起形成經取代之非芳族7項環。在進—步或其 他具體實施例中，和彼等所連接之兩個碳原子一起 形成視情況經取代之芳族或非芳族6_員環，包含i個選自 〇: N及S之雜原子。在進一步或其他具體實施例中，妒與 R和彼等所連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之芳 族或非芳族5·，6·或7·員環，包含⑽氧原子。在進__步或並 他具體實施例中，”RC和彼等所連接之兩個碳原子一起 形成視情況經取代之芳族或非芳族6_員環，包含i個硫原 子。在進-步或其他具體實施財，妒㈣和彼等所連接 =兩個碳原子:起形成視情況經取代之芳族或非芳心員 =L 3 1個乳原子。在進—步或其他具體實施例中，於 糾和彼等所連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之 方私或非芳族6_員環’包含2個選自〇、N及S之雜原子。在 進一步或其他具體實施例中’ Rb|^RC和彼等所連接之兩個 143177 •38· ③ 1377200 =:起形成視情況經取代之芳族或非芳族6-員環，視 清況包。或2個選自ο、，之雜原子。在進 盆 具體實施财，Rb與RC和彼等所連接之兩個碳科L起來 ==之芳族或非芳族5·，6-或Ή，視情況心 3 = N&s之雜原子。在進-步或其他具體實 W ’ R與V和彼等所連接之兩個碳原子—起形成視情 :經取代之芳族或非芳族6_員環，視情況包 ： 〇c、MS之雜原子。在進—步或其他具體實施例中，= R和彼等所連接之兩個碳原子—起形成視情況經取代之芳 族或非芳族5、6-或7-員環’視情況包含1個氮原子。在進一 步或其他具體實施例中’ Rb#Re和彼等所連接之兩個碳原 子一起形成視情況經取代之芳族或非芳族6員帛，視情況 ^ 3 1個氮原子。在—些具體實施例中’ Re與Rd和彼等所連 接之兩。個&原子_起形成視情況經取代之芳族或非芳族& 6-或7-員環，視情泥包含⑻個選自〇、nm之雜原子， 且其中該環可視情況經稍合至！或2個其他視情況經取代 之芳族或非芳族5·，6_或7-員環，視情況包含1或2個選自 〇 N及S之雜原子，且其中選用取代基係、各獨立為FQ、 ΒΓ、1、巧' CN、院基、環院基、環丙基曱基、NH2、NHR，、 ”、OH、0R，、SH、SR,、c(〇)R,、_ c〇〇r，c_2 CONHR、CONRR”、S〇3H、s(〇)2R’、s(〇)2 叫、s(〇)2NHRI、 S(0)2NR’R”、芳基、雜環基或雜芳基。 在進一步或其他具體實施例中，^與“和彼等所連接之 兩個碳原子-起形成視情況經取代之芳族或非芳族5，卜或 143177 •39- 1377200 7-員環，視情況包含1或2個選自0、1^及5之雜原子。在進 一步或其他具體實施例中，RC與！^和彼等所連接之兩個碳 原子一起形成視情況經取代之芳族或非芳族6員環，視情 況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子。 本發明之另一方面係提供式（π_Α)、（ΙΙ·Β)、（IIC)、（ii D)、 、（II_F)、（n_G)、（II_H)、（11_1}或（II_J)化合物或其新陳 代謝產物'藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、 互變異構物或前體藥物：
(Π-C) (Π-D) (Π-Ε)
(Π-G) (Π-Η) (Π-Ι)
(Π-J) 其中： W為〇 ' S、S(O)、S(0)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 143177 -40- 1377200 CH2 ' CH20、ch2s 或 CH2NH ; R1 為 H、F、Cl、Br、I、CH2F、CF2H、CF3、CN、OH、 N〇2、NH2、nh(烧基）或 N(烷基）(烷基）、s〇2(：H3、 S〇2 NH2 ' s〇2 NHCH3、C02 -烧基、視情況經取代之烷基' 視情況經取代之烯基、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之s-烷基、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代 之雜芳基； a為0，1或2 ;
Ra為Η或視情況經取代之€卜3烷基；
Ra為Η或視情況經取代之Ci 3烷基；或 Ra與Ra和彼等所連接之碳原子一起形成3 _，4_，5或6員 環’視情況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子；
Rd，Re，Rf，Rg 及 Rh 係各獨立為 Η、ρ ' Cl ' Br、I ' CF3、 CN、烷基、環烷基、環丙基曱基、NH2、NHR，、NR，R"、 OH、OR，、SH、SR，、C(0)R，、C02H、COOR·、CONH2、 CONHK、CONR'R”、s〇3H、S(0)2R| ' S(0)2NH2、 S(0)2NHR|、S(0)2NR’R"、芳基、雜環基或雜芳基；其中 RI為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_丁基、異_ 丁基、第二-丁基、第三_丁基'環丙基'環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基； R"為曱基、乙基、正-丙基、異_丙基、正_丁基、異_ 丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 143177 •41 - ，'和彼等所連接之氮原子_ S形成視情況經取 代之飽和或不飽和4_，5或6員雜環； R3 為-(cw )x _(CRy Ry ’ V(CRZ Rz ’ Ia ;其中 X為〇或1 ; y為Ο或1 ; ζ為Ο或1 ; R，R ,Ry’Ry，1^及1^’係各獨立為Η、F、α、玢或視 情況經取代之烷基；或
Rx與RX’ ’ 或Ry與Ry’ ’ 或R1RZ，，或R%Ry，或Ry與 Rz，或Rx與RZ，和彼等所連接之碳原子一起形成視 情況經取代之芳族或非芳族3_7員環，視情況包含i 或2個選自〇 ' s之雜原子，且其中該環可視情 況經稠合至1或2個其他視情況經取代之芳族或非 芳族5-，6-或7-員環’視情況包含1或2個選自〇 ' N 及S之雜原子； A 為 Η、QCOO-B1 或 C(〇)NH-B2 ;其中 B1為Η、視情況經取代之^ 6烷基或藥學上可接受 之陽離子； B2為Η或視情況經取代之Ci ·6烷基；且其中 所有烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部 份基團可視情況進一步經取代； 且其條件是，化合物不為 •42- U3177
1377200 在一些具體實施例中，本發明係提供式（II-A)、（II-B)、 (II-C)、（II-D)、（Π-E)、（Π-F)、（Π-G)、（II-H)、(Π-I)或（Π-J)化合 物。在進一步或其他具體實施例中，本發明係提供式 (ΙΙ-Α)、（ΙΙ-Β)、（II-C)、（II-D)、（ΙΙ-Ε) ' (Π-F)、（II-G)、（Π-Η) ' (ΙΙ-Ι) 或（II-J)化合物之新陳代謝產物。在進一步或其他具體實施 例中，本發明係提供式（ΙΙ-Α)、（II-B)、（II-C)、（II-D)、（Π-e)、 (II-F)、（II-G)、（II-H)、（II-I)或（II-J)化合物之藥學上可接受鹽。 在進一步或其他具體實施例中，本發明係提供式（II_A)、 (II-B)、（II-C)、（II-D)、（Π-Ε)、（II-F)、（II-G)、（Π-Η)、（Π-I)或(n_j) 化合物之藥學上可接受溶劑合物。在進一步或其他具體實 施例中，本發明係提供式（II-A)、（II-B)、（II-C)、（II-D)、（Π-E)、 (II-F)、（II-G)、（II-H)、（IH)或（n_j)化合物之藥學上可接受多 晶型物。在進一步或其他具體實施例中，本發明係提供式 (II-A)、（II-B)、（II-C)、（II-D)、（Π-E)、（II-F)、（II-G)、（II-H) ' (IH) 或（II-J)化合物之藥學上可接受酯類。在進一步或其他具體 實施例中，本發明係提供式（II_A)、（II-B)、（Π-C)、（II-D)、（Π-E)、 (II-F)、（II-G)、（II-H)、（Π-I)或（HJ)化合物之藥學上可接受互 變異構物。在進一步或其他具體實施例中，本發明係提供 式（Π-A)、（II-B)、（II-C)、（II-D)、（Π-E)、（II-F)、（II-G)、（Π-Η)、 (Π-I)或（II-J)化合物之藥學上可接受前體藥物。 在一些具體實施例中’本發明係提供式（II-A)化合物。在 143177 -43- 1377200 —些具體實施例中’本發明係提供式（II B)化合物。在一些 具體實施例中’本發明係提供式（n-c)化合物。在一些具體 貫施例中，本發明係提供式（n_D)化合物。在一些具體實施 例中’本發明係提供式(Π_Ε)化合物。在一些具體實施例中， 本發明係提供式（II-F)化合物。在一些具體實施例中，本發 明係提供式（II-G)化合物。在一些具體實施例中，本發明係 提供式（II-H)化合物。在一些具體實施例中’本發明係提供 式（π-ι)化合物。在一些具體實施例中，本發明係提供式（n j) 化合物。 在進一步或其他具體實施例中，Rd，Re，Rf，矽及Rh係各獨 立為Η、Cl、CF3 '烷基、環烷基、環丙基曱基、、NHR，、 NRR”、OR·或c〇2H。在一些具體實施例中，Rd，Re，Rf，Rg及 Rh之至少一個不為H ^在進一步或其他具體實施例中，Rd， R，Rf, Rg及Rh之兩個不為Η。在進一步或其他具體實施例 中，Rd, Re, Rf，Rg及Rh之三個不為Η。在進一步或其他具體 實施例中，Rd，Re，Rf，Rg及Rh之至少一個為Η。在進一步或 其他具體實施例中，Rd，Re，Rf，砂及Rh之至少一個為Η，且 至少一個不為Η。在進一步或其他具體實施例中，Rd不為Η。 在進一步或其他具體實施例中，Rd為視情況經取代之院基、 環烷基或環丙基甲基。在進一步或其他具體實施例中，Rd 為經取代之烷基、環烷基或環丙基曱基。在進一步或其他 具體實施例中，Rd為烷基、環烷基或環丙基甲基。在進一 步或其他具體實施例中，Rd為烷基。在進一步或其他具體 實知例中，Rd為甲基或乙基。在進一步或其他具體實施例 143177 1377200 中R為環烷基。在進一步或其他具體實施例中，Rd為環 丙基、環丁基或環戊基。 本發明夕s y γ 另一方面係提供式（ΠΚ)、（IIL)、（ΠΜ)、（IIN)、（ΙΙΟ) 或（）化5物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、 ’合劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物：
,N~N R1^ X 3 R N W~R3
N-N
ΤΝχ R1 N W-R3
(Π-L)
N~N Jt \\ R^N W-R3
(Π-Ρ) 其中
Rg與Rh係各獨立為H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烧基、 環烧基、環丙基曱基、NH2、NHR'、NR，R"、OH、OR'、 SH、SR，、C(0)R，、C02H、COOR，、CONH2、CONHR，、 CONR'R" ' S03H ' S(0)2R' ' S(0)2NH2 > S(0)2NHR' ' S(0)2NR'R"、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R'為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_ 丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丁基、 環戊基'環己基、環丙基甲基或苯基； R"為曱基、乙基 '正-丙基、異-丙基、正-丁基、異- 143177 •45- 1377200 丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 · R'與R”和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 ： 代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環。 在一些具體實施例中’本發明係提供式（II-K)、（II-L)、 ' (II-M)、（II-N)、（11-0)或(II-P)化合物。在一些具體實施例中， 本發明係提供式（Π-Κ)、（II-L)、（II-M)、（II-N)、（Π-〇)或（II-P) 化合物之新陳代謝產物。在一些具體實施例中，本發明係 提供式（II-K)、（II-L)、（ΙΙ-Μ)、（II-N)、（11-0)或（II-P)化合物之藥 籲 學上可接受鹽《在一些具體實施例中，本發明係提供式 (II-K)、（Π-L)、（II-M)、（II-N)、（11-0)或（Π-P)化合物之藥學上可 接受溶劑合物。在一些具體實施例中，本發明係提供式 (II-K)、（Π-L)、（II-M)、（II-N)、（11-0)或（II-PH匕合物之藥學上可 接受多晶型物。在一些具體實施例中，本發明係提供式 (II-K)、（II-L)、（II-M)、（II-N)、（11-0)或（II-PH匕合物之藥學上可 接受酯類。在一些具體實施例中，本發明係提供式（II_K)、 ^ (II-L)、（Π-M)、（Π-Ν)、（11-0)或（Π-P)化合物之藥學上可接受互 變異構物。在一些具體實施例中，本發明係提供式（ΙΙ-Κ)、 (II-L)、（Π-M)、（ΙΙ-Ν)、（11-0)或（Π-P)化合物之藥學上可接受前 體藥物^在一些具體實施例中，本發明係提供式（ΙΙ-Κ)化合 物。在一些具體實施例中，本發明係提供式（Π-L)化合物。 ’ 在一些具體實施例中，本發明係提供式（ΙΙ-Μ)化合物《在一 些具體實施例中，本發明係提供式（Π-Ν)化合物。在一些具 體實施例中，本發明係提供式（11-0)化合物。在一些具體實 143177 • 46 ·
1377200 施例中’本發明係提供式（Π—ρ)化合物。 在其他具體實施例中，本發明係提供式（Π-Q)化合物，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、δ旨、互變異構物或前體藥物 Ν-Ν Λ ^
其中： R1與Rj係各獨立為Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烧基、 環烧基、環丙基曱基、NH2、NHR1、NR'R"、OH、OR1、 SH、SR'、C(0)R.、C02H、COOR·、CONH2、CONHR，、 CONR’R"、S03H、S(0)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR，、 S(0)2NR'R”、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R'為曱基、乙基、正-丙基、異_丙基、正_ 丁基、異_ 丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基； R"為曱基、乙基、正-丙基、異_丙基、正丁基、異· 丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、環丙基、環丁基' 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R|與R"和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環。 143177 •47- 進步或其他具體實施例中，W為〇或S。在進一步或 ^ "體貫鉍例中，w為s。在進一步或其他具體實施例中， R 為Η、F、C1 ' &、CH2f、CF2H、％、呵呢或視情 兄·二取代之苯基。在進一步或其他具體實施例中，&為〇。 進步或其他具體實施例中，Ra為ϋ，且Ra ’為H。在進 —步或其他具體實施例中，^¥為〇或5;尺1為11、17、（：卜玢、 、αρ#、CF3、NH2、CH3或視情況經取代之笨基；且a 為〇。在某些具體實施例中，於本文中所提供者為下式化合 物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物： r1 N W-CR5^—(CRyRy')y—(CRZR2)Z—C(0)B3
其中： W為〇或S ; R1 為 Η、F、α、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、 -N02、-NH2、-N^Cw 烷基）、-Ν((ν4 烷基）(Cl-4 烷基）、 -so2ch3、-so2NH2、-S02NHCH3、-C02-Cb4烷基、q.4 烧基、C1M稀基、Cu烧氧基、ChS-炫基、匚3_6環烧 基、視情況經取代之C^6雜環烷基、視情況經取代之 苯基或視情況經取代之5或6員雜芳基；
Re，Rf，Rg及 Rh係各獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、 甲基、乙基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、〇H、OCh3 或 OCH2CH3 ； 143177 -48· 1377200 、CF3、CN、NH2、NHR.、NR'R" ' 、C(〇)R’、c〇2H、COOR，、CONH2、 CONHR'、CONR，R"、ςη u 〜〜 S〇3H、s(o)2r’、S(0)2NH2、S(0)2NHR' 或 s(o)2nr.r"; R|與R"為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯 土視睛况心取代之炔基、視情況經取代之雜烧 土視清况t取代之雜稀基、視情況經取代之雜
炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之 裱烯基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代 之雜芳基；或 R 一 R和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4_，5-或6-員雜環； y為0或1 ; z為0或1 ; RX，RX’，W，’係各獨立為H、F、α、Br、
Rd 為 Η、F、α、Br、I OH、OR’、SH、SR'
Ci - 3烧基；或 RX與RX’ ’或『與…’，或^與!^，或^與矽，或Ry與RZ， 或Rx與π，和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經 取代之非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自〇、N 及S之雜原子； B3為OB1、NB2Z，或胺基酸殘基或其烷基酯，或於活體 内經生物代謝成OH或0-之基團（意即羧酸之前體藥 物）； B1為Η、視情況經取代之（^·6烷基或藥學上可接受之 143177 •49· 1377200 陽離子；且 各B2係獨立為Η或視情況經取代之烧基。
RdgNMq，且y-h係全為Η，則…不為未經取代之苯基。 乙基、正-丙基、異· 第二-丁基、環丙基、 在特殊具體實施例中，R，為甲基、 丙基、正-丁基、異-丁基、第二_ 丁基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；R"為曱基、 乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_丁基、第二丁某、 第二-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱 基或苯基；或R’與R"和彼等所連接之氮原子—起形成視情 況經取代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環。 在特殊具體實施例中’本文中所提供者為具有下列結構 之化合物：
或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多 晶型物、酯、互變異構物或前體藥物， 其中： w為0或S ; R1 為 Η、F、Cl、Br ' I、-CH2F、-CF2H、_CF3 ' -CN、-OH 、 -N〇2、-NH2、-NH(C 卜 4 烷基）、-N(CV4 烷基)(Cl 4 烷基）、 -S02CH3、-S02NH2、-S02NHCH3、-CCVCh烷基、Cu 143177 -50- 1377200 烷基、CV4烯基、Ch烷氧基、（V4s-烷基、c3_6環烷 基、視情況經取代之(：卜6雜環烷基、視情況經取代之 苯基或視情況經取代之5或6員雜芳基；
Rd 為 F、Cl、Br、I、CF3、芳基、雜芳基、CN、N02、 NH2、NHR1、OH、OR·、SH、SR1、C(0)R·、C02H、COOR，、 CONH2、CONKR1、CONR，R"、S03H、S03R'、S(0)2R，、 S(0)2NH2、S(0)2NHR，或 S(0)2NR'Rn ;
Rd ]為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷 基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視 情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜烯基、視情 況經取代之雜快基、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之環烯基、視情況經取代之雜環基、視情況經 取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、函基、CN、 NH2、NHR'、NR，R·，、OH、OR，、SH、SR'、C(0)R，、C02H、 COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R，’、S03H、S(0)2R|、 S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(0)2NR，R"; 各RW系獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁 基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基； 各R·'係獨立為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 R’與R"係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-, 5-或6-員壞， 143177 -51 - 1377200
Rx與Rx’係各獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 雜烷基、視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜 炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯 基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR’、 NR，R” ' OH、OR'、SH、SR·、C(0)R'、C02H、COOR1、 CONH2、CONHR’、CONR'R"、S03H、S(0)2R·、S(0)2NH2、 s(o)2nhr，或 s(o)2nr’r，，；或
Rx與Rx’和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代 之非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自Ο、N及S 之雜原子； B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、視情況經取代之q _6烷基或藥學上可接受之 陽離子；且 各B2係獨立為Η或視情況經取代之烷基。 在一些特殊具體實施例中，本文中所提供者為具有下列 結構之化合物：
或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多 晶型物、酯、互變異構物或前體藥物， 其中： 143177 -52- 1377200 W為0或s; R1 為 Η、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、 -N02、-NH2、-NHCh烷基）、烷基 XCu烷基）、 -S02CH3、-S02NH2、-S02NHCH3、-C02-C卜4烷基、Cn 烷基、Ch烯基、Ch烷氧基、ChS-烷基、c3_6環烷 基、視情況經取代之Ci-6雜環烷基、視情況經取代之 苯基或視情況經取代之5或6員雜芳基；
Rd為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、 視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情 況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況 經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基 '視情況經 取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代 之雜芳基、鹵基、CN、Ν02、NH2、NHR·、NR'R"、ΟΗ、 OR'、SH、SR，、C(0)R'、C02H、COOR'、CONH2、CONHR1、 CONR，R"、S03H、S03R，、S(0)2R，、S(0)2NH2、S(0)2NHR' 或 s(o)2nr'r";
Rd 1為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷 基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視 情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜烯基、視情 況經取代之雜炔基、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之環烯基、視情況經取代之雜環基、視情況經 取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、CN、 NH2、NHR'、NR，R，，、OH、OR，、SH、SR_、C(0)R，、C02H、 COOR' ' CONH2 ' CONHR' ' CONR'R" ' S03H ' S(0)2R' ' 143177 -53- 1377200 s(o)2nh2、s(o)2nhr·或 s(o)2nr'r"; 各R'係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁 基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基； 各R"係獨立為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基 '異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R’與R"係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-, 5-或6-員環；
Rx為F、Cl、Br、I或鹵烷基；
Rx’係獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯 基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、 視情況經取代之雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR·、 NR，R”、OH、OR，、SH、SR'、C(0)R，、C02H、COOR’、 CONH2、CONHR，、CONR，R，，、S03H、S(0)2R，、S(0)2NH2、 S(0)2NHR，或 S(0)2NR'R，，；且 B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、視情況經取代之(^-6烷基或藥學上可接受之 陽離子；且 各Β2係獨立為Η或視情況經取代之烷基。 本發明之另一方面係提供一種在需要經降低尿酸含量之 143177 -54- ⑧ . 病患之一或多種組織或器官中降低尿酸含量之方法，其包 括對該病患投予尿酸含量降低量之本文中所揭示之化合 物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物' _ 多晶型物、醋、互變異構物或前體藥物。在一些具體實施 例中病心具有特徵為異常高含量之尿酸在病患之一或多 種組織或器官中之病症。 在進一步或其他具體實施例中，此病症之特徵為尿酸之 Φ 過度生產、尿酸之低排泄 '腫瘤溶解、血液病症或其組合。 在進一步或其他具體實施例中，血液病症為紅血球增多症 或髓樣化生。在進一步或其他具體實施例中，需要經降低 血π尿I3里之病患係患有痛風、反覆痛風發作、痛風性 關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠狀心臟疾 病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley_SeegmiUer徵候簇、腎臟病腎 石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒 '副 甲狀腺機能亢進、牛皮癬或肉狀瘤病◦在進一步或其他具 鲁 豸貫知例中’尿西夂含量係在病患之-或多種組織或器官中 絰降低達至少約1%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸 含量係在病患之一或多種組織或器官中經降低達至少約 • 2%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含量係在病患之 ： 一或多種組織或器官中經降低達至少約5%。在進一步或其 他具體實施例中，尿酸含量係在病患之一或多種乡且織或器 官中經降低達至少約齡。在進一#或其他具體實施例中， 尿酸含量係在病患、之一或多種組織《胃官中經降低達至少 約12%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含量係在病 143177 -55- 1377200 患之一或多種組織或器官中經降低達至少約15%。在進一 步或其他具體實施例中，尿酸含量係在病患之一或多種組 織或器官中經降低達至少約2〇%。在進一步或其他具體實 施例中，尿酸含量係在病患之一或多種組織或器官中經降 低達至少約25%。在進一步或其他具體實施例中，尿酸含 量係在病患之一或多種組織或器官中經降低達至少約 30%。在進一步或其他具體實施例中尿酸含量係在病患 之一或多種組織或器官中經降低達至少約4〇%。在進一步 或其他具體實施例中，尿酸含量係在病患之一或多種組織 或器官中經降低達至少約5〇%。在進一步或其他具體實施 例中，尿酸含量係在病患之一或多種組織或器官中經降低 達至/約60%。在進—步或其他具體實施例中尿酸含量 係在病患之-或多種Μ織或器官中經降低達至少約爾。 在進-步或其他具體實施例中，尿酸含量係在病患之一或 多種組織或器官中經降低達至少約75%。 在進步或其他具體實施例中，組織或器官為血液。在 、〆或其他〃、體實把例中，血液尿酸含量係經降低達至 人約0.5宅克/公合。在進—步或其他具體實施例中血液 尿酸含量係經降低達至少約1毫克/公合。在進一步或其他 八體實把例中’血液尿酸含量係經降低達至少約2毫克/公 合。 在進步或其他具體實施例中，係投予本文令所揭示化 或夕種新陳代謝產物。在進一步或其他具體實施 例中，係投予本文中所揭示化合物之一或多種藥學上可接 J43177 * 56 * 1377200 党鹽。在進-步或其他具體實施例中，係投予本文中所揭 化〇物之 <多種藥學上可接受溶劑合物。在進一步或 其：具體實施例中’係投予本文中所揭示化合物之一或多 種樂學上可接受多晶型物H步或其他具體實施例中， 係投予本文中所揭示化合物之一或多種藥學上可接受酯 類在進一步或其他具體實施例中，係投予本文中所揭示 化合物之一或多種藥學上可接受互變異構物。在進一步或
其他具體實施例中，係衫本文巾所揭示化合物之一或多 種藥學上可接受前體藥物。 本發月之又再另-方面係、提供—種在病患中降低尿酸生 產’增加尿酸排泄或兩者之方法，其包括對該病患投予本 文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、多晶型物、醋、互變異構物或前體藥物二 本發明之另-方面係、提供—種在病患中治療或預防血尿
酸過南之方法，其包括對該病患投予有效量之本文中所揭 不之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶 ，合物、多晶型物、酷、互變異構物或前體藥物，其中該 量係有效降低尿酸之含量。 本發明之另-方面係提供一種治療患有特徵為尿酸之里 常組織或器官含量之症狀之病患之方㈣包括對該病患 ，予有效量之本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物 '酯 '互變異構 物或前體藥物。在-些具體實施例中，症狀之特徵為尿酸 之低組織Φ量。在進一步或其他具體實施例中，症狀之特 143177 •57- 徵為尿酸之高組織含量。在進一步或其他具體實施例中， 症狀係選自痛風、反覆痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸 血症、高血壓、心血管疾病、冠狀心臟疾病、 徵候簇' Kelley-Seegmiller徵候簇、腎臟病 '腎石、腎力衰竭、 關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、 牛皮癬或肉狀瘤病。在進一步或其他具體實施例中，症狀 為痛風。在進一步或其他具體實施例中，症狀為關節發炎。 在進一步或其他具體實施例中，關節發炎係因尿酸結晶在 關郎中之沉積所造成。在進一步或其他具體實施例中，尿 酸結晶係被沉積在關節流體（滑液）或關節内襯（滑膜内襯） 中。在其他具體實施例中，此方法進一步包括投予有效治 療症狀之藥劑。在進一步或其他具體實施例中，藥劑係= 效降低尿酸之組織含量。在進—步或其他具體實施例中， 藥劑為非類固醇消炎藥物（NSAID)、秋水仙素、皮質類固醇、 親腎上腺皮質激素（ACXH)、羧苯磺胺(pr〇benecid)、沙芬吨^穴 (SulfmPyrazone)或異嗓呤醇。在進一步或其他具體實施中二 藥劑為異嘌呤醇。 ’ 本發明之又再另-方面係提供—種在處於發展其特 尿酸之異常组織含量之症狀之經增加危險下之病患中， 防該症狀之方法，其包括對該病患投予有效量之本文中預 揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可 所 、 溶劑合物 '多晶型物、g旨、互變異構物或前體藥物。肌 些具體實施例中，症狀係選自錢、反覆痛風發作、，一 性關節炎、向尿酸血症、高血壓、心血管疾 ^ ，風 、、冠狀心臟 143177 •58- ，“00 疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley-Seegmiller徵候簇、腎臟病 腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒 Μ甲狀腺機能亢進'牛皮癖或肉狀瘤病。
本發明之另一方面係提供一種在病患中治療痛風、反覆 痛風發作 '痛風性關.節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管 疾病、冠狀心臟疾病、徵候簇、Keliey See_h 徵候族、腎臟病、腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、 尿石病、錯中毒、副甲狀腺機能充進、牛皮癖或肉狀瘤病 • 八包括對该病患投予有效量之本文中所揭示之化 口物，或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物。
本發明之另一方面係提供一種在病患中治療痛風之方 法’其包括對該病患投予有效量之本文中所揭示之化合物， 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶 尘物、^、互變異構物或前體藥物。在一些具體實施例中， 此方法進—步包括投予有效治療痛風之藥劑。在進-步或 其他具體實施例中，藥劑為異嘌呤醇。 ^ Θ之另方面係提供—種在病患中預防形成或降低 ’風石之大小之方法，其包括對該病患投予有效量之 本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、落曰荆4 夕日日支物、酯、互變異構物或前體藥 物。 本發明之另—方面係提供一 器g中降低尿酸含量之方法， 種在病患之一或多種組織或 其包括對該病患投予尿酸含 143177 -59- 1377200 量降低量之本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構 物或前體藥物，其甲在尿酸含量上之降低會造成降低高血 壓或心j6l管事件。 本發明之另一方面係提供一種在病患中治療次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HPRT)缺乏之方法，其包括對該 病患投予本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、醋、互變異構物 或前體藥物。 本發明之其他方面係提供可用於降低尿酸含量之醫藥組 合物，其包含： i) 足量之本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、S旨、互變異 構物或前體藥物，以降低尿酸含量；與 ii) 視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之其他方面係提供可用於降低高血壓或心血管事 件之醫藥組合物，其包含： i) 足量之本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、醋、互變異 構物或前體藥物，以降低尿酸含量；與 ii) 視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之其他方面係提供一種醫藥組合物，其包含： i)本文中所揭示之化合物，或其新陳代謝產物、藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或 143177 -60- (S) 前體藥物； ii)異嘌吟醇；及 邱視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之其他方㈣提供可用於治療水腫與高血壓 樂=合物’其㈣持尿酸含量在.預處理含量下或造成 含量上之降低，該組合物包含： i)抗高血壓劑； ϋ)尿酸含量保持或降低量之式(π)化合物，或其新 產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物1、 互變異構物或前體藥物；及 曰 邱視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之其他方面係提供可用於治療癌症之醫藥級合 物，其亦保持尿酸含量在預處理含量下或造成尿酸含量: 之降低，該组合物包含： i)抗癌劑； ⑴尿酸含量保持或降低量之式(11)化合物，或其新陳代謝 產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、 互變異構物或前體藥物；及 m)視情況選用之一或多種藥學上可接受之載劑。 本發明之其他方面係提供可用於降低化學療法在癌症病 患中之副作用之醫藥組合物，該組合物包含： 〇尿酸含量保持或降低量之式（11)化合物，或其新陳代謝 產物、藥學上可接受之鹽 '溶劑合物、多晶型物、酯、 互變異構物或前體藥物；與 143177 -61 - 1377200 ii)視情況選用之一或多種藥學上可接受之載兩】. 其中該副作用係關於經提高之尿酸含量。 - 本發明係提供在病患中調節尿酸含量之方法其包括對 < 該病患投予有效含量調節量之本文中所揭示之化合物。本 發明亦提供關於在病患中治療尿酸新陳代謝作用及所形成 病痛之病症之醫藥組合物與方法’譬如痛風、痛風性關節 ·· 炎、炎性關節炎、腎臟病' 腎石病（腎石）' 關節發炎、尿 酸鹽晶體在關節中之沉積、尿石病（結石在尿道中之形 成）、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積、^触加徵候娱及/ · 或 Kelley-Seegmiller 徵候娱》 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為具有下列結 構之化合物：
