CN105473144A - 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法 - Google Patents

用于加速斑块消退的组合物和治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105473144A
CN105473144A CN201480046366.0A CN201480046366A CN105473144A CN 105473144 A CN105473144 A CN 105473144A CN 201480046366 A CN201480046366 A CN 201480046366A CN 105473144 A CN105473144 A CN 105473144A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
rosuvastatin
dimethoxyquinazoline
oxethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480046366.0A
Other languages
English (en)
Inventor
K·E·莱贝达
J·O·约翰逊
F·A·戈登
F·S·齐亚科齐亚
C·R·A·哈利迪
E·B·库利科夫斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Resverlogix Corp
Original Assignee
Resverlogix Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Resverlogix Corp filed Critical Resverlogix Corp
Publication of CN105473144A publication Critical patent/CN105473144A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本发明包括用于治疗和/或预防心血管、胆固醇和脂质相关病症，包括动脉粥样硬化的方法，所述方法是经由共施用治疗有效量的RVX-208或其药学上可接受的盐和瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐来进行。本发明进一步提供了包含治疗有效量的RVX-208或其药学上可接受的盐和治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的组合物。

Description

用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
本申请要求2013年8月21日提交的美国临时专利申请号61/868,386的优先权，该案据此以引用的方式整体并入本文。
本公开涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关病症的方法，该方法是经由使用瑞舒伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐和RVX-208[2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮]或其药学上可接受的盐的组合疗法来进行。
在西方国家，心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因。CVD的根本原因是由于动脉粥样硬化，即动脉中的胆固醇积聚形成动脉粥样硬化斑块，而引起动脉硬化和变窄。它存在于身体的所有血管床中，包括(但不限于)冠状动脉、脑部和外周(腿和手臂)。动脉粥样硬化是例如冠心病、中风、痴呆、认知障碍、肾病和外周动脉疾病的疾病的主要推动因素。
被广泛接受的是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)是动脉粥样硬化开始和进展的原因，而高血清水平的高密度脂蛋白(HDL)则是预防或甚至消退动脉粥样硬化的原因。T.Gordon等，″HignDensityLipoproteinasaProtectiveFactorAgainstCoronaryHeartDisease：TheFraminghamStudy″Am.J.Med.62：707-714(1977)；G.Assmann等，TheMünsterHeartStudy(PROCAM).ResultsofFollow-upat8Years″Eur.HeartJ.19(A)：A2-A11(1998)。
目前采用各种治疗方法用于治疗CVD和与CVD和异常胆固醇水平相关的病状。这些治疗方法中的许多是通过降低胆固醇水平，尤其是LDL水平来起作用的。在这些治疗方法中最流行且有效的是他汀(statins)，一类抑制胆固醇生物合成并防止动脉斑块积聚的化合物。已显示他汀施用会降低LDL水平并大幅度减少冠状动脉事件和死亡。T.R.Pedersen等，″RandomisedTrialofCholesterolLoweringin4444PatientswithCoronaryHeartDisease：TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)″Lancet344：1383-1389(1994)。然而，单独他汀疗法不足以完全治疗CVD并且存在大量的残余风险。P.Libby，″TheForgottenMajority：UnfinishedBusinessinCardiovascularRiskReduction″J.Am.Coll.Cardiol.46(7)：1225-1228(2005)。因此，非常需要发展补充当前疗法以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。