溶劑合物 '多晶
或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽 型物、酯、互變異構物或前體藥物， 其中： %為0或S ; R1為 Η、F、α、Br、！、-CH2F、、_CF3、_CN、、 -n〇2、_ΝΗ2、_NH(Cl.4 烷基）、_N(Cl-4 烷基）(Ci 4 烷基）、 -s〇2ch3、-S〇2NH2、-so2nhch3、-C(VCi 4 烷基、Ci 4 烷基、 C1·4稀基、Q-4院氧基、ChS-燒基、C3·6環烷基、視情況 經取代之C1_6雜環烷基 '視情況經取代之苯基或視情況經 !43177 -62- (§) 1377200 取代之5或6員雜芳基；
Rd 為 F、Cl、Br、I、CF3、芳基、雜芳基、CN、N02、NH2、 NHR'、OH、OR_、SH、SR，、C(0)R'、C02H、COOR，、CONH2、 CONHR' ' CONR'R" ' S03H ' S03R' > S(0)2R' ' S(0)2NH2' S(0)2NHR' 或 S(0)2NR，R";
Rd 1為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷基、視 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之雜烷基、視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR’、NR'R·'、OH、OR·、 SH、SR'、C(0)R'、C02 Η、COOR·、CONH2、CONHR'、CONR'R”、 S03H、S(0)2R·、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 SCOhNR'R'，； 各R'係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基； 各R"係獨立為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 K與R"係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之飽 和或不飽和4-，5-或6-員環；
Rx與Rx’係各獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取 代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況 143177 -63- 1377200 經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 鹵基、CN、NH2、NHR，、NR'R"、〇H、OR,、SH、SR,、C(0)R,、 C02H、COOR’、CONH2、CONHR’、CONR’R"、S03H、S(0)2R'、 S(0)2NH2、S(0)2NHR，或 s(o)2nr，r";或 R與R和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之 非芳族3-7員環’視情況包含1或2個選自〇、n及S之雜原子； B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B為Η、視情況經取代之Ck烧基或藥學上可接受之陽離 子；且 各B2係獨立為η或視情況經取代之烷基。 在一些具體實施例中，W為S。在一些具體實施例中，w為 〇。在一些具體實施例中，B3為〇Βι。在一些具體實施例中， B為驗（alkali) 土金屬陽離子或驗（alkaline) 土金屬陽離子。在 —些具體實施例中，B3為NB%。任何前述技術方案之化合 物’其中B3為胺基酸殘基或其低碳烷基酯。在一些具體實 施例中’ Rx與RX，係獨立為Η、F、CFS或甲基。在一些具體 實施例中’ Rx為F，且Rxl為F。在一些具體實施例中，R〗 為 Η、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2 或 CH3。在—些 具體實施例中，R1為Br。在一些具體實施例中，Rd為η、ρ、 Cl、Br、I、CF3 或 CN » 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為具有下列結 構之化合物： 143177 •64- 1J772〇〇
^_ι- 〆 口 Η 型物、酯、互變異構物或前體藥物， 其中： w為〇或s ;
R1為 Η、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-Cf3、_CN、〇Η、 2、视2、-NH(Cl_4烷基）、_N(Ch烷基）(Ci *燒基）、 -S〇2CH3、-S〇2nh2、-so2nhch3、-C〇2_Cl-4烧基、Ci 4烧基、 q-4烯基、Ch絲基、Cl.4S_烧基、c3d貌基、H兄 經取代之cv6雜環烧基、視情況經取代之笨基或視情況經 取代之5或6員雜芳基；
Rd為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視
情況經取代之炔基 '視情況經取代之雜烧基、視情況經取 代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環基: 視情況經取代之芳基 '視情況經取代之雜芳基、齒基、cn、 N〇2、NH2、NHRI、NR.R..、0H、〇R,、SH、SR,、c(q)r, COOR’、CONH2、CONHR·、C0NR.R”、s〇3H、s〇3R,、s(〇):r, s(o)2nh2、S(0)2NHR’ 或 s(o)2nr，r";
Rd 1為零至四個取代基’獨i選自視情況經取代之烧基、視 情況經取狀縣'視情況經取狀炔基、視情㈣取代 之雜炫基、視情況經取代之雜稀基、㈣況經取代之雜块 143177 •65· 1377200 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR'、NR'R”、OH、OR’、 SH、SR1、C(0)R，、C02H、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R'，、 so3h、s(o)2r’、s(o)2nh2、s(o)2nhr，或 s(o)2nr.r"; 各R’係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基； 各R"係獨立為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R’與R”係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之飽 和或不飽和4-，5-或6-貝壞，
Rx 為 F、Cl、Br、I 或 q -C3 氟烧基；
Rx’係獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯 基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情 況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜 環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵 基、CN、NH2、NHR'、NR'R”、OH、OR，、SH、SR,、C(0)R，、 C02H、COOR，、CONH2、CONHR'、CONR，R，_、S03H、S(0)2R'、 S(0)2NH2、S(0)2NHR，或 S(0)2NR'R";且 B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、視情況經取代之<^_6烷基或藥學上可接受之陽離 143177 -66- ⑸7200 子；且 各B2係獨立為Η或視情況經取代之烷基。
在一些具體實施例中，W為S。在一些具體實施例中，w 為〇。在一些具體實施例中，B3為0Βι。在一些具體實施例 中’ B1為驗（alkali) 土金屬陽離子或驗(alkaline) 土金屬陽離子。 在一些具體實施例令，B3為NB%。任何前述技術方案之化 合物’其中B3為胺基酸殘基或其低碳烷基酯。在一些具體 實施例中，Rx與Rx’係獨立為Η、F、甲基或CF3。在一些具 體實施例中，Rx為F，且Rxl為F »在一些具體實施例中， R1 為 Η、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2 或 CH3。在一 些具體實施例中，R1為Br。在一些具體實施例中，Rd為F、 Cl、Br、I、CF3 或 CN。 在某些具體實施例中’於本文中所揭示者為具有下列結 構之化合物：
R1 Ο
曰曰 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多 型物、酯、互變異構物或前體藥物， 其中： w為〇或S ; R1為ii基或ii烧基；
Rd 為 Η ;
Rd 1為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷基、視 143177 •67- 1377200 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之雜烷基、視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR1 ' NR'Rn、〇H、OR'、 SH、SR'、C(0)R，、C02H、COOR，、CONH2、CONHR·、CONR'R"、 S03H、S(0)2R，、S(0)2NH2、S(0)2NHR，或 S(0)2NR'R” ； 各R'係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基曱基或苯基； 各R"係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基' 環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R|與R”係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之飽 和或不飽和4-，5-或6-員環；
Rx與Rx’係各獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取 代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況 經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 鹵基、CN、NH2、NHR，、NR，R”、OH、OR'、SH、SR，、C(0)R' ' C02 Η、COOR-、CONH2、CONHR·、CONR'R"、S03 Η、S(0)2R，、 s(o)2nh2、s(o)2nhr，或 s(o)2nr'r";或
Rx與Rx’和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之 143177 •68· 1377200 非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自Ο、N及S之雜原 子； B3為OB1、nb22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、視情況經取代之(^_6烷基或藥學上可接受之陽離 子；且 各Β2係獨立為Η或視情況經取代之烷基。 在—些具體實施例中，W為S。在一些具體實施例中，w 為〇。在一些具體實施例中，B3為0Βι。在一些具體實施例 中，B為驗（alkali) 土金屬陽離子或驗（alkaline) 土金屬陽離子。 在些具體實施例中’ B3為NB2 2。在一些具體實施例中， B為胺基酸殘基或其低碳烧基酯。在一些具體實施例中， RX與Rxl係獨立為H、F、CF3或甲基。在一些具體實施例中， Rx為曱基，且rxi為曱基。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種治療痛 風之方法’其包括對有需要之個體投予治療上有效量之本 文中所揭示之化合物。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種在個體 〇療血尿酸過兩之方法，其中包括對有需要之個體投予 /σ療上有效量之本文中所揭示之化合物。 一在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為一種醫藥組 〇物其包含治療上有效量之本文中所揭示之化合物，與 、、子°矣爻之賦形劑。在一些具體實施例中，化合物之 ’冶療上有纷I彳έ # 里係為治療上有效治療痛風之量。 文中所述任何化合物之藥學上可接受鹽係包括苄星 343177 -69- 1377200 (benzathine)、氣普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺 '曱基 葡胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、苄苯乙 胺、氯芊咪唑、二乙基寧（diethyliunine)、六氫吡畊' 丁三醇 胺、鋇及鉍鹽。在一些具體實施例中，本文中所述任何化 合物之B1為苄星(benzathine)、氣普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、 乙二胺、甲基葡胺、普魯卡因、鋁 '鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、 鋅、苄笨乙胺、氯芊咪唑、二乙基寧（diethyliunine)、六氫p比 啩、丁三醇胺、鋇或鉍陽離子。 發明詳述 本發明之新穎特徵係特別敘述於隨文所附之請求項中。 本發明之特徵與優點之更良好地瞭解可參考所提出其中利 用本發明原理之說明性具體實施例之下文詳細說明而獲 得。 雖然本發明之較佳具體實施例已於本文中顯示與描述， 但此種具體實施例僅藉由實例方式提供。對本文中所述之 本發明具體實施例之不同替代方式可被採用於實施本發 明。所意欲的是，下述請求項係定義本發明之範圍，且在 此等請求項範圍内之方法與結構及其等效事物係藉以被涵 蓋。 於本文中使用之段落標題僅供建構目的，而非欲被解釋 為限制所述之主題事項。在本申請案中所引用之所有文件 或部份文件，包括而不限於專利、專利中請案、論文、書 籍、手冊及論述，係據此特別併於本文供參考以供本文 所陳述之目的。 143177 •70· j3772〇〇 方法：迷行尿酸含量 本發明亦提供可用於與迷行尿酸含量有關聯之疾病或疾 曰法此方法包括對具有迷行含量之尿酸之病患投予 有效里之如本文中所述之組合物以恢復尿酸含量至可接 里或非逑行含量。本發明亦提供可在需要經降低展 之病心之或多種組織或器官中用於降低尿酸含量 之方法，其包括對該病患投予尿酸含量降低量之如本文中 所述之址合物。本發明亦提供可在病患中用於降低尿酸生 產二增加尿酸排泄或兩者之方法，其包括對該病患投予有 效量之如本文中所述之組合物。本發明亦提供可在病患中 用於=療或預防血尿酸過高之方法’其包括對該病患投予 有效里之如本文中所述之組合物。本發明亦提供可用於治 療患有特徵為尿酸之異常組織或器官含量之症狀之病患之 方法’其包括對該病患投予有效量之如本文中所述之組合 物。本發明亦提供可用於治療患有痛風'反覆痛風發作、 痛風性關節炎、高尿酸血症、高血麼、心血管疾病、冠狀 心臟疾病、Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley-Seegmmer徵候簇、腎臟 病、腎石、腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、錯中 毒' 副甲狀腺機能宄進、牛皮癬或肉狀瘤病之病患之方法， 其包括對該病患投予有效量之如本文中所述之組合物。本 發明亦提供可在處於發展其特徵為尿酸之異常組織含量之 症狀之經增加危險下之病患中，用於預防該症狀之方法， 其包括對該病患投予有效量之如本文中所述之組合物。本 發明亦提供可在病患中用於治療痛風、反覆痛風發作、痛 143177 1377200 風性關節炎、高尿酸血症、高血壓、心血管疾病、冠狀心 臟疾病' Lesch-Nyhan徵候簇、Kelley-Seegmiller徵候簇、腎臟病、 腎石 '腎力衰竭、關節發炎、關節炎、尿石病、鉛中毒、 副甲狀腺機能亢進、牛皮癬或肉狀瘤病之方法，其包括對 該病患投予有效量之如本文中所述之組合物。本發明亦提 供可在病患中用於治療痛風之方法，其包括對該病患投予 有效：a:之如本文中所述之組合物。本發明亦提供可在病患 中用於預防形成或降低鬆石/痛風石之大小之方法，其包括 對該病患投予有效量之如本文中所述之組合物。 特定化學術語 除非另有定義，否則於本文中所使用之所有技術與科學 術語均具有如熟諳所請求主題事項所歸屬之技藝者一般所 明瞭之相同意義。在有多個關於本文術語之定義之情況 中，在此段落中者係佔優勢。在參考URL或其他此種赛別 器或網址之情況下’應a月瞭的是，此種審別_可改變，且 在：際網路上之特定資訊可變化無常，但相當資訊可藉由 搜哥網際網路或其他適當參考來源而發現。其參考資料係 "正貫此種資訊之有效性與公開傳播。 應明瞭的是，前文-般說明及下文詳細說明係僅為舉 與解釋。，。而並非所請求之任何主題事項之限制。在本申 ，中’早數之使用係包括複數，除非另有特別敘述。必 :疋β於本專利說明書及隨文所附之請求項中使 二，單數形式”一種"、，，一個，，及，，該"係包括複數指示物 乐1内文另有清楚指述。亦應注意的是，，，或"之使用係 143177 -72· 1377200 .謂，•及/或"，除非另有述及。再者，••包括（induding)„ 一詞， •以及其他形式譬如"包含（include)”、"加入（includes)"及"被包 • 含（included)”之使用，並未受到限制。 標準化學術語之定義係參閱參考著作，包括Carey與 Sundberg尚等有機化學第4版"第A (2〇〇〇)與B (2〇〇1)卷， • PlenUm出版社，NewYork。除非另有指出，否則係採用質譜、 NMR、HPLC、IR及UV/Vis光譜學與藥理學之習用方法。 φ 在取代基係藉由其從左邊書寫至右邊之習用化學式所指 定之情況下，其同樣地涵蓋由於將結構從右邊書寫至左邊 所造成之化學上相同取代基。作為非限制性實例，_CH2〇_ 係相當於-OCH2-。 除非另有指明，否則一般化學術語之使用，譬如惟不限 於烷基、胺’、"芳基"，係相當於其視情況經取代之形 式。例如，於本文中使用之"烷基”係包括視情況經取代之 院基。 • 在一些具體實施例中，本文所提出之化合物具有一或多 個立體中心》在一些具體實施例中，各中心係以尺或5組態 或其組合存在。在一些具體實施例令，本文所提出之化合 物具有一或多個雙鍵。在一些具體實施例中，各雙鍵係以E (及4·)或z (膺式）組態或其組合存在。一種特定立體異構 物、區域異構物、非對映異構物、對掌異構物或差向立體 異構物之呈現，應明瞭係包括所有可能之立體異構物、區 域異構物、非對映異構物'對掌異構物或差向立體異構物， 及其混合物。因此，本文所提出之化合物包括所有個別組 143177 •73· 1377200 態之立體異構物、區域異構性、非對映異構、對掌異構及 差向立體異構形式，以及.其相應之混合物。關於使一個特. 定立體中心反轉或保留不變之技術，及關於解析立體異構·· 物之混合物者，可參閱例如pumiss等人（編著），v〇GEL氏實 用有機化學百科全書補充第5版，Longman科學與技術公司， Essex，1991，809-816 ;與 Hellei•，献 〇：—· 199〇, 23, 128。 於本文中使用之"部份基團”、”化學部份基團，，、，,基團，， 及化學基團’’術語，係指分子之特定鏈段或官能基。化學 部份基團經常被認為是被包埋在或經附加至分子之化學個《 體。 於本文中使用之"反應物”一詞係指用以產生共價鏈結之 親核劑或親電子劑。 "鍵結，，或”單鍵"術語係指當藉由該鍵結接合之原子被 認為是較大亞結構之一部份時，在兩個原子或兩個部份基 團間之化學鍵。 選用”或’’視情況’’術語係意謂隨後所述之事件或狀況 可以或可以不發生’且說明文係包括其中該事件或狀況發< 生之情況及其中未發生之情況。例如，，，視情況經取代之烷 基"係意謂，，烷基”或，，經取代之烷基”。再者’視情況經取 代之基團係意謂未經取代（例如（HA)、完全取代（例如 -CF2CF3)、經單取代（例如或在完全取代與經單取 代中間任何位置之程度下經取代（例如_CH2CHF2 ' _cH2CF3、 -ChCH3、-CFHCHF2等）。關於含有一或多個取代基之任何基 團，此種基團並非意欲引進立體上不實用及/或合成上不可 143177
-74- 1377200 行之任何取代或取代型式（例如，經取代之烷基包括視情況 經取代之環烷基，其依次係被定義為包括視情況經取代之 烷基，無限地可能）。因此，一般應明瞭任何所述取代基具 有最问分子篁為約1,000道爾吞，而更典型上為至高約5〇〇道 爾呑（除非是在其中巨分子取代基係明顯地意欲之情況 中，例如多肽 '多醣、聚乙二醇、DNA、抓八等）。"經取 代”基團係視情況以下述作為非限制性實例，被烷基烯 基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、環烯基、 雜環基、芳基、烷基雜芳基、烷基環烷基、烷基環烯基、 烷基雜環基、烷基芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜環 基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳烷基、雜烷基雜環基、 雜烷基芳基、垓雜烷基雜烷基、環烯基雜烷基、雜環基雜 烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、齒基、 CN ' N02 ' NR2、OR、SR、C(0)R、c〇2r、c〇Nr2、s〇3r、 S(0)2R、S(0)2NR2或其類似基團取代，其中各R係獨立為烷 基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、環 烯基、雜環基、芳基、雜芳基或其類似基團，或其中在相 同原子上之兩個R基團一起採用，形成3_1〇員雜環。 於本文中使用之cvcx，包括Cl-C：2、c]-c3…Ci-Cx。僅舉例 言之，稱為"C1-C4"之基團係表示有一至四個碳原子在此部 份基團中，意即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子 或4個碳原子之基團，範圍也一樣。因此，僅 舉例5之’ "C! -C：4烷基"表示有一至四個碳原子在烷基中， 意即烷基係選自曱基、乙基'丙基、異丙基、正_丁基'異 143177 -75- 1377200 丁基、第二-丁基及第三-丁基之中。無論其何時在本文中出 現，數字範圍，譬如”1至10，，，係指在特定範圍中之各整數； 例如，1至10個碳原子"係意謂i個碳原子、2個碳原子、3 個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原 子、8個碳原子、9個碳原子或1〇個碳原子。 於本文中使用之”低碳”一詞，且併用術語，譬如烷基、 烯基或炔基（意即"低碳烷基，，、"低碳烯基,，或"低碳炔基^)， 係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈飽土和煙 單基團’具有-至約六個碳原子，更佳為一至三個碳原子 實例包括但不限於甲基、乙基、正·丙基、異丙基、2甲基 小丙基、2-甲基-2-丙基、2_甲基小丁基、3甲基小丁基、I 曱基-3-丁基、2,2-二甲基+丙基、2_曱基小戊基、3甲基1 戊基、4-甲基-L戊基、2_曱基_2_戊基、3甲基_2戊基^基 -2-戊基' 2,2-二曱基-1-丁基、3,3_二曱基小丁基、2乙基小； 基、正-丁基、異丁基、第-丁耸 墙一 弟一-丁基、第二-丁基、正-戊基、 異戊基、新戊基、第三_戊基及己基。 於本文中使用之•.煙"一詞，單獨或併用，係指僅含有碳 與氫原子之化合物或化學基團。 於本文中使用之”雜原子"或"雜"術語，單獨或併用 指碳或氫以外之原子。雜原子包括但不限於氧、氮、/ 磷、石夕、砸及錫，但不限於此等原子。在兩個或多個雜匕原 子係存在之情況下，於_些具體實施例巾，該兩個❹個 :原子係與各另一個相同。在兩個或多個雜原子係存在之 月况下，於-些具體實施例中’該兩個或多個雜原子係與 143177 1377200 其他不同。 -於本文中使用之·.烷基” 一詞，單獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈飽和烴單基團具 有一至約十個碳原子，更佳為一至六個碳原子。實例包括 但不限於曱基、乙基、正-丙基、異丙基、2-甲基小丙基、 2-曱基-2-丙基、2-甲基小丁基、3-甲基-1-丁基、2_曱基_3 丁基、 2,2_二甲基小丙基、2-曱基-1-戊基、3-曱基+戊基、4曱基小 戍基2-甲基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基_2_戊基、2 2_二 甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基小丁基、正丁基、 異丁基、第二-丁基、第三-丁基 '正-戊基、異戊基、新戊 基、第二-戊基及己基’及較長烧基，譬如庚基、辛基等。 無論其在本文中何時出現，數字範圍譬如"％烷基，，或 q·6烷基"係意謂：在一些具體實施例中，烷基係由丨個碳 原子所組成；在一些具體實施例中，為2個碳原子；在一些 具體貫施例中，為3個碳原子；在一些具體實施例中，為4 個碳原子；在一些具體實施例中，為5個碳原子；在一些具 體實施例中，為6個碳原子《本發明定義亦涵蓋其中未指定 數字範圍之"烷基”一詞之出現。在某些情況中，本文中所 述之烧基”包括線性與分枝狀烷基、飽和與不飽和烷基及 環狀與非環狀烷基。 於本文中使用之"伸烷基"一詞，單獨或併用，係指衍生 自上文定義之單基團燒基之雙基。實例包括但不限於亞甲 基（-CH2 -)、伸乙基（-CH2 CH2 -)、伸丙基（_(：Η2 CH2 CH2 -)、異伸 丙基（-ch(ch3)ch2-)等。 143177 -77- 1377200 於本文中使用之”稀基"一詞’單獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈煙單基團，具有一 或多個碳-碳雙鍵，且具有二至約十個碳原子，更佳為二至 約六個碳原子。此基團可環繞雙鍵呈順式或反式構形，且 應明瞭係包括兩種異構物。實例包括但不限於乙婦美 (-ch=ch2)、1-丙烯基（_Ch2CH=CH2)、異丙烯基[C(CH士⑶2]、 丁烯基、1，3-丁二烯基等β無論其何時在本文中出現，^字 範圍’譬如，，C2-C6烯基，，或，，(：2_6烯基"，係意謂：在—些具 體實施例中，烯基係由2個碳原子所組成；在一些具體實施 例中，為3個碳原子；在一些具體實施例中，為4個碳原子； 在一些具體實施例中，為5個碳原子；在一些具體實施例 中，為6個碳原子。本發明定義亦涵蓋其中未指定數字範圍 之"烯基"一詞之出現。 於本文中使用之，，伸烯基"一詞，單獨或併用，係指衍生 自上文疋義之單基團烯基之雙基。實例包括但不限於伸乙 稀基（-CH=CH_)、伸丙烯基異構物（例如-CH2CH=CIl·與 -C(CH3)=CH-)等。 、 於本文中使用之”炔基”一詞，單獨或併用，係指視情況 經取代之直鏈或視情況經取代之分枝鏈烴單基團，具有一 或多個碳-碳參鍵，且具有二至約十個碳原子，更佳為二至 約六個碳原子。實例包括但不限於乙炔基、2-丙块基' 2 丁炔基、1，3-丁二炔基等。無論其何時在本文中出現，數字 範圍’譬如"CVC6炔基，•或6炔基"，係意謂：在—些具 體實施例中，炔基係由2個碳原子所組成；在一些具體實施 143177 -78- 1377200 例卜為3個碳原？；在一些具體實施例中，為*個碳原子； 在-些具體實施例中’為5個碳原子；在一些具體實施例 中為6個石灰原子。本發明定義亦涵蓋其中未指定數字範圍 之••炔基"一詞之出現。 於本=中使用之"伸炔基” 一詞，單獨或併用，係指衍生 自上文定義之單基團炔基之雙基。實例包括但不限於伸乙 炔基（-CeC-)、伸炔丙基(_CH2 _CeC·)等。 於本文中使用之.，脂族"一詞，單獨或併用係指視情況 經取代之直鏈或分枝鏈、非環狀、鮮、部份不飽和或完 全不飽和非芳族煙。因此，此術語係總稱地包㈣基、稀 基及炔基。 於本文中使用之，，雜烷基·•、”雜烯基，，及”雜炔基”術語， 單獨或併用，係個別指視情況經取代之如上述之烷基、烯 基及炔基結構，其中一或多個骨架鏈碳原子（及任何有關聯 之氫原子’按適當方式）係各獨立被雜原子（意即碳以外之 原子，譬如惟不限於氧、氮、硫、矽、磷、錫或其組合） 或雜原子基團譬如惟不限於·〇·〇·、_S_S_、_0S_、_SC)_、 =N-N= ^ -N=N- ^ -N=N-NH- > -P(0)2- ' -0-P(0)2- > -P(〇)2-〇. . _S(〇).. •s(0)2 ·、-SnH2 _ 等置換。 於本文中使用之，，齒烷基"、"齒烯基"及，，函炔基”術語， 單獨或併用’係個別指視情況經取代之如上文定義之烧 基、烯基及炔基’其中一或多個氫原子係被氟、氣、溴或 碘原子或其組合置換。在一些具體實施例中，兩個或多個 氫原子係被與各另一個相同之鹵原子置換（例如二氟甲 143177 -79- 1377200 基）；在其他具體實施例中，兩個或多個氫原子係被不全部 與彼此相同之鹵原子置換（例如i•氯基小氟基礙基乙基）。 鹵烷基之非限制性實例為氟基曱基與溴基乙基。齒烯基之 非限制性貫例為溴基乙烯基。齒炔基之非限制性實例為氯 基乙炔基。 於本文中使用之”全鹵”一詞，單獨或併用，係指其中所 有氫原子係被氟、氣、溴 '碘或其組合置換之基團。因此， 作為非限制性實例，"全έ烷基"一詞係指如本文定義之烷 基其中所有Η原子已被氟、氯、溴或峨或其組合取代。 全鹵烷基之非限制性實例為漠基、氣基 '氟基甲基。全函 2基之非限制性實例為三氣乙烯基。全函炔基之非限制性 實例為三溴基丙炔基。 於本文中使用之"碳鏈"一詞，單獨或併用，係指任何烷 基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基，其係為線性、 核狀或其任何組合。若該鏈為鏈結之一部份，且 含一j多個環作為核心主鏈之一部份，則對計算鏈長二^ 的而言，該，，鏈.，僅包含構成特定環之底部或頂部而非兩者 之碳原子，且在環之頂部與底部於長度上並未相等之情況 下，較短距離係被使用於決定鏈長。若該鏈含有雜原子作 為主鏈之-部份，則此等原子並未被計算作為碳鏈長度之 —部份。 於本文中使用之"環（cycle)"、"環狀"、„環（ring)"及,，員環,， 術語’單獨或併用，係指任何以共價方式閉合之結構，包 括如本文中所述之脂環族、雜環族、芳族、雜芳族及多環 143177
1J//2UU 狀稍合或非稠合環系統。在一些具體實施例中，環係視情 況經取代。在一此且轳眘A 山 …、體貫W列中，S係形成稍合環系統之 郤伤。貞-詞係意欲表示構成環之骨架原子之數目。 因此，僅舉例言之，環己院”比唆、哌例咬為六員環， 而環戊燒”比嘻、四氫吱啥及喧吩為五員環。 於本文中使用之、合”―詞，單獨或併用，係指其中兩 固或多個技共用-或多個鍵結之環狀結構。 於本文中使用之，，環烧基，，一詞，單獨或併用，係指視情 :經取代之飽和煙單基團環，含有三至約十五個環碳原子 :::約十個環碳原子。在一些具體實施例中，該化合物 =1、他非環碳原子作為取代基（例如甲基環丙基）。益論 本文中何時出現，數字範圍譬如Ά我基”或"c3_6 :烷基”係意謂：在一些具體實施例中，環烷基係由3個碳6 盾子所組成（例如環丙基）；在_些具體實施例中，為4個碳 原子（例如環丁基）；在—此且 二八體實細例中，為5個碳原子（例 衣土，在一些具體實施例中，為6個碳原子（例如環 庚）本毛明疋義亦涵蓋其中未指定數字範 :詞…。再者’此術語包括祠合、非稠合 '橋接：螺 合環院基係含有二至四個柄合環，其中連接環為 基壤’而其他個別環為脂環族、雜環族、芳族、雜芳 知或其任，组合。實例包括但不限於環丙基、環戍基、環 十氫茶基及雙ί衣并[2.2.1]庚基，及金剛烧基環系統。 說月例包括但不限於下列部份基團： 143177 -81 - •00* •00* ，〇,〇，〇，〇， ο
^•O-CO.Q 等 上，A，Jb，z^， 於本文中使用之"環稀基"一詞，單獨或併用係指視情 況經取代之煙非芳族單基團環，具有-或多個碳-碳雙鍵， 及二至約二十個環碳原子、三至約十二個環碳原子或三至 約十個環碳原子。此術語包㈣合、非稠纟 '橋接及螺基 團。稠合環稀基係含有二至四個稍合環，纟中連接環為環 烯基環，而其他個別環為脂環族、雜環族、芳族、雜芳2 或其㈣具體實施例中’铜合環系統係越過 作為碳-碳單鍵或碳·碳雙鍵之鍵結被稠合。環縣之實例 ^括但不限於環己烯基 '環戊二烯基及雙環并[22餐2_稀 If'統又說包ϋ但不限於下列部份基團： 〇，〇，0，0，0，_， >’〇〇 等。 於本文中使用之脂環基•，或，，脂環族，，術語，單獨或併 用y系指視情況經取代之飽和、部心飽和或完全不飽和 非方族n統’含有三至約二十個環碳原子、三至約十 二個環碳原子或三至約十個環碳原子。因此該術語係總 稱地包括環烷基與環烯基。 於本文中使用之"非芳族雜環基"與"雜脂環基"術語，單 獨或併用，係指m絲狀鮮、部份不飽和或完全 不飽和非芳族環單基團’含有三至約二十個環原子，其中 143177 -82- 丄：）/ /zuu 一或多個環片 '、子為碳以外之原子，獨立選自氧、 &、矽、硒及錫之Φ 氮、硫、 雜原子係存在於今 斤十在兩個或多個 該兩個或多個 /、 實％例中， 兄夕個雜原子係與各另一個相同；在 例中，該兩個或多 ·=· /、體實施 4夕個雜原子之一部份或全部-係鱼 此術語包括稠合、& _ A 其他不同。 壞基含有二至四個 .^ ^ 口非方族雜 其他個別環為月匕搭# 力雑％ ’而 合。稠合環系統V:雜環族、芳族 '雜芳族或其任何組 雜原子或雜V子：r或雙鍵以及越過作為碳-碳、碳_ 一石 ，、子-雜原子之鍵結被稠合。此術語亦包括且古 二至約十二個骨牟 八有 月朱衣原子之基團，以及具有三 架環原子者。在一此呈俨fa t -至、，勺十個骨 之連接族雜環族亞單位 經由碳原子=一'、經由雜原子；在一些具體實施例中， 子或… 些具體實施例中’其他取代係經由雜原 經由二作為非限制性實例，四輪非芳族雜環係 原子（M+基或四氫咪n基）或任何其碳 八 水坐斗基或四虱咪唑-5-基）連接 刀。在某些具體實施例中，非芳族雜環含有一或多 個幾基或硫代幾基’例如含有酮基_與硫基之基團。實例包 括但不限於四氫卩㈣基、四氫㈣基、二氫吱喃基、四氮 嘆吩基、四Μ喃基、二氫“基、四氫硫代喊味基、六 風？比咬基、嗎福淋基、硫代嗎福淋基、硫氧陸園基、六氫 七井基、一氮四園基、環氧丙烧基、環硫丙烧基、高六氫 响絲、氧七園基、硫七園基、氧氣七園稀基、二氮七園 143177 -83- /72〇〇 歸基、礙氮七圜稀基、1，2,3,6-四氫p比咬基、2-二氫p比哈基、 3~二氫吡咯基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧 陸圜基、1，3-二氧伍圜基 '二氮P比唾基、二硫陸圜基、二硫 仅圜基、二氫哌喃基、二氫嘍吩基'二氫呋喃基、四氫吡 唑基 '二氫咪唑基、四氫咪唑基、3_氮雙環并[3丄〇]己烷基、 3~氡雙環并[4.1.0]庚烷基、3H-M丨哚基及喳畊基。亦被稱為非 方知雜環之雜ί哀烧基之說明例，包括： 么’〇，0，6，。，〇〇.厶： Ν ，必，
Oh ηΩη · ο · 0 6，0，6，ά, (V CO. λ s 6-〇i〇- 又 ΝΗ ， ΗΝ ΝΗ A，
A <V〇 r ψ U等。此術語亦包 括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及 寡醣。 又 =本文中使用之，.芳族”一詞，係、指平面狀、環狀或 狀㈣份基團，具有去定域化之π·電子系統，含有 個電子’其中η為整數。在一些具 71 五個片+所报& . * β例宁，方族環係ά 原子料成，在_些具體實施財，為六 -些具體實施例中’為七個原子；在 原子，名為八個原子;在-些具體實施例中，為:個Π施：中’ =實施射，為超過九個原子。芳族化合物視^一邊 取代’且為單環狀或稠合環多環狀H糸視情況海 破環（例如苯基）及含有—或多個 :七函蓋所有4 、之環（例如吡啶）译 143177 • 84 · /ζυυ -¾1 ο 於本文中使用之”芳基,，一詞，單獨或併用 二十個環碳原子之視情況經取代之芳族烴基，且二至約 /、_合芳基環。稠合芳基環基團含有二至四個稠合 其中連接環為芳基環， 個稠合環， 半介 而其他個別環為脂環族、雜严γ 方知、雜芳族或其任何纪合。再者，芳基 ^無、 至約十二個#砝洛工 包括含有六 一個衣厌原子之稠合與非稠合環，以 十個環碳原子者。單 及3有六至約 人η 方基之非限制性實例包括笨美.翻 合％方基，包括萘基、菲美、 本基，裯 基，包括聯苯基。 …一、奥基，及_合雙芳 於本文中使用之"伸芳基.1 一詞，單獨或併 自上文定義之單其囿#甘 係才日何生 疋莪之早基團方基之雙基。實例包括 伸苯基、1 3-仲笼其1 / ^ 限於1，2- 伸本基、Μ·伸苯基、1，2-伸茶基等。 於本文中使用之，，雜芳基"一詞，單獨或併 況經取代之芳族單基團，含 係晶硯情 其中一或多個環原子為雜尼工χ 月木衣原子， 千為雜原子，獨立選自氧、氮、硫、磷 矽、硒及錫之中，徊尤阳+人| ^ ' 仁不限於此等原子，且其附帶條件 該基團之環未含有兩個相 子係存在於該環中之情況^ =原子。在兩個或多個雜原 孓It况下，在—些具體實施例 個或多個雜原子係與各另一個相同；在一 4b :兩 中，該兩個或多個雜眉早少Λ 、貫施例 雜原子之-部份或全部係與其他不同 雜芳基一詞包括視情況經取代之網合與非稍合雜芳基，夏 有至少一個雜原子。雜芳基-詞亦包括具有五至約十二· 骨架環原子之稠合與非稠合雜芳基，以及具有五至約= 143177 -85·
骨架環原子者》在一此且於杳A 由碳原子；在—些具=體貫知例中，結合至雜芳基係經 為非限制性實例斗、I施例中，經由雜原子。因此’作 “二經由任何其碳原子(W咪 基或Ή·5·基）或其氮原子 接至母分子。再者，# ^ Τ1_3丞）運 任何或所有體實施射，㈣基係經由 m人右反及/或任何或所有其雜原子被取代。稠 :雜:基含有二至四個稍合環，纟中連接環為雜芳族環。 〃二具體貫施例中，其他個別環為脂環族、雜環族、芳 知、雜方族或其任何組合。單環雜芳基之非限制性實例包 括峨咬基；稠合環雜芳基’包括苯并妹唾基”奎啉基”丫 咬基；及非稠合雙雜芳基’包括聯⑽基。雜芳基之其他 貫例係包括而不限於呋喃基、嘧吩基、呤唑基、吖啶基、 啡呼基、苯并味峻基、苯并吱喃基、苯并十坐基、笨㈣ 嗤基、苯并4二。坐基、苯并硫苯基、苯并$二唾基、苯并 三唑基、咪唑基、啕哚基、異嘮唑基 '異喳啉基、啕畊基、 異4唑基、異峭哚基嘮二唑基、吲唑基、吡啶基、嗒畊基、 嘧啶基、吡畊基、吡咯基、吡畊基、吡唑基、嘌呤基、呔 P井基、喋啶基、P奎淋基、P奎唑淋基、p查喏啦基、三唾基、 四唑基、嘍唑基、三畊基、嘍二唑基等，及其氧化物，例 如Η吡啶基-N-氧化物。雜芳基之說明例包括下列部份基團： ύ，ό，ύ，Q Q 介 心心，^<，
，(Χ(〉，ύ，〇，Ό〇，α>Ν .