一种最新的治疗方法是提高HDL或载脂蛋白A-I(ApoA-I)(HDL的主要蛋白质组分)的水平以促进逆向胆固醇转运(RCT)。RCT对动脉粥样硬化中的HDL的保护作用抑制血管LDL积累、发炎、氧化、内皮损伤和血栓形成[E.A.Fisher等，″High-DensityLipoproteinFunction，Dysfunction，andReverseCholesterolTransport″Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.32：2813-2820(2012)]，这支持对解决这种残余风险的HDL升高疗法的需求。增加HDL的治疗方法包括烟酸、贝特类(fibrates)、ApoA-I模拟物、CETP抑制剂等。此外，越来越明显，HDL粒子的功能性和HDL水平一样重要。A.V.Khera等，″CholesterolEffluxCapacity，High-DensityLipoproteinFunction，andAtherosclerosis″N.Engl.J.Med.364：127-35(2011)。因此，非常需要发展增加HDL、尤其是HDL功能性以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。
动脉壁成像已逐渐合并到治疗心血管疾病的疗法的临床开发计划中。血管内超声(IVUS)的开发允许用高频超声波换能器在冠状动脉内进行成像。这会生成动脉壁的整个厚度的高分辨率图像，从而允许对动脉粥样硬化的全部范围进行可视化。因此，IVUS允许精确量化动脉粥样硬化斑块的负荷，并由此提供一个通过在治疗之前和之后测量动脉粥样化体积百分比(PAV)或动脉粥样化总体积(TAV)来评估医学疗法对疾病进展的影响的机会。S.Brugaletta等，″NIRSandIVUSforCharacterizationofAtherosclerosisinPatientsUndergoingCoronaryAngiography″JACC：CardiovascImaging4(6)：647-655(2011)。使用IVUS的临床研究能够解释疗法对冠状动脉粥样硬化的负荷的有利影响(预防或消退)。S.J.Nicholls等，″RelationshipBetweenCardiovascularRiskFactorsandAtheroscleroticDiseaseBurdenMeasuredbyIntravascularUltrasound″J.Am.Coll.Cardiol.47(10)：1967-1975(2006)。最近，来自使用连续IVUS成像的临床试验的发现提供了对他汀疗法和HDL疗法的益处的重要见解。
用普伐他汀40mg、阿托伐他汀80mg、依那普利20mg、氨氯地平10mg、帕替麦布100mg或瑞舒伐他汀40mg治疗的1455位CVD患者的四项IVUS临床研究的事后分析说明了他汀对斑块进展的有利影响。这项研究显示PAV的自然年进展是平均约0.6％。S.J.Nicholls等，″Statins，High-DensityLipoproteinCholesterolandRegressionofCoronaryAtherosclerosis″JAMA297(5)：499-508(2007)。在一项试验(REVERSAL)中，将用最高剂量的普伐他汀(每天40mg)治疗2年与密集剂量的阿托伐他汀(每天80mg)作比较。结果显示普伐他汀(PAV的中值变化＝+1.6％)与阿托伐他汀都未消退动脉粥样硬化(PAV的中值变化＝+0.2％)。S.E.Nissen等，″EffectofIntensiveComparedwithModerateLipid-LoweringTherapyonProgressionofCoronaryAtherosclerosis：ARandomizedControlledTrial″JAMA291(9)：1071-1080(2004)。
在另一项试验(SATURN)中，将用最高剂量的瑞舒伐他汀(每天40mg)治疗2年与最高剂量的阿托伐他汀(每天80mg)作比较。两种治疗方案都显示动脉粥样硬化消退(PAV的中值变化分别是-1.22％和-0.99％)。S.J.Nicholls等，″EffectofTwoIntensiveStatinRegimensonProgressionofCoronaryDisease″N.Engl.J.Med.365：2078-2087(2011)。
在另一项试验(ASTEROID)中，用最大剂量的瑞舒伐他汀(每天40mg)治疗2年显示动脉粥样硬化的总体消退(PAV的中值变化＝-0.79％)。在具有低HDL患者，即最有可能处于心血管事件风险并定义为在用小于40mg/dL治疗期间具有平均HDL-C的患者的患者的亚组中，用瑞舒伐他汀治疗显示PAV中值相较于基线降低值是-1.3％。S.E.Nissen等，″EffectofVeryHigh-IntensityStatinTherapyonRegressionofCoronaryAtherosclerosis：TheASTEROIDTrial″JAMA295(13)：1556-1563(2006)。已显示最大剂量的他汀可以长(2年以上)时间预防和消退动脉粥样硬化。然而，这些剂量经常是患者不耐受的并会引起严重副作用，包括肌病和肾脏事件。V.M.Alla等，″AReappraisaloftheRisksandBenefitsofTreatingtoTargetwithCholesterolLoweringDrugs″Drugs73(10)：1025-1054(2013)。因此，有需要用较低且较好耐受剂量的他汀治疗患者，同时在较短时间内消退动脉粥样硬化。
在MILANO试验中，以用磷脂配制的ApoA-IMilano治疗6周并以15和45mg/kg体重的浓度每周输注一次显示，PAV的联合消退相较于基线是-1.06％。S.E.Nissen等，″EffectofRecombinantApoA-IMilanoonCoronaryAtherosclerosisinPatientswithAcuteCoronarySyndromes：ARandomizedControlledTrial″JAMA290(17)：2292-2300(2003)。在ERASE试验中，每周输注一次野生型ApoA-I/磷脂粒子，历时6周，发现类似结果。J.C.Tardif等，″EffectsofReconstitutedHigh-DensityLipoproteinInfusionsonCoronaryAtherosclerosis：ARandomizedControlledTrial″JAMA297(15)：1615-1682(2007)。这说明HDL疗法在减轻动脉粥样硬化中具有潜在更有效的作用并且比他汀起效更快。后面这一方面在二级预防中尤为重要，因为已知在CVD患者中第二次心血管事件会在第一次心血管事件后不久便发生。
在这样的背景下，动脉粥样硬化和CVD事件之间的联系毋庸置疑。因此，消退动脉粥样硬化的治疗在预防高风险患者的CVD和血管事件方面受到很大关注。因此，仍旧需要消退动脉粥样硬化的治疗，因为它们对于预防CVD和血管事件至关重要。
还需要治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关病症，这使得降低剂量的他汀药物的益处最大化。所有他汀都与某些不希望的副作用有关，包括例如肌肉痛和/或肌无力、肌肉损伤(横纹肌溶解症)、消化问题(例如恶心、胀气、腹泻、便秘、腹痛)、头痛、记忆丧失或混乱、发展2型糖尿病的风险增加、肝损伤以及在一些情况下的肾衰竭。发生任何这些副作用的风险随着他汀剂量的增加而增加。
本发明通过提供包含(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸(“瑞舒伐他汀”)或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(“RVX-208”)或其药学上可接受的盐的组合物，以及用促进动脉粥样硬化消退和/或使他汀益处最大化的RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐)的那些组合物和/或组合进行治疗的方法来满足这些需求，从而降低施用剂量并由此将他汀疗法的不需要的副作用减至最少。
RVX-208
增加ApoA-I的内源性合成的治疗策略在促进HDL功能和RCT的新疗法的开发中仍旧受到很大关注。RVX-208是一类通过转录上调增加ApoA-I水平的新颖小分子的成员。通过增加ApoA-I，用RVX-208或其药学上可接受的盐进行治疗可以经由增加HDL和RCT来去除动脉粥样硬化斑块，这是动脉粥样硬化斑块从动脉输送出去并通过肝脏从身体中去除的自然过程。
已显示体外和体内RVX-208增加ApoA-I和HDL，以及包括前β-HDL和α-HDL粒子的HDL的功能性粒子的血浆水平。参见例如D，Bailey等，″RVX-208：asmallmoleculethatincreasesapolipoproteinA-Iandhigh-densitylipoproteincholesterolinvitroandinvivo″J.Am.Coll.Cardiol.55(23)：2581-2589(2010)。这些数据表明RVX-208可以诱导“功能性HDL”，这可以用于治疗心血管疾病。
RVX-208的化学名称是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮且其结构式是：
RVX-208的实验式是C20H22N2O5且分子量是370.41。
瑞舒伐他汀
瑞舒伐他汀的钙盐(瑞舒伐他汀钙，以销售)是一种用于经口施用的合成降脂剂。瑞舒伐他汀钙的化学名称是双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。瑞舒伐他汀钙的结构是：
瑞舒伐他汀钙的实验式是(C22H27FN3O68)2Ca且分子量是1001.14。
瑞舒伐他汀和其药学上可接受的盐、尤其是其钙盐是HMG-CoA还原酶的选择性抑制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A转化成甲羟戊酸盐(胆固醇的一种前体)的限速酶。体内研究已显示瑞舒伐他汀、尤其是瑞舒伐他汀钙是通过增加细胞表面上的肝脏LDL受体数目以增强LDL的摄取和分解代谢来产生其脂质调节作用的。
对用RVX-208和标准治疗药物(包括两种他汀，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀中的一种)治疗的具有冠状动脉疾病病史的患者的6个月的干预研究显示，如通过血管内超声(IVUS)所评估的，研究参与者的冠状动脉中的动脉粥样硬化有统计上显著的改善。该研究还显示主要不良血管(例如心血管)事件的发生率降低。用RVX-208和瑞舒伐他汀治疗的效果令人惊讶且显著地优于用单独瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗或用RVX-208和阿托伐他汀治疗的效果。
附图简述
图1示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予RVX-208+阿托伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道1)或高于中值HDL(泳道3)；以及给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道2)或高于中值HDL(泳道4)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。瑞舒伐他汀剂量＝5、10或20mg。阿托伐他汀剂量＝10、20或40mg。