1〇5,〇〇,〇0,〇^ ίτ 143177 ·86· 1377200 於本文中使用之"伸雜芳基. 生自上文定義之單基圏雜芳基之雔A早獨或併用’係指衍 吡啶基與嘧啶基。 又基。貫例包括但不限於 於本文中使用之”雜環基"一詞 指雜脂環基與雜芳基。於 一併用，係總稱地 碳原子數（例如' …、_何時顯示雜環中之 1、雜％ )，至少一個 須存在於該環中。孽如 ’、子（雜原子）必 ^如Q-C6雜環，，之指稱係僅指在環中之 之指稱係指被包含在::相子總數。譬如-員㈣ 极匕3在％中之原子總數（意即四 枝，其中至少一個原子為碳原子， 或八員 而其餘二至四個原子為碳 個原子為雜原子’ 多個雜原子之雜環，在一 ）。關於具有兩個或 &具體貫施例中，此兩個或多個 為㈣’·在—些具體實施例中，其係彼此不同。在 括僅且古/取.代。非芳族雜環族基團包 項且古草， 中之基團，然而方族雜環狀基團必 為有至少五㈣子在環中。在—些具體實施例中“士八 (意即連接至母分子或進一步取代）至雜環係經由雜原子; 在些具體貧施例中，經由碳原子。 :本文中使用之"碳環基"一詞，單獨或併用，係總稱地 曰月曰％基與芳基；意即所有碳，以共價方式閉合之環結構。 在一些具體實施例中’碳環基為飽和、部份不飽和、完全 :飽和或芳族。在一些具體實施财’碳環族環係由三個 碳原子所形成；在一些具體實施例中，為四個碳原子；在 -些具體實施例中’為五個碳原子；在一些具體實施例中， 143177 •87· 1377200 為六個碳原子；在一些具體實施例中，為七個碳原子· —些具體實施例中，為八個碳原子；在一些具體實施例中 為九個碳原子；在一些具體實施例中，為超過九個碳原子 碳環係視情況經取代。此術語係區別碳環族與雜環狀^ 其中環主鏈含有至少一個不同於碳之原子。 獨 於本文中使用之"齒素"、”函基"或"齒化物I,術語，單 或併用，係指氟基、氣基'溴基及碘基。 團 於本文中使用之，•羥基"一詞，單獨或併用，係指單美 -OH ° 於本文中使用之"氰基"一詞，單獨或併用，係指單某 -CN 〇 ^ 係指單 於本文中使用之"氰基曱基”一詞，單獨或併用， 基團 _CH2CN 〇 於本文中使用之"硝基"一詞，單獨或併用，係指單美 -NO. 〇 團 於本文中使用之氧基"一詞，單獨或併用，係指雙夷〇 於本文中使用之"酮基"一詞，單獨或併用，係指雙^一〇 於本文中使用之，，叛基，’一詞，單獨或併用，係^雙遵 -C(=〇)_，其亦被書寫為_c(0)-。 又土 於本文中使用之”羧"或"羧基，，術語，單獨或併用，係非 部份基團-C(0)OH ’其係替代地被書寫為_c〇〇H。 於本文中使用之”烷氧基，•一詞，單獨或併用，係指烷其 韃基團，-0-烷基，包括基團脂族與碳環基， 土 脂族及碳環基係視情況經取代，且其中術語院茂 ^ 土、脂族及 U3177 * 88 - 丄少/7200 碳％基均如本文定義。烷氧基之非限制性實例包括曱氧 基' 乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、 第二-丁氧基、第三-丁氧基等。 於本文中使用之"亞磺醯基"一詞，單獨或併用，係指雙 基-S(=〇)- <5 於本文中使用之"磺醯基"一詞，單獨或併用，係指雙基 -s(=〇)2 - 〇
於本文中使用之"磺醯胺"、"磺醯胺基（sulf〇namid〇)"及"磺 醯胺基（sulfonamidyl)，，術語，單獨或併用，係指雙基_s(=〇)2 _NH-與-NH-S(=〇)2 - 〇 •於本文中使用之"磺胺醯胺”、，,磺胺醯胺基（sulfamid0)”及，， 磺胺醯胺基（sulfamidyl)"術語，單獨或併用，係指雙基 -NH-S(=0)2 -NH-。 土 應月瞭的疋’在其中兩個或多個基團係連續使用以定義
經連接至結構之取代基之情況中，第一個被命名之基團係 ㈣為是末端’而最後—個被命名之基團係被認為是連接 至討論中之結構。因此，例如，基團芳院基係藉由烧基連 接至討論中之結構。 特定醫藥術語 於本文中使用之，，病患 患者"或"個體”術語關於患$ 7之個體，且涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。魏動物』 喷乳動物_之任何成員，包括但不限於 長類動物，譬如里猓想 s甘 ％ #』 ‘，，顧&其他無尾猿與猴子物種；農与 動物’ s如牛、，焉、綿羊 干緒，豕畜，譬如兔子、 143177 •89- 1377200 狗及雜；實驗室動物，包括餐齒動物，譬Μ 及天竺鼠等。非哺乳動物之實例包括但不限於鳥類、”鼠 f本文中所提供之方法與組合物之—些具體實中' 患為喷乳動物。在較佳具體實施例中，病患為人類。此= 術語皆不應被解釋為需要管理或醫學專業（例如醫師、護 士、醫師助s、看護兵、醫院工作者等）。 於本文中使用之”治疼”、"— 蜃 進订治療”或，，治療作業，，術狂 及其他語法上等效事物，係包括減輕、消除或改善疾病^ 症狀徵候，預防其他病徵，改善或預防病徵所從屬之代謝 原因，抑制疾病或症狀，例如遏制疾病或症狀之發展，減 輕疾病或症狀，造成疾病或症狀之退化，舒解因疾病或症 狀所造成之狀況，或停止疾病或症狀之徵候，且係意欲包 括預防。此等術語進-步包括達成治療利益及/或預防利 益。所謂治療利益係意指被治療從屬疾病之根除或改盖。 而且’治'㈣錢料著根除錢善與其㈣錢有關聯 之一或多種生理病徵而達成，以致儘管在—些具體實施例 中’病患仍，然患有其從屬之疾病，仍在該病患中發現改善。 關於預防利益，組合㈣被投予處於發展特定疾病危險口下 之病患，或報告疾病之一或多種生理病徵之病患，即使此 疾病之診斷尚未施行亦然。 於本文中使用之"投予"、”用藥"、"投藥"等術語，係指 用以使得化合物或組合物能夠傳輸至生物作用之所要位置 之方法。此等方法包括但不限於口腔途徑、十二指腸内途 徑、非經腸注射（包括靜脈内、皮下、腹膜腔内、肌内、血 143177 -90· 1377200 管内或灌注）、局部及直腸投藥。在較佳具體實施例中本 文中所述之化合物與組合物係以經口方式投予。 於本文中使用之"有效量"、"治療上有效量"或,·藥學上 有效量"術語係指至少一種被投予藥劑或化合物之足量，其 會減輕被治療疾病或症狀之-或多種病徵達某種程度。在 -些具體實施例中，其結果係為降低及/或減輕疾病之跡 象、病徵或原因，或任何其他所要生物系統之變更。例如， 關於治療用途之"有效量，，係為包含如本文所揭示所需要化 合物之組合物以提供臨床上疾病之顯著降低之量。在一些 具體實施例中，，，有效"量係因個體不同而異。在一些具體 實施例中，適當"有效，|量係使用任何適當技術（例如劑量逐 步修正研究）測定。 於本文中使用之"可接受”一詞，針對配方、社合物或成 份’係意謂對被治療個體之一般健康狀態未具有持久不利 作用。 於本文中使用之，，藥學上可接受，，一詞，係指—種物質， 譬如載劑或稀釋劑，其不會消除本文中所揭示化合物之生 物學活性或性質，且係為相對較無毒性（意即，#此物㈣ 被技予個體時，其不會造成不期望之生物學作用，戋以” 害方式與其中組合物所包含之任何成份交互作用）。 於本文中使用之，，前體藥物”一詞，係指藥物先質，其 投予病患及後續吸收之後，係經由某種過 /、在 _ θ耶稭由代謝 途徑之轉化，而被轉化成活性或更活性物種。因此， 語係涵蓋化合物之任何衍生物，其在投予接受者時 143177 1377200 夠直接或間接地提供本發明之化合物，或其醫藥活性新陳 代謝產物或殘留物。一些前體藥物具有化學基團，存在於 前體藥物上，其使得藥物較不具活性及/或賦予藥物溶解度 或某種其他性質。一旦該化學基團已自前體藥物分裂及/ 或改質，即產生活性藥物。特別有利之衍生物或前體藥物， 係為當此種化合物被投予病患時，會增加本發明化合物之 生物利用率者（例如藉由允許經口投予之化合物更易於被
吸收至血液中），或其會加強母體化合物傳輸至生物隔室 (例如腦部或淋巴系統）。 於本文中使用之·•藥學上可接受之鹽"一詞，係指會保§ 特定化合物之自由態酸與鹼之生物有效性，且並非在生來 學上或在其他方面是不期望之鹽。在—些具體實施例中: 於本文中所揭示之化合物具有酸性或驗性基團，因此與妇 何多種無機或有機鹼類及無機與有機酸類反應，以形成堯 學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，此等鹽係在本參
明化合物之最後單離與純化期間當場製成，或藉由個別处 使經純化之化合物，以並ό cb ττ/ 1 其自由態鹼形式，與適當有機或寿 機酸反應’及单離經如此形成之鹽。 於本文t使用之，醫藥組合物，，_詞’係指生物活性化含 物’視情況與至少-種藥學上可接受之化學成份混合，睡 如惟不限於載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、货 稠劑、賦形劑等》 曰 係指相對較無毒性之化學 之摻入至細胞或組織中。 於本文中使用之”載劑"一詞， 化合物或藥劑，其有助於化合物 143177 -92- 於本文中使用之”醫藥組合"'，·投予另_種療法，，、"投 種/σ療劑"等術語，係指由於混合或合併一種以上活 !·生成f刀所形成之醫藥療法，i包括本文中所揭示化合物或 ，，且口物之固定與非固定組合兩者。”固定組合··一詞係音、謂 ?種本文中所述之化合物與至少一種共藥劑均同時以 早一實體或劑量之形式投予病患。"非固定組合"_詞係意 哨至^ #本文中所述之化合物與至少一種共藥劑係以個 J實體同時、共同或相繼地投予病患，伴隨著可改變之 人曰時間PM’j ’其中此種投藥係在病患之身體中提供有效 3里之兩種或多種化合物。此等亦適用於雞尾酒療法，例 如投予三種或更多種活性成份。
於本文中使用之"共同投藥"、"合併投藥”術語，及盆狂 法^等效事物或其類似意義’係意欲涵蓋經選擇之治療: 對早病患之投藥’且係意欲包括治療服用法，其中藥劑 係藉由相同或不同投藥途徑’或在相同或不同時間下^予 在，體實施例中’本文中所述之化合物係與其他藥劑 共同投樂。此等術語係涵蓋兩種或多種藥劑對動物之投藥， 以致藥劑及/或其新陳代謝產物兩者係同時存在於動物中、。 其包括在個別組合物中之同時投藥，於不同時間下，在個 別組合物中之投藥，及/或在其中兩種藥劑係存在之組合物 中之投藥。因Λ ’在-些具體實施例中，本發明化合物盥 其他藥劑係以單-組合物投予。在—些具體實施例中，本 發明化合物與其他藥劑係被混合在組合物中。 於本文中使用之"新陳代謝產物"—詞，係指化合物之衍 143177 -93· 1377200 生物’其當該化合物經生物代謝時形成。 於本文中使用之，•活性新陳代謝產物”一詞，係指化合物 之生物活性衍生物，其當該化合物經生物代謝時形成。 於本文中使用之”經生物代謝"一詞’係指過程之總和（包 括但不限於水解反應㈣㈣素所催化之反應），特定物質 係精以被生物體改變。在-些具體實施例中，酵素係產生 對化合物之結構變更。例如，細胞色素卿係催化多種氧 化與還原反應，而料二磷酸葡萄菩酸基轉移酶係催化經 活化醛糖酸分子之轉移至芳族醇類、脂族醇類、羧酸類、 胺類及自由態氫硫基。關於新陳代謝作用之進一步訊息係 參閱治##之相《竣，第9版，McG_-mu(1996)。— 化合物 在某^具體實施例中，於本文中所揭示者為式（1)化合物： 其中
X為〇或S ; L· Key Rx · )x _(cRy Ry > )y _(CRZ RZ ’ )z _;其中 x為0或l ; y為〇或1 ; z為0或l ; ’ R，Ry ’ Ry，Rz及rz係各獨立為η、f、C1、Br、工或 視情況經取代之Cl-3烷基；或 與R ，或Ry與Ry，或Rz與Rz，或Rx與Ry，或Ry與rz， 143177 -94* 或1^與1^，和彼等所 .^ 連接之反原子一起形成視情況經取 代之方方矢或非芳族3-7昌Is is ki. 貝後’視情況包含1或2個選自ο、 Ν及S之雜原子，且盆 . 八Τ这壤可視情況經稠合至1或2個 -他視m取代之芳族或非芳族5, &或？·員環，視情 況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子； RA為^^、^、甲基乙基正丙基異丙基、 視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經取 代之正丙|彳見情況㉟取代之異丙基、巧、⑶ F ; RB為
a為0, 1或2 ; 尺13為11或視情況經取代之q 3烷基； R為Η或視情況經取代之q _ 3院基；或 尺13與Rla和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取
代之3-，4-，5-或6-員環，視情況包含1或2個選自〇、n及S 之雜原子；
Rlb，Rlc，Rld，Rie及Rif係各獨立為η、ρ ' α、ΒΓ、I、CF3、 CN、烷基、環烷基、環丙基曱基、Nh2、NHRi、NRiR,i、 OH、OR’、SH ' SR，' C(0)R· ' C02H、COOR，、CONH2、 CONHR’、C〇NR，r"s〇3h、S(0)2R，、S(0)2NH2、S(0)2NHR，、 s(o)2nr'r"、芳基、雜環基或雜芳基；或
Rlb 與 Rlc ’ 或 Rlc 與 Rid，或 Rid 與 Rle ’ 或 Rle 與 Rif，和彼 143177 .95- 1377200 等所j接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之芳族 或非芳族5 , 6-或7-員ί裒，視情況包含】或2個選自〇、n . 及S之雜原子，且其中該環可視情況經稠合至1或2個其·· 他視If況經取代之芳族或非芳族5 , 6或7 ·員環，視情況 包含1或2個選自0、N及S之雜原子；且其中選用取代 基係各獨立為H ' F、α ' Br、卜％、cn、烧基、環烧 基、環丙基甲基、NH2、NHR，、NR,R„ ' 〇H、〇R,、sh、 SR C(0)R ' c〇2H、COOR'、CONH2、CONHR1、CONR.R" ' S03H S(0)2R、s(〇)2NH2、SCOhNHR1、s(〇)2NR’R"、芳基、鲁 雜環基或雜芳基； 其中 R為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_ 丁基、第二-丁基'第三·丁基、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；
R為曱基、乙基、正_丙基、異-丙基、正-丁基 '異_ 丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 尺與R"和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-, 5-或6-員雜環； R為胺基酸、二肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、索 甘、核苷、核苷酸、募核苷酸、聚乙二醇、〇R2a、SR3a NR4aR4b或其組合，其中； R2a為經取代之q-Q烷基、視情況經取代之c5_ci()烷基 視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視,丨 H3177 •96- • ;兄經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經 : 取代之雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2a4-[C(R5a)(R5b)]mR5c; R3a為氫 '視情況經取代之Cl_C1Q院基、視情況經取代之 雜燒基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環 烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；或 • R31-[C(R5a)(R5b)]nR5c ; R4a為氫、視情況經取代之烷基 '視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；且 R4b為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷 基；或 R4t^-[C(R5a)(R5b)]nR5c，其中
Rh與R5b係各獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基酸、 φ 二肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖#、核：y：、 核苷酸、寡核苷酸、聚乙二醇、_L-〇h、-L-SH、-L-NH2、 經取代之-L-Q -C3烧基、視情況經取代之_l_C4 -C9烧基、 視情況經取代之l-c2-c5烯基、視情況經取代之l-c2-c5 炔基、視情況經取代之l-c2-c5雜烷基、視情況經取代 之-L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L_c3_c7環烯基、視 情況經取代之-L-C3-C7雜環烷基、視情況經取代之 -L-Ci -C：4齒烧基、視情況經取代之_L_Ci _c4烷氧基、視 情況經取代之-L-q -C4烷基胺、視情況經取代之-L-二 143177 -97- 1377200 -(Ci -c4)炫基胺、視情況經取代之-l-c5-c7芳基、視情 況經取代之-l-c5-c7雜芳基、、dVQ〜Y、
r5c為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基酸 '二肽、三肽、 四肽、多肽、脂質、磷脂、糖苜、核苷、核苷酸、寡 核嘗酸、5*'乙--知、-L-OH、_LrSH、-L-NH2、經取代 之-L-q-C3烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、視情 況經取代之L_C2-C5稀基、視情況經取代之L-C2-C5炔 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之 -L-C3-C7環烷基、視情況:經取代之l-c3-c7環烯基 '視情 況經取代之-L-C3-C7雜環烧基、視情況經取代之 -L-q -C4鹵烷基、視情況經取代之-L-C! -C4烷氧基、視 情況經取代之-L-q -C4烷基胺、視情況經取代之-L-二 (C】-C4)烧基胺、視情況經取代之_L-c5-c7芳基、視情況 經取代之-L-C5-C7雜芳基、^^ 、
其中 L 為鍵結、-C(O)-、-s(0)或-s(0)2 ; yi 為 0，1，2 或 3 ; Y 為 OH、OMe、COOH、S03H、0S03H、0S(0)2NH2、 P(0)(0H)2、〇P(〇)(0H)2、〇P(〇)(〇H)(〇_Ci * 烷基）或 NY2 γ3 γ4 ;其中 y2與γ3係各獨立為氫或曱基；或 Υ2與Υ3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成五 143177 •98· 1377200 或六員環 且 八見if /兄含有氧原子或第二個氮原子，· Y4為電子對或氧原子； m 為 1，2, 3, 4 ;
η 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7，8，9 或 1〇 ; 或其新陳代謝產物、藥 互變異構物或前體藥物 在一些具體實施例中 為S。 學上可接受之鹽、溶劑合物、酯 〇 ，X為〇。在一些具體實施例中，
X 在一些具體實施例中，χ.λ 'χ為1 ’ y為〇’且ζ為〇。 在一些具體實施例中，X為S，x為W為0，且40。 在：些具體實施例中，R，RX’為Η、F或曱基。在—些 具體貫施例中，RX盘Rx， χ, ，、R均為Η。在一些具體實施例中，Rx /、R句為F。在一些具體實施例中，Rx與Rx，均為曱基。
在一些具體實施例中，χ為1，y為〇，ζ為0 ’ RX為Η ’且 Rx’為 Η。 在一些具體實施例中，X為1，y為〇，Ζ為0，RX為F，且 Rx’為F。 在一些具體實施例中，、為1，y為〇，ζ為〇，rX為曱基， 且Rx’為甲基。 在一些具體實施例中’ X為S，χ為1，y為〇，2為〇，且 Rx與Rx’均為H或均為F。 在—些具體實施例中，Rx與Rx’，或矽與Ry’，或rz與RZ，， 或R與Ry，或Ry與Rz，或11"與Rz，和彼等所連接之碳原子 143177 -99- 1377200 -起形成視情況經取代之芳族或非芳族37員環視情況包 含1或2個選自之雜原子，且其中該環可視情況經 稠合至1或2個其他視情況經取代之芳族或非芳族5_，6•或7· 員環，視情沉包含個選自〇1及5之雜原子。在一些 具體實施例中’ RX與RX’，或於㈣’，或俨㈣，，或心 ’或W與RZ’伙㈣，和彼等所連接之碳原子一起形 成視情況經取代之芳族或非芳族3_7員環m體實施 例中，RX與RX’和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取 代之芳族或非芳族3·7員環。在—些具體實施例中，R^Ry 和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之芳族或非 方族3-7貝環。 在一些具體實施例t nHe在—些具體實施例中， RA 為 Br。 在一些具體貫施例令，a為〇。 在一些具體實施射，係各獨立為 卜卜“小邙餐烧基⑽基環丙基甲基、 NH2 NHR、NRR、〇H、〇R.、SH、SR.、⑽R、 COOR- > CONH2 ^ CONHR* > CONR-R-S〇3h . S(〇)2R. . S(0)2NH . _2職、S(0)2NR.R，.、祕、雜環基或雜芳基。 2 在一些具體實施例令，Rlb^ Ric ,. J r κ興r ，或Rlc與Rld，或盥
Rle’或Rle與R,f’和彼等所連接之兩個碳原子-起形成視 情況經取代之芳族或非芳族5_，6_ turn 2個選自〇、MS之雜原子，且其中該環可視情況經心 至…個其他視情況經取代之芳族或非芳族& 6_或7·員 143177 1377200 環’視情況包含1或2個選自〇'N及S之雜原子。在_也具 體實施例中，Rlb與Rlc和彼等所連接之兩個碳原子一起形 成視情況經取代之芳族或非芳族5-，6-或7-員環。在—歧具 體實施例中’尺16與Rlc和彼等所連接之兩個碳原子—起形 成視情況經取代之芳族5-，6-或7-員環。在一些具體實施例 中，Rib與Ric和彼等所連接之兩個碳原子_起形成視情況 經取代之芳族6-員環。
RB為 在一些具體實施例中，
其中 RU為Η ' F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、環烷基 '環丙 基曱基、NH2、NHR，、NR，R"、OH、OR·、SH、SR，、c⑼RI、 C02H、COOR|、C〇NH2、CONHR，' CONRiR”、S03H ' S(0)2R,、
S(0)2NH2、S(0)2NHR'、S(0)2NR|R”、芳基、雜環基或雜芳基； 其中 R'為曱基、乙基、正·丙基、異-丙基、正-丁基、異_丁基、 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戍基、環 己基、環丙基曱基或苯基； R'為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_丁基、 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環丙基曱基或苯基；或 R'與R"和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代 143177 -101 - 1377200 之飽和或不飽和4-, 5-或6-員雜環
R
在一些具體實施例中，RB為 RW 。 在一些具體實施例中，Rle，Rif及Rig為Η。 在一些具體實施例中，Rid為CN '烷基或環烷基。 在一些具體實施例中，Rle，Rif及Rig為Η，且Rid為CN ' 烧基或環烧基β在一些具體實施例中，Rl e，Rl f及Ri g為Η， 且RldSCN或環丙基。
在一些具體實施例中，RB為幺 或0N 在一些具體實施例中，Χ為S，χ為i，y為〇，^為^，且 Rx與Rx’均為η或均為F。 在—些具體實施例中，RC為胺基酸、二肽、三肽。在一 些具體實施例中，Rc為胺基酸. 中β妝土馱：¾ 一肽在—些具體實施例 κ為甘胺酸、丙胺酸或纈胺酸。在一此 Rc* _ 一丹體貫施例中， "一肽，包括甘胺酸、丙胺酸或绳胺酸。 物在某些具體實施射’於本文中所揭示者為式_化合
(I-A) 其中 143177 -102- 1377200 X為〇或s ; RA為Η、Cl、Br、I、NH2、曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、 視情況經取代之曱基、視情況經取代之乙基、視情況經取 代之正-丙基、視情況經取代之異-丙基、cf3、CHF2或CH2F ; R1 b，R1 c，R1 d，R16及 R1 f 係各獨立為 Η、F、Cl、Br ' I、CF3、 CN、烷基、環烷基、環丙基甲基、NH2、NHR'、NR'R"、OH、 OR,、SH、SR，、C(0)R,、C02H、COOR1、CONH2、CONHR,、 C0NR'R"S03H ' S(0)2R' ' S(0)2NH2 ' S(0)2NHR' ' S(0)2NR'Rn ' 芳基、雜環基或雜芳基；或
Rlb與Rlc，或111£：與111£1，或Rld與Rle，或尺卜與!^，和彼等 所連接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之芳族或非芳 族5-，6-或7-員環，視情況包含1或2個選自Ο、N及S之雜原 子，且其中該環可視情況經稠合至1或2個其他視情況經取 代之芳族或非芳族5-，6-或7-員環，視情況包含1或2個選自 0、N及S之雜原子；且其中選用取代基係各獨立為H、F、 Cl、Br、I、CF3、CN、烷基、環烷基、環丙基曱基、NH2、 NHR，、NR，R"、OH、OR，、SH、SR，、C(0)R，、C02H、COOR，、 CONH2、CONHR·、CONR'R"、S03H、S(0)2R.、S(0)2NH2、 s(o)2nhr’、s(o)2nr’r"、芳基、雜環基或雜芳基； 其中 R'為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環丙基曱基或苯基； R"為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、 143177 -103- 1377200 第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戍基、環 己基、環丙基曱基或苯基；或 R·與R”和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取代 之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環；
Rc為胺基酸 '二肽 '三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖 苷、核苷、核甞酸、暮核苷酸、聚乙二醇、〇R2a、SR3a、 NR4aR4b或其組合，其中； R2a為經取代之氫 '視情況經取代之Ci_CiQ烷基、視情況 經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取 代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之 雜芳基；或 R2a為藥學上可接受之陽離子；或 R2KC(R5a)(R5b)]mR5c ; R3a為氫、視情況經取代之Cl_Cl()烷基、視情況經取代之 雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；或 R33^ -[C(R5a)(R5b)]nR5c . R為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；且 R為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷 基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷 基；或 R44-[C(R5a)(R5b)]nR5C，其中 R與Rb係各獨立為氫、齒素、氰基、硝基、胺基酸、 Ϊ43177 •104- 1377200
二肽、三肽、四肽、多肽、脂質、磷脂、糖:y：、核：y：、 核苷酸、募核苷酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、 經取代之-L-CVC3烷基、視情況經取代之-L-C4-C9烷基、 視情況經取代之L-C2-C5烯基、視情況經取代之1-<：2-(：5炔 基、視情況經取代之L-C2-C5雜烧基、視情況經取代之 -L-C3-C7環烷基、視情況經取代之L-C3-C7環烯基、視情況 經取代之心(：3-(：7雜環烷基、視情況經取代之-L-q-q鹵 烷基、視情況經取代之-L-Ci-Ct烷氧基、視情況經取代之 -L-C丨-C4烷基胺、視情況經取代之-L-二-(Ci-q)烷基胺、視 情況經取代之-L-C5-C7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜 芳基、f
R5c為氫、鹵素、氰基、硝基.、胺基酸、二肽、三肽 '四 肽、多肽、脂質、磷脂、糖甞、核苷、核苷酸、寡核苷
酸、聚乙二醇、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、經取代之-L-q -C3 烷基、視情況經取代之-l-c4-c9烷基、視情況經取代之 L-C2-C5烯基、視情況經取代之L-C2-C5炔基、視情況經取 代之L-C2-C5雜烷基、視情況經取代之-L-C3-C7環烷基、視 情況經取代之l-c3-c7環烯基、視情況經取代之-L-C3-C7 雜環烷基、視情況經取代之-L-q -C4鹵烷基、視情況經取 代之-L-C丨-C4烷氧基、視情況經取代之-L-Ci -C4烷基胺、 視情況經取代之-L-二（Ci-C4)烷基胺、視情況經取代之 -L-C5-C7芳基、視情況經取代之-L-C5-C7雜芳基、
或
143177 -105- 1377200 其中 L 為鍵結、-C(〇)-、·γ〇)或 _s(〇)2 ; yi 為 〇, 1，2 或 3; Y 為 OH ' OMe、COOH、S03H、0S03H、0S(0)2NH2、 P(〇)(OH)2、〇P(〇)(〇h)2 ' 〇p(〇x〇Hx〇_Cb 4 烷基）或 NY2 Y3 Y4 :其中 Y2與Y3係各獨立為氫或曱基；或 γ與Y3係和彼等所連接之氮一起採用，以形成五或六 員續’其視情況含有氧原子或第二個氮原子；且 γ4為電子對或氧原子； m 為 1，2,3 4; 〇 η 為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 或 10 ; RD為天然或非天然胺基酸殘基·， s /、斤陳代謝產物 '藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、 互變異構物或前體藥物。 ;本文中所揭不者為式⑼化合物，或其新陳代謝產物、 藥學上可接a 又之|、溶劑合物 '多晶型物 '酯、互變異構 物或前體藥物：
T Rc Rd 其中： W為 〇、s、 S(O)、 S(O)2、NH、N(視情況經取代之烷基）、 143177 -106- 1377200 CH2、CH2〇、Ch2s 或 CH2NH ; R1 為 H、F ' Cl ' Br、I ' CH2F、CF2H ' CF3、CN、OH、 N02、NH2、NH(烧基）或 N(烷基）(烷基）、s〇2Ch3、 S02NH2、so2nhCh3、c〇2_烷基、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烯基、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之S-烷基、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代 Φ 之雜芳基； a為0，1或2 ;
Ra為Η或視情況經取代之Ci3烷基；
Ra為H或視情況經取代之Ci 3烷基；或 ^與Ra’和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代 之3-，4-，5-或6-員環，視情況包含1或2個選自〇、N及 S之雜原子；
Rb，Rc，Rd，Re 及 Rf 係各獨立為 Η、F、Cl、Br、I、CF3、 鲁 CN、烷基、環烷基、環丙基曱基、Nh2、NHR，、NR，R，，、 OH、OR,、SH、SR，、C(0)R·、C02H、COOR,、CONH2、 CONHR’、CONR，R，，、S03H、S(0)2R·、S(0)2NH2、S(0)2NHR' 、s(o)2nr'r"、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R'為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基； R"為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 143177 -107·
%戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 R與R”和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4_，5_或6員雜環；或 R與R，或1^與1^，或Rd與Re，或妒與“，和彼等所連 接之兩個碳原子一起形成視情況經取代之芳族或非 方族5-，6_或7_員環，視情況包含1或2個選自〇、N及S 之雜原子，且其中該環可視情況經稠合至1或2個其 他視情況經取代之芳族或非芳族5_，6或7_員環，視情 況包含1或2個選自〇 ' N&s之雜原子；且其中選用 取代基係各獨立為F、C1、Br、[、％ ' cn、炫基、 壤烧基、環丙基曱基、WHS、NHR,、NR,R„、〇H、qr,、 SH、SR、C(0)R·、C02H、COOR·、c〇NH2 ' CONHR，、 S(0)2NHR' ' CONRiR”、S〇3h、s(〇)2R’、s(〇)2NH2 s(o)2NR'R”、芳基 '雜環基或雜芳基； X為0或1 ; y為0或1 ; ζ為0或1 ; WXRm各獨立為H、F、ci、_m 況經取代之(^—3烷基；或 R^RX’，砂⑽，或RZ與rz，，⑽與Ry， 或Μ與卜和彼等所連接之碳原子_起形成視情況乡 取代之芳族或非芳族3_7員環，視情況包含 自Ο、N及S之雜原？，且其中該環可視情況經稍^ 至！或2個其他視情況經取代之芳族或非芳族5, Η 1377200 7-貝環’視情況包含1或2個選自Ο、N及S之雜原子； A 為 Η、CXOP-B1 或 C(0)NH-B2 ;其中 B1為Η、視情況經取代之(^_6烷基或藥學上可接受之 陽離子； Β2為Η或視情況經取代之q _ 6烷基；且其中 所有烷基' 伸烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基部 份基團可視情況進一步經取代；
且其條件是’化合物不為
N-N V 护。。 本發明之另一方面係提供式（Π-A)、（II-B)、（II_C)、（n_D)、
(ΙΙ·Ε)、（II_F)、（II-G)、（Π-Η)、（II-I)或（Π-J)化合物，或其新陳 弋謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、 互變異構物或前體藥物：
143177
(Π-Η) (Π-Ι) 其中： w為Ο、s、S(〇)、s(0)2、ΝΗ、Ν(視情況經取代之烷基）、 ch2、CH2〇、CH2S 或 CH2NH ; R1 為 Η、F、Cl、Br、I、ch2f、cf2h、cf3 ' CN、OH、 N〇2、NH2、NH(烧基）或 N(烷基）(烷基）、s〇2CH3、 S〇2NH2、S〇2NHCH3、〇V烷基、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之烯基、視情況經取代之烷氧基、視情 況經取代之S-烷基、視情況經取代之環烷基、視情況 經取代之雜環'視情況經取代之芳基或視情況經取代 之雜芳基； a為0, 1或2 ;
Ra為Η或視情況經取代之Ci _ 3烷基；
Ra為Η或視情況經取代之Ci 3烷基；或 R與Ra和彼等所連接之碳原子一起形成3-, 4-，5-或6-員 環’視情況包含1或2個選自〇、N及S之雜原子；
Rd，Re，Rf，Rg及Rh係各獨立為Η、ρ、Cl、Br、I、CF3、 CN、烧基、環烷基、環丙基甲基' Μ%、NHR·、服及，，、 OH ' OR' ^ SH ' SR' > C(0)R' - C02H ' COOR' ' CONH2 ' CONHR’、CONR1T ' so3h、s(o)2r，、s(o)2nh2、s(o)2nhr， ♦ •110· 143177 1377200 、s(o)2nr'r"、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R'為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異· 丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基'環己基、環丙基曱基或苯基； R"為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_丁基、異_ 丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 • R'與R”和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環； R3 為-(CRX Rx ’ )x -(CRy Ry ’ )y -(CRZ Rz ’ )z -A ;其中 X為0或1 ; y為0或1 ; ζ為Ο或1 ; 1^，1^’’11^’，^及俨，係各獨立為11、17'〇、玢或視 情況經取代之q-3烷基；或 • …與^ ’或矽與於，或^與^，或Rx與Ry，或…與
Rz，或Rx與Rz，和彼等所連接之碳原子—起形成視 情況經取代之芳族或非芳族3-7員環，視情況包含j 或2個選自〇' NAS之雜原子，且其中該環可視情 況經稠合至1或2個其他視情況經取代之芳族或非 芳族5-，6·或7_員環，視情況包含1或2個選自〇、N 及S之雜原子； A 為 Η、C(0)〇-B】或 C(0)NH-B2 ;其中
Bl為Η、視情況經取代之。烷基或藥學上可接受 143177 • 111 · 1377200 之陽離子； B2為Η或視情况經取代之Ci6烷基；且其中 所有烷基、伸烷基、環烷基、雜環基'芳基及雜芳基部 份基團可視情況進一步經取代；
且其條件是，化合物不為 本發明之另一方面係提供式（IIK)、（IIL)、（ΠΜ)、（ΙΙΝ)、（π〇) 或（IIP)化合物’或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、多晶型物、酯、互變異構物或前體藥物：
其中： 辦與鲈係各獨 立為 Η、F ' Cl、Br、I、CF3、CN、烧基、 環燒基、環丙基甲基、NH2、NHR,、NR'R"、OH、OR1、 SH、SR’、C(0)R，、C02H、COOR，、CONH2、CONHR,、 143177 -112- 1377200 CONR'R"、S03H、S(0)2R_、S(0)2NH2、S(0)2NHR'、 S(0)2NR'R"、芳基、雜環基或雜芳基；其中 R'為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；
R"為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R'與R"和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-, 5-或6-員雜環。 在其他具體實施例中，本發明係提供式（II-Q)化合物，或 其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型 物、酯、互變異構物或前體藥物：
N-N 7/ \V R1 N W-R3
其中：
Ri與Rj係各獨立為Η、F、Cl、Br、I、CF3、CN、烷基 環烷基、環丙基曱基、NH2、NHR'、NR’R”、OH、OK SH、SR，、C(0)R'、C02H、COOR'、CONH2、CONHR， CONR'R" ' S03H ' S(0)2R' ' S(0)2NH2 > S(0)2NHR' S(0)2NR，R"、芳基、雜環基或雜芳基；其中 143177 -113 - ⑸7200 R'為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基； R"為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基 '正-丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 R'與R"和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 代之飽和或不飽和4-，5-或6-員雜環。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為具有下列結 構之化合物：
或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽 '溶劑合物、多晶 型物、酯、互變異構物或前體藥物，其中： w為〇或s ; R1 為 H、F、
Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、 'ν〇2 ' ·ΝΗ2、-NH(C卜 4 烷基）、-N(C卜 4 烷基）(C卜 4 烷基）、-S02 CH3 、-s〇2NH2、-S02NHCH3、-CCVCh烷基、C卜4烷基、C丨-4烯 基、ci-4烷氧基、C^S-烷基、C3-6環烷基、視情況經取代 之C1_6雜環烷基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之5 或6員雜芳基；
Rd 為 F、C1、Βι:、I ' CF3、芳基、雜芳基、CN、N02、NH2、 NHR’、OH、OR，、SH、SR，、C(0)R.、C02H、COOK ' CONH2、 143177 1377200 CONHR'、CONR'R’，、S03H、S03R，、S(0)2R·、S(0)2NH2、S(0)2NHR. 或 S(0)2NR|R";
Rd 1為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷基、視 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之雜烷基、視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基' 鹵基、CN、NH2、NHR|、NR'R" ' OH、OR·、 SH、SR1、C(0)R，、C02H、COOR，、CONH2、CONHR1、CONR.R"、 so3h、s(o)2r，、s(o)2nh2、s(o)2nhr·或 S(0)2NR-R"; 各R'係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基' 環丁基、環戊 基、環己基、環丙基曱基或苯基； 各R"係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 R·與R”係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之飽 和或不飽和4-，5-或6-員環；
Rx與Rx’係各獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取 代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況 經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 鹵基、CN、NH2 ' NHR，、NR，R"、OH、OR，、SH、SR，' C(0)R,、 143177 -115- 1377200 C02H、COORI、c〇NH2、CONHR，、CONR，R”、S03H、S(〇)2R， S(〇)2NH2、SCOhNHR1 或 S(0)2NR'R";或 R與Rx和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之 非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自〇、N及S之雜原 子； ’、 B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基.酯； B1為Η、視情況經取代之心6烷基或藥學上可接受之陽離 子；且 各Β2係獨立為η或視情況經取代之烷基。 在一些具體實施例中，W為S。在一些具體實施例中，w 為〇。在一些具體實施例中，B3為OB1。在一些具體實施例 中’ B1為鹼（alkali) 土金屬陽離子或鹼（alkaline) 土金屬陽離子。 在一些具體實施例中，B3為NB2 2。任何前述技術方案之化 合物’其中B3為胺基酸殘基或其低碳院基酯。在一些具體 實施例中’ rx與rx’係獨立為Η、f ' cf3或曱基。在一些具 體實施例中，Rx為F，且Rxi為F。在一些具體實施例中， R1 為 Η、F、Cl、Br、CH2F、CF2H、CF3、NH2 或 CH3。在一 些具體實施例中，Ri為Br。在一些具體實施例中，Rd為H、 F、α、ΒΓ、I、CF3 或 CN。 在某些具體實施例令，於本文中所揭示者為具有下列結 構之化合物：
143177 • 116- 1377200 \ 或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多 型物、自曰、互變異構物或前體藥物， 其中： W為〇或S ; R1為 Η、F、Cl、Br ' I、-CH2F、_CF2H、_CF3、CN、. 〇H、
•N〇2、-NH2、_NH(Ci 4 烧基）' _n(Ch 烷基）(Ci 4 烷基）、 -S〇2CH3、-S〇2nh2、_s〇2NHCH3、_c〇2 Q 4烧基 Ci 4统基、 Ch稀基、Ch院氧基、Cl.4S_统基、Q 6環烧基、視情況 經取代之Ci.6雜環烷基 '視情況經取代之苯基或視情況經 取代之5或6員雜芳基； "Η、視情況經取代之院基、視情況經取代之烯基、視 情況經取代之块基、視情況經取代之雜烧基、視情況經取 代之雜稀基、視情況經取代之雜炔基、視情況經取代之環 烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、齒基、CN、
N02、NH2、NHR，、NR'R”、OH、OR， SH、SR，、C(〇)R，、（χ),ϋ COOR’、CONH2、CONHR，、CONR’R'，、S03H、SO#、S(0)2r，、 s(o)2nh2、S(0)2NHR·或 S(〇)2NR，R";
Rdl為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷基、視 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之雜烷基'視冑況經S代之雜稀基、H兄經取代之雜快 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情2經取 代之雜芳基、齒基、CN、nh2、NHR,、师兄，、^ 143177 -117- 1377200 SH、SR，、C(0)R_、C02H、COOR，、CONH2、CONHR'、CONR'R”、 S03H、S(0)2R|、s(o)2nh2、s(o)2nhr'或 s(o)2nr，r"; 各RW系獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基； 各Rn係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 R’與R1'係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之飽 和或不飽和4-, 5-或6-貝核_，
Rx 為 F、Cl、Br、I 或 Ci -C3 氟烷基；
Rx’係獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯 基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情 況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜 環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵 基、CN、NH2、NHR,、NR，R”、OH、OR，、SH、SR'、C(0)R'、 C02H、COOR’、CONH2、CONHR·、CONR'R，’、S03H、S(0)2R|、 S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(0)2NR'R” ；且 B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、視情況經取代之烷基或藥學上可接受之陽離 子；且 各B2係獨立為Η或視情況經取代之烷基。
在一些具體實施例令，W為S。在一些具體實施例中，W 143177 -118· 為Ο。在一些具體實施例中，Β3為0Β1。在一些具體實施例 中，Β1為驗（alkali) 土金屬陽離子或驗（alkaline) 土金屬陽離子。 在一些具體貫施例中’ B3為NB2 2。任何前述技術方案之化 合物，其中B3為胺基酸殘基或其低碳烷基酯。在一些具體 實施例·中’ Rx與Rx’係獨立為Η、F、曱基或CF3。在一些具 體實施例中，Rx為F，且Rx 1為F »在一些具體實施例中， R1 為 Η、F、Cl、CH2F、CF2H、CF3、NH2 或 CH3。在一 些具體實施例中’ R1為Br。在一些具體實施例中，Rd為F、 Cl、Br、I、CF3 或 CN。 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為具有下列結 構之化合物：
或其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶 型物、酯、互變異構物或前體藥物， 其中： w為〇或S ; R1為鹵基或鹵烧基；
Rd 為 Η ;
Rd 1為零至四個取代基，獨立選自視情況經取代之烷基、視 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代 之雜烧基、視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔 基、視情況經取代之環院基、視情況經取代之環烯基、視 143177 -119- 1377200 情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR'、NR'R"、OH、OR'、 SH、SR'、C(0)R'、C02H、COOR，、CONH2、CONHR，、CONR，Rn、 S03H、S(0)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR，或 S(〇)2NR'R"; 各R’係獨立為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基； 各R"係獨立為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 R'與R"係和彼等所連接之原子一起形成視情況經取代之飽 和或不飽和4-，5-或6-員壤，
Rx與Rx ’係各獨立為Η、視情況經取代之烷基、視情況經取 代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、 視情況經取代之雜烯基、視情況經取代之雜炔基、視情況 經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 鹵基、CN、NH2、NHR'、NR，R，，、OH、OR，、SH、SR'、C(0)R'、 C02H、COOR，、CONH2、CONHR，、CONR'R，，、S03H、S(0)2R，、 S(0)2NH2、S(0)2NHR’ 或 S(0)2NR'R” ；或
Rx與Rx’和彼等所連接之碳原子一起形成視情況經取代之 非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自Ο、N及S之雜原 子； B3為OB1、NB22或胺基酸殘基，或其烷基酯； 143177 -120- 1377200 • B為11、視情況經取代之烷基或藥學上可接受之陽離 子；且 ’ 各B2係獨立為Η或視情況經取代之烷基。 在一些具體實施例中，W為S。在一些具體實施例中，w 為〇。在一些具體實施例中，B3為〇Bl。在一些具體實施例 中，B1為鹼（alkali) 土金屬陽離子或鹼(alkane) 土金屬陽離子。 在些具體實施例中，B3為NB2Z。在一些具體實施例中， φ B3為胺基酸殘基或其低碳烷基酯。在一些具體實施例中，
Rx與Rx 1係獨立為Η、F ' CF3或甲基。在一些具體實施例中， Rx為甲基，且rxi為甲基。 合成程序 於另一方面，係提供關於合成本文中所揭示化合物之方 法。於本文中所揭示之化合物係藉下文所述之任何方法製 成。下文程序與實例係意欲說明此等方法。既非該程序亦 非該實例應被解釋為以任何方式限制本發明。於本文中所 • 揭示之化合物亦使用標準合成技術或使用此種方法，且併 用本文中所述之方法合成。 在一些具體貫施例_，用於合成如本文中所述化合物之 起始物質係得自商業來源，譬如化學公
Wis.)、Sigma化學公司（St L〇uis，M〇)。在一些具體實施例中， 起始物質係經合成。 於本文中所揭示之化合物及具有不同取代基之其他相關 化合物係使用任何適當技術合成，例如在March,高等有機 化學第4版（Wiley 1992);，高等有機化學第* 143177 -121 - 1377200 版，第A與B卷（Plenum 2000, 2001)及Green與Wuts,有機合成之 保護基第3版（Wiley 1999)(其全部均關於此種揭示内容併入 供多考）中所述。在如本文所提供之化學式中所發現之各種 部份基團係使用任何適當方法獲得。下文合成方法係充作 關於合成本文中所揭示化合物之指引。 共價鏈結經由親電子劑與親核劑 之反應之形成 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係使用 不同親電子劑或親核劑改質，以形成新官能基或取代基。 下表標題’’共價鏈結及其先質之實例"係列出共價鏈結與先 質官能基之經選擇實例。先質官能基係以親電子性基團與 親核性基團顯示。 共價鏈結產物 親電子劑 親核劑 羧醯胺類 ----- 活化酯類 胺類/笨胺類 羧醯胺類 醯基疊氮化物 胺類/苯胺類 羧醯胺類 醯基函化物 胺類/苯胺類 酯類 醯基i化物 醇類/紛類 酯類 醯基腈類 醇類/酚類 羧醯胺類 醯基腈類 胺類/苯胺類 亞胺 醛類 胺類/笨胺~ 腙類 醛類或酮類 胼類 月亏類 醛類或酮類 羥基胺類 烷基胺類 烧基鹵化物 胺類~~~ 酯類 院基鹵化物 羧酸類 硫醚類 烧基鹵化物 硫醇類 醚類 ----- 烷基画化物 醇類/酚類 硫醚類 烷基磺酸酯類 硫醇類 酯類 — 烷基磺酸酯類 羧酸類 143177 • 122· 1377200
醚類 院•基續酸醋類 醇類/酚類 酯類 酐類 醇類/酚類 羧醯胺類 酐類 胺類/笨胺類 硫酚類 芳基鹵化物 硫醇類 芳基胺類 芳基齒化物 胺類 硫醚類 氮丙啶類 硫醇類 二羥基硼烷酯類 二羥基硼烷化物 二醇類 羧醯胺類 羧酸類 胺類/苯胺類 酯類 羧酸類 醇類 胼類 醯胼類 羧酸類 N-醯基脲類或酐類 碳化二亞胺類 羧酸類 酯類 重氮基烷類 羧酸類 硫醚類 環氧化物 硫醇類 硫醚類 鹵基乙醯胺類 硫醇類 胺三畊類 鹵基三畊類 胺類/苯胺類 三畊基醚類 鹵基三畊類 醇類/酚類 脒類 醯亞胺基酯類 胺類/笨胺類 月尿類 異氰酸酯類 胺類/苯胺類 胺基曱酸酯類 異氰酸酯類 醇類/酚類 硫月尿類 異硫氰酸酯類 胺類/苯胺類 硫醚類 順丁烯二醯亞胺類 硫醇類 亞磷酸酯類 磷醯胺酸酯類 醇類 矽烷基醚類 矽烷基函化物 醇類 烷基胺類 磺酸酯類 胺類/苯胺類 硫醚類 磺酸酯類 硫醇類 酯類 磺酸酯類 羧酸類 醚類 磺酸酯類 醇類 磺醯胺類 磺醯基齒化物 胺類/苯胺類 磺酸酯類 磺醯基齒化物 酚類/醇類 143177 -123- 1377200 共價鏈結及其先質之實例 保護基之利用 在一些具體實施例中，必須保護反應性官能基，例如羥 基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，在此等為最後產物中所 需要之情況下’以避免其不期望之參與反應。保護基係用 以阻斷一些或全部反應性部份基團，且防止此種基團參與 化學反應，直到保護基被移除為止。各保護基較佳係可藉 由不同方式移除。在完全不同反應條件下分裂之保護基係 具備差別移除之要求條件。在一些具體實施例中，保護基 係藉由酸、鹼、氫解作用或其組合移除。在一些具體實施 例中’-些基團，譬如三苯甲基、二甲氧基三笨曱基、縮 醛及第二-丁基二甲基矽烷基，係為酸不安定，且係在以eh 2團（其可藉由氫解作用移除）*Fm〇c基團（其係為鹼不安 疋）保濩之胺基存在下，用以保護缓基與經基反應性部份基 團。於一些具體實施例中，羧酸與羥基反應性部份基團係 以鹼不女定基團阻斷，譬如但不限於甲基、乙基及乙醯基， 於胺類存在下’該胺類係以酸不安定基團譬如胺基甲酸第 丁自曰或以胺基曱酸酯類阻斷，後者係為酸與驗均安 疋，但可以水解方式移除。 在些具體實施例中’羧酸與羥基反應性部份基團係以 K解方式可移除之保護基阻斷，譬如芊基。在一些具體實 知例中月1夠與酸類氫鍵結合之胺基係以驗不安定基團譬 如 Fmoc 阻磨s Λ 仗—些具體實施例中，羧酸反應性部份基團 系藉由轉化成單純酯化合物而被保護，如本文所舉例。在 143177 •124· 1377200 一些具體實施例中，羧酸反應性部份基團係以氧化方式_ 可移除之保護基阻斷，譬如2,4-二曱氧基苄基，然而共同存 在之胺基係被氟化物不安定之矽烷基胺基甲酸酯類阻斷。
在一些具體實施例中，烯丙基阻斷基團係使用於酸-與鹼-保護基存在下，因前者係為安定的。在一些具體實施例中， 烯丙基阻斷基團係接著被金屬或7Γ-酸觸媒移除。例如，經 烯丙基-阻斷之羧酸係於酸不安定性胺基甲酸第三-丁酯或 鹼不安定醋睃鹽胺保護基存在下，以Pd-催化之反應去除保 護。 在一些具體實施例中，保護基為化合物或中間物所連接 之樹脂。在某些情況中，只要殘基被連接至樹脂，該官能 基即被阻斷且不能反應。一旦自樹脂釋出，官能基即可用 以反應。
在一些具體實施例中，保護基為： Λ 一\ +丨 CP〆 甲基(Me) 乙基(Et) 第三-丁基(i-Bu) 烯丙基 苄基(Bn)
其他保護基，加上可應用於產生保護基及其移除之技術 之詳細說明，係被描述於Greene與Wuts,有機合成之保護基， 第 3 版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，與 Kocienski，保護 基，Thieme Verlag，New York，NY, 1994中，其係針對此種揭示内 143177 -125- 容併於本文供參考。 其他形式 異構物 在—些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係以幾 何異構物存在。在一些具體實施例中，於本文中所揭示之 化合物係具有一或多個雙鍵。本文所提出之化合物包括所 有順式 '反式 '同側、對側、反式（entgegen) (E)及順式（zusammen) (Z)異構物，以及其相應之混合物。 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係以互 變異構物存在。本文t所揭示之化合物包括本文中所述化 學式内之所有可能互變異構物。在一些具體實施例中，於 本文中所揭示之化合物具有一或多個對掌中心。在一些具 體實施例中，各中心係以R或S組態存在。本文中所揭示之 化合物包括所有非對映異構、對掌異構及差向立體異構形 式，以及其相應之混合物。於本文中所提供之化合物與方 法之其他具體實施例中，由於單一製備步驟、組合或相互 轉化所形成之對掌異構物及/或非對映異構物之混合物，可 用於本文中所述之應用。 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係被势 成其個別立體異構物’其方式是使化合物之外消旋混合物 與光學活性解析劑反應，以形成非對映異構物化合物對， 分離此非對映異構物及回收光學上純對掌異構物。在—歧 具體貫施例中，對掌異構物之解析係使用本文中所揭巧 合物之共價非對映異構衍生物進行。在_些具體實施例 1 143177 -126- 1377200 對萃異構物之解杯^ '、 可解離複合物（例如結晶性非對 映異構鹽）進行。在宜办& ^ 丁 理㈣, 在某些情況中，非對映異構物具有不同物 =質⑼㈣點1點、溶解度、反應性等）。在一政且 = =，，非對映異構物係利用此等相異性分離。二 些具體霄施例中，非1 „ ^映異構物係藉由對掌性層析，或較 1主马藉由以溶艇译 又 差異為基礎之分離/解析技術分 離。接著回收光學上％ 屯對旱異構物，伴隨著解析劑，藉任 不會铯成消旋作用之實用方法。 經標識之化合物 在^具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係以其 二素：式標識之形式存在。本發明係提供藉由投予此種 二=素方式標識之化合物治療疾病之方法。本發明係進 =θ供藉由以醫藥組合物投予此種同位素方式標識之化 : 治療疾病之方法。因此’式I化合物亦包括以同位 二方式標識之化合物，其係與本文所述者相同，惟以下事 貫除外或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不 同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置 換與本文令所揭不之方法或化合物一起使用之同位素， 包括但不限於包括氮、碳、氮、氧'麟、硫、氣及氣化物 之同位素，譬如個別為2H、3H、、14c、15ν、18〇、 Ο、3】Ρ、32Ρ、35s、18ρ及36q。於本文中所揭示之化合 物及其新陳代謝產物、藥學上可接受之鹽、醋、前體举物、 溶劑合物、水合物或衍生物，其含有前述同位素及/或其他 原子之其他同位素’係在本發明之範圍内。某些以同位素 143177 -127· i3772〇〇 方式標識之化合物’例如放射性同位素譬如〜與“ 併入其中者’可用於藥物及/或受質組織分佈檢測卜經氚 :’意即3H ’與碳_14 ’意即％同位素，係為特佳，因直 易於製備與可偵測性。在一些具體實施例巾，係利用以重 :同位素（例如I意即2H)之取代，使^文中所揭示之 =或化合物。在某些情況中，卩重f同位素之取代係提 供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如_加 :活體内半生期或降低之劑量需要量。在一些具體實施例 ’化合物’其藥學上可接受之鹽1、前體藥物、溶劑 “勿、水合物或衍生物，係以同位素方式標識，其方式是 以本文中所揭示之任何程序，以易於取得之以同位素方式 標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。 二 在-些具體實施例中，於本文中所述之化合物係藉由其 他方式標識，包括但不限於利用發色 '、 扣I巴團或螢光部份基團、 生物發光標識或化學發光標識。 新陳代謝產物 在-些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係以新 陳代謝產物存在。本發明係提供藉由投予此種新陳代謝產 物治療疾病之方法。本發明係進—步提供藉由以醫藥组人 物投予此種新陳代謝產物以治療疾病之方法。 、〇 在-些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物係藉由 多種代謝機制被生物代謝，譬如水解作用、氧化作用、曰糖 人 原韓解、磷醯化作用、烷基化作用、脫齒素作用或其电 藥學上可接受之鹽 ^ 143177 -128- 1377200 . 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係以藥 子上可接受之鹽存在。本發明係提供藉由投予此種藥學上 可接受之鹽治療疾病之方法。本發明係進一步提供藉由以 醫藥組合物投予此種藥學上可接受之鹽以治療疾病之方 法_ 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物具有酸 性或鹼性基團。在一些具體實施例中，具有酸性或鹼性基 鲁團之本文中所揭示之化合物係與任何多種無機或有機鹼類 及無機與有機酸類反應，以形成藥學上可接受之鹽。在一 些具體實施例中，鹽係在本發明化合物之最後單離與純化 期間當場製成，或經由個別地使呈其自由態形式之經純化 化合物與適當酸或鹼反應，及單離如此形成之鹽。 藥學上可接文鹽之貫例包括經由本文中所揭示之化合物 與礦酸、有機酸或無機鹼反應而製成之鹽，此種鹽包括醋 酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 • 曱酸鹽、笨磺酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、 丁 Ssc鹽、丁炔-1,4-一酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、己酸鹽、 辛酸鹽、氣基苯曱酸鹽、氣化物、棒樣酸鹽、環戊烧丙酸 ’鹽、癸酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽 '二硝基苯曱酸 鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、 葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯曱酸鹽' 羥基丁酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烷磺酸鹽、 碘化物 '異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 143177 -129- 1377200 曱炫·續酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏填酸鹽、曱烧續酸鹽、甲氧 基苯曱酸鹽、甲基笨曱酸鹽、單氫磷酸鹽、1-莕磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、 過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋 酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰笨二 曱酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、柳酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸 二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、十 一炫酸鹽及二曱苯續酸鹽。 再者，於本文中所揭示之化合物係視情況被製成藥學上 可接受之鹽，其係經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上 可接受之無機或有機酸反應而形成，該酸包括但不限於無 機酸類，譬如鹽酸、氩溴酸、硫酸、硝酸、填酸、偏鱗酸 等；與有機酸類，譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、破ίό酸、類果酸、順丁 烯二酸、反丁烯二酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟醋酸、 檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基）苯曱酸、桂皮酸、苯乙 醇酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、 2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2·莕磺酸、4-曱基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4·-亞甲基雙_(3_羥基_2-烯-1-羧酸）、 3·苯基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、 葡萄糖酸、麵胺酸、萘驗曱酸、柳酸、硬脂酸及黏康酸。 其他酸類，譬如草酸’雖然本身並非藥學上可接受的，但 係視情況被採用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得本 143177 -130- 1377200 發明化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽。
在一些具體實施例中，包含自由態酸基團之本文中所揭 不之化合物係與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子之 氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽、硫酸鹽，與氨，或與藥學 上可接受之有機—級、二級或三級胺反應。代表性鹼金屬 或鹼亡鹽包括鋰、鈉，、鈣、鎂及鋁鹽等。鹼之說明例 包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N+(Ci 4 院基)4等。可用於形成驗加成鹽之代表性有機胺類，包括 乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡畊等。 應月瞭的疋’於本文中所揭示之化合物亦包括其含有之任 何驗性含氮基®之四級化仙。在—些具體實施例中，水 或/由了 ’谷I*生或可分散性產物係藉由此種四級化作用押得。 於本文中所揭示之化合物係視情況被製成藥學上可接受之 鹽，其當存在於母體化合物中之酸性質子係被金屬離子置 換’例如驗金屬離子、驗土離子或㉟離子；或與有機驗配 位時形成。在-些具體實施例中，驗加成鹽亦經由使本文 中所揭示化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之益機或 有機驗反應而製成，⑽包括但不限於有錢，譬如乙醇 胺、二乙醇胺 '三乙醇胺、丁三醇胺、N_甲基葡萄糖胺等， 與無機鹼’譬如氫氧化鋁、氫氧化鈣'氫氧化鉀、碳酸鈉、 氫氧化鈉等。此外’所揭示化合物之鹽形式係視情況使用 起始物質或中間物之鹽製成。 溶劑合物 在一些具體實施例中 於本文中所揭示之化合物係以溶 143177 -131 - 1377200 2合物存在。本發明係提供藉由投予此種溶劑合物治療疾 病:方法。本發明係進一步提供藉由以醫藥組合物投予Ϊ 種冷劑合物以治療疾病之方法。 在某些情況巾’耗合物含有化學計量或非化 溶劑量。在一此具體膏祐 里之 仕-具體貧知例中，溶劑合物係在以藥 $又之&劑·#如水、乙醇等之結晶化作用程序期間形成。 =τ:係形成水合物，或當溶劑為醇時，係形成 物。在—些具體實施例中，於本文中所揭示化合物之 ’谷劑合物係在本文中所述方法期間製成或形成。僅舉例言 之，於本文中所揭示化合物之水合物係合宜地自含水/有^ :劑混合物，藉再結晶製成，使用有機溶劑，包括 於二氧陸園、四氯唉喃或甲醇。在一些具體實施例 :中所提供之化合物係以未溶劑化合以及溶劑化合形式存 在。-般而言，對本文中所提供化合物與方法之目的而士， 溶劑化合形式係、被認為相當於未溶劑化合形式。 。 多晶型物 在-些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物係以多 晶型物存在。本發明提供藉由投予此種多晶型物治療疾病 ^方法。本發明係進一步提供藉由以醫藥組合物投予此種 夕晶型物以治療疾病之方法。 因此，於本文中所揭示之化合物包括所有結晶形式，稱 為多晶型物。多晶型物包括化合物之相同元素組成之不同 晶體堆積排列°在某些情況中’多晶型物具有不同X-射線 繞射圖樣、紅外光譜'炼點、密度'硬度、晶體形狀、光 143177 -132- 1377200 學與電性質、安定性及溶解度。在某些情況中，改變再結 晶作用溶劑、結晶化作用之速率、儲存溫度或其組合，會 造成單晶形式占優勢。 前體藥物 在些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物係以前 體藥物存在。本發明係提供藉由投予此種前體藥物治療疾
病之方法。本發明係進一步提供藉由以醫藥組合物投予此 種前體藥物以治療疾病之方法。 於本文中使用之”前體藥物"，係為藥物先質，其在投予 病患且接著吸收後’係經由某種過程被轉化成活性或更活 生物種，譬如藉由代謝途經之轉化。一些前體藥物具有化 干土團存在於刖體藥物上，這使得藥物較不活性及/或賦 予藥物溶解度或某種其他性質。-旦化學基團已自前體藥 物分裂及/或改質，即產生活性藥物。 在某她兄中，前體藥物是有用的，因其比母體藥物更 易於投樂。在某些情況中，$體藥物係藉口服投藥而為生 物可利用’然而母體則否。在— 在二具體貫施例中，前體藥 醫藥組合物中具有經改良之溶解度，勝過母體藥物。 :樂物之實例而非限制，係、為如本文中所述之化合物， 其係以酯（，，前體藥物投予 幫助傳送越過細胞膜，於此 處之水溶解度係不利於移性 太紐m ，但其接著係以代謝方式被 尺解成羧酸，為活性實體，一 冰心…上 —在細胞内部，於此處之水 冷解X係為有利的。前體藥物 ^ Λ 項貫例可為經結合至 酸基之短肽（聚胺基酸），盆 其中肽係經生物代謝，以顯現出 143177 •133- 1377200 活性部份基團。 各種形式之前體藥物係包括例如在Bundgaard，前體藥物 之設計與應用”在#物設r/·彦#展之教方#中，Krosgaard-Larsen與Bundgaard編著，1991,第5章，113-191中所發現者，其 係針對此種揭示内容併於本文供參考。 在一些具體實施例中，前體藥物係被設計成可逆藥物衍 生物，供使用作為改質劑，以加強藥物輸送至位置專一組 織。前體藥物之設計迄今已增加治療化合物之有效水溶解 度，以瞄準其中水為主要溶劑之區域。 此外，於本文中所揭示化合物之前體藥物衍生物係藉由 譬如在 Saulnier 等人，and MedidnizZ Leiiens·，1994, 1985)中所述之方法製成。僅舉例言之，適當前體藥物係 經由使未經衍化之化合物與適當胺甲醯基化劑反應而製 成，譬如但不限於碳氣酸U-醯氧基烷酯、碳酸對-硝基苯酯 或其類似物。於本文令所揭示化.合物之前體藥物形式，其 中前體藥物係在活體内經生物代謝，以產生如本文所提出 之衍生物，其係被包含在請求項之範圍内。在一些具體實 施例中，一些本文所述之化合物係為另一種衍生物或活性 化合物之前體藥物。 在一些具體實施例令，前體藥物包括其中胺基酸殘基或 兩個或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基之多肤鍵係以 共價方式經過醯胺或酯鍵接合至本發明化合物之自由態胺 基、羥基或羧酸基之化合物。胺基酸殘基包括但不限於20 種天然生成之胺基酸，且亦包括4-羥脯胺酸、羥離胺酸、 143177 -134- 鎖鏈素、異鎖鏈素、3-曱基組胺酸、正纈胺酸、序丙胺酸、 r-胺基丁酸、色圖林（cmuiiine)、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥 胺酸及甲硫胺酸H在其他具體實施例中，前體藥物包括 其中核酸殘基或兩個或多個（例如二、三或四個）核酸殘基 之寡核苷酸係以共價方式接合至本發明化合物之化合物。 本文中所揭示化合物之藥學上可接受前體藥物亦包括但 不限於酯類、碳酸酯類、硫代碳酸酯類、N醯基衍生物、 N-醯氧基烷基衍生物、三級胺類之四級衍生物、NMannich 鹼、Schiff氏鹼、胺基酸共扼物、磷酸酯類、金屬鹽及磺酸 酯類。在一些具體實施例中，具有自由態胺基、醯胺基、 經基或缓基之化合物係被轉化成前體藥物。例如，自由態 羧基係被衍化成醯胺類或烷基酯類。在一些具體實施例 中’此前體藥物部份基團係併入包括但不限於趟、胺及緩 酸官能基之基團。 羥基前體藥物包括酯類，譬如惟不限於醯氧基烷基（例如 酿氧基甲基、醯氧基乙基）酯類、烷氧羰基氧基烷基酯類、 院基酯類、芳基酯類、磷酸酯類、磺酸酯類、硫酸酯類及 含有·一疏化物之醋類；鍵類、酿胺類、胺基甲酸g旨類、半 琥珀酸酯類、二曱胺基醋酸酯類及磷醯基氧基甲氧基幾基 化物’如在5 #眉之#游淨#回廣1996, _/9, 115中所概述者。 胺衍生之前體藥物包括但不限於下列基團與基團之組 合： 143177 -135- 1377200 X.R Λ
，ι又S.R _人R _ν又人_ν义人R Η Η η Η Η -ΛΛ -,κκ -,ΐχ ι -ΧΚ^ ~ΧΚ^ —ΛΛ 以及磺醯胺類與膦醯胺類。 於某些情況中’在任何芳族環部份上之位置，係容易接 受各種代謝反應。在一些具體實施例中，併入適當取代基 於芳族環結構上，係減少、降至最低或排除此代謝途徑。 藥物動力學 在一些具體實施例令，本文中所述之化合物具有活體内 半生期為約2小時至約10小時。在一些具體實施例中，本文 中所述之化合物具有活體内半生期為約2小時至約9小時。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物具有活體内半 生期為約2小時至約8小時。在一些具體實施例中本文中 所述之化合物具有活體内半生期為約2小時至約7小時❶在 一些具體實施例中，本文中所述之化合物具有活體内半生 期為約2小時至約6小時。在一些具體實施例中，本文中所 述之化合物具有活體内半生期為約2小時至約5小時。在一 一八體實刼例中，本文中所述之化合物具有活體内半生期 為約2小時至約4小時。在一些具體實施例中，本文中所述 之化合物具有活體内半生期為約2小時至約3小時。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物具有活鱧内 半生期為約2小時’約3小時，約4小時，約5小時，約6小 時，約7小時，約8小時，約9小時，約1〇小時，約12小時， 143177 -136- 1377200 約24小時，約2天，約3天，約4天，約5天，約6天或約7 天。 在一些具體實施例中，本文中所揭示之化合物具有活體 内半生期為約2.1小時，約2.2小時，約2·3小時，約2 4小時， 約2.5小時，約2.6小時，約2·7小時，約2 8小時，約2 9小時， 約3.1小時，約3.2小時，約3.3小時，約3 4小時約3 $小時， 約3·6小時’約3.7小時’約38小時’約39小時。 醫藥組合物 本文十所述者為醫藥組合物。進—步於本文中所述者為 本文中所揭示之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用 於治療與組織中之迷行尿酸含量有關聯之病症。在-些呈 體實施例中’醫藥組合物包含右 ~ ,、 人仏 3有效$之本文中所揭示之化 口物，或其藥學上可接受之鹽、羊 殺# 樂予上可接受之Ν-氧化物、 ^樂活性新陳代謝產物、筚擧 予上可接党之前體藥物或藥學 包 一、體貫^列中，醫藥組合物 π 所揭不之化合物，或其新陳代謝產 物、樂學上可接受之鹽、酯、 -,j體樂物、溶劑合物、7尺合 物或何生物，及至少-種藥學上可接受之載劑。 在-些具體實施例令，醫藥組合 揭示之疾病。 療本文中所 在一些具體實施例中，醫藥組人 中之疾病。在-些具體實'φ \係用於治療哺乳動物 人類中之疾病。 1 ’醫藥組合物係用於治療 配方 143177 •137· 本文中所述之化合物或組合物係單獨或併用藥學上可接 P之載劑、賦形劑或稀釋劑’根據標準醫藥實務於醫藥 組合物中投藥。本文中所述化合物或組合物之投藥係藉使 得化合物能夠傳輸至作用位置之任何方法達成。此等方法 包括惟不限於經由腸途徑（包括口腔、胃或十二指腸银食管 件，直腸栓劑及直腸灌腸劑）、非經腸途徑（注射或灌注， 包括動脈内、心内、皮内、十二指腸内、髓内、肌内、骨 内、腹膜腔内、勒内、血管内'靜脈内、玻璃狀體内、硬 膜外及皮下）傳輸，吸入 '經皮、經黏膜、舌下、面頰及局 (包括皮上、真皮、灌腸劑、眼藥水、滴耳液、鼻内、陰 道）扠藥。在一些具體實施例中，最適合途徑係依接受者之 症狀與病症而定。僅舉例言之，於本文中所揭示之化合物 係以局部方式投予需要治療之區域，藉由手術期間之局部 灌注，局部塗敷（例如作成乳膏或軟膏）、注射（例如直接進 入患部組織或器官之位置中）、導管或植入物。 在一些具體實施例中，適於口服投藥之配方係以不連續 單位呈現，譬如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量之本 文中所揭示之化合物或組合物；作成粉末或顆粒；作成在 水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作成油在水 中型液體乳化液或水在油中型液體乳化液。在一些具體實 施例中’於本文中所揭示之化合物或組合物係以大丸劑、 掭劑或糊劑呈現。 供口服投藥之醫藥製劑包括片劑、溶液、懸浮液、由明 膠製成之推送配合膠囊，以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或 143177 -138 - 花楸醇）製成之軟性密封膠囊。在 或色素係被添加至口服劑型中， 同劑量。
一些具體實施例中，染料 以供識別或特徵表現出不 在-些具體實施例中，片劑係藉由壓縮或模製，視情況 使用-或多種輔助成份製-成。在一些具體實施例中，壓縮 片劑係經由在適當機器中壓縮呈自由流動形式之本文中所 揭不之化合物或組合物’譬如粉末或顆粒，視情況與黏合 #卜惰性_劑或潤滑用表面活性或分散劑混合而製成。 ，-些具體實施例巾’模製片劑係經由在適當機器中，模 製已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而 製成在一些具體貫施例中，於本文中所揭示之片劑係經 塗覆或刻劃。在一些具體實施例中，於本文中所揭示之片 Μ係經調配，以於其中提供本文中所揭示化合物或組合物 之緩k或党控釋出。在一些具體實施例中，於本文中所揭 示之片劑進一步包含賦形劑。在一些具體實施例中，於本 文中所揭示之片劑進一步包含惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、 石反&鈉、乳糖、磷酸妈或填酸鈉；粒化與崩解劑，譬如微 晶性纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或海藻酸； 黏合劑’例如澱粉、明膠、聚乙烯基-四氫吡咯酮或阿拉伯 膠’及潤滑劑’例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。在一些具 體貫施例中，包含本文中所揭示化合物之組合物係進一步 包含增甜劑、矯味劑、著色劑或防腐劑。 在一些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物或組合 物係被調配成硬明膠膠囊。在一些具體實施例中，於本文 143177 -139- 中所揭示之化合物或組合物係與惰性固體稀釋劑混合，例 如碳酸在弓、填酸名弓或1¾嶺土。 在一些具體實施例中，推送配合膠囊含有本文中所揭示 之化合物或組合物，與填料（例如乳糖，黏合劑，譬如澱粉， 及/或潤滑劑’譬如滑石或硬脂酸鎂，及視情況選用之安定 劑）混合。 在一些具體實施例中，軟膠囊包含本文中所揭示之化合 物或組合物，經溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油類、 液態石壤或液態聚乙二醇。在一些具體實施例中，係添加 安定劑。在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物 或組合物係與水溶性载體，譬如聚乙二醇或油媒質，例如 花生油、液態石蠟或橄欖油混合。 在一些具體實施例t，糖衣錠核芯係具有適當塗層。在 一些具體實施例中’係使用濃糖溶液。在一些具體實施例 中’糖溶液包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡π各酮、 聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適當有 機溶劑或溶劑混合物。 在—些具體實施例t，於本文中所揭示之化合物或組合 物係被調配成含水懸淨液。在一些具體實施 於本文 所揭示之化合物或組合物進一步包含懸浮劑，例如羧甲 基纖維素鈉'甲基纖維素、羥丙甲基-纖維素、海藻酸鈉、 t乙婦基-四風p比嘻網 '西黃蓍樹谬及阿拉伯膠：咬八散戈 潤濕劑（例如天然生成之磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與^ 肪酸類之縮合產物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，助 及每氧乙 143177 .140· ③ 1377200 燒與長鏈脂㈣之縮合產物，例如+七乙職基錄壤醇， 或環乳乙院㈣生自脂肪酸類與己糖醇之部份㈣之縮合 產物’譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍 生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如 聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。在一些具體實施例中，於本文 中所揭示之化合物或組合物進一步包含防腐劑，例如對 經基苯曱酸乙酯或正_丙酯；著色劑；矯味劑；增甜劑，譬 如嚴糖、糖精或天冬醯苯丙胺酸甲酯；或其組合。 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或組合 物係被調配成油性懸浮液。在一些具體實施例中，油性懸 浮液係經由使本文中所揭示之化合物或組合物懸浮於植物 油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或於礦油譬 如液態石蝶中調配而成。在一些具體實施例中，於本文中 所揭示之組合物或化合物進一步包含增稠劑，例如蜂壤、 硬石蠟或鯨蠟醇。在一些具體實施例中，於本文中所揭示 之組合物或化合物進一步包含增甜劑、矯味劑或其組合。 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之組合物或化合物 進一步包含抗氧化劑，譬如丁基化羥曱苯醚或仏生育齡。 在一些具體貫施例中’於本文中所揭示之化合物或組合 物係被調配成油在水中型乳化液。在一些具體實施例中， 油相為植物油’例如橄禮油或花生油，或礦油，例如液態 石蛾或其混合物。在一些具體實施例中，油在水中型乳化 液包含乳化劑。在一些具體實施例中，乳化劑為天然生成 之磷脂’例如大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸類與己糖醇針 143177 -141 - 1377200 類之酯類或部份酯類，例如單油酸花楸聚糖酯，及該部份 酷類與環氧乙烧之縮合產物，例如聚氧化乙料油酸花^ 聚糖酯。在-些具體實施例中’於本文中所揭示之組合物 進一步包含增甜劑、矯味劑、防腐劑或抗氧化劑。 在-些具體實施例中，於本文中所揭示之組合物或化合 物係被調配成糖聚或醜劑。在一些具體實施例中，糖聚或 醜劑進-步包含增甜劑，例如甘油' 丙二醇、花楸醇或斧 糖。在-些具體實施例中，糖衆或酿劑進一步包含和潤劑 防腐劑、矯味劑、著色劑及抗氧化劑或其組合。 在一些具體實施例中，於太令由_ 於本文中所揭不之化合物或組1 物係經調配供非經腸投藥(例如藉由大丸劑注射或連續〉、 注)。在一些具體實施例中，供非經腸投藥用之配方綠 懸浮劑（脂肪油類，譬如芝麻油，或合成㈣㈣類，^ 油酉欠乙自曰或二酸甘油醋，成樹^ 4倣月曰粒）、增稠劑（例如羧甲d 纖維素納、花楸醇或葡聚酿1 固♦醣）女疋劑、分散劑或其組合 在—些具體實施例中，供非 卜 货并經腸投樂用之配方進一步包d 抗氧化劑、緩衝劑、剎鈷 睹七 制函4、使得該配方與血液等滲之2 或其組合。在一此呈體會#办丨占 —八媸貫轭例中，供注射用之配方進- 步包含防腐劑。 在 八體貫％例_，供非經腸投藥用之配方為水溶液: :些具體實施例中，供非經腸投藥用之配方係包含水、 林格氏溶液或等渗氯化納溶液。 在—些具體實施例_， 水中型微乳化液形式，其
供非經腸投藥用之配方係呈油在 中於本文中所揭示之化合物或組 ^43177