图2示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者(不管在研究开始时的HDL值)(泳道2和3)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道4和5)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图3示出了在以下患者中动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者(不管在研究开始时的基线HDL值)(泳道2和3)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图4示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予安慰剂+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予安慰剂+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道2)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)(泳道3-6)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的低于中值HDL的患者(泳道7-12)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图5示出了在以下患者中动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予安慰剂+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予安慰剂+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道2)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)(泳道3-6)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的低于中值HDL的患者(泳道7-12)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图6A示出了与接受单独瑞舒伐他汀的患者相比在接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者中主要不良血管事件(MAVE)的百分比。图6B示出了与接受单独阿托伐他汀的患者相比在接受RVX-208+阿托伐他汀的患者中主要不良血管事件(MAVE)的百分比。瑞舒伐他汀剂量＝5、10或20mg。阿托伐他汀剂量＝10、20或40mg。
图7示出了在以下患者中主要不良血管事件(MAVE)的百分比：给予单独瑞舒伐他汀的患者和给予单独阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+阿托伐他汀的患者(泳道2)；接受安慰剂+瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道3)；以及给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。瑞舒伐他汀剂量＝5、10或20mg。阿托伐他汀剂量＝10、20或40mg。
图8示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(泳道1)，其在研究开始时低于中值HDL；或给予RVX-208+多种剂量的瑞舒伐他汀的患者(泳道2-4)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
实施方案的详细描述
进行一项使用RVX-208和标准治疗药物瑞舒伐他汀或阿托伐他汀的6个月的干预研究。临床试验的纳入标准是基线HDL＜40的男性和基线HDL＜45的女性，根据临床准则，两者都视为较低。该研究显示RVX-208和瑞舒伐他汀的施用使得冠状动脉IVUS动脉粥样化测量结果有统计上显著的改善。研究还显示主要不良血管事件的发生率降低。令人惊讶的是，发现与接收RVX-208和阿托伐他汀或单独阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的组相比，用RVX-208和瑞舒伐他汀的组合进行治疗的患者显示动脉粥样硬化消退显著且快速(6个月)得多。
使用IVUS以中值动脉粥样化总体积(TAV)和动脉粥样化体积百分比(PAV)来量化RVX-208和瑞舒伐他汀的6个月效果。组合疗法不仅阻止动脉粥样硬化的进展，而且还导致显著消退。当以组合剂量施用RVX-208(200mg)+瑞舒伐他汀(20mg)时观察到最大程度的消退，使得TAV是-15.94mm3且PAV是-2.04％(n＝16)。
在6个月的治疗持续时间内，在用RVX-208和瑞舒伐他汀治疗的所有患者、尤其是基线HDL＜39mg/dL的患者中，对IVUS动脉粥样硬化负荷标志PAV和TAV的这种协同消退效应是出人意料和令人惊讶的。由于使用RVX-208和阿托伐他汀的组合未见到类似效应的事实，这就更令人惊讶了。还观察到当用RVX-208和瑞舒伐他汀治疗时，在低基线HDL的患者(HDL＜40的男性和HDL＜45的女性)中CVD事件减少，并且与所见到的动脉粥样硬化的有力消退一致。
因此，本发明提供了治疗和/或预防动脉粥样硬化疾病和其它胆固醇或脂质相关病症的方法，该方法通过共施用治疗有效量的RVX-208或其药学上可接受的盐与瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的组合来进行。尽管双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]通常被配制成钙盐，但其它盐形式也被涵盖以用于本发明的组合物和组合疗法。