•142· 1377200 合物係溶於油相中。在一些具體實施例中，油相係包含大 i油與卵磷脂之混合物。在一些具體實施例中，油相係被 弓丨進水與甘油混合物中，並處理，以形成微乳化液。 在一些具體實施例争，供非經腸投藥用之配方係藉由局 部大丸劑注射而被投予至病患之血流中。在一些具體實施 例中，係利用連續靜脈内傳輸裝置。此種裝置之實例為Ddtec CADD-PLUSTM 5400 型靜脈内粟。 在一些具體實施例中，供非經腸投藥用之配方係被呈現 於單位劑量或多劑量谷器中，例如密封安瓶瓶與小玻瓶。 在一些具體實施例中，供非經腸投藥用之配方係以粉末形 式儲存，或被儲存於冷凍乾燥（凍乾）條件中，在使用之前， 只需要添加無菌液體載劑’例如鹽水或無菌、不含熱原之 水。在一些具體實施例中，關於非經腸投予臨時注射溶液 與懸浮液之配方係製自前文所述種類之無菌粉末、顆粒及 片劑。 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或組合 物係被調配成積貯製劑。在一些具體實施例中，積貯製劑 係藉由植入（例如以皮下方式或肌内方式）或藉由肌内注射 投予。在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或 組合物係與任何適當聚合性或疏水性物質（例如在可接受 油中之乳化液）' 離子交換樹脂一起調配。在一些具體實施 例中’於本文中所揭示之化合物係被調配成節制性地可溶 之衍生物，例如作成節制性可溶鹽。 在—些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或組合 143177 -143 - 1377200 物係經調配供面頰或舌下投藥。在一些具體實施例中，於 本文中所揭示之化合物或組合物係呈片劑、錠劑 '軟錠劑 或凝膠形式。在一些具體實施例中，供面頰或舌下投藥用 之配方進一步包含矯味劑（例如蔗糖、阿拉伯膠或西黃蓍樹 膠）。 在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或組合 物係經調配供直腸投藥（例如作成栓劑或保留灌腸劑）。在 一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或組合物係 被調配成栓劑。在一些具體實施例中，直腸配方係包含無 刺激性賦形劑，其在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下 為液體。在一些具體實施例中，直腸配方係包含可可豆脂、 甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇與聚乙 二醇之脂肪酸酯類之混合物。 在一些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物或組合 物係以局部方式投予，意即藉由非系統投藥。在一些具體 貫施例中’於本文中所揭示之化合物或組合物係被投予至 表皮或面頰腔。在一些具體實施例中，於本文中所揭示之 化合物或組合物係被調配成凝膠'擦劑 '洗劑 '乳膏 '軟 膏、糊劑或溶液（例如作成適合投予眼睛'耳朵或鼻子之滴 劑）°在一些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物係佔 局部配方之約0.001%至10% w/w。在一些具體實施例中，於 本文中所揭示之化合物係佔局部配方之約1%至2%重量比。 在一些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物係佔局部 配方之約10% w/w;較佳係低於5% w/w;更佳為〇 1%至1% w/w。 143177 144 ^77200 : :-些具體實施例中，供藉吸入投藥之醫藥配方係自吹 : $霧化罐加慶包裝或傳輸氣溶膠喷霧之其他裝置傳輸。 &二具體實知例中，加壓包裝係、包含適當推進劑（例如二 : =二氟甲燒、三氣氟甲统、二氯四氟乙烧或二氧化碳）。在 : I些具體實施例中，供投予可吸人配_方之裝置係包含計.量 盗在一些具體實施例中，供藉吸入投藥之醫藥配方係呈 乾粉組合物形式，例如化合物與適當粉末基料（譬如乳糖或 鲁殿粉）之粉末混合物。在—些具體實施例中，粉末組合物係 以、單位劑型’以例如膝囊、藥筒、明膠或氣泡包裝呈現， 粉末係自其藉助於吸入器或吹入器投予。 應明瞭的是，關於討論中之配方類型，除了上文特別提 及之成份以外，本文中所述之化合物與組合物可包含其他 習用於此項技藝中之藥劑，例如適於口服投藥者可包含矯 味劑。 ° 劑量 • 在某些具體實施例中，於本文中所揭示者為治療其特徵 為組織中之迷行尿酸含量之病症之方法。在一些具體實施 例中，該方法係涉及以有效量投予本文中所揭示之組合物 或配方。在一些具體實施例中，該方法係涉及以治療上有 效量投予本文中所揭示之組合物或配方。 於本文中所揭不之化合物、組合物或配方之有 θ 巧双·董百无 係依被治療之哺乳動物而定。在其中本文中所揭示之化人 4勿、組合物或配方係被投予人類之情況中，日服劑量通； 係由指定醫師決定，其中劑量一般係根據個別病患之年 •145- 143177 1377200 齡、性別、飲食、體重、一般健康狀態及回應，病患病徵 之嚴重性、被治療之正確適應徵或症狀、被治療之適應徵 或症狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、組合物之配置' 排泄速率、藥物組合及指定醫師之判斷而改變。在一些具 體貝施例中，治療係以較少劑量起始，其係低於最適宜劑 量’然後’藉由少量’增加劑量’直到在此等狀況下達到 最適宜效果為止。在一些具體實施例中，係將總日服劑量 區刀並刀·人才又藥。於本文中所揭示化合物、組合物或配 方之投藥量與頻率，及若適用之其他治療劑及/或療法，係 根據負責臨床師之判斷作調整。 在一些具體實施例中，劑量係在每天約0 001毫克/公斤體 重至約100毫克/公斤體重之間（以單一或分離劑量投藥）， 更佳為每天至少約0.1毫克/公斤體重。在一些具體實施例 中，劑量為每天約0.01毫克/公斤體重至每天約7〇〇〇毫克/公 斤體重之化合物，且較佳係包括例如每天約〇 〇5毫克/公斤 體重至母天約2500毫克/公斤體重。在一些具體實施例中， 劑里為每天約0.1毫克/公斤體重至每天1〇〇〇毫克/公斤體 重，每天約1毫克/公斤體重至每天約5〇()毫克/公斤體重， 每天約1毫克/公斤體重至每天約25〇毫克/公斤體重，每天 約1毫克/公斤體重至每天約1〇〇毫克/公斤體重，每天約1 毫克/公斤體重至每天約50毫克/公斤體重，每天毫克/ a斤體重至母天約20毫克/公斤體重，每天約1毫克/公斤體 重至每天約10毫克/公斤體重，根據特定應用而定。在一些 具體實施例中，劑量為約1毫克/公斤體重至約5毫克/公斤 143177 •146- 1377200 體重。在-些具體實施例中，劑量為約2毫克/公斤體重至 約4毫克/公斤體重。在一些具體實施例中，劑量為約3毫 克/公斤體重。於一些情況中，低於前述所提及之範圍下限 之劑量程度可能較為適當，而在其他情況中，可採用又較 大劑！’而不會造成任何有害副作用，例如藉由將此種較 大劑量區分成數份小劑量，供整天投藥用❶所投予量將依 所使用化合物之特定IC5G值而改變。在其中化合物不為單 獨療法之組合應用+，可投予較少量之化合物，而仍然具 有治療或預防作用。 在某些具體實施例中，本文中所述之化合物（例如式⑴ 或式（II)化合物）在顯示迷行尿酸含量之個體血液/血清中 有效降低尿酸含量之劑量為至少100毫克本文中所揭示之 化合物，至少200毫克本文中所揭示之化合物，至少3〇〇毫 克本文中所揭示之化合物，至少4⑻毫克本文中所揭示之化 合物，至少500毫克本文中所揭示之化合物，至少6〇〇毫克 本文中所揭示之化合物，至少7〇〇毫克本文中所揭示之化合 物’至少800毫克本文中所揭示之化合物，至少9〇〇毫克本 文中所揭示之化合物或至少1克本文中所揭示之化合物。 在某些具體實施例中，本文中所述化合物之劑量係被投 予有品要之個體，一天一次、一天兩次、一天三次、一天 四次或任何其他頻率，以負責醫師之判斷為基礎。在—些 具體實施例中，劑量係在用餐之前投予。於一些情況中， 劑量係在用餐之後投予。在一些具體實施例中，係投予劑 量而無需食物。 143177 •147- 1377200 在其中個體之症狀並未改善之情況中，於醫生之判斷下， 本文中所揭示之化合物係視情況以慢性方式投予，意即， 歷經長期時間，包括在個體生命之整個延續時間，以改善 或以其他方式控制或限制個體之疾病或症狀之病徵。 在其中個體之狀態確實改善之情況中，於醫生之判斷下， 本文中所揭示之化合物係視情況連續地給予；或者，所投 予藥物之劑量係暫時被降低或暫時被中止，歷經某一時間 長度（意即"藥物停止期"）。藥物停止期之長度視情況係在2 天與1年之間改變，僅舉例言之，係包括2天，3天，4天， 5天，6天’ 7天，1〇夭，12天，15天，20天，28天，35天， 5〇 天，70 天，1〇〇 天，120 天，15〇 天，18〇 天，2〇〇 天，25〇 天， 挪天’ 300天，天，35〇天，或泌天。在藥物停止期期 間之劑量降低係包括10%·100%，僅舉例言之，係包括1〇%， 15%，20%，25% , 30%，35%，40%，45%，50%，55%，6〇%， 65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，或 ι〇0%。 一旦已發生個體疾病之改善，若必要則投予維持劑量。 接著，劑量或投藥頻率或兩者係被降低，作為病徵之函數， 至經改善之疾病、病症或症狀係被保持之程度。在一此呈 體實施例中，於病徵之任何復發時，病患需要以長期為基 礎之間歇性治療。 紙合療法 在一些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物或版合 物係以單獨療法投予。在一些具體實施例中，於本文中所 揭示之化合物或組合物係與另一種活性劑一起合併投予。 143177 -148· 1377200
在一些具體實施例十，於本文中所揭示化合物之治療有 效性係藉由投予佐劑而被增強。在一些具體實施例中，由 :體所經歷之利益係藉由投予本文中所揭示之化合物或組 合物與另-種治療劑而被增加。在一些具體實施例中，於 本文中所揭示化合物之治療有效性係藉由投予物理療法、 精神療法、放射療法、施用壓縮至患病區域、休息、改變 飲食等而被增強。
僅舉例s之，在治療痛風時，本文中所揭示化合物之治 療有效性係經由亦提供病患關於痛風之另—種治療劑而被 、曰力或僅舉例s之，若病患在接受本文中所揭示化合物 之—時所經歷副作用之一為噁心 物一起合併投予。 則抗噁心劑係與該化合
在-些具體實施例中’於本文中所揭示之化合物並未在 ㈣另-種治療劑相同之醫藥組合物中投藥。在一些具體 只fe例中’於本文中所揭示之化合物係藉由與該另一種治 療劑不同之途徑投予。例如，於本文"斤揭示之化合物或 、且口物係以經σ方式投予，而該另—種治療劑係以靜脈内 方式投予》 在—些具體實施例中，於本文中所揭示之化合物或組合 物及另-種治療劑（或另一種療法）係共同地（例如同時基 本上同時或在相同治療擬案内）、相繼地投予’或個別地服 用。 化合物及其他治療劑 及其判斷個體之症狀， 之特定選擇係依負責醫師之診斷， 以及適當治療擬案而定。在一些具 143177 -149- 1377200 體實施例中，其他藥劑為URAT 1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑 制劑、黃嘌吟脫氫酶、黃嘌吟氧化還原酶抑制劑、。票+才 玄 苷磷酸化酶（PNP)抑制劑、尿酸輸送子抑制劑、葡萄糖輸送 子（GLUT)抑制劑、GLUT-9抑制劑、溶質載體族群2 (經促進 之葡萄糖輸送子）、成員9 (SLC2A9)抑制劑、有機陰離子輸 送子（OAT)抑制劑、OAT-4抑制劑或其組合。於某些情況中， URAT 1係為會媒介尿酸鹽輸送之離子交換劑。於某些情況 中，URAT I係在近基小導管中媒介尿酸鹽輸送。於某些情 況中，URAT I係在近基小導管中，以尿酸鹽交換乳酸鹽與 終驗酸鹽。於某些情況中，黃嘌吟氧化酶會使次黃嗓。令氧 化成黃嘌呤，及進一步成為尿酸。於某些情況中，黃嘌吟 脫氫酶會催化黃嘌吟、NAD+及H20之轉化成尿酸鹽、NADH 及H+。在一些具體實施例中，其他藥劑為異嘌呤醇、非布 索史特（febuxostat)(2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-曱基-1，3-p塞》坐 -5-羧酸）、FYX-051 (4-(5-吡啶-4-基-1Η-[1，2,4]三唑-3-基）吡啶-2-甲腈）、緩苯續胺（probenecid)、沙芬ρ比宗（sulfinpyrazone)、苯并 溴阿酮（benzbromarone)、乙酿胺吩（acetaminophen)、類固醇、非 類固醇消炎藥物（NSAID)、親腎上腺皮質激素（ACTH)、秋水 仙素、葡糖類皮質激素、雄性激素、cox-2抑制劑、PPAR催 動劑、那丙新（naproxen)、謝維拉體（sevelamer)、希布特麥 (sibutmaine)、卓葛塔宗（troglitazone)、普羅葛塔宗（proglitazone)、 另一種尿酸降低劑、若沙坦（losartan)、纖維酸、蛾苯吱酮、 謝利西列特（salisylate)、安洛地平（anlodipine)、維生素C或其組 合0 1377200
疾病 本文中所述者為在患有疾病之個體中治療該疾病之方 法，其包括對該個體投予有效量之組合物，其包含本文中 所揭示之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、容·a ^ 曰曰 型物、酯、互變異構物或前體藥物。
亦於本文中所述者為在有發展出疾病危險之個體中預防 或延遲該疾病展開之方法，其包括對該個體投予預防或延 遲该疾病展開之有效量之組合物，其包含本文中所揭示之 化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、酯、 互變異構物或前體藥物。 進一步於本文中所述者為在人類或其他哺乳動物中預防 或治療其中迷行含量之尿酸係扮演一項角色之任何疾病或 病症之方法，包括而不限於：血尿酸過高、痛風、痛風性 關節炎、炎性關節炎 '腎臟病、腎石病（腎石）、關節發炎 尿酸鹽晶體在關節+之沉積、尿石病（結石在尿道中之形 成）、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積、Lesch-Nyhan徵候簇〔 Kdley-See_ler徵候鎮、痛風展開、砂石性痛風、腎力衰竭 或其組合。於本文中所揭示之方法係延伸至此種用途，及 化《物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療此種疾病 或病症^者，於本文中所揭示之方法係延伸JL對人類投 予有效1之本文中所揭示化合物’以治療任何此種疾病或 143177 -151 - 1377200 病症。 月匕夠根據本發明方法，以本文中所述之化合物或該化合： 物之藥學上可接受之鹽、酯、前體藥物、溶劑合物、水合： 物或街生物治療之個體，係包括例如已被診斷為具有痛 風、痛風性關節炎、炎性關節炎、腎臟病、腎石病（腎石）、 關節發炎、尿酸鹽晶體在關節中之沉積、尿石病（結石在尿 道中之形成）、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積、LeschNyhan 徵候簇、Kdley-Seegmiller徵候簇、痛風展開、砂石性痛風、 腎力衰竭或其組合之個體。 · 在些具體貫施例中’具有迷行尿酸含量之個體係被投 予數置足以調節迷行尿酸含量（例如至醫學上可接受之 含I)之至少一種本文中所揭示之化合物。在一些具體實施 例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係顯示迷行尿酸 含里，其中在血液中之尿酸含量係超過醫學上所接受之範 圍（意即血尿酸過高）。在一些具體實施例中，以本文中所 揭示化合物治療之個體係顯示迷行尿酸含量，其中在血液 中之尿酸含量對於女性個體係超過36〇微莫耳/升（6毫克/ ^ 公合），或對於男性個體係超過4〇〇微莫耳/升（6 8毫克/公 合）。在一些具體實施例中’以本文中所揭示化合物治療之 個體係顯示迷行尿酸含量，其中在尿液中之尿酸含量係超 過醫學上所接受之範圍（意即高尿酸尿）。在一些具體實施 例中’以本文中所揭示化合物治療之個體係顯示迷行尿酸 含量’其中在尿液中之尿酸含量係超過8〇〇毫克/天（在男性 個體t )及大於750毫克/天（在女性個體中）。 143177 •152· 1377200 在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個 體係⑴顯示迷行尿酸含量，與（2)患有心血管病症。在一些 具體貫施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯 示迷行尿酸含量，與⑵患有動脈瘤；絞痛；動脈粥瘤硬化； 中風；腦血管疾病；鬱血性心衰竭；冠狀動脈疾病；及/ 或心肌梗塞。在一些具體實施例中’以本文中所揭示化合 物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵顯示⑷c反應 性蛋白質（CRP)含量高於約3·〇毫克/升；⑼高半胱胺酸含量 高於約15.9毫莫耳/升；⑹LDL含量高於約16〇毫克/公合；⑹ HDL含里低於約4〇毫克/公合；及/或⑹血清肌酸酐含量高 於約1.5毫克/公合。 在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個 體係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵患有糖尿病。在一些具體 實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷 行尿酸含量，與（2)患有第j型糖尿病。在一些具體實施例中， 以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含 里，與（2)患有第π型糖尿病。在一些具體實施例中，以本 文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含量，與 (2)患有騰臟中之蘭氐小島之冷細胞損失。在一些具體實施 例中以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿 酸含里’與（2)患有胰島素抗藥性及/或降低之胰島素敏感 性在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之 個體係（1)顯示迷行尿酸含量，與⑵顯示⑻斷食血漿葡萄糖 a量—126毫克/公合；⑼於葡萄糖容許度試驗後兩小時之 143177 -153- 1377200 00毫克/公合；及/或⑹高血糖與偶然血 漿葡萄糖含量g 200毫克/公合（111毫莫耳/升）之病徵。 在-些具體實施例中’以本文中所揭示化合物治療之個 體係⑽員示迷行尿酸含量，與(2)患有代謝徵候簇。在一些 具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體係⑴顯 圮行尿毂3里，與⑺患有⑻糖尿病、減弱之葡萄糖容許 度' 減弱之斷食葡萄糖及/或胰島素抗藥性，⑼以下之至少 兩種，（i)血壓：g14〇/9〇毫米Hg;⑼脂血症障礙：三酸甘油 酉曰（TG) . g 1.695毫莫耳/升，與高密度脂蛋白膽固醇（肋 ^0.9毫莫耳7升（男性）毫莫耳/升（女性）；（iii)中梅肥 胖：腰部：髖部比例>0.90 (男性）；>〇85 (女性），及/或身體 質量指數>30公斤/平方米；及（iv)微蛋白尿：尿白蛋白排泄 比例g 20毫克/分鐘，或白蛋白：肌酸酐比例^ 3〇毫克/克。 在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體 係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵患有胰島素抗藥性（意即斷 艮胰島素值在非糖尿病個體中之上方25%)，與⑼以下之至
少兩種，（i)中樞肥胖：腰圍g94公分（男性），^8〇公分（女 性）；⑻脂血症障礙：TGg2.0毫莫耳/升’及/或HDLCsLO 毫莫耳/升’或經治療關於脂血症障礙；（iii)高血壓：血壓 2 140/90毫米Hg，或抗高血壓藥療法；及（iv)斷食血漿葡萄 糖2 6.1毫莫耳/升。在一些具體實施例中，以本文中所揭 不化合物治療之個體係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵顯示以 下之至少三種’（a)高腰圍：男性$ 4〇英吋（男性）與$ 35英 吋（女性）；（b)高三酸甘油酯：$ 15〇毫克/公合；⑹降低之 143177 -154- 1377200 HDL : <40毫克/公合（男性）與<5〇宅克/公合（女性）；⑹高血 壓·· 2 130/85毫米Hg，或使用高血壓之藥療法；及⑹高斷 食葡萄糖：2 1〇〇毫克/公合(5,6毫莫耳/升），或使用高血糖 之藥療法。 在_些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個 體係（1)顯示迷行尿酸含量’與⑵患有腎臟病或腎力衰竭。 在一些具體實施例中，以本文中所揭示化合物治療之個體 係（1)顯示迷行尿酸含量，與⑵顯示少尿症（降低之尿液生 產。在一些具體實施例中’以本文中所揭示化合物治療之 個體係⑴顯示迷行尿酸含量，與⑵每天產生小於4〇〇毫升 尿液（成人），產生小於0.5毫升/公斤/小時之尿液（兒童）， 或產生小於1毫升/公斤/小時之尿液（嬰兒）。 尿酸 在某些具體實施例令’於本文中所揭示者為一種在有需 要個體之組織中降低尿酸含量之方法。 在一些具體實施例中’該方法係在有需要個體之血液/ 血/月争降低尿酸含量。在一些具體實施例中，於本文中所 揭不之化合物係在有需要之個體中降低尿酸含量，距投予 化合物之前’在個體之血液/血清中之尿酸含量，達約U〇 微莫耳/升至約140微莫耳/升。在一些具體實施例中，於本 文中所揭示之化合物係在有需要之個體中降低尿酸含量， 巨才又予化&物之前’在個體之血液/血清中之尿酸含量，達 約120微莫耳/升至約130微莫耳/升。在一些具體實施例中， 於本文中所揭示之化合物係在有需要之個體中降低尿酸含 143177 •155· 1377200 量，距投予化合物之前，在個體之血液/血清中之尿酸含量， 達約125微莫耳/升至約135微莫耳/升。 在一些具體貫施例中，該方法係在有需要個體之血液/ 血清中降低尿酸含量。在一些具體實施例中，於本文中所 揭不之化合物係在有需要之個體中降低尿酸含量達約25微 莫耳/升，約30約微莫耳/升，約4〇微莫耳/升，約5〇微莫耳 /升，約60微莫耳/升，約7〇微莫耳/升，約乃微莫耳/升， 約80微莫耳/升，約85微莫耳/升’約9〇微莫耳/升約”微 莫耳/升，約100微莫耳/升，約1〇5微莫耳/升，約11〇微莫耳 /升’約115微莫耳/升，約12〇微莫耳/升，約125微莫耳/升， 約130微莫耳/升，約135微莫耳/升，約14〇微莫耳/升，約145 微莫耳/升，約150微莫耳/升，約155微莫耳/升約16〇微莫 耳/升，約165微莫耳/升，約17〇微莫耳/升，約175微莫耳/ 升，約180微莫耳/升，約185微莫耳/升，約19〇微莫耳/升， 約195微莫耳/升，約200微莫耳/升，約2〇5微莫耳/升，約21〇 微莫耳/升，約215微莫耳/升，約22〇微莫耳/升，約2乃微莫 耳/升，約230微莫耳/升，約235微莫耳/升，約24〇微莫耳/ 升，約245微莫耳/升，或約25〇微莫耳/升，相較於投予化 合物之前，在個體之血液/血清中之尿酸含量。 在某些情況中，衍生自食物或組織轉換（細胞核苷酸進行 連續轉換）之嘌呤（意即腺嘌呤、鳥嘌呤）係在人類中被分解 代謝成其衣後氧化作用產物，尿酸。在某些情況中，良過 吟係被氧化成育嘌吟’其係依次藉由黃嘌吟氧化酶之作用 進一步被氧化成尿酸；腺:y：係被轉化成肌苷，其係進—步 143177 •156- 1377200 被氧化成次黃嘌呤。在某些情況中，黃嘌呤氧化酶會使次 黃嘌呤氧化成黃嘌呤，及進一步成為尿酸。在某些情況中，
作為逆轉過程之一部份，酵素次黃嗓呤_烏嗓呤磷酸核糖基 轉移酶（HGPRT)會回收烏嘌呤與次黃嗓吟。
在某些情泥中，尿酸之酮基形式係與烯醇形式呈平衡， 該烯醇形式係在生理pH下失去質子，以形成尿酸根。在某 些情況中（例如於血清條件（pH 7.4〇，37〇c )下），約98%尿酸 係被離子化成尿酸單鈉鹽。在某些情況中，尿酸鹽為強還 原劑與有效抗氧化劑。於人類中，約—半之血漿抗氧化劑 谷S係來自展酸。
0 Η Η 展曲 (烯醉形式> Η Η 尿酸鹽 在某些情兄中，大部份尿酸係溶解於血液中，且送至腎 臟，其係於此處藉由血管球過濾與管狀分泌而被排泄。在 某些情況中，實質部份之尿酸係藉由腎小管被再吸收。尿 馱輸送系統之獨特特徵之一為雖然管狀功能之淨活性為尿 酸之再吸收作用，但該分子係在其通過腎元期間被分泌與 再吸收。在某些情況中，再吸收作用係於近基小導管之幻 與S3節段中占優勢，而分泌係於兑節段中占優勢。在某些 143177 -157-
If兄中一方向性輸送會造成抑制尿酸輸送之藥物會降低 而非增加床酸之排泄’危害到其治療實用性。在某些情況： 中於人類成人中之正常尿酸含量（5 J +八〇 93毫克/公合）係： 接近尿酸鹽溶解度之極限（〜7毫克/公合’在抓下），1會 產生精緻生理尿酸鹽平衡。在某些情況中，關於女性之正 常尿酸範圍係低於男性範圍大約i毫克/公合。 血尿酸過高 在某些情況中，血尿酸過高之特徵為高於尿酸之正常血 液含量’持續歷經長期時間。在某些情況中，增加之企液· 尿酸鹽含量可歸因於增強之尿酸生產（屢2〇%)及/或降低 之尿酸腎排泄（~80-_。在某些情況中，血尿酸過高之原 因可包括： •肥胖/體重增加 •過度酒精使用 •過度飲食嘌呤攝取（食物，譬如貝殼類動物、魚卵、扇 貝、豌豆扁豆、豆及紅肉，特別是内臟腦部、腎臟、 肚子、肝臟） •某些藥物，包括低劑量阿斯匹靈、利尿劑、菸鹼酸、環 孢質、吡畊醯胺、乙杉布醇（ethambut〇1)、一些高血壓藥物 及一些癌症化學治療劑、免疫壓抑與細胞毒劑 •特疋疾病狀態，特別是與高細胞轉換速率有關聯者（嬖 如惡性病症、白血病、淋巴瘤或牛皮癬），且亦包括高 血壓、血紅素病症 '溶血性貧血 '鐮狀細胞貧血病 '各 種腎病、骨髓增生與淋巴增生病症、副甲狀腺機能亢 143177 -158· 1377200 ： 進、腎病、與胰島素抗藥性有關聯之症狀及糖尿病，以 : 及在移植物接受者中，及可能之心臟疾病 •遺傳酵素缺陷 •異常腎功能（例如增加之ATP轉換、降低之血管球尿酸鹽 過濾） •曝露至鉛（鉛中毒或，，鉛痛風 在某些情況中，血尿酸過高可為無徵候，惟伴隨著下列 • 症狀：痛風、痛風性關節炎 '在尿道中之尿酸石（尿石病）、 ^酸在組織t之沉積（痛風石）、尿酸在腎臟中之沉積（尿酸 腎病），及減弱之腎功能，可能導致慢性與急性腎衰竭。 痛風 普及率 痛風之發生率已於Μ二十年間增加，且在美國係影響 多達2.7%之年齡2〇歲與較年長之人口，總計超過別萬位美 國成人。痛風係較常見於男性中，勝過女性(38%或萬位 男性對咖或170萬位女性），典型上係影響40多歲盘50多 ::男性(惟痛風發作可在青春期之後發生，其係發現尿酸 3上之增加）。發現在觸至1999年時期中，於痛風並及 每麵位中從2.9位至5.2位，其中大部份料 係發生在超過65歲者之中。痛風發作係較常見於斷經後之 女性中。在某些情況中，痛風為關節炎之最常見形式之一 構成全部關節炎病例之大約5%β在某些情況中， 與尿石病係發生於罐之患有痛風個體 ： 病之發病與死亡之共同來源。 為因該疾 143177 •159- 1377200 主要原因 在大部份情況中，痛風係與血尿酸過高有關聯。在某此 ； 情況中’患有痛風之個體係比非痛風個體排泄大約較 ： 少尿酸，對於任何特定血漿尿酸鹽濃度。在某些情況中， 尿酸鹽含量係增加’直到抵達飽和點為止。在某些情況中， 尿酸鹽晶體之沉澱作用係發生於當抵達飽和點時。在某此 情況中’此等硬化結晶沉積物（痛風石）係於關節與皮膚中 形成’造成關節發炎（關節炎）。在某些情況中，沉積物係 於關節流體（滑液）及/或關節内襯（滑膜内襯）中製成。關於 < 此等沉積物之常見區域為大腳趾、腳部、踝部及手部（較不 常見區域包括耳朵與眼睛）。在某些情況中，受感染關節附 近之皮膚會變成紅色與光亮’其中受感染區域係觸痛且接 觸疼痛。在某些情況t，痛風發作係於頻率上增加。在某 些情況中’未經治療之急性痛風發作會導致永久關節傷宝 與病廢。在某些情況t，尿酸鹽之組織沉積會導致：备 I jE. 炎性關節炎、慢性關節炎、尿酸鹽晶體在腎主質中之沉積 及尿石病。在某些情況中，痛風性關節炎之發生率係在具< 有血清尿酸鹽含量為7至8.9毫克/公合之個體中增加5倍， 而在具有含量>9毫克/公合（530微莫耳/升）之個體中高達5〇 倍。在某些情況中，患有痛風之個體會發展腎機能不全與 末期腎病（意即••痛風性腎病，，）。在某些情況中，痛風性腎 病之特徵為慢性組織間隙腎病’其係藉由尿酸單鈉之腾質 沉積而被促進。 在某些情況中’痛風包括急性、單關節、炎性關節炎之 143177 •160· 1377200 疼痛發作’尿酸鹽晶體在關節中之沉積、尿酸鹽晶體在腎 主質中之沉積、尿石病（結石在尿道中之形成）及腎石病（腎 石之形成）。在某些情況中，續發性痛風係發生於患有癌症 之個體，特別是白血病，及患有其他血液病症（例如紅血球 增多症、髓樣化生等）者之中。 病徵
在某些情況中，痛風之發作係極迅速地發展，第一次發 作經*發生於仪晚。在某些情況中，病徵包括關節區域中 =突然嚴重關轉痛與極端觸痛、關節腫脹及關節附近之 光亮紅色或紫色皮膚。在某些情況中，發作係極少持續51〇 天於偶發事件之間未具有病徵。在某些情況中，發作變 '寻幸乂頻繁且持續更久，尤其是若病症未被控制時。在某 些情況中’偶發事件會傷害受感染關節，而造成僵硬、腫 脹、受限動作及/或持續溫和至中等疼痛。 治療
在某些，m痛風係藉由降低尿酸之生產而被治療。 在某些情況’’痛風係藉由增加尿酸之排泄而被治療。在 某些情況中，痛風係藉由 i、黃。票吟氧化酶 '黃嗓吟 脫氫酶、黃嗓吟氧化還原酶、嗓吟核菩鱗酸化酶(ΡΝΡ)抑制 劑 '尿酸輸料（URAT)抑㈣、_糖輸料_τ)抑制 劑、见⑽抑制劑、溶f載體族群2 (促進之葡萄糖輸送 子）、成貞9(SLC2A9)抑制劑、有機陰離子輸送子（〇at)抑制 :、0ΑΤ·4抑制劑或其組合治療。—般而言，痛風治療之目 標係為i)降低急性發作之疼痛、腫脹及延續時間，與奶預防 143177 -161 - 1377200 二來：：及關節傷害。在某些情況中’痛風發作係成功地 <、之組合進行治療。在某些情況中，痛風為關節炎 之最可治療形式之一。 相屬錄纟某些情況中，伴隨著痛風急性發作之 疼痛與腫脹可以藥物譬如乙醯胺吩⑽㈣⑽㈣、類固醇、 非類固炎藥物(NSAID)、親腎上腺皮質激素(ACTH)或秋 水仙素哥求解決。在某些情況中，適當藥物係於12至24小 時内㈣痛風，且治療係於數天後停止。纟某些情況中， 使用藥物，搭配休息、增加之流體攝取、冰敷、受感 域之抬高及/或保護。在某些情況中，前文所提及之i療不 會預防反覆發作，且其不會影響從屬之異常尿酸新陳代謝 作用之病症。 ⑷澇啟呆4#作.在某些情況中，降低血清尿酸含量低 於飽和含量係為預防進一步痛風發作之目標。在一些情況 中，此係藉由降低尿酸生產（例如異嗓呤醇），或以促尿酸 排泄劑（例如缓苯續胺(probenecid)、沙芬吡宗細姐叩^泣加^、 苯并溴阿酮（benzbromarone))增加尿酸排泄而達成。 在某些情況中，異嘌呤醇會抑制尿酸形成，造成血清與 尿之尿酸含量兩者上之降低，且於2至3個月後變成完全有 效0 烏嘌呤 異嘌呤酵 次黃嘌呤
黃嘌呤一ft—尿酸a 次黃嘌呤/^ » I藉由 ^ 異嘌呤醇抑制 在某些情況中，異嘌呤醇為次黃嘌呤之結構類似物（僅於 位置7與8處之碳與氮原子之轉位上不同），其會抑制黃嘌 143177 •162· ㊈ 1377200 呤氧化酶之作用，該氧化酶係為負責次黃 嗓吟，及黃以成為尿酸之酵素。在某些情況中，
生物代謝Μ相應之黃切類似物，心呤二:、= 吟)，其亦為黃嗓吟氧化酶之抑制劑。在某些情况二： 啥二醇，耗在抑料Μ氧化酶塊有效但較 : 學上可接受’此係由於低口服生物利用率所致。在某些二 況中，由於過敏性、骨錄抑制、肝炎及脈管炎所致^致: 反應已隨著異嘌呤醇經報告。在某些情況中，副作用之發 生率可合計為以該藥物治療之全部個體之鄕。自從引進 二 f。票呤醇起，關於尿酸新陳代謝作用病症之治療於接著 十年中未曾被顯著地發展。 在某些情況中’促尿酸排泄劑（例如羧苯磺胺（__邱、 沙芬吡宗（SUlfmPyrazone)及苯并溴阿酮（benzbr〇mar〇ne))係增加 尿酸排泄。在某些情况中，羧苯磺胺（pr〇benecid)會藉由腎小 管造成尿酸分泌上之增加，且當以慢性方式使用時，會使 尿酸鹽之身體儲存器活動。在某些情況中，25_5〇%以羧苯 石黃胺（probenecid)治療之個體未能達成血清尿酸含量之降低 <6毫克/公合。在某些情況中，對羧笨磺胺（pr〇benecid)之不 敏感性係由於藥物不耐性、共同柳酸鹽攝食及腎損害所造 成。在某些情況中，三分之一個體會發展對羧苯磺胺 (probenecid)之不耐性。在某些情況中，促尿酸排泄劑之投藥 亦會造成尿石、胃腸阻塞、黃疸及貧血。 錯中毒或’’鉛痛風·， 在某些情況中，過度曝露至鉛（鉛中毒或鉛中毒現象）會 143177 •163- 1377200 造成”鉛痛風”’其係為鉛所引致之血尿酸過高，此係由於 造成降低尿酸腎排泄之管狀尿酸鹽輸送之鉛抑制所造成。 在某些情況中，超過50%患有鉛腎病之個體係患有痛風。 在某些情況中，鉛痛風之急性發作係比大腳趾較頻繁地發 生於膝部中。在某些情況中，腎病於鉛痛風中係比在原發 性痛風中更頻繁且更嚴重。在某些情況中，治療包括使個 體排除進一步曝露至鉛，使用螯合劑以移除鉛，及控制急 性痛風性關節炎與高尿酸血症。在某些情況中，錯痛風之 特徵為比原發性痛風較不頻繁發作。在某些情況中，錯有 關聯之痛風係發生於斷經前女性中，其係為在非鉛有關聯 之痛風中之一種不尋常事件。 -
Lesch.Nyhan 徵候蔟 在某些情況中’ Lesch_Nyhan徵候m (LNS或氏徵候簽 會影響100,000位存活出生者中之約一位。在某些情況中 LNS係因料:欠黃休鳥^魏核録轉移酶（HGPR1 之基因缺陷所造成。在某些情況中，咖衫連結之隱心 病。在某些情況中，LNS係於 於出生時存在男嬰中。在某社 情況中’此病症會導致嚴重痛、 ,,„ 胸凤不良肌肉控制及溫和沐 神遲延，其係出現於生命之第一 ^ 弟年中。在某些情況中，言 病症亦會造成自殘行為（例如卷盘 手拓咬傷、頭部猛敲）， 開始於生《Γρ之第二年令。在某些 00 ^ ~ /中，此病症亦會造i 關卽中之似痛風腫脹與嚴重腎 ^ ^ 月贜問題。在某些情況中，出 ^ 栝面。卩歪扭、不隨意痛苦及負 與腿之反覆性動作，類似亨
頊氏病中所見及者。關於J 143177 1377200 .有LNS之個體之預後係為不良。在某些情況中，具有LNS之 未經冶療個體之預期筹限係小於約5年。在某些情況中，具 有LNS之纽治療個體之預期壽限係大於約4〇歲。 血尿酸過高及其他疾病 在某些情况中’血尿酸過高係被發現於具有心血管疾病 (CVD)及/或腎病之個體中。在某些情況中，血尿酸過高係 被發現於具有前高血壓、高血壓、增加之近基鈉再吸收作 _ 肖、微蛋白尿、蛋白尿、腎臟病、肥胖、*三酸甘油醋過 多、低的高密度脂蛋白膽固醇、騰島素過多、高勒帕莊驗 病、低脂結合素病、末梢頸動脈與冠狀動脈疾病、動脈粥 瘤硬化、營如性心衰竭、中風、腫瘤溶解徵候簽、内皮機 能障礙、氧化性壓力、高腎浩素含量、高内皮肽含量及/ 或高C-反應性蛋白質含量之個體中。在某些情況中，血尿 酸過高係被發現於具有肥胖（例如中樞肥胖）' 高血壓、血 月曰肪過多及/或減弱之斷食葡萄糖之個體中。在某些情況 • 中，血尿酸過高係被發現於具有代謝徵候簇之個體中。在 某些情況中，痛風性關節炎為增加之急性心肌梗塞危險之 表徵。在-些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體 t投藥，可用於降低與連結至血尿酸過高之疾病或症狀有 .·_之臨床事件之可能性，包括但不限於前高血Μ、高血 壓、增加之近基鈉再吸收作用、微蛋白尿、蛋白尿、腎臟 病、肥胖 '血三酸甘油㈣多、低的高密度脂蛋白膽固醇、 騰島素過多、高勒帕祐驗病、低脂結合素病、末梢頸動脈 與冠狀動脈疾病、動脈粥瘤硬化、鬱也性心衰竭、中風、 143177 •165- 1377200 腫瘤溶解徵候簇、内皮機能障礙、氧化性壓力、高腎浩素 含量、高内皮肽含量及/或高c-反應性蛋白質含量。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係被投予個 體’其患有需要以利尿劑治療之疾病或症狀。在一些具體 實施例中，本文中所述之化合物係被投予個體，其患有需 要以利尿劑治療之疾病或症狀，其中利尿劑會造成尿酸鹽 之腎滯留。在一些具體實施例中’疾病或症狀為鬱血性心 衰竭或自發性高血壓。 在一些具體實施例中’本文中所述之化合物對個體之投 藥’可用於改善能動性或改善生命品質。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體之投 藥’可用於治療或降低癌症治療之副作用。 在一些具體實施例中，本文中所述之化合物對個體之投 藥’可用於降低順氣胺鉑之腎臟毒性。 【實施方式】 實例 下文提供之實例與製備係進一步說明並列舉本發明化合 物及製備此種化合物之方法。應明瞭的是，本發明之範圍 並不以任何方式受限於下述實例與製備之範圍。於下述實 例中，除非另有指明，否則具有單一對掌中心之分子係以 外2旋混合物存在。除非另有指明，否則具有兩個或多個 對本中〜之分子係以非對映異構物之外消旋混合物存在。 早一對掌異構物/非對映異構物可藉由熟諳此藝者已知之 方法獲得。 143177 1377200 ι化學合成 曱基）- 實例 ΙΑ : 2·(4·(2,4-二甲基 _5,6,7,8·四氫荅-1-基）-5-(三氟 4Η·1，2,4-三唑·3-基硫基）醋酸
步驟A :於4-(2,4-二甲基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）-5-(三說甲 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（0.2克，0.611毫莫耳）在THF (2.44毫升）
中之溶液内，添加2-溴基醋酸乙酯（68微升，0.611毫莫耳） 與碳酸鉀（0.17克’ 1.22毫莫耳），並將混合物在6(rc下加熱 18小時。使混合物濃縮，添加2-漠基醋酸乙醋（68微升，0.611 毫莫耳）與DMF (1.2毫升），且將混合物在6〇。(：下加熱24小 時。添加水(40毫升），並以醋酸乙酯（2x40毫升）萃取混合物。 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過據， 濃縮，及藉由SGC純化（0-50%醋酸乙酯/己烷），而得2_(4_(2 4_ 二甲基-5,6’7,8-四氫萘-1-基）-5-(三氟曱基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫 基)醋酸乙酯，為透明油（0.137克，54%)。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1Μ水溶液，0.436毫升，0.436毫 莫耳）添加至2-(4-(2,4-二甲基-^，以-四氫莕小基丨^三氟甲 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸乙酯（〇 〇9克，〇 218毫莫耳）在 THF/甲醇/水(3/3/1，ι·5毫升）中之溶液内，並在室溫下攪拌 18小時。使粗製反應混合物濃縮，以HC1 (1Μ水溶液，4毫 升）酸化，且以醋酸乙酯（2χ3毫升）萃取。使合併之有機物質 萃液濃縮，而得2-(4-(2,4-二甲基_5,6,7,8-四氫萘-1-基）-5-(三氟甲 基）-4Η-1，2,4·二唑_3_基硫基）醋酸，為灰白色泡沫物⑴〇82克， 143177 -167, 1377200 98%)。 實例IB :
步驟1 :使硫基三唑化合物溶於DMF (〇 5M最後濃度）中， 冷卻至ot，並添加碳酸鉀（1當量）。在攪拌5分鐘後，添加 碘化曱烷（1.0當量），且將反應物攪拌，直到薄層層析法顯 不無起始物質殘留為止。然後，使反應混合物在減壓下濃 縮，並將殘留物在飽和NaHC〇3與醋酸乙酯之間萃取。將粗 產物使用於步驟2。 步驟2 :使甲基硫醚化合物溶於無水乙醇（〇 2M最後濃度） 中。添加鉬酸銨四水合物（(ΝΗ4)6Μ〇7〇24 · 4H2〇) 0.3當量）與 過氧化氫（10當量之30%水溶液），並將反應混合物於室溫下 攪拌，直到無起始物質殘留為止。然後，使反應混合物在 減壓下濃縮，且將殘留物在水與醋酸乙酯之間萃取。使合 併之有機萃液脫水乾燥，及藉層析純化，而得曱基砜產物。 步驟3 :使甲基颯化合物溶於DMF (〇 5M最後濃度）中，冷 部至0°C，並添加氫化鈉（1當量）^在攪拌5分鐘後，添加乙 醇酸甲酯（1，0當量），且將反應物攪袢，直到薄層層析法顯 示無起始物質殘留為止。以飽和NaHC〇3使反應混合物淬 滅’使所形成之混合物在減壓下濃縮。將殘留物以醋酸乙 醋萃取，並使合併之有機萃液脫水乾燥，濃縮，及藉層析 純化。 143177 •168·
1377200 類似合成方法係視情況用以製備具有不同莕基及/或嘍 唑基取代基之其他化合物。
步弊A .於4-(4,7-二曱基萘-1-基）_4H-1，2,4-三唑-3-硫醇（〇.2 克’ 0.783毫莫耳）在thF (3.1毫升）中之溶液内，添加2·溴基 • 醋酸乙酯（87微升，0.783毫莫耳）與碳酸鉀（0.216克’ 毫莫 耳），然後加熱至6(TC，歷經1小時。添加另外之DMF (1毫 升），並將混合物在6〇。(：下加熱18小時。添加水（3毫升），且 將混合物以醋酸乙酯（3x3毫升）萃取。使合併之有機萃液以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉由SGC純化（〇1〇〇% Et〇Ac/ 己烷），而得2-(4-(4,7-二甲基莕-1-基三唑冬基硫基） 醋酸乙酯，為透明油（0.231克，86%)。 • 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，〇別毫升，〇 .毫 莫耳）添加至2-(4-(4,7-二甲基莕小基三唑！基硫基） 醋酸乙酯（0.15克，0.44毫莫耳）在THF/乙醇/水（1:1:1，7毫升） 中之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，使粗 製反應混合物濃縮，以HC1 (1M，3毫升）酸化，且以醋酸乙 酯（3x5毫升）萃取。使合併之有機物質萃液濃縮而得 2-(4-(4’7-二甲基莕·ι_基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基疏基）醋酸，為灰白 色固體（0.129克，94%)。 ，實例3: 2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘-1·基）·4Η·1，2,4-三唑·3·基硫基)_2· 甲基丙酸 143177 -169- 1377200
步驟A :於5-胺基-4-(4-環丙基-各小基）-4Η-[1，2,4]三唾-3-硫醇 (0.35克，1.239毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液内，添加3_ 溴-丙酸乙酯（158微升’ 224毫克；1.239毫莫耳），並加熱至 60°C，歷經20小時。使反應混合物濃縮，且與乙醚—起音 _ 振數次’傾析乙喊層。將所形成之淡黃色油置於高真空下， 而得粗製3-(5-胺基-4-(4-環丙基荅-1-基）-4Η-1，2,4-三《•坐_3_基硫 基）丙酸乙S旨’為淡褐色油性泡珠物，將其直接使用於下一 步驟(0.409 克，87%)。 步驟B:使丙酸3-(5-胺基-4-(4-環丙基萘-1·基）_4H-1，2,4-三唑_3_ 基硫基）醋（200毫克，0.523毫莫耳）、亞硝酸鈉（361毫克，5.233 毫莫耳’ ίο當量）及苄基三乙基溴化銨（427毫克，i 57〇毫莫鲁 耳，3當量）懸浮於溴仿（3毫升）中，並於室溫下攪拌〜3〇分 鐘。然後添加二氯醋酸（86微升，135毫克；1〇47毫莫耳，2 當量），且將混合物在室溫下攪拌過夜，以箔覆蓋燒瓶，以 泰 隔離光線。添加水(5毫升），並再持續攪拌3〇分鐘。接著， 將反應此合物轉移至分液漏斗，且添加另外之水與二氯曱 烷收集有機層，並將水層以二氣甲烷洗滌（2χ)。使合併之 有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉急驟式管 s析”’屯化（6:4己烷/醋酸乙酯），獲得3(5溴基_4_(4環丙基 143177 •170- ⑤ 1377200
莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）丙酸乙酯，為淡褐色油 克，47.6%)。 步驟C :將氫氧化鋰水溶液（1M，437微升，0.437毫莫耳， 當量）添加至3-(5-溴基-4·(4-環丙基|小基）_4η·12 4三唾j基