提到动脉粥样硬化和其它胆固醇或脂质相关病症旨在包括受LDL或HDL的异常水平影响或与之相关的或由斑块在血管中积聚引起的疾病和病症。这些疾病和病症影响循环系统，并且包括心血管疾病、外周血管疾病(或外周动脉疾病)、肾床血管疾病和脑血管疾病。可以用本发明的组合物和组合进行治疗的示例性疾病和病症包括(但不限于)急性冠状动脉综合征、心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、脑血管疾病、脑梗塞、充血性心脏衰竭、先天性心脏病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状动脉斑块稳定、血脂异常、脂蛋白异常血症、内皮功能失调、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压、高脂血症、间歇性跛行、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、心肌缺血、代谢综合征、多发梗塞性痴呆、心肌梗塞、肥胖症、外周血管疾病、再灌注损伤、再狭窄、肾动脉粥样硬化、风湿性心脏病、中风、血栓性病症、短暂性脑缺血发作、以及与阿尔茨海默病、肥胖症、糖尿病、X综合征、阳痿、多发性硬化症、帕金森氏病和炎性疾病相关的脂蛋白异常。
如本文所使用，“治疗(treatment/treating)”是指疾病或病症或其至少一种可辨认症状的改善。在一个实施方案中，“治疗”是指至少一种可测量物理参数(不一定可被受试者辨认)的改善。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨认症状)、在生理上(例如稳定物理参数)或在两方面抑制疾病或病症的进展。在另一个实施方案中，“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。举例来说，治疗胆固醇病症可以包括降低血胆固醇水平。
如本文所使用，“预防(prevention/preventing)”是指降低获得特定疾病或病症或该疾病或病症的症状的风险。
“患者”是指已经是或将会是治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物。本文所描述的方法可以适用于人类疗法与兽医应用。在一个实施方案中，受试者是人类。
“主要不良血管事件”(MAVE)是指由通常影响心血管、脑血管、肾床血管疾病和/或外周血管系统的疾病过程引起的不良事件。这些事件包括(但不限于)死亡、心肌梗塞、中风、血管重建干预(例如植入血管支架)、严重肢体缺血、急性冠状动脉综合征、心脏衰竭和血管相关住院治疗。
术语“药学上可接受的盐”是指RVX-208或瑞舒伐他汀的任何盐，该盐保留其生物性质并且无毒性或对于药学用途并非不合需要的。药学上可接受的盐可以衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子并且包括：(1)由有机或无机酸形成的酸加成盐，该酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子(a)被金属离子或碱金属或碱土金属氢氧化物置换或(b)与有机碱配位所形成的盐，该金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，该碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、氨，该有机碱例如脂族、脂环族或芳族有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵等。药学上可接受的盐进一步包括(仅举例说明)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
如本文所使用，术语“共施用”及其同源词是指RVX-208或其药学上可接受的盐和瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐共同作为单一剂型的一部分(例如包含RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐)的本发明的组合物)或作为独立的多种剂型的施用。可选地，RVX-208(或其药学上可接受的盐)可以在施用瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)之前、与其连续或在其之后施用。在所述组合疗法治疗中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)都是通过常规方法来施用的。向患者共施用RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)并不妨碍在治疗过程期间的另一个时间向患者分开施用任一治疗剂、任何其它治疗剂。
因此，本发明的一个方面提供了包含RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合物。本发明的另一个方面提供了RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)的分开的剂型，其中RVX-208化合物与瑞舒伐他汀化合物彼此相关。如本文所使用，术语“彼此相关”意指分开的剂型被包装在一起或彼此依附，以使得显而易见分开的剂型旨在一起出售和施用(在彼此不到24小时内连续或同时)。在本发明的另一个方面，除了瑞舒伐他汀以外，还提供包含RVX-208或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物以用于疗法中，尤其是用于治疗动脉粥样硬化。
药物组合物
在某些实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)被一起或分开配制以用于经口施用。适于经口施用的制剂可以离散单位呈现，例如胶囊、扁囊剂、锭剂、片剂或贴片，每一种都含有如下形式的预定量的本公开的化合物：粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳液。制剂可以通过任何适合的药学方法来制备，该方法包括使作为活性化合物的至少一种本公开的化合物与载体或赋形剂(其可以构成一种或多种辅助成分)结合的步骤。载体从与制剂的其它成分相容的意义上说必须是可接受的并且必须对接受者无害。载体可以是固体或液体或两者，并且可以与作为活性化合物的本文所描述的至少一种化合物一起配制成单位剂量制剂，例如片剂，其可以含有约0.05重量％至约95重量％的至少一种活性化合物。还可以存在其它药理学活性物质，包括其它化合物。本公开的制剂可以通过基本上由将组分混合组成的任何熟知药学技术来制备。