硫基）丙酸乙酯（65毫克，0.146毫莫耳）在ΤΗρ (15毫升）與甲 醇（1耄升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌〜2小時，並 添加HC1(1N，584微升，0.584毫莫耳，4當量）。使混合物濃 縮，添加少量水，音振，及藉過濾單離灰白色固體Y將= 單離之物質置於少量甲醇中’再一次音振，然後過遽，獲 得5-漠基.4-(4-環丙基萘+基）_船，2,4.三。坐各硫肖，為灰白^ 固體（39毫克，78%)。 步驟D :將5_漠基_4_(4_環丙基茶-1-基MH-1，2,4-三唾-3·硫醇 (50毫克’0.H4毫莫耳）、2-演基_2_甲基丙酸乙醋（22微升，〇144 毫莫耳）及二異丙基乙胺（76微升，〇433毫莫耳）在毫 升）中之溶液加熱至6(TC ’歷經2〇小時。然後，使混合物濃 縮在乙醚中曰振，直到完全溶解為止，並以IN Ha洗滌。 將混合物α乙趟（2x5毫升）萃取，且使合併之有機萃液以硫 酸鈉脫水乾燥，過遽，及濃縮，以提供2_(5溴基斗(4•環丙基 茶-1-基）-4Η-1，2,4-三唾_3_基硫基）_2_曱基丙酸乙醋，為褐色油 (60 毫克，91%)。 步驟E:將氫氧化鋰溶液（1河水溶液，358微升，μ%毫莫 耳，3當量）添加至2·(5_溴基斗(4環丙基莕·ι基）4Η ι，2,4三唑 -3-基硫基曱基丙酸乙酯（55毫克’…”毫莫耳丨在丁册^ 毫升）與甲醇（0,5毫升）中之溶液内，並將混合物在室溫下攪 143177 -171 - !3772〇〇 拌2小時。然後’使粗製反應混合物濃縮，以HCl (IN)酸化， 且音振’以使固體破碎。過滤’獲付2-(5->臭基-4-(4-環丙基茶 -1-基）-4Η-1，2,4-三嗤-3-基硫基）-2-曱基丙酸，為灰白色固體（39 毫克，76%)。 實例4 : 2-(5-(二氟曱基)-4-(4-乙基荅-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基硫 基）醋酸
步驟A:將三乙胺（0.11毫升，0.786毫莫耳）與2-溴基醋酸乙 醋（80微升’ 0.72毫莫耳）添加至5-(二氟曱基）_4_(4_乙基蒸小 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（0.2克’ 0.655毫莫耳）在二氣曱烧（2 6 毫升）中之經攪拌溶液内’並持續攪拌2小時。使粗製反應 混合物藉由SGC純化（0-50% EtOAc/己烧），而得2-(5-(二氟甲 基）-4-(4-乙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸乙酯，為灰 白色固體（0.246克，96%)。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，〇 77毫升，〇 77毫莫 耳）添加至2-(5-(二氟曱基）-4-(4-乙基萘小基）々⑹义冬三唑_3基 硫基）醋酸乙酯（0.15克，0.38毫莫耳）在THF/水（3:1，15毫升） 中之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌8小時。然後，使粗 製反應混合物濃縮，且以HC1(1N，3毫升）酸化，及以醋酸 乙酯（3x2毫升）萃取。使合併之有機萃液濃縮，而得2(5 (二 氟曱基）-4-(4-乙基莕-1-基ΜΗ-1，2,4-三唑_3_基硫基）醋酸，為灰 白色泡沫物（0.136克，99%)。 143177 •172- ⑧ 1377200 實例5: 2-(5-胺基-4-(4·環丙基莕小基）·4Η_1}2,4-三唑-3-基硫基)_2_ 甲基丙酸
步驟A :將2-溴基-2-甲基丙酸乙酯（184微升，丨239毫莫耳） 添加至5-胺基-4-(4-環丙基莕小基）_4H_12,4_三唑_3_硫醇（〇 % 克’ 1.239毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液内，並在6(TC下 加熱20小時’於此段時間後，添加峨化釺之少數晶體，且 將混合物於70 C下再加熱24小時。然後，使溫度增加至9〇 C ’並將混合物再加熱6天。使混合物冷卻至室溫，濃縮， 及溶於二氣甲烷中。添加三乙胺與水，並分離液層。以二 氣甲烷萃取(2χ)水層，且使合併之有機萃液以NaS〇4脫水乾 燥’過遽’遭縮，及藉管柱層析純化（醋酸乙酯），而得2_(5_ 胺基-4-(4-環丙基萘小基卜犯·^^三唑·3·基硫基）2·曱基丙酸 乙醋，為黃褐色固體（〇 134克，27%)。 步驟Β :將氫氧化鋰溶液（1Μ水溶液，〇 757毫升，〇 757毫 莫耳）添加至2-(5-胺基斗(4-環丙基莕小基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基 硫基）-2-曱基丙酸乙酯（1〇〇毫克，〇 252毫莫耳）在ΤΗρ (2毫升） 與曱醇（1毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌2〇小 時。以HC1 (IN，1毫升）使粗製反應混合物酸化，且音振， 以使固體破碎，接著，將其藉過濾單離，獲得2 (5胺基_4 (4_ %丙基莕-1-基）_4η·ι，2,4-三唑-3-基硫基）-2-甲基丙酸，為白色 固體（69毫克，74%)。 143177 •173· 1377200 實例6 : 2-(5-(氟基甲基)-4-(4-甲基.5,6,7,8.四氫萘小基 三唑_3·基硫基）醋酸
步驟A :將三乙胺（0.087毫升，〇 623毫莫耳）與2溴基醋酸 乙酯（63微升，0.571毫莫耳）添加至5_(氟基曱基）4 (4曱基 -5,6,7’8-四氫莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（0.144 克，0.519 毫莫
耳）在一氯甲烧（2.1毫升）中之溶液内’並於室溫下授拌2小 時。使粗製反應混合物藉由SGC純化（0-100% EtOAc/己烧）， 而得2-(5-(氟基甲基）·4-(4-甲基_5,6,7,8-四氫萘-1-基）_4H-1，2,4-三 唾-3-基硫基）g皆酸乙酯’為灰白色固體（〇168克，89%)。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，ο.%毫升，〇·59毫莫 耳）添加至2-(5-(氟基曱基）-4-(4-曱基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）-4Η· 1，2,4-二唑-3-基硫基）醋酸乙酯（1〇7毫克，〇 294毫莫耳）在THF/
水（3八’ 1.2毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌18 小時。使粗製反應混合物濃縮，以HC1 (1N，3毫升）酸化， 且以醋酸乙酯（3x3毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾，及濃縮’而得2_(5_(氟基甲基）_4_(4_甲基 -5,6,7,8-四虱茶-1-基）·4Η-1，2,4-三。坐-3-基硫基）醋酸。 實例7: 2-(4-(4-環丙基莕小基）·5-苯基-4Η·1，2,4-三唑-3-基硫基）-2- 甲基丙酸
143177 -174- ③ 1377200 : 步驟A .將5_溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇 ;(按上述製成；500毫克，1.444毫莫耳）與2-溴基-2-曱基丙酸 第二-丁醋（27〇微升’ M44毫莫耳）及二異丙基乙胺（755微升， 4.332毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液，於6〇〇c下加熱2〇小 時。然後’使混合物濃縮’添加乙醚（15毫升），音振，直 到所有固體溶解為止，以HC1(1N，1〇毫升）洗滌，並以乙醚 (2x15笔升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過 φ 渡’及濃縮’而得2-(5_溴基-4-(4-環丙基莕小基）_4H-1，2,4-三唑 ._3_基硫基甲基丙酸第三-丁酯，為淡褐色泡沫物（532毫 克’ 75%產率）。 步驟B .將奴酸鈉水溶液（1M，614微升，〇614毫莫耳）添 加至2·(5-漠基-4-(4-環丙基莕小基）_4H_12 4三唑_3基硫基）2· 甲基丙酸第三-丁酯（60毫克，0.123毫莫耳）、苯基二羥基硼 烷（17笔克，0‘135毫莫耳）及Pd(pph3)4(28毫克，〇〇24毫莫耳） 在甲苯（2毫升）與THF (1毫升）t之溶液内。使混合物於氮氣 參 下起泡5分鐘，接著在氮氣下加熱至9(TC，歷經20小時。於 冷部至至溫後，添加水（2〇毫升），並以二氯曱烷（2χ2〇毫升） 萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，濃縮，及藉管柱層析純化(4〇%段己烷）， 獲得2_(4_(4_環丙基茶小基）·5_苯基_4H i 2,4三嗤·3_基硫基）2· 甲基丙酸第三-丁酯，為褐色油（44毫克，73%)。 步驟c:將三氟醋酸（0·5毫升）添加至2(4(4環丙基莕小 基）5苯基4Η-1，2’4-二唑-3-基硫基）·2_曱基丙酸第三丁酯（25 毫克，0.051毫莫耳）在二氯甲烧(2毫升）中之溶液内，並將 143177 -175· 1377200 混合物於室溫下攪拌20小時。然後，使混合物濃縮，溶於 醋酸乙酯（5毫升）中，且以水（2x5毫升）洗滌。將合併之水層 以醋酸乙酯（5毫升）洗滌，並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，濃縮，及藉管柱層析純化（1% Ac〇H/4〇% Et〇Ac/ 己烷），獲得2-(4-(4-環丙基莕小基）_5_苯基三唑_3基硫 基）-2-甲基丙酸’為褐色糊劑（μ毫克，64%)。 實例8 : 2·(5-溴基-4·(4-環丙基苯小基）耶4,2,4·三唑·3·基硫基）
將氫氧化鈉溶液(2Μ水溶液，33.7毫升，67毫莫耳，2當 畺）添加至2-(5->臭基-4-(4-環丙基莕小基）_4Η-1,2,4-三η坐-3-基硫 基）-N-(2-氯基-4-胺磺醯基苯基）乙醯胺（藉由先前發表之程序 製成；20克，34毫莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中之懸浮液内，並 將混合物於回流下加熱4小時。添加炭（1〇克），將混合物於 室溫下攪拌12小時，且藉過濾移除炭。將此炭以乙醇洗滌馨 數次，然後，使濾液濃縮。添加水（2〇〇毫升），接著濃縮至 約二分之一體積，以移除所有乙醇。添加水（200毫升）與醋 酸乙酯（250毫升）’將混合物激烈攪拌15分鐘，並移除有機 層。使水層冷卻至(y>c，且經由以Ηα (1N)處理而酸化，造 成混濁油狀沉澱物之形成。將混合物以醋酸乙酯萃取， 並使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得2-(5- 溴基-4-(4-環丙基苯小基）_4H_U，4三唑·3基硫基）醋酸，為灰 白色固體（11‘2克，82%)。 143177 •176- ③ 1377200 實例9 : 2-(4-(4-環丙基萘-1-基）-5-(三氟甲基）·4Η-1，2,4-三唑_3-基 硫基）·2·甲基丙酸
步驟A :將2-溴基-2-甲基丙酸乙酯（89微升，0.596毫莫耳） 與二異丙基乙胺（0.31毫升，1.789毫莫耳）添加至4-(4-環丙基 茶-1-基）-5-(三氟曱基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（0.2克，0.596毫莫 耳）在DMF (1.2毫升）中之溶液内，並將混合物在6〇〇c下加熱 20小時。使混合物濃縮’以HC1 (1M水溶液，2毫升）酸化， 且以醋酸乙酯（3x3毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫酸鈉 脫水乾燥’濃縮’及藉管柱層析純化（〇_25% Et〇Ac/己烷）， 以提供2-(4-(4-環丙基莕-1-基）-5-(三氟甲基三唑_3_基 硫基）-2-甲基丙酸乙酯，為透明油（〇]克，37%)。 步驟B:將氫氧化鋰溶液（1撾水溶液，〇67毫升，〇67毫莫 耳）添加至2-(4-(4-環丙基莕小基）_5_(三氟甲基）_4H1，2,4三唑_3_ 基硫基）-2-甲基丙酸乙酯（αΐ克，〇22毫莫耳）在thf (〇88毫 升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌18小時。使粗製
143177 -177- 1377200 實例10 . 1-(5-溴基·4-(4·環丙基莕-1-基）·4Η-1，2,4-三嗤-3-基硫基） 環丁烷綾酸
步驟A :將5-溴基-4-(4-環丙基萘小基）_4H-1，2,4-三唑-3-硫醇 (100毫克，0.289毫莫耳）、1-溴基環丁烷羧酸乙酯（47微升， 0.289毫莫耳）及二異丙基乙胺（151微升，〇編毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液，於6(TC下加熱4天。在冷卻至室溫後， 使混合物濃縮，並於二氯甲烷（15毫升）與Ηα (1N水溶液， 15毫升）之間作分液處理。將水層以二氣甲烷（2x15毫升）萃 取’且使合併之有機萃液以硫酸納脫水乾燥，濃縮，及藉 管柱層析純化（40% EtOAc/己烷），以提供溴基斗(4_環丙 基萘-1-基）-4Η-1，2,4-三唑各基硫基）環丁烷羧酸乙酯，為淡黃 色黏性泡沫物C75毫克，55%產率）。 步驟B :將氫氧化鋰溶液（1M水溶液，〇 387毫升，〇 387毫 莫耳，3當量）添加至演基冬(4_環丙基審j基）4h_i 2,4三 坐3基硫基）環丁烧幾酸乙醋（61毫克，ο·〗】；毫莫耳）在thf/ 甲醇（2/1 3毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下擾拌μ 小時以HC1 (1N水溶液，0.545毫升，〇.645毫莫耳，5當量） 使混合物酸化，濃縮，添加水（1〇毫升），且以乙醚（2χΐ5毫 升）萃取。使合併之有機萃液以氣化鈣脫水乾燥，及濃縮， 而得Η5-溴基-4-(4-環丙基萘小基卜研-丨二心三唑_3基硫基）環 丁炫·叛酸’為灰白色固體（43毫克，75%)。 143177 -178- 1377200 實例11 . 2-(1-(4-(二曱胺基）·5,6,7,8-四氫莕小基)·5·甲基-1H-咪唑 -2-基硫基）醋酸
將氫氧化鈉水溶液（1M，120微升，12〇微莫耳，2當量） 添加至N-(2-氣基-4·胺磺醯基苯基）_2_(1_(4仁甲胺基）5,6,7 8_四 氫莕-1-基>5-甲基-1H-咪唑-2-基硫基）乙醯胺（藉由先前發表 之程序製成；32毫克，60微莫耳）在乙醇（2毫升）中之懸浮 液内，並將混合物在60°C下加熱4小時。使混合物冷卻至室 溫，然後濃縮。添加水（5毫升），接著濃縮至約三分之一體 積’以移除所有乙醇。添加水（5毫升）與醋酸乙酯（5毫升）， 將混合物激烈攪拌15分鐘，及移除有機層。重複此方法三 次。使水層冷卻至(TC ’且經由以HC1 (1N)處理而酸化至pH6。 將混合物以醋酸乙酯萃取（3x)，並使合併之有機萃液以硫酸 鈉脫水乾燥’及濃縮，而得2-(4-(4-(二甲胺基）-5,6,7,8-四氫莕小 基）-5-曱基-4H-1，2,4-三β坐-3-基硫基）醋酸’為白色固體（I? $毫 克 ’ 84%)。 實例12-92 化合物12-92係根據類似實例μι中所述之擬案製成。關 於此等化合物之分析數據係示於實例123中之表内。 實例93 : 2·(5·溴基-4-(4-環丙基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑·3.基硫 基）-2-曱基丙酸納 143177 •179- 1377200
於10°c下，將氫氧化鈉水溶液（wq當量）逐滴添加至2(5_ 溴基斗(4-環丙基莕小基）·4Η_12 4_三唑_3•基硫基）·2曱基丙酸 (1當量）在乙醇中之溶液内，歷經5分鐘，並將混合物於1〇 °C下再攪拌10分鐘。將溶劑於真空中移除至乾涸以提供 納鹽。 實例94 : 2-(S•溴基-4-(4-環丙基莕小基）·4Η-1，2,4·三唑-3_基硫 基）-2-曱基丙酸鐘
於l〇°C下，將氫氧化鋰水溶液（1M ’丨當量）逐滴添加至2_(5_ 溴基斗(4-環丙基莕小基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基）_2_甲基丙酸 (1當量）在乙醇中之溶液内，歷經5分鐘，並將混合物於1〇 C下再攪拌1〇分鐘。將溶劑於真空中移除至乾涸以提供 鋰鹽。 實例95 : 2_(5-溴基_4_(4·環丙基萘小基）_4Η·1，2,4-三唑-3-基硫 基）·2·甲基丙酸鹽 根據實例93與94中所述之方法，製成其他藥學上可接受 之鹽，譬如鉀、鈣或六氫吡畊鹽。 143177 -180- 1377200
實例96 : 2·(5·溴基·4·(4-乙基苯小基三唑·3基硫基从 甲基丙酸鈉
於10°c下’將氫氧化鈉水溶液（1M，i當量）逐滴添加至2_(5_ 溴基-4-(4-乙基萘-1-基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）-2-甲基丙酸（1 當量）在乙醇中之溶液内，歷經5分鐘，並將混合物於比它 下再攪拌10分鐘》將溶劑於真空中移除至乾涸，以提供鈉 β辑〇 實例97 . 2·(5.溴基_4-(4·乙基莕小基•三唑_3基硫基)·2_ 曱基丙酸鋰
於10 c下，將氫氧化鋰水溶液（1Μ，丨當量）逐滴添加至2_(5_ 溴基-4-(4-乙基莕基）_4H_12,4三唑_3基硫基甲基丙酸u 虽$ )在乙醇中之溶液内，歷經5分鐘，並將混合物於1〇力 下再攪拌10分鐘。將溶劑於真空中移除至乾涸，以提供鋰 鹽。 '、 實例98 : 2-(5·漠基 -4-(4-乙基萘小基)_4Η·1,2,4·三唑·3_基硫基)‘2_ 143177 • 181 - 1377200 甲基丙酸鹽 根據實例96與97中所述之方法，製成其他藥學上可接受
實例"A : 2_㈣基罐小基)姻，2,4ϋ ·3.基硫基)·2_甲基 丙酸鈉
Br
於i〇°C下，將氫氧化納水溶液（1Μ]當量）逐滴&加至扣·
漠基-4-(莕小基MH_U，4·三嗤各基硫基）2_甲基丙酸（ι當幻 在乙醇中之溶液内，歷經5分鐘，並將混合物於1〇乞下再攪 拌10分鐘。將溶劑於真空中移除至乾涸，以提供鈉鹽。 實例99B : 2-(5·漠基·4.(茶小基娜⑽三唾·3基硫基从甲基 丙酸鐘
於10°c下’將氫氧化鋰水溶液（1Μ，丨當量）逐滴添加至2_(5 溴基-4-(茶-1-基三唑·3基硫基）2甲基丙酸當量） 在乙醇中之溶液内，歷經5分鐘，並將混合物於10它下再攪 拌10分鐘。將溶劑於真空中移除至乾涸，以提供鋰鹽。 實例100 : 2·(5_溴基·4·(茶小基）_4IM，2斗三唑_3_基硫基）_2•甲基 丙酸鹽 143177 -182- ③ 1377200
根據實例99A與99B中所述之方法，製成其他藥學上可接 受之鹽，譬如If、妈或六氫p比畊鹽。
實例101 : 2-(5-溴基-4-(4-環丙基菩-l_基）.4Η-1，2,4·三啥-3·基硫 基）·2·甲基丙睃第三-丁酯
將5-溴基-4-(4-環丙基審-1-基）_4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（按上述 製成；500毫克，1.444毫莫耳）與2_溴基_2_甲基丙酸第三·丁 酯（270微升，1.444毫莫耳）及二異丙基乙胺（755微升’ 4 332 毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液，於6〇它下加熱2〇小時。 然後，使混合物濃縮，添加乙醚（15毫升），並使混合物音 振，直到所有固體溶解為止。接著，將溶液以Ηα (1N，叫 毫升）洗務，且以乙趟（2xl5毫升）萃取。使合併之有機萃液 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2 (5溴基斗(4環丙 基莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑·3_基硫基）_2_曱基丙酸第三-丁酯，為 淡褐色泡沫物（532毫克，75%產率）。 實例102. 2-(5->臭基·4·(4-環丙基茶小基三吐_3_基硫基) 醋酸甲酯 143177 ，183- 1377200
1-環丙基莕 將環丙基漠化鎂（150毫升，0.5M，在四氫吱a南中）慢慢添 加至1-溴莕（10克，50毫莫耳）與雙（二苯基膦基）丙烷]二 氣鎳（II)在四氫吱喃（10毫升）中，已於〇°C下搜拌之溶液内， 並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。於減壓下移除溶 劑’且添加醋酸乙醋與氣化録水溶液。於萃取後，使有機 層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物 76%) 藉矽膠層析純化，而產生1-環丙基茶（6.4克
1-環丙基-4-硝基茬 將亞硝酸鈉（30毫升）慢慢添加（在2小時内）至已在下 攪拌之1-環丙基莕（6.4克，38毫莫耳）中。將反應混合物在〇 eC下攪拌額外30分鐘’然後慢慢倒入冰中。添加水，接著 為醋酸乙酯。於萃取後，將有機層以氫氧化鈉水溶液（1%) 與水洗蘇’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，而產生丨·環丙基斗硝基I (5 2 克，64%)。 143177 -184. 1377200
1-胺基-4-¾丙基蕃 將1-環丙基-4-硝基莫（5克，23毫莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中 之溶液，於Pd/C (10%淨值，1.8克）存在下，在氫下擾拌。使 反應混合物振盪過夜，於石夕藻土上過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉石夕膠層析純化’而產生1_胺基_4_環丙基茶（3.1 克，73%)。
1-環丙基-4-異硫氰基莕 於〇°C下，將硫代光氣（1.1克，9.7毫莫耳）添加至μ胺基斗 環丙基萘（1.8克’9.7毫莫耳）與二異丙基乙胺（2當量）在二氣 曱燒（50宅升）中之經授拌溶液内。將反應混合物在ο。。下授 拌5为鐘，然後添加HC1水溶液（1%溶液）。分離有機層，以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶 劑。添加己烷，並過濾所形成之沉澱物。蒸發溶劑，而產 生1-環丙基_4_異硫氰基莕（1.88克，86%)。
5-胺基-4-(1-環丙基莕斗基）-4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇 將胺基胍鹽酸鹽（3.18克，29毫莫耳）、μ環丙基 、1-環丙基-4-異硫氰
添加氫氧化鈉溶液（2Μ， 143177 •185- 1377200 30毫升）’且將反應混合物在5(rc下加熱6〇小時。過濾反應 混合物’且以HC1水溶液（2M)使濾液中和。使混合物再過濾， 及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化，而產生 5-胺基-4-(1-環丙基蓁·φ基）·4Η-1，2,4-三唑-3-硫醇（2.0克，49%)。 Ν-Ν
2-(5-胺基-4-(1-環丙基莕_4·基三唑_3_基硫基）醋酸曱酯 於室溫下，將2-氣基醋酸曱酯（〇 73毫升，8.3毫莫耳）逐滴 添加至5-胺基·4-(1-環丙基莕冬基）_4H-1，2,4-三唑-3-硫醇（2.24 籲 克’ 7.9毫莫耳）與碳酸鉀（1.21克，8.7毫莫耳）在DMF (40毫升） 中之懸浮液内，歷經5分鐘。將反應物在室溫下搜拌24小 時，並丨艾慢地倒入經授拌冰冷水溶液中。藉真空過滤收集 黃褐色沉澱物’且於P2〇5存在下，在高真空下，於5〇〇c下 乾燥16小時，而產生2-(5-胺基-4-(1-環丙基莕冰基^吼以斗三 。坐-3-基硫基）醋酸曱酯（2.24克，80%)。
2-(5-溴基-4-(1-環丙基萘斗基三唑各基硫基）醋酸曱酯 將亞硝酸鈉（2.76克，40毫莫耳）添加至2_(5_胺基斗(1環丙 基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸曱酯（〇 71克，2毫莫 耳）與芊基三乙基氣化銨（1.63克，6毫莫耳）在溴仿（1〇毫升） 中之溶液内。然後添加二氣醋酸（0.33毫升，4毫莫耳），並 將反應混合物於室溫下攪拌3小時。將混合物直接裝填至7 英叶石夕膠管柱上’以二氯曱烷（DCM)填充。首先，使管柱以 143177 186· 1377200 DCM >谷離，直到所有溴仿流出為止，接著以丙酮①匸河（5:95) 溶離’獲得2-(5->臭基-4-(1-環丙基萘_4·基）_4H_12 4三唑_3•基硫 基）醋酸甲酯(713毫克，85%)。 實例103: 2-(5演基.4-(1-環丙基莕·4·基•三唑_3·基硫基） 醋酸
於〇°C下，將氫氧化鋰（98毫克，c毫莫耳）在水（1〇毫升） 中之溶液逐滴添加至2-(5-溴基-4-(1-環丙基莕_4·基）_41^12 4_三 。坐-3-基硫基）醋酸甲酯（按上文實例1中所述製成；ι ΐ4克， 2.7毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）與THF (1〇毫升）中之溶液内歷 經5分鐘。將混合物於〇〇c下再攪拌45分鐘，然後在〇它下， 藉由添加0.5N HC1溶液中和至PH 7 ^使所形成之混合物在真 空中濃縮至其原先體積之1/5，接著以水（~2〇毫升）稀釋並 藉由添加0.5NHC1酸化至pH2-3，以產生黏性固體。（若產物 在酸化作用期間以油狀物析出，則建議以DCM萃取）。藉真 空過濾收集黃褐色固體，且於ha存在下，在高真空下， 於50 C下乾燥16小時，而產生2 (5溴基_4 (1環丙基萘_4_ 基）-紐-1’2,4-三唑_3_基硫基）醋酸（1〇2克，93%)。 實例104: 2-(S•溴基-4·(4-環丙基荅·1·基）·4Η-1，2,4-三唑_3.基硫基） 醋酸鈉 143177 •187· 1377200
於10°C下，將氫氧化鈉水溶液（1M，2 〇毫升，2 〇毫莫耳） 逐滴添加至2-(5-)臭基-4-(1-環丙基莕·4_基）_4H-1，2,4-三唑_3·基硫 基）醋酸（810毫克，2.0毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶液内， 歷經5分鐘。將混合物於10〇c下再攪拌1〇分鐘。將揮發性溶 劑在真空中移除至乾涸，以提供2·(5_溴基_4_(4_環丙基莕-^ 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸鈉，為固體（85〇毫克，1〇〇%)。 實例105: 2-(5-溴基·4-(4·環丙基莕小基）·4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基） 醋酸钟
於l〇°C下，將氫氧化鉀水溶液（1Μ，2.0毫升，2.0毫莫耳） 逐滴添加至2-(5-溴基-4-(1-環丙基莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫 基）醋酸（810毫克’ 2_0毫莫耳）在乙醇（10毫升）中之溶液内， 歷經5分鐘。將混合物於1(TC下再攪拌1〇分鐘。將揮發性溶 劑在真空中移除至乾涵，以提供2-(5-溴基-4-(4-環丙基·茶-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸_，為固體（884毫克，1〇〇%)。 實例106 : 2-(5·溴基-4·(1-環丙基莕-4·基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫 基）·Ν·羥基乙醯胺 143177 •188· 1377200
將2-(5-漠基邻-環@基蕃_4•基）4h i，2,4三嗤_3基硫基廇 酸(二毫莫耳)在™ (2毫升)與甲醇(2毫升)中之溶液添加 至氫氧化鈉（5毫莫耳）與5〇%超胺水溶液（2毫升）之溶液中。 在至恤下授拌i小時後’添加水(4毫升），並在真空中移除 揮發性溶劑。然、後’藉由添加肥⑽使溶液中和至pH?』， 且藉過渡單離所形成之沉殿物，以提供2_(5漠基邻環丙基 莕-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）·Ν_羥基乙醯胺。
實例107 . 2-(5->臭| ·φ(1·環丙基茶_4•基乂他似三嗅·3_基硫 基）-N(R4 a，R4 b)_ 乙醯胺
R43
"Y 於〇 C下，將氣化磷醯（2 6毫莫耳）逐滴添加至2 (5溴基
-4-(1-%丙基奈-4-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）醋酸（2.2毫莫耳） 與胺（NHR4aR4b; 2.2毫莫耳）在吡啶（22毫升）中之溶液内，歷 經5分鐘。將混合物於〇t：下再攪拌丨小時，然後，藉由添加 水（1毫升）使反應淬滅。於真空中移除揮發性溶劑，並添加 DCM (200毫升）。將有機相以水（1χ5〇毫升）、飽和碳酸鈉溶 液（1x50毫升）及鹽水（ιΧ5〇毫升）洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥， 及濃縮至乾涸。添加乙醇與水，以產生固體，將其藉過濾 #收集。另外之產物係藉由濾液以DCM之萃取而回收。使合 併之產物濃縮，乾燥，及藉管柱層析純化（丙酮mCM溶離 -189- .〆. 143177 1377200 劑），以提供2-(5-溴基斗(1-環丙基莕_4•基）_4H_12,4_三唑_3基硫 基）-N(R4a，R4b)-乙醯胺。 實例108 : 2-(2-(5-漠基邻_環丙基萘小基•三唑·3•基硫 基）乙醯胺基）醋酸
將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.21克，ι·48毫莫耳）、μ乙基_3_(3_ 二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 36克，186毫莫耳L 羥基-7-氮苯并三唑（0.25克，1.86毫莫耳）及2,6_二曱基吡啶 (0.43毫升，3.71毫莫耳’ 3·〇當量）添加至2_(5_溴基_4 (4環丙基 各-1-基）-4Η-1，2,4-二哇-3-基硫基）醋酸（〇.5克，1.24·毫莫耳）在二 氣甲烷（6.18毫升）中之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌18 小時。藉由SGC純化（(Moo% Et〇Ac/己烷），獲得2_(2 (5溴基 -4-(4-環丙基莕-1-基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）醋酸。 實例109 : 2-(2-(5-溴基_4·(4·環丙基莕·;l基）_4Η_1，2,4·三唑-3-基硫 基）乙醯胺基）醋酸
將氫氧化鋰水溶液（1Μ，0.8毫升，0.8毫莫耳）添加至2-(2-(5->臭基-4-(4-環丙基莕-1·基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）醋 酸乙酯（0.4毫莫耳）在3:1 THF/H20 (1.6毫升）中之溶液内，並 將混合物於室溫下攪拌18小時。使粗製反應混合物濃縮， ⑤ 1377200 後以醋酸乙酯（3x3 (硫酸納），過遽， -1-基）-4Η-1，2,4-三唾 且以HC1水溶液（1M，1.2毫升）酸化，然 毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥 及濃縮，以提供2-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘 -3-基硫基）乙醯胺基）醋酸。
實例110 : 2.(2.㈣基邻環肖基以基4•三嗤_3基硫 基）乙醯胺基)丙酸甲酯
將丙胺酸f酯鹽酸鹽（1.48毫莫耳）、j乙基-3(3_二甲胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.86毫莫耳）、丨羥基尽氮苯并三唑 (1.86毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶(0.43毫升，3 71毫莫耳）添加至 2 (5溴基-4-(4-環丙基莕小基）_4h_i，2,4-三唑_3_基硫基）醋酸（〇.5 克^24毫莫耳）在二氯曱烷（6.18毫升）中之溶液内。將混合 物在室溫下攪拌18小時，然後藉由SGC純化（〇1〇〇% Et〇Ac/ 己烷）。
實例111 : 2-(2-(5-漠基·4·(4·環丙基寨小基細义从三唑_3_基硫 基）乙醯胺基)丙酸
將氫氧化經水溶液（1M，〇.8毫升，〇.8毫莫耳）添加至2-(2-(5-漠基-4-(1-環丙基茬斗基卜他丨二心三唑_3基硫基）乙醯胺基）丙 酸甲酯（0.4毫莫耳）在3:1 THF/H2〇 (1 6毫升）中之溶液内，並 將滿•合物在室溫下攪拌18小時。使粗製反應混合物濃縮， 143177 -191 · 1377200 且以HC1水溶液（1M，1.2毫升）酸化，然後以醋酸乙酯（3χ3 毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及濃縮，以提供所要之產物。 N~N Br 乂 N 人
Ο 實例112 : 2-(2-(5-溴基-4.(1·環丙基莕4-基）·4Η·1，2,4-三唑·3_基硫 基）乙酿胺基）-3-苯基丙酸甲g旨
將苯丙胺酸曱酯鹽酸鹽（1.48毫莫耳）、丄乙基_3 (3二曱胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.86毫莫耳）、i羥基_7氮笨并三 唑（1.86毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（0.43毫升，3·71毫莫耳）添加 至2·(5-溴基-4-(4-環丙基莕·基广祀义之‘三唑·3基硫基）醋酸 (0.5克，1.24毫莫耳）在二氣曱烷(618毫升）中之溶液内。將 混合物於室溫下攪拌18小時，然後藉由SGC純化（〇1〇〇% a〇Ac/ 己烷）。 實例113 : 2-(2-(5-溴基-4·(4-環丙基荅小基三唑_3_基硫 基）乙酿胺基）-3-苯基丙酸
'OMe
LiOH (水溶液)
Br^N^S
O
將氫氧化链水溶液（1M，0.8毫升，0.8毫莫耳）添加至2-(2-(5-/臭基4-(1-環丙基莕·4·基）_4H-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3_ 笨基丙酸曱酯（0.4毫莫耳）在3:1 (1 6毫升）中之溶液 内，並將混合物在室溫下攪拌18小時。使粗製反應混合物 143177 -192- ③ 1377200
濃縮’且以HC1水溶液（1M，1.2毫升）酸化然後以醋酸乙酯 (3x3毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（硫酸鈉），過 遽’及濃縮，以提供所要之產物。 實例114 : 2·(((9Η·苐-9-基）曱氧基）幾基胺基）·6·(2·(5·溴基·4_(4. 環丙基茶-1-基）-411-14,4-三唑-3·基硫基）乙醯胺基）己酸甲酯
將2-(((9H-i -9-基）曱氧基）羰基胺基）_6_胺基己酸曱酯（Ν α -Fmoc-離胺酸(NHJ-OMe ’ 1_48毫莫耳）、1-乙基_3·(3_二甲胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.86毫莫耳）、丨_羥基_7氮苯并三唑 (1.86毫莫耳）及2,6-二甲基峨咬（〇 43毫升，3.71毫莫耳）添加至 2-(5-漠基-4-(4-環丙基莕+基•三唑_3·基硫基）醋酸（〇 5 克，1_24毫莫耳）在二氣甲烷（618毫升）中之溶液内。將混合
物在室溫下攪拌18小時，然後藉由SGC純化（〇-1〇0% Et0Ac/ 己烷）。 實例115: 2-(S-漠基·4.(4環丙基審·!.基基硫基） 醋酸2·(1，2-二經基乙基）_4,5_二_四氣咬味_3-基酯 143177
於0°C下，將氣化磷醯（2·4毫莫耳）逐滴添加至2(5溴基 -4-(1-¾丙基萘斗基）_4H_U，4三唑_3基硫基）醋酸⑻〇毫克，2 〇 -193 - 1377200 毫莫耳）在吡啶（2〇毫升）中之溶液内，歷經5分鐘。將混合 物於〇°C下再攪拌1小時，然後逐滴添加1，2:5,6·二亞異丙基 呋喃型葡萄糖（32〇毫克，2〇毫莫耳）在吡啶（5毫升）中之 溶液，歷經5分鐘。將混合物於〇°C下再攪拌1小時，且在2〇 C下1小時，接著藉由添加水（1毫升）使反應淬滅。於真空 中移除揮發性溶劑，並添加DCM(2〇〇毫升）。將有機相以水 (1X50毫升）、飽和碳酸鈉溶液（1x50毫升）及鹽水（1χ5〇毫升） 洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。添加乙醇與水， 以產生’將其藉過濾收集。另外之產物係藉由滤液以 DCM之萃取而回收。使合併之產物濃縮，乾燥，及藉管柱 層析純化（丙酮/DCM溶離劑）。使合併之固體溶於醋酸（Μ 毫升）與水(5毫升）中 空中移除揮發性溶劑 藉過渡收集。 ’將混合物在60°C下加熱3小時。於真 。添加乙醇與水，以產生固體，將其 實例116: 2_(S漠基·4·(4·環丙基茶小基MH-1，2,4-三唾_3_基硫基） 醋酸2·羥基-2-(3,4，S-三羥多四氫呋喃_2_基）乙酯
於〇°C下，將氣化磷醯（2.4毫莫耳）逐滴添加至2_(5•溴基 -4-(1-¾丙基莕·4·基）·4Η_12,4·三唑_3基硫基）醋酸⑻〇毫克，2 〇 毫莫耳）在ρ比咬(2〇毫升）中之溶液内，歷經5分鐘。將混合 物於0 C下再授拌1小_ ’然後，逐滴添力〇已溶於p比啶（5毫 升）中之1，2-〇·亞異丙基呋喃型葡萄糖（44〇毫克，2 〇毫莫 143177 1377200 ： 耳），歷經5分鐘。將混合物於〇°C下再攪拌3小時，並在2〇 ， C下1小時’接著錯由添加水（1毫升）使反應淬減。於真介 令移除揮發性溶劑，且添加DCM (200毫升）。將有機相以水 (1x50毫升）、飽和碳酸鈉溶液（lx5〇毫升）及鹽水（ΐχ5〇毫升） 洗滌，以NaJO4脫水乾燥，及濃縮至乾.酒。添加乙醇與水， 以產生固體，將其藉過濾收集。另外之產物係藉由濾液以 DCM之萃取而回收。使合併之產物濃縮，乾燥，及藉管柱 • 層析純化（丙酮DCM溶離劑）。使合併之固體溶於醋酸（25 毫升）與水（5毫升）中，將混合物在6(rc下加熱3小時。於真 空中移除揮發性溶劑。添加乙醇與水，以產生固體，將其 藉過渡收集。 實例117 : 3-(2-(5-溴基-4·(4-環丙基莕小基，本三唑各基硫 基）乙醯氧基)-2-羥丙基油酸酯
N-N 〇H 乂5八广 ho丄
於〇°C下，將氯化磷醯（2.4毫莫耳）逐滴添加至厶(5-溴基 -4-(1-環丙基苯-4-基三唑_3_基硫基）醋酸（81〇毫克，2 〇 毫莫耳）在吡啶（20毫升）中之溶液内，歷經5分鐘。將混合 物於0 C下再攪拌1小時，然後逐滴添加已溶於吡啶（5毫升） 中之單油酸甘油酯（715毫克，2.0毫莫耳），歷經5分鐘。將 混合物於0°C下再攪拌3小時，並在扣^下丨小時，接著藉由 143177 -195 · 1377200 添加水（1毫升）使反應淬滅。於真空中移除揮發性溶劑，且 添加DCM (200毫升）。將有機相以水（1χ5〇毫升）、飽和碳酸 鈉浴液（1x50笔升）及鹽水（ΐχ5〇毫升）洗務，以犯2 s〇4脫水乾 燥，濃縮至乾涸，及藉管柱層析純化（丙酮/J3CM溶離劑）， 以提供3-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕小基）_4H1，2 4三唑_3基硫 基）乙酿氧基）-2·說丙基油酸g盲。 實例118: 2-(5-溴基-4·(4·環丙基萘小基三唑_3•基硫基）
醋酸（(211，38,411,511)-5-(6-胺基-911-嘌呤-9-基）-3,4-二羥基四氫呋 味·2-基）曱醋
標題氧基核糖核答化合物係根據上文所示之合成圖式製 成。可採用保護基，且可以武
及可以不在合成結束時被移除。 實例119: 2-(5-溴基-4·(4·環丙臬公，_ 暴名·1·基）-4Η-1，2,4-三唑-3·基硫基 醋酸（(2R，3S，5R)-3-羥基-5-(s·甲甘 基-2,4·二嗣基-3,4-二鱼ι喊咬 -1(2Η)-基）四氫呋喃.2·基）甲輯 〇 Ν-Ν 『乂.入HO.
Ο Ν-Ν Br人欠S八/0 標題脫氧核糖核酸荅化合
物係根據上文所示之合成圖式 143177 ' 196. 1377200
製成。可採用保護基，且可以或可以不在合成結束時被移 除0 實例120. 2-(5-演基-4-(4-環丙基茶·•基卜很-⑽·三唑_3_基硫基） 醋酸（⑽及邱观士⑷胺基丨酮基嘧啶-似办基卜冬羥基各⑽ 酸基氧基）四氫呋喃-2-基）甲醋
標題氧基核糖核苷酸化合物係根據上文所示之合成圖式 製成。可採用保護基，且可以或可以不在合成結束時被移 除。
實例121:砂漠基條環丙基審_4·基）-他1，2,4-三唾-3.基硫基） 醋酸.PEG共軛物
標題PEG-共輪物係根據上文所示之合成圖式製成。可採 用保護基，且可以或可以不在合成結束時被移除。 實例122 :醋酸2·(㈣基.4侧丙基料基)姻，2,4•三唆·3_基 硫基）醋-自由態酸、鈉及六氫吡畊鹽之溶解度 於小破瓶中之1.00毫升（或〇.5〇毫升）試驗溶劑内 ’添加不同重量之醋酸2_(5_溴基邻環丙基I ]基)·紙¥ -坐3基硫基）g旨（為自由態酸、納及六氯咐呼鹽），且記錄 143177 •197- 1377200 重量。當其顯示已達到飽和點時，停止添加，並使Eppendorf 小玻瓶在lOOOrpm之恒定速度下，於22°C下振盪24小時。然 後，使管件在l〇-15,000rpm下離心5分鐘，及確認沉澱作用。 將試樣以乙腈/水（1/1)(或異丙醇對己烷）稀釋，並藉由HPLC 對已知標準進行分析。其結果係顯示於下表中。 溶劑 溶解度（毫克/毫升） 自由態酸 Na鹽 六氫p比p井鹽 DMSO >122.9 >136 〜54 丙酮 7.9 0.26 水（pH 4.85) 49.2 PEG-400 1.2 2.4 IPA >102.1 6.4 1.6 EtOAc 2.1 0.055 乙腈 -47.6 甲醇 >130.9 己烧 〜18.4 二氣甲烷 >215.3 乙醇 9.1 II生物學評估 實例123 :尿酸攝取檢測 表現hURATl輸送子之安定細胞系之產生：使用Not I限制 位置，使全長人類URAT1基因（SLC22A12)自質粒pCMV6-XL5 (Origene)次代無性繁殖至真核細胞表現質粒pCMV6/Neo (Origene)中。基因定序係確認hURATl之順序，如基因銀行 (Genbank)(收受#ΝΜ_144585·2)中所概述。將HEK293人類胚胎 腎臟細胞（ATCC#CRL-1573)於5% C02及95%空氣之大氣中，在 143177 -198- 1377200 如由ATCC所述之EMEM組織培養基中繁殖。HEK293細胞以 pCMV6/Neo/URATl構造物之轉移感染係按製造者所述，使用 L2000轉移感染試劑（Invitrogen)進行。於24小時後，將經轉染 之細胞分開至10公分組織培養板中，並生長1天，之後將培 養基在0.5毫克/毫升最後濃度下，以含有G418 (Gibco)之新生 長培養基置換。於大約8天後，選擇抗藥性菌落，然後測試 關於14 C-尿酸輸送活性。將HEK293/uratl細胞在每井75,000個 細胞之密度下，覆蓋於聚-D-離胺酸塗覆之96-井板上。 使細胞在培養器中，於37°C下生長過夜（20-26小時）。使 板回復至室溫，並將培養基以250微升洗滌緩衝劑（125 mM 葡萄糖酸鈉，10 mM Η印es ph 7.3)之一份洗液洗除。將化合物 或媒劑添加於具有C14尿酸之檢測缓衝液中，以提供4〇 _ 尿酸之最後濃度，具有比活性為54 mCi/毫莫耳。檢測緩衝 液為125mM葡萄糖酸鈉，4.8mM葡萄糖酸鉀，1.2mM單鹽基性 磷酸鉀，1.2mM硫酸鎂，1.3mM葡萄糖酸鈣，5.6mM葡萄糖 25mM HEPES, pH 7.3。使板在室溫下培養10分鐘，然後以5〇 微升洗滌緩衝劑洗滌3次，並以250微升洗滌缓衝劑3次。添 加Microscint 20閃爍流體，並將板在45°C下培養過夜，以達成 平衡。接著，將板於TopCount板讀取器上讀取，並產生ec5〇 值（參閱 Enomoto 等人，2002, 4J7, 447-451，與 Anzai 等人 j 所况 C/iem.，2004, 279, 45942-45950)。 如本文中所述製成之化合物係根據上述程序檢驗，並產 生EC5 〇值。下表係摘錄化合物在尿酸攝取檢測中之活丨生， 其中A表示1 nM至1 之EC5 〇 ; B表示1 至30 之 143177 -199- 1377200 EC5〇 ;及C表示大於30"M之EC5〇(N/A係意謂數據不可取
得）。
結構 NMR化學位移 MS 活性 CEC5〇) N-N 〇_/ F3C-^-n^'S-{ 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 6 ppm 1.33 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.64-1.93 (m, 4H) 2.25 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.52-2.68 (m, 3H) 2.76-2.87 (m, 1H) 4.29 (q, J=7.26 Hz, 2H) 4.35-4.59 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 質量 實測值： 414.05 (M+l) C 如。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.65 (m, 1H) 1.65-1.83 (m, 3H) 2.21 (s, 3H) 2.24 (s, 3H) 2.34-2.47 (m, 1H) 2.60 (t, J=5.91 Hz, 2H) 2.80-2.93 (m, 1H) 4.38-4.56 (m, 2H) 7.07 (s, 1H) 12.97 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 386.04 (M+l) B φσ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, 3H) 2.45 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 4.03-4.15 (m, 4H) 6.99 (s, 1H) 7.45-7.53 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.71, 1.66 Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.50 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 質量 實測值： 342.04 (M+l) B N-N nH φα 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.45 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 4.03 (d, J=3.32 Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.44-7.53 (m, 2H) 7.56 (dd, J=8.71, 1.66 Hz, 1H) 8.11 (d, J=8.71 Hz, 1H) 8.88 (s，1H) 12.94 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 314.04 (M+1) C N-N ft 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.93 (m, 2H) 1.11-1.22 (m, 5H) 2.54-2.61 (m, 2H) 2.70-2.79 (m, 2H) 3.14-3.23 (m, 2H) 3.98-4.08 (m, 2H) 7.46 (d, J=7.26 Hz, 1H) 7.56 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.69 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 7.74-7.82 (m, 2H) 8.27 (寬廣 s” 2H) 8.60 (d, J=8.50 Hz，1H) 質量 實測值： 383.07 (M+1) B N-N ft__/— B々S f5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.92 (m, 2H) 1.07-1.23 (m, 5H) 2.54-2.62 (m, 1H) 2.77 (t, J=6.84 Hz, 2H) 3.28 (td, J=6.89, 2.38 Hz, 2H) 4.03 (q, J=7.05 Hz, 2H) 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.62-7.71 (m, 2H) 7.75 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.59 (d, 1H) 質量 實測值： 445.98 (M+1) B 143177 200
1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.88-0.94 (m, 2H) 1.18-1.24 (m, 5H) 1.61 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 2.42-2.52 (m, 1H) 4.06-4.14 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.40 (dd, J=7.67, 0.83 Hz, 1H) 7.59 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.58 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 460.04 (M+l) A 0r^： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80-1.00 (m, 2H) 1.13-1.23 (m, 2H) 1.50 (s, 3H) 1.54 (s, 3H) 2.55-2.65 (m, 1H) 7.05 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1H)7.67 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.04 Hz, 1H) 7.76 (ddd, J=8.40, 7.05, 1.14 Hz, 1H) 8.60 (d, J=8.50 Hz, 1H) 12.97-13.15 (m, 1H) 質量 實測值： 432.00 (M+l) A 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.37-1.45 (m, 3H) 3.23 (q, J=7.46 Hz, 2H) 4.08-4.18 (m, 4H) 7.06-7.36 (m, 2H) 7.60-7.76 (m, 4H) 8.30 (d, 1H) 質量 實測值： 392.05 (M+l) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.41 (t, 1=1.51 Hz, 3H) 3.23 (q, J=7.60 Hz, 2H) 4.09 (s, 2H) 7.07-7.36 (m, 2H) 7.53-7.80 (m，4H) 8.29 (d, J=8.29 Hz, 1H) 13.03 (寬廣 s„ 1H) 質量 實測值： 364.04 (M+1) B xuH 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 0.82-0.96 (m, 2H) 1.10 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.21 (dq, J=8.47, 1.67 Hz, 2H) 1.50 (s, 3H) 1.53 (s, 3H) 2.41-2.50 (m, 1H) 3.90 (q, J=7.26 Hz, 2H) 4.30 (s, 2H) 7.31-7.44 (m, 3H) 7.60 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 7.69 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 397.11 (M+1) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.76-0.96 (m, 2H) 1.12-1.21 (m, 2H) 1.33 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 2.56-2.60 (m, 1H) 5.84 (s, 2H) 7.04 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.35-7.45 (m, 2H) 7.58-7.65 (m, 1H) 7.67-7.74 (m, 1H) 8.56 (d, J=8.29 Hz, 1H) 12.80 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 369.10 (M+1) C fjr^〇y ξο 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.20 (t, 3H) 1.59-1.71 (m, 2H) 1.72-1.84 (m, 2H) 2.08-2.19 (m, 1H) 2.24-2.36 (m, 4H) 2.65-2.72 (m, 2H) 4.08-4.21 (m, 4H) 5.23 (d, J=1.45 Hz, 1H) 5.35 (d, J=1.24 Hz, 1H) 7.11 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.25 (d, J=7.88 Hz, 1H) 質量 實測值： 364.11 (M+1) B -201 ·
Br^s4x°~f 沪。 ~—--_ 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 0.88-0.94 (m, 2H) 1.17-1.24 (m, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.61 (s, 3H) 1.65 (s, 3H) 2.42-2.51 (m, 1H) 7.17 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.28-7.42 (m, 2H) 7.58 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.68 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.57 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 488.05 (M+l) C 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.84-0.94 (m, 2H) 1.16-1.23 (m, 2H) 1.43-1.49 (m, 9H) 1.63 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 2.46 (tt, J=8.45, 5.55 Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.21-7.33 (m, 4H) 7.35-7.40 (m, 2H) 7.51 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 7.64 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.54 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 486.20 (M+l) N/A σγ^ί〇Η 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.87-0.96 (m, 2H) 1.18-1.25 (m, 2H) 1.65 (s, 3H) 1.68 (s, 3H) 2.48 (tt, J=8.45, 5.44 Hz, 1H) 7.17-7.23 (m, 2H) 7.25-7.36 (m, 4H) 7.37-7.42 (m, 2H) 7.58 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.04 Hz, 1H) 7.66-7.71 (m, 1H) 8.59 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 430.11 (M+l) N/A j:wh 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.84-0.91 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 2.54-2.61 (m, 1H) 3.99 (d, J=1.45 Hz, 2H) 7.16 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.59-7.70 (m, 2H) 7.75 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 8.59 (d，J=8.50 Hz, 1H) 12.94 (寬廣 s·， 1H) 質量 實測值： 404.5 (M+1) B j:wh 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.88-0.93 (m, 2H) 1.15-1.21 (m, 2H) 1.60 (s, 3H) 1.62 (s, 3H) 2.55-2.64 (m, 1H) 7.09 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.05 Hz, 1H) 7.63-7.73 (m, 2H) 7.73-7.79 (m, 1H) 8.60 (d, J=8.29 Hz, 1H) 13.17 (寬裊 s.，1H) 質量 實測值： 422.10 (M+1) A 哼。 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 0.88-0.95 (m, 2H) 1.18-1.27 (m, 5H) 1.95-2.20 (m, 2H) 2.25-2.42 (m, 2H) 2.43-2.52 (m, 1H) 2.75-2.87 (m, 2H) 4.11-4.18 (m, 2H) 7.21 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.33-7.38 (m, 1H) 7.38-7.43 (m, 1H) 7.61 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J=8.40, 7.05, 1.14 Hz, 1H) 8.58 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 472.03 (M+1) N/A 1377200
b^Vh 哼。 1 Η NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.86-0.94 (m, 2H) 1.17-1.27 (m, 5H) 1.92-2.04 (m, 1H) 2.05-2.15 (m, 1H) 2.15-2.26 (m, 1H) 2.31-2.42 (m, 1H) 2.55 (tt, J=8.37, 5.42 Hz, 1H) 2.69-2.81 (m, 2H) 3.64 (q, J=7.05 Hz, 2H) 7.14 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45-7.52 (m, 2H) 7.64 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 7.73 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.65 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 444.02 (M+l) N/A Λ^ΟΗ V 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (寬廣 s.，3H) 5.19 (寬廣 s·，2H) 7.13 (d， J=5.60 Hz, 2H) 7.25-7.45 (m, 3H) 質量 實測值： 264.03 (M+l) C Ν-Ν 〇Η 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.16 (s, 3H) 3.59 (s, 2H) 4.34 (s, 4H) 6.87 (dd, J=8.50, 2.49 Hz, 1H) 7.00 (d, J=2.28 Hz, 1H) 7.04 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 307.96 (M+l) C Ν-Ν ηΗ φ〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.55-1.86 (m, 4H) 2.28 (s, 3H) 2.67 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.01 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.07 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 12.92 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 305.05 (M+1) B φφ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.19 (t，J=7.05 Hz，3H) 1.74 (寬廣 s·，2H) 2.09 (s， 3H) 2.18-2.28 (寬廣 s.，2H) 3.34 (s，2H) 3·95·4·21 (m，4H) 5.53 (寬廣 s.，1H) 6.38 (d， J=7.67 Hz, 1H) 6.96 (d, J=7.88 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 質量 實測值： 333.13 (M+1) C Ν-Ν π / 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3H) 1.53-1.80 (m, 4H) 1.89 (s, 3H) 2.11-2.21 (m, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.59-2.65 (m, 2H) 4.06-4.19 (m, 4H) 7.11 (s, 1H) 8.65 (s, 1H) 質量 實測值： 346.09 (M+1) B φο 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t，J=7.15 Hz, 3H) 1.66 (寬廣 s·，2H) 1.72-1.86 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.67 (t, J=6.22 Hz, 2H) 3.99-4.18 (m, 4H) 7.07 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.20 (d, J=7.88 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 質量 實測值： 332.12 (M+1) B 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.59-1.78 (m, 4H) 1.89 (s, 3H) 2.17 (t, J=6.12 Hz, 2H) 2.24 (s, 3H) 2.58-2.65 (m, 2H) 4.06 (s，2H) 7.11 (s，1H) 8.64 (s，1H) 12.92 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 318.08 (M+1) C 143177 •203 · 1377200
φ〇 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.82 (m, 4H) 2.22-2.30 (m, 5H) 2.67 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.01 (d, J=5.80 Hz, 2H) 7.07 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 12.92 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 304.05 (M+l) C yM0H Φ? 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) <5 ppm 1.74 (寬廣 s.，2H) 2.09 (s, 3H) 2.24 (寬廣 s.， 2H) 3.35 (s, 2H) 4.01 (d, J=3.32 Hz, 2H) 5.53 (寬廣 s.，1H) 6.38 (d，J=7_67 Hz, 1H) 6.95 (d, J=7.88 Hz, 1H) 8.66 (s，1H) 12.90 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 305.06 (M+l) C ¢0 人 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) <5 ppm 2.02 (s, 3H) 2.62 (s, 6H) 3.58 (s, 2H) 6.98 (m, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.42-7.64 (m, 3H) 8.23 (m, 1H) 質量 實測值： 343.16 (M+l) C N-N nH 00。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm 2.02 (s, 3H) 3.52 (m, 2H) 7.60-7.92 (m, 3H)8.22 (d, 1H) 8.56 (d, 1H) 8.84 (d, 1H) 質量 實測值： 301.10 (M+1) C Ν-Ν ημ 谷。 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.92 (寬廣 s” 2H) 2_18 (s，3H) 2.25-2.37 (m， 6H) 7.15 (d，J=7.26 Hz, 1H) 7.22 (寬廣 s.， 1H) 7.35 (d, J=6.84 Hz, 1H) 質量 實測值： 278.07 (M+1) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) <5 ppm 1.92 (s, 2H) 2.15 (s, 3H) 7.58-7.72 (m, 3H) 7.78-7.84 (m, 1H) 質量 實測值： 284.00 (M+1) C aWh Φ °Ό 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2.19 (s，3H) 3.75 (寬廣 s·，2H) 7.16 (t， J=8.09 Hz, 4H) 7.25 (t, J=7.36 Hz, 1H) 7.41-7.53 (m, 4H) 質量 實測值： 342.04 (M+1) C 』:N>WH Φ ° cf3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s，3H) 3.80 (寬廣 s.，1H) 7.69 (寬廣 s.， 1H) 7.83-7.91 (m, 1H) 7.95 (d, J=6.22 Hz, 1H) 8.04 (d, J=7.67 Hz, 1H) 質量 實測值： 317.95 (M+1) C 兮。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (寬廣 s” 3H) 2.07 (s, 3H) 2.38 (s，3H) 7.14-7.24 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 質量 實測值： 278.07 (M+1) C 143177 204 1377200
ό"、 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (s, 3H) 3.57 (d, J=3.11 Hz, 2H) 3.80 (s, 3H) 7.13 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=7.67,1.66 Hz, 1H) 7.54-7.60 (m, 1H) 質量 實測值： 280.02 (M+l) C 乂 WH 办。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (s, 6H) 2.05 (s，3H) 3_70 (寬廣 s.，2H) Ί2&-Ί3Α (m, 2H) 7.36-7Λ2 (m, 1H) 質量 實測值： 278.07 (M+l) C N—N nH A。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s，3H) 3.64 (寬廣 s” 2H) 7.72-7.78 (m， 1H) 7.81-7.87 (m, 1H) 7.93 (d, J=2.49 Hz, 1H) 質量 實測值： 317.95 (M+l) C N-N 〇H Ή°Η $ O八OH 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (s, 3H) 3.61 (s, 2H) 7.28 (d, J=8.29 Hz, 2H) 8.00 (d, J=8.50 Hz, 2H) 質量 實測值： 293.99 (M+1) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H) 3.61 (s, 1H) 7.47 (dt, J=7.41, 1.68 Hz, 1H) 7.58-7.72 (m, 3H) 質量 實測值： 283.94 (M+1) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.16 (s, 3H) 3.63 (d, J=2.70 Hz, 2H) 7.45 (td, J=7.62, 1.14 Hz, 1H) 7.53-7.71 (m, 3H) 質量 實測值： 268.01 (M+1) C Λ^0Η dr。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (s, 3H) 3.63 (寬廣 s·，2H) 7.67 (d， J=7.88 Hz, 1H) 7.83-7.91 (m，1H) 7.91-7.98 (m, 1H) 8.04 (d, J=7.88 Hz, 1H) 質量 實測值： 318.02 (M+1) C N，N _ >〇Et H2N 人乂 S — 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 0.76-0.94 (m, 2H) 1.08-1.22 (m, 5H) 1.81-1.95 (m, 2H) 2.32 (t, 2H) 2.53-2.63 (m, 3H) 3.05 (t, J=7.05 Hz, 2H) 4.03 (q, J=7.12 Hz, 2H) 7.46 (d, 1=1.61 Hz, 1H) 7.54 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.74-7.82 (m，2H) 8.26 (寬廣 s.，2H) 8.61 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 397.11 (M+1) B N-N .〇H Η2Ν^Λβ^ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (dd, 2H) 1.15 (d, J=8.09 Hz, 2H) 1.60-1.81 (m, 2H) 2.19 (t, J=7.15 Hz, 2H) 2.65-2.88 (m，2H) 5.79 (寬廣 s” 2H) 7.19 (d， J=8.29 Hz, 1H) 7.34-7.54 (m, 2H) 7.56-7.79 (m，2H) 8.55 (d，J=8.29 Hz，1H) 12.08 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 369.04 (M+1) B 143177 - 205 - 1377200
护。 1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-0.95 (m, 2H) 1.12-1.24 (m, 5H) 2.54-2.64 (m, 1H) 4.01 (d, J=1.45 Hz, 2H) 4.07-4.17 (m, 2H) 7.48 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.53 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.72 (td, J=7.62, 1.14 Hz，1H) 7.76-7.83 (m，2H) 8_34 (寬廣 s.，2H) 8.62 (d, 1=8.29 Hz，1H) 質量 實測值： 369.10 (M+l) C Ν-Ν ηΗ 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.78-0.92 (m, 2H) 1.16 (dd, J=8.50, 2.07 Hz, 2H)2.54-2.59 (m, 1H) 3.71 (s, 2H) 5.75 (s, 2H) 7.23 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.38-7.44 (m, 1H) 7.46-7.52 (m, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.72 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.56 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 341.03 (M+l) B 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.96 (m, 2H) 1.08-1.24 (m, 5H) 1.39-1.49 (m, 3H) 2.56-2.64 (m, 1H) 4.00-4.13 (m, 2H) 4.22 (dq, J=16.35,7.20 Hz, 1H) 7.44-7.56 (m，2H) 7.66-7.82 (m, 3H) 8.26 (寬廣 s.，2H) 8.62 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 383.07 (M+l) B h2N^sVH 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80-0.93 (m, 2H) 1.14-1.22 (m, 2H) 1.35 (t, J=7.46 Hz, 3H) 2.55-2.62 (m, 1H) 3.83-3.99 (m，1H) 6.39 (寬廣 s.，2H) 7.25 (t，J=7.57 Hz, 1H) 7.43 (d, 1=1.61 Hz, 1H) 7.55 (dd, J=7.67, 2.28 Hz, 1H) 7.61-7.68 (m, 1H) 7.70-7.77 (m, 1H) 8.58 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 355.07 (M+1) B Ν-Ν 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 0.81-0.97 (m, 5H) 1.14-1.25 (m, 2H) 1.60-1.77 (m, 2H) 2.46 (tt, J=8.45, 5.55 Hz, 1H) 3.01 (t, J=7.26 Hz, 2H) 4.11 (s, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 7.46 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.58-7.65 (m, 1H) 7.70 (ddd, J=8.45, 6.89, 1.45 Hz, 1H) 8.58 (d, J=7.88 Hz, 1H) 質量 實測值： 325.24 (M+1) C aWh 1 H NMR (300 MHz,氣仿-d) 5 ppm 1.23 (t, 3H) 3.20 (q, 2H) 4.03 (m, 2H) 5.01-5.43 (m, 2H) 7.07-7.65 (m, 4H) 8.02-8.22 (m, 2H) 質量 實測值： 346.0 (M+1) B φο 〇、 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, 3H) 1.59-1.77 (m, 4H) 2.06-2.16 (m, 1H) 2.22-2.32 (m, 1H) 2.61-2.68 (m, 2H) 3.88 (s, 1H) 4.08-4.21 (m, 4H) 5.23 (s, 1H) 5.35 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.71 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.71 Hz, 1H) 質量 實測值： 380.11 (M+1) B 1377200
N-N nw ¢0 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) <5 ppm 2.75 (s, 3H) 4.02 (s, 2H)6.95-7.38 (m, 1H) 7.50-8.21 (m, 5H) 質量 實測值： 350.0 (M+l) B ¢0 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.50-1.82 (m, 4H) 2.18-2.35 (m, 4H) 2.64 (s, 3H) 7.02-7.71 (m, 4H) 質量 實測值： 353.1 (M+l) B y^lrf i。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) <5 ppm 1.43 (s, 9H) 3.32-3.36 (m, 1H) 3.98-4.21 (m, 2H) 6.81-7.10 (m, 1H) 7.52-7.58 (m, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.74 (s, 1H) 質量 實測值： 375.99 (M+l) C ί° 1 H NMR (400 MHz, MeOD) <5 ppm 0.85-0.94 (m, 2H) 1.16-1.26 (m, 2H) 2.02 (s, 1H) 2.48-2.59 (m，1H) 4.06 (寬廣 s.，2H) 6.70-7.03 (m, 1H) 7.22 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.45 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.54-7.66 (m, 2H) 7.68-7.75 (m, 1H) 8.63 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 376.06 (M+1) B N-N ηΰ 、方 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.88 (s, 3H) 4.02-4.23 (m, 2H) 6.83-7.13 (m, 1H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.58-7.64 (m, 1H) 質量 實測值： 349.94 (M+1) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm • 1.21 (t, 3H) 1.61-1.77 (m, 4H) 2.11 (dt, 1=16.90, 6.17 Hz, 1H) 2.23-2.33 (m, 1H) 2.64 (t, J=6.12 Hz, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.10-4.24 (m, 4H) 7.00 (d, 1H) 7.04-7.33 (m, 2H) 質量 實測值： 398.06 (M+1) C φ〇 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.76 (m, 4H) 2.05-2.15 (m, 1H) 2.22-2.34 (m, 1H) 2.64 (t, J=5.80 Hz, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.11 (d, J=7.26 Hz, 2H) 7.00 (d, 1H) 7.04-7.33 (m, 2H)13.02 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 370.05 (M+1) B ¢9 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.20 (t, 3H) 1.68-1.80 (m, 2H) 2.04-2.16 (m, 4H) 2.20-2.31 (m, 1H) 3.26 (t, J=5.29 Hz, 2H) 4.09-4.23 (m, 4H) 5.57 (寬廣 s.，1H) 6.43 (d, J=7.88 Hz, 1H)6.99 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.02-7.31 (m, 1H) 質量 實測值： 383.07 (M+1) C 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.20 (t, 3H) 2.16 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 4.10-4.26 (m, 4H) 7.00 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.08-7.38 (m, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.58-7.72 (m, 2H) 8.14-8.20 (m, 1H) 質量 實測值： 392.05 (M+1) C 143177 -207- 1377200
^φ〇 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) <5 ppm 2.15 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 4.02-4.20 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.09-7.37 (m, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.58-7.71 (m, 2H) 8.16 (d, J=7.67 Hz，1H) 13.03 (寬廣 s.，1H) 質量 實測值： 364.04 (M+l) B Fv^WH 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ¢5 ppm 1.66-1.78 (m, 2H) 2.03-2.15 (m, 4H) 2.19-2.31 (m, 1H) 3.26 (t, J=5.29 Hz, 2H) 4.10 (d, J=5.39 Hz, 2H) 5.56 (寬廣 s.，1H) 6.43 (d， J=7.67 Hz, 1H)6.99 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.01-7.31 (m，1H) 12.96 (寬廣 s·，1H) 質量 實測值： 355.00 (M+l) C JnWh 00。 1 H NMR (300 MHz, DMS0-d6) <5 ppm 4.04 (s, 2H) 7.19 (d, 1H) 6.95-7.38 (m, 1H) 7.50-8.21 (m, 5H) 質量 實測值： 353.9 (M+l) B N-N nFt φο。 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.05 Hz, 3H) 1.61-1.77 (m, 4H) 2.08 (dt, J=16.64, 5.99 Hz, 1H) 2.27-2.37 (m, 1H) 2.64 (t, J=6.12 Hz, 2H) 3.89 (s, 3H) 4.10-4.28 (m, 4H) 7.03 (d, J=8.71 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.71 Hz, 1H) 質量 實測值： 416.08 (M+l) C Λ〆 φο。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.17-1.25 (m, 3H) 1.60-1.72 (m, 2H) 1.78 (五重峰，J=6.12 Hz, 2H) 2.05-2.16 (m, 1H) 2.28-2.40 (m, 4H) 2.69 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.12-4.29 (m, 4H) 7.22-7.30 (m, 2H) 質量 實測值： 400.08 (M+1) B N—N ΠΗ F3cA>W ¢0° 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.60-1.72 (m，2H) 1.78 (五重峰，J=6.01 Hz, 2H) 2.10 (dt, J=16.74, 5.93 Hz, 1H) 2.26-2.40 (m, 4H) 2.69 (t, J=6.22 Hz, 2H) 4.08-4.23 (m, 2H) 7.21-7.29 (m，2H)13.09 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 372.01 (M+1) A F3c^WH <D。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.77 (m, 4H) 2.01-2.14 (m, 1H) 2.25-2.38 (m, 1H) 2.64 (t, J=6.12 Hz, 2H) 3.35 (s, 3H) 4.07-4.23 (m, 2H) 7.02 (d, J=8.91 Hz, 1H) 7.36 (d，J=8.50 Hz, 1H) 13.08 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 388.00 (M+1) B bH 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84-0.91 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 2.53-2.61 (m, 1H) 3.64 (s, 3H) 4.06 (d, J=3.73 Hz, 2H) 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.45 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.61-7.71 (m, 2H) 7.75 (td, J=7.62,1.14 Hz, 1H) 8.59 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 418.2 (M+1) B