对于固体组合物来说，常规无毒性固体载体包括例如医药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药理学上可施用的液体组合物可以例如通过例如将至少一种如本文所描述的本公开的活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散于赋形剂(例如水、生理盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中，借此形成溶液、软膏或混悬液来制备。一般来说，合适的制剂可以通过将至少一种本公开的活性化合物与液体或细碎固体载体或两者均匀并精细地混合，然后必要时使产物成型来制备。举例来说，片剂可以通过压缩或模制可以任选地与一种或多种辅助成分组合的至少一种本公开的化合物的粉末或颗粒来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的至少一种本公开的化合物来制备。模制片剂可以通过在合适的机器(在其中用惰性液体稀释剂将粉末形式的至少一种本公开的化合物润湿)中进行模制来制备。
适于经颊(舌下)施用的制剂包括包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的至少一种本公开的化合物的锭剂，和包含在惰性基质(例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的至少一种化合物的糖果锭剂。
所施用的活性化合物的量可以取决于所治疗的受试者、受试者的体重、施用方式和处方医师的判断。举例来说，给药方案可以包括以约100-300mgRVX-208或其药学上可接受的盐和5-20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如钙盐)的剂量每天一次或每天两次施用封装化合物。
在另一个实施方案中，可以采用一剂封装化合物的间歇施用，例如按月或按年。封装有助于接近作用部位并允许同时施用活性成分，从而在理论上产生协同效应。根据标准给药方案，医师将容易确定最佳剂量并且将能够容易地调节施用以实现该剂量。
本文所公开的治疗有效量的化合物或组合物可以通过化合物的疗效来测量。然而，剂量可以视患者的要求、所治疗病状的严重程度和所使用的化合物而变化。在一个实施方案中，所公开化合物的治疗有效量足以形成最大血浆浓度。根据本领域认可惯例进行例如根据动物测试所确定的初步剂量和用于人类施用的剂量的按比例扩大。
本发明的特定实施方案包括100-300mg/天RVX-208(或其药学上可接受的盐)与5-20mg/天瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)的共施用。这些剂量的RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)可以单一组合物形式每天施用一次或分成每天施用两次。可选地，日剂量的RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)可以独立组合物形式每天施用一次或分成每天施用两次。在所述情况下，组合物可以同时或依序施用。在一些实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)的剂量可以每天施用两次，而瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)可以每天施用一次。在一些实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)的剂量是每天100mg、150mg、200mg、250mg或300mg，且瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)的剂量是每天5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg或20mg。
本发明的一个特定实施方案提供了一种药物组合物，其包含100mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)。在一个可选实施方案中，100mgRVX-208(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)和5mg瑞舒伐他汀呈独立组合物形式。在某些实施方案中，药物组合物包含200mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)和5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)。在一个可选实施方案中，200mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)和5、10、15或20mg瑞舒伐他汀呈独立组合物形式。
在一些实施方案中，药物组合物包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和300mgRVX-208或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，如对于下文所述的本发明的方法中的任一种所描述，上文所述的本发明的组合物中的任一种或组合物的组合可以用于治疗或预防动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关疾病或病症。
治疗方法
本发明提供了治疗和/或预防动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关疾病或病症的方法，该方法通过共施用如本文所描述的治疗有效量的RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)来进行。在一些实施方案中，本发明的方法包括减轻患者的动脉粥样硬化的方法、抑制或延缓患者的动脉粥样硬