143177 -208- ③. 1377200
bixnWh <D° 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (s, 3H) 3.84 (s, 2H) 7.12 (d, 1H) 7.52-7.78 (m, 4H) 8.21 (d, 2H) 質量 實測值： 377.8 (M+l) B N-N nH όο。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (d, J=2.49 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.61-7.72 (m, 2H) 7.75 (d, J=4.77 Hz, 2H) 8.15-8.20 (m, 1H) 8.26 (t, 1H) 質量 實測值： 363.91 (M+l) B 台。 1 H NMR (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1.48 (t, J=7.46 Hz, 3H) 3.24 (q, J=7.60 Hz, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.08 (d, J=6.43 Hz, 2H) 7.25-7.28 (m, 1H) 7.39-7.44 (m, 1H) 7.50 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.60 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.64-7.70 (m, 1H) 8.21 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 405.95 (M+l) A 务。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (t, J=7.57 Hz, 3H) 3.22 (q, J=7.46 Hz, 2H) 4.01 (d, J=1.66 Hz, 2H) 7.17 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.58-7.77 (m, 4H) 8.30 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 391.92 (M+1) A N-N ^ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-0.93 (m, 2H) 1.10-1.24 (m, 5H) 1.89 (五重峰，J=7.15 Hz, 2H) 2.32 (t, J=7.36 Hz, 2H) 2.54-2.62 (m, 1H) 3.01-3.18 (m, 2H) 3.96-4.09 (m, 2H) 7.13 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.44 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.62-7.70 (m, 2H) 7.72-7.79 (m, 1H) 8.59 (d, J=8.50 Hz, 1H) .質量 實測值： 460.01 (M+1) B N-N n_/ 护。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.81-0.93 (m, 2H) 1.10-1.24 (m, 5H) 2.58 (tt, J=8.42,5.47 Hz, 1H) 3.98-4.16 (m, 4H) 7.17 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.62-7.72 (m, 2H) 7.77 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.24 Hz, 1H) 8.61 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 431.96 (M+1) A N-N _ .〇H Β^Λβ^ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83-0.90 (m, 2H) 1.12-1.19 (m, 2H) 1.84 (五重峰，J=7.14 Hz, 2H) 2.24 (t，J=7.27 Hz, 2H) 2.53-2.58 (m, 1H) 3.03-3.14 (m, 2H) 7.11 (d, J=8.30 Hz, 1H) 7.42 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.61-7.67 (m, 2H) 7.73 (t, J=7.66 Hz, 1H) 8.58 (d, J=8.56 Hz，1H) 12.09 (寬廣 s.， 1H) 質量 實測值： 431.96 (M+1) A 143177 209- 1377200
BrXNWH ^〇r°l 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.83-0.91 (m, 2H) 1.16-1.24 (m, 2H) 2.02 (s, 2H) 2.43-2.55 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 6.47 (d, J=2.49 Hz, 1H) 7.29 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.35 (dd, 1=9.33,2.49 Hz, 1H) 7.48 (d, J=7.67 Hz, 1H) 8.53 (d, J=9.33 Hz, 1H) 質量 實測值： 433.96 (M+l) B όφ。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.45-0.54 (m, 2H) 0.69-0.78 (m, 2H) 1.42-1.53 (m, 1H) 4.03 (寬廣 s.，2H) 4_11 (d, J=6.84 Hz, 2H) 6.75 (d, J=8.50 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.51 (t, J=8.19 Hz, 1H) 7.62-7.71 (m, 2H) 8.61 (dd, J=7.26, 2.07 Hz, 1H) 質量 實測值： 433.96 (M+l) C ί。 /、 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.43 (s, 9H) 4.91 (s, 3H) 7.53 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.66 (dd, J=8.29, 2.07 Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.07 Hz, 1H) 質量 實測值： 403.95 (M+l) C b^WH Φσ。。、 Br 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 (s, 3H) 3.92-4.16 (m, 2H) 6.54 (d, J=2.49 Hz, 1H) 7.44 (dd, J=9.33, 2.28 Hz, 1H) 7.53 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.88 Hz, 1H) 8.33 (d, J=9.33 Hz, 1H) 質量 實測值： 471.78 (M+1) B s^WH ^r。。、 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (t, J=7.46 Hz, 3H) 3.22 (q, J=7.60 Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.89-4.14 (m, 2H) 6.49 (d, J=2.49 Hz, 1H) 7.33 (dd, J=9.33,2.49 Hz, 1H) 7.38-7.46 (m, 1H) 7.47-7.54 (m, 1H) 8.20 (d, J=9.33 Hz, 1H) 質量 實測值： 421.95 (M+1) B 1 H NMR (400 MHz, MeOD) <5 ppm 2.02 (s, 3H) 3.89 (s, 2H) 7.22-7.28 (m, 2H) 7.59-7.65 (m, 1H) 質量 實測值： 377.90 (M+1) C N-N ΩΗ A.。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) <5 ppm 3.89 (s, 2H) 7.22-7.28 (m, 2H) 7.59-7.64 (m, 1H) 質量 實測值： 415.90 (M+1) C N-N \ n_y 护。 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 0.85-0.96 (m, 2H) 1.16-1.31 (m, 5H) 1.54-1.71 (m, 3H) 2.47 (tt, J=8.50, 5.49 Hz, 1H) 4.09-4.23 (m, 2H) 4.53 (qd, J=7.22, 4.66 Hz, 1H) 7.24 (t, J=7.15 Hz, 1H) 7.32-7.43 (m, 2H) 7.57-7.65 (m, 1H) 7.66-7.74 (m, 1H) 8.54-8.61 (m, 1H) 質量 實測值： 446.00 (M+1) B
143177 -210- ⑧ 1377200
e^sVH 护。 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 0.88-0.96 (m, 2H) 1.19-1.26 (m, 2H) 1.51-1.62 (m, 3H) 2.48 (tt, J=8.47, 5.42 Hz, 1H) 4.35 (dq, J=14.67, 7.27 Hz, 1H) 7.23 (dd, J=11.20, 8.29 Hz, 1H) 7.35-7.44 (m, 2H) 7.64 (m, J=8.40, 6.95, 1.45, 1.45 Hz, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H) 8.60 (dd, J=8.29, 5.60 Hz, 1H) 質量 實測值： 417.97 (M+l) A N-N , 1H NMR (400 MHz,氯仿·<!) 5 ppm 0.87-1.01 (m, 5H) 1.15-1.25 (m, 2H) 1.76 (六重峰，J=7.34 Hz, 2H) 2.42-2.52 (m, 1H) 3.20 (t, J=7.26 Hz, 2H) 7.22-7.31 (m, 1H) 7.32-7.37 (m, 1H) 7.38-7.44 (m, 1H) 7.61 (ddd, J=8.29, 6.95, 1.14 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.58 (d, J=8.29 Hz, 1H) 質量 實測值： 388.00 (M+l) B 沪。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-0.94 (m, 2H) 1.15-1.21 (m, 2H) 1.41 (s, 9H) 2.55-2.63 (m, 1H) 3.93 (d, J=2.70 Hz, 2H) 7.18 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.47 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.66 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.68-7.72 (m, 1H) 7.78 (ddd, J=8.40, 6.95, 1.24 Hz, 1H) 8.62 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 460.01 (M+l) C B 乂 1 H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.22 (t, J=7.15 Hz, 3H) 1.50 (t, J=7.46 Hz, 3H) 1.62 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 3.25 (q, J=7.53 Hz, 2H) 4.06-4.14 (m, 2H) 7.16 (d, J=8.50 Hz, 1H) 7.36 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.57 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.04 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J=8.45, 7.00, 1.35 Hz, 1H) 8.21 (d, J=8.50 Hz, 1H) 質量 實測值： 448.02 (M+1) A 会。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.44 (m, 3H) 1.50 (s, 3H) 1.54 (s, 3H) 3.22 (qd, J=7.43, 4.04 Hz, 2H) 7.04 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.58-7.67 (m, 3H)7.68-7.75 (m，1H) 8_29 (d，J=8.29 Hz，1H)13.09 (寬廣 s” 1H) 質量 實測值： 419.99 (M+1) A (>YX~t〇H 5° 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.96 (m, 2H) 1.08-1.21 (m, 2H) 2.55-2.61 (m, 1H) 4.05 (s, 2H) 7.19 (d, J=7.88 Hz, 1H) 7.21-7.27 (m, 2H) 7.27-7.37 (m, 5H) 7.41 (d, J=7.05 Hz, 1H) 7.59 (ddd, J=8.34, 7.00, 1.04 Hz, 1H) 7.65-7.74 (m, 1H) 8.55 (d, J=8.50 Hz, 1H) 12.96 (s, 1H) 質量 實測值： 402.04 (M+1) B 143177 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74-0.96 (m, 2H) 1.09-1.24 (m, 5H) 2.54-2.61 (m, 1H) 4.05-4.17 (m, 4H) 7.18 (d, 質量 實測值： B ί° J=8.29 Hz, 1H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.28-7.36 (m, 3H)7.41 (d, J=7.46 Hz, 1H) 7.60 (td, J=7.62, 0.93 Hz, 1H) 7.65-7.75 (m, 2H) 8.56 (d, J=8.29 Hz, 1H) 430.11 (M+l) 實例124:活體外代謝安定性 1377200 活體外代謝安定性係在大白鼠與人類肝臟微粒體 (RLM/HLM)中評估。培養混合器係含有下列：1 uM待測化合 物，1毫克/毫升HLM/RLM，在pH 7.4下之lOOmM磷酸鉀緩衝 劑，ImM NADPH及5mM MgCL。將此混合物預培養3分鐘，然 後在37°C下30分鐘培養。反應係藉由添加NADPH起始，且 藉由添加等體積之具有内標準物之乙腈終止。未具有 NADPH之培養試樣係作為對照試樣使用。於渦旋及離心分 離後，將上層清液注射至LC-MS/MS中，以供定量。 2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘-1-基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫基）-2-曱 基丙酸係根據此程序檢驗，且其結果係示於下表中。 化合物 肝臟微粒體安定性％殘留 人類 大白鼠 2-(5-溴基-4-(4-環丙基苯-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基）-2-曱基丙酸 97+2% 98±0.1% 1U活體内測試 實例125 :在大白鼠中之經口服藥 按實例1、3、7、8及9中所述製成之化合物係經口服投 予雄性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠（250克；每試驗組3 隻動物）。使待測化合物溶於氫氧化鈉水溶液（0.2N)中，以 磷酸鹽緩衝之鹽水致使達到濃度為0.6毫克/毫升之體積， 143177 -212- 1377200 且在3毫克/公斤（5毫升/公斤）之濃度下經口服投予動物。 血漿試樣係在首次劑量後之0.25、0.5、1 ' 3、6、12及24 小時下移除，且分析關於化合物與可能新陳代謝產物之存 在。亦收集尿液試樣’並分析關於母體化合物及/或新陳代 謝產物。
應注意的是於一些情況中，2-(5-溴基-4-(4-氰基茶-1-基）-4Η-1，2,4-三唾-3-基硫基）醋酸為被胺基酸殘基或其烧基酯 (意即酸COOH或其院基酯COOR ’其中R為烧基）取代之化合 物或被至少一個羧酸或其烷基酯（意即酸COOH或其烷基酯 COOR ’其中R為烷基）取代之胺基烷基之可能活體内新陳 代謝產物。
實例126 :活體内降低尿酸活性
本文中所述化合物之降低尿酸活性係在健康成年男性人 類自願者中，於多重上升劑量、雙盲、安慰劑控制之研究 中§正貫’如下述。 此研究係順從Helsinki聲明之現行版本及關於良好臨床實 務指引之ICH註釋（CPMP/ICH/135/95)進行。 16位健康男性個體，年齡18_45歲（内含），具有身體質量 指數（BMI)在18-30公斤/平方米（内含）内，已提供簽署之告 知同意書，非吸煙者歷經至少6個月，在篩選前未使用任何 藥物治療歷經2週（對於酵素引致藥物為2個月），惟偶爾之 143177 -213- 1377200 乙酿胺吩（acetaminophen)除外。個體係被限制在臨床位置上， 於劑量投藥前一天開始，直到第17天最後劑量投藥後72小 時為止，並於第21±1天返回供追蹤探訪。 進行此項研究5使用（4-(2-(5->臭基-4-(4-J哀丙基奈-1-基）-4H_ 1,2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）-3-氣苯曱酸，鉀鹽），於2號明 膠膠囊中，以100-毫克固體粉末提供。配合之安慰劑膠囊係 以2號明膠膠囊提供。當被投予活性個體時，係使個體隨機 接受相同數目之安慰劑膠囊。 | 膠囊（活性或安慰劑）係於標準早餐（早晨服藥）與晚餐 (夜晚服藥）後30分鐘，以經口方式與240毫升水一起投予， 歷經14天。 16位個體（每劑量組8位個體[6位活性與2位安慰劑])。 a. 第1組：安慰劑 b. 第2組：300毫克(3 X 100-毫克膠囊）實例1每曰兩次 c. 第3組：500毫克(5 X 100-毫克膠囊）實例1每日兩次 血液係於第0、3、7、14天及在追蹤評估時自個體收集。 φ 血清尿酸含量係使用標準自動化程序度量。其結果係示於 下表中（尿酸含量以微莫耳/升表示）。 尿酸 (微莫耳/升） 分析 時間點 平均 95% C.I. <a> S.E. S.D. 中間值 最小值 最大值 安慰劑 (n=4) 第3天 14.5726 (-66.36491 ； 95.51011) 25.43248 50.86496 9.5168 -39.257 78.514 第7天 2.0818 (-52.72848 ； 56.89208) 17.22269 34.44537 5.9480 -38.067 34.498 第14天 14.2752 (•60.30917 ; 88.85957) 23.43618 46.87235 16.3570 -35.093 59.480 追蹤評估 -22.6024 (-64.91525 ； 19.71045) 13.29570 26.59140 -26.7660 -48.179 11.301
143177 -214- (IX 1377200
實例127 :比較4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基荅-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙酿胺基）-3-氣苯曱酸對，5丨朵美薩辛（Indomethacin)之 功效之人類臨床試驗 言史言十 此係為雙盲、平行組群、多中心、隨機、5-天研究。 終點
300毫克 (n=6) 第3天 -100.3229 (-137.35391 ； -63.29195) 14.40568 35.28657 -101.4134 -137.399 -58.885 第7天 -126.2959 (-181.13450 ； -71.45723) 21.33316 52.25536 -119.8522 -203.422 -68.402 第14天 -121.2401 (-188.47405 ； -54.00608) 26.15516 64.06680 -104.9822 -201.637 -60.075 追蹤評估 -2.2801 (-81.47624 ； 76.91610) 30.80866 75.46549 0.8922 -114.796 77.919 500毫克 (n=6) 第3天 -118.7617 (-171.20777 ； -66.31569) 20.40240 49.97547 -112.1198 •179.630 -47.584 第7天 -127.6837 (-172.68132 ； -82.68615) 17.50482 42.87789 -144.2390 -168.923 -59.480 第14天 -111.8224 (-161.47549 ; -62.16931) 19.31590 47.31409 -124.9080 -167.139 -33.309 追蹤評估 27.2617 (-24.73034 ； 79.25368) 20.22578 49.54283 27.3608 -54.722 98.142 主要功效終點為： a. 疼痛之個別評估。 次要功效終點為： .a.研究關節之觸痛； b. 研究關節之腫脹；及 c. 由於缺少功效所致之個體停止之比例。 治療服用法 將假體隨機分成兩個組群：對照組（n=100)與實驗組 (n=100)。 -215- 143177 1377200 對照組係被投予4哚美薩辛（Indomethacin) (75毫克）持續釋 出膠囊（每曰2次），歷經總共兩週。 實驗組係被投予4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1-基卜411-1，2’4·三 唑-3-基硫基）乙醯胺基)-3-氯苯曱酸，鉀鹽，於2號明膠膠囊 中’以100-毫克固體粉末提供，歷經總共兩週。 加入標準 男性或女性 2 18歲 根據關於原發性痛風之急性關節炎分類之1980 ARA標 準，被診斷患有痛風。 在隨機分配前<48小時，歷經臨床上診斷痛風之急性發 作。 評分總和5 ’橫越關於疼痛（〇_至4-Likert尺度）、觸痛（〇-至 3-點尺度）及腫脹[〇-至3-點尺度]之3個病徵問題，其中疼痛 評分為至少中等（意即2、3或4，在〇-至4-Likert尺度上）。 具懷孕可能性之女性個體必須有陰性懷孕試驗。 具懷孕可能性之女性個體必須不生育或在避孕中。 統計操作法 主要分析係以距基線之變化為基礎，在疼痛之個別評^ 中，計算自回應之平均，在研究第2至5天，使用意圖㈤ 途徑。所有個別功效變數（惟被定義為比例之終點除外）々 藉由ANCOVA評估(模式包括關於研究位置、層[單關節對: 關節急性痛風]、基線協變量及治療組之觀點），在與治j 無2-因子交互作用之前。'治療組之可比較性係藉由關於, 143177 -216· 1377200 對方式治療差異之95%可信度間隔評估。關认也— 關於疼痛之個別 評估之95%可信度間隔必須完全落在可屮赵w 牧J比較性範圍内（意 即±0.5 Likert單位）。將被定義為比例之終點，使用化^^氏 精確試驗，在組群之間比較。正規性與均一性之假設係個 別藉由Shapiro-Wilk統計學與Levene氏試驗評估。若發現顯著 交互作用（Ρδ 0.050)，則交互作用之性質係經評估7且進= 進一步探究分析。
實例128:在經治療關於高血壓之個體中，比較4_(2(5•溴基 邻-環丙基答小基hh.hg唾·3·基硫基）乙酿胺基)·3-氣苯 甲酸之功效之人類臨床試驗 假說 嚜唑化物所引致之血尿酸過高會降低嘧唑化物在控制 ΒΡ上之功效，導致内皮機能障礙，及增加胰島素抗藥性與 減弱之葡萄糖容許度之發生。 研究設計 此項研究為8-週延續時間之隨機、雙盲、安慰劑控制之 臨床試驗，其中總共220位具有未經治療階段j高企壓之非 裔美國人個體係經登記、隨機分配及治療，如下述： 實驗組係接受氣噻酮（25毫克/天）與氯化鉀（4〇毫當量/ 天）’歷經4週。然後，將其隨機加入4(2(5溴基_4(4環丙基 莕-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基硫基）乙醯胺基）_3·氣苯甲酸，鉀鹽 化合物（300毫克/天）或安慰劑。 4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基萘小基）_4Hu4三唑_3•基硫基）乙 醯胺基）-3-氯苯甲酸之劑量係被調整，以達成血清尿酸含量 143177 -217· 1377200 在4與5.5毫克/公合之間。所有個體係接受低鈉膳食。 終點 主要終點為在收縮BP上之降低。 次要終點係度量在内皮功能、移動性血壓、身體組成、 系統發炎、代謝參數、氧化劑壓力及腎血液動力學上之改 變。 加入標準： 非裔美國人（包括出生於加勒比海、非洲、加拿大等之黑 人個體） 男性或女性 18歲或較年長 未以任何抗高血壓劑治療，具有平均靜坐門診Bp在 140/90與159/99毫米Hg之間 隨機點尿液蛋白質/肌酸針比例小於〇.5 (約等於5〇〇毫克/ 天之24_小時尿蛋白質排泄） 所計算之MDRD GFR大於或等於60毫升/分鐘/1.73/平方米 在研究登錄之前，無異嘌呤醇或羧苯磺胺（pr〇benecid)攝 取，歷經至少一個月 排除標準 •癌症或加速高血壓之病史 •所確認之總白血球計數低於2,500個/立方毫米，貧血或 血小板減少症 •已知之肝病病史 •已知之高血壓續發性原因 143177 -218· 1377200 已知之糖尿病存在或斷食血糖大於或等於126毫克/公合 。臟衰竭、急性心肌梗塞或中風之病史，或服用關於心 血官適應徵，而非關於降低血壓之參阻斷劑或鈣通道陴 斷劑
•需要醫療介入之異常EKG •腎主質疾病之臨床或腎切片檢查或証據之病史 •在研究登錄之2週内急性痛風發作 在過去2年令之藥物濫用病史，包括麻醉藥、古柯鹼或 酒精（多於21杯/週） I圍大於52公分，其係排除以"大腿„ Bp環帶之度量 •在研究期間懷孕或計劃變成懷孕，或餵奶 •不順應、未能順應研究要求條件之病史，或目前正參與 另一項研究者 •在獲得筛選實驗室數據之前並未斷食。若參與者顯然未 曾斷食，則吾人將排除具有偶然血糖含量大於或等於 200毫克/公合之個體。在斷食血糖超過126毫克/公合之 情況中，將再確認後續天中所獲得之血糖度量值，根據 美國糖尿病協會標準 實例129:關於血尿酸過高或高尿酸尿之人類臨床試驗 研究設計 此項研究為4-週延續時間之隨機、雙盲、安慰劑控制之 臨床S式驗，其中總共1〇〇位具有動脈粥瘤硬化之個體係經登 §己、隨機分配及治療，如下述： 貫驗組係接受4-(2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕小基）三唑 143177 •219· 1377200 •3-基硫基）乙醯胺基）_3_氣苯甲酸，鉀鹽（3〇〇毫克/天）。對照 組係接受阿托瓦制菌素（atorvastatin)(每曰80-毫克）。 ββ於加入之主要標準 ’ •男性與女性個體 •在30-75歲之間 •在主要心臟血管中至少一個阻塞，藉由目視評估，具有 至少20%管腔直徑變窄。 •關於IVUS訊問之，'標的血管，，，具有不超過5〇%管腔變窄 在整個節段中，其係為最小30毫米長度（"標的節段"）。 標的血管不得已接受先前介入，亦不得在基線導管插入 術之時間下已為關於介入之候選者。 •若個體正服用抗高血脂藥物’則於4-至ι〇_週洗除期之 後’低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)在125與210毫克/公合之 間。 •在血液中之尿酸含量對於女性個體超過36〇微莫耳/升（6 毫克/公合），或對於男性個體400微莫耳/升（6 8毫克/公 合）；或在尿液中之尿酸含量超過800毫克/天（在男性個 體中）及大於750毫克/天（在女性個體中）。 終點 主要功效參數為尿酸含量之修復至醫學上可接受之含 量。 次要终點為： a. 在TPV上之改變 b. 在百分比斑點ppv上之改變 143177 -220· 1377200 實例130 : 將2-(5-溴基-4-(4-環丙基莕-1_基）_4H-1，2,4-三唑_3-基硫基鹿 酸投予12位健康被實驗者，如下述： a. 100毫克’斷食狀態（4位被實驗者） b· 100毫克’進食狀態（4位被實驗者） c. 200毫克，斷食狀態（4位被實驗者）
本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用而 對熟^此藝者由然心、生之各種修正或改變，係欲被包含在 本申請案及隨文所附請求項範圍之精神與條款内。
143177 -221 -
Claims (1)
- 第098130011號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(Ί01年9月） 七、申請專利範圍： 1. 一種具有下列結構之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物， 其中 W為0或S ; R1 為 Η、F、Cl、Br、I、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CN、-OH、 -N〇2、-NH2、-ΝΗ((ν4烷基）、-NCCh烷基）((^-4烷基）、 -S02CH3、-S02NH2、-S02NHCH3、-C〇2-Ch烷基、C丨-4烷 基、〇丨.4稀基、（^1-4烧氧基、〇1-48-炫1基、〇3-6環烧基、 C】-6雜環烷基、經取代之C!.6雜環烷基、苯基、經取代 之苯基、5或6員雜芳基或經取代之5或6員雜芳基； Rd 為 F、Q、Br、I、CF3、芳基、雜芳基、CN、N02、NH2、 NHR'、OH、OR·、SH、SR'、C(0)R·、C02H、COOR'、CONH2、 CONHR'、CONR'R”、S03H、S03R'、S(0)2R'、S(0)2NH2、 S(0)2NHR'或 S(0)2NR'R"; Rdl為零至四個取代基，獨立選(：卜6烷基、C2.6烯基、C2_6 炔基、Ck雜烷基、C2-6雜烯基、C2-6雜炔基、（：3.10環 烷基、C3-10環烯基、C!-6雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、 CN、NH2、NHR'、NR，R"、OH、OR'、SH、SR，、C(0)R'、 C02H、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R”、S03H、S(0)2R'、 143l77-1010905.doc 1377200 S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 s(o)2nr'r"; 各R·係獨立為曱基、乙基 '正丙基、異丙基 '正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基' 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基； 各R"係獨立為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、 環戊基'環己基、環丙基甲基或苯基；或 R·與R”係和彼等所連接之原子一起形成飽和或不飽和 4、5或6員環或經取代之飽和或不飽和4、5或6員環； R與Rx係各獨立為H、Cu烧基、C2-6烯基、C2_6炔基、 CV6雜烷基、（：2.6雜烯基、（：2_6雜炔基、（：3-10環烷基、 <^-10環烯基、（^·6雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、CN、 NH2、NHR'、NR'R”、OH、OR，、SH、SR·、C(C〇R·、（：02Η、 COOR’、c〇NH2、CONHR，、CONR.R"、S03H、S(0)2R，、 s(o)2nh2、s(o)2nhr’ 或 S(0)2NR，R";或 Rx與Rx’和彼等所連接之碳原子一起形成非芳族3_7員環或 經取代之非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自〇、 N及S之雜原子； B3為OB1、NB22 ’或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、q·6烷基、經取代之Cl_6烷基或藥學上可接受 之陽離子；且 各B2係獨立為Η、C!·6烷基或經取代之C丨·6烷基。 2. 如請求項1之化合物，其中w為s。 3. 如請求項1之化合物，其中w為〇。 I43177-10l0905.doc -2- 如°月求項1至3中任一項之化合物，其中Β3為ΟΒ1。 。月求項4之化合物，其中Βι為鹼金屬陽離子或鹼土金屬 陽離子。 如°月求項1至3中任一項之化合物，其中以為仙2 如蜎求項1至3中任一項之化合物，其中妒為胺基酸殘基或 其低碳烷基酯》 8·如凊求項1之化合物，其中俨與…，係獨立為Η、F、eh或 甲基。 9·如請求項1之化合物，其中Rx為F，且Rx，為F。 月求項I之化合物’其中Ri為H、f、c卜Br、CH2F、CF2Η、 CF3、ΝΗ2 或 CH3。 U.如請求項1之化合物，其中R1為玢。 12. 如請求項1之化合物，其中Rd為F、a、Br、I、CF3或CN。 13. —種具有下列結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物， 其中 w為〇或s ; R1為 Η ' F、a、Br 小 _CH2F、_CF2h、％、CN、·〇Η、 -N〇2、-nh2、-nh(Ci.4院基）、_Nm)(CH烧基）、 s〇2CH3、·8〇2νη2、·δ〇2ΝΗαί3 ' _c〇2_c] 4垸基、C| 4炫 143177-1 〇 ] 0905.doc 1377200 基、Cm烯基、Ch烷氧基、C!-4S-烷基、C3_6環烷基、 (^-6雜環烷基 '經取代之Q-6雜環烷基、苯基、經取代 之苯基、5或6員雜芳基或經取代之5或6員雜芳基； Rd為Η、（^_6烷基、C2_6烯基、〇2.6炔基、Ch6雜烷基、C2-6 雜烯基' (：2-6雜炔基、C3-1()環烷基、C3-1()環烯基、Ch 雜環基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜 芳基、鹵基、CN、N02、NH2、NHR1、NR'R" ' OH、OR’、 SH、SR，、C(0)R'、C02H、COOR'、CONH2、CONHR，、 CONR，R"、S03H、S03R，、S(0)2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR， 或 S(0)2NR丨Rn ; Rdl為零至四個取代基，獨立選^:丨^烷基、C2-6烯基、C2_6 炔基、CV6雜烷基、C2_6雜烯基、C2_6雜炔基、〇3_10環 烷基、C3-1()環烯基、¢^-6雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、 CN、NH2、NHR' ' NR'R，1、OH、OR，、SH、SR'、C(0)R|、 C02H、COORi、CONH2、CONHR'、CONR'R"、S03H、S(0)2R，、 s(o)2nh2、s(o)2nhr，或 s(o)2nr'r"; 各R'係獨立為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基'第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基' 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基； 各R"係獨立為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基曱基或苯基；或 K與R"係和彼等所連接之原子一起形成飽和或不飽和 4、5或6員環或經取代之飽和或不飽和4、5或6員環； 143177-1010905.doc -4- 1377200 Rx為 F、α、Br、I 或Ci-C3 氟烷基； RX’係獨立為Η、c丨·6烷基、c2-6烯基、C2 6快基、Cl 6雜烷 基、C2-6雜稀基、C2-6雜炔基、C3 1Q環烷基、c3 環烯 基、Cm雜環基•基、雜芳基、鹵基、cN、順2、nhr·、 NR，R"、OH、OR'、SH、SR，、c(〇)R,、c〇2H、C(X)R·、 CONH2、CONHR'、CONR’R"、S03H、S(0)2R'、S(0)2NH2、 S(0)2NHR'或 S(0)2NR'R";且 B3為OB1、NB22，或胺基酸殘基或其烷基酯； B1為Η、Q·6烷基、經取代之Cl 6烷基或藥學上可接受 之陽離子；且 各B2係獨立為Η、C卜6烧基或經取代之c卜6烧基。 14·如請求項13之化合物，其中w為s。 15. 如請求項13之化合物，其中W為〇。 16. 如請求項13至15中任一項之化合物，其中Β3為〇Bl。 17’如印求項16之化合物，其中B丨為鹼金屬陽離子或鹼土金屬 陽離子。 18·如請求項13至15中任一項之化合物，其中^為仰、。 19·如請求項13至15中任一項之化合物，其中¥為胺基酸殘基 或其低碳烷基酯。 2〇.如請求項13之化合物，其中^與…’係獨立為h、f、甲基 或 CF3 〇 21·如請求項13之化合物，其中RXgF，且…’為F。 22.如請求項13之化合物，其中R丨為η、f、α、阶、CH2F、 CF2H、Cp3、叫或 Ch3。 143177-1010905.doc 1377200 23. 如請求項13之化合物，其中Ri為Br。 24. 如請求項13之化合物，其中Rd為F ' a、Br、I、CF3或CN 25‘一種具有下列結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽、酯或互變異構物， 其中 w為Ο或S ; R1為南基； 為 Η ; Rdl為零至四個取代基，獨立選(：丨·6烷基、c2 6烯基、c2 6 炔基、c卜6雜烷基、c：2·6雜烯基、c2-6雜炔基、（:3_10環 院基、（：3_10環烯基、Cl·6雜環基、芳基、雜芳基、鹵基、 CN、NH2、祖·、腿"、〇H、〇R，、SH、SR，、c(0)R，、 C02H、COOR，、CONH2、CONHR，' CONR，R”、S03H、S(0)2R，、 S(〇)2NH2、s(o)2nhr，或 S(0)2NR，R"; 各R，係獨立為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基'第三丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基； 各R"係獨立為甲基、乙基 '正丙基' 異丙基 '正丁基' 異丁基、第二丁基'第三丁基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、環丙基甲基或苯基；或 143I77-1010905.doc -6- ⑸7200 R·與R"係和彼等所連接之原子一起形成飽和或不飽和 4、5或6員環或經取代之飽和或不飽和4、5或6員環； : Rx與Rx係各獨立為H、q_6炫基、^稀基、块基、 c〗-6雜烷基、c2 6雜烯基、^雜炔基、&丨❶環烷基、 C3-〗〇環烯基、Cl·6雜環基、芳基、雜芳基、齒基、CN、 NH2、NHR’、NRIR”、〇H、〇R，、SH、SR|、c(〇)R,、c〇2H、 COOR’、CONH2、CONHR，、CONRiR"、S03H、S(〇)2r·、 S(0)2 NH2、s(0)2 NHR'或 S(0)2 NR'R";或 ® ^與1^’和彼等所連接之碳原子一起形成非芳族3-7員環或 經取代之非芳族3-7員環，視情況包含1或2個選自〇、 N及S之雜原子； B3為OB1、ΝΒ%，或胺基酸殘基或其烷基酯； Β1為Η、C丨_6烷基、經取代之A 6烷基或藥學上可接受 之陽離子；且 各B2係獨立為Η、（^·6烷基或經取代之Ci 6烷基。 φ 26·如請求項25之化合物，其中w為s。 27·如請求項25之化合物，其中w為〇。 28. 如凊求項25至27中任一項之化合物，其中B3為〇Βι。 29. 如請求項28之化合物，其中Βι為鹼金屬陽離子或鹼土金屬 陽離子。 30. 如請求項25至27中任一項之化合物，其中妒為仰％。 31·如請求項25至27中任一項之化合物，其中Β3為胺基酸殘基 或其低碳烷基酯。 32.如請求項25之化合物，其中rx與Rx，係獨立為η、f、Cf3 143177-1010905.doc 或曱基。 =如請求之化合物，其中RX為甲基，且rx，為甲基。 •以如凊求項1至33 ^ _項之化合物製備用於土 藥物的用途。 療痛風之 35.以如請求項1至3 3 Φ h iav… 之化合物製備用於治療血尿酸 過同之藥物的用途。 36·-種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求们㈣ 中任-項之化合物’及藥學上可接受之賦形劑。 A如請求項36之醫藥組合物，其中化合物之治療上有效量係 為治療上有效治療痛風之量。 143177-1010905.doc
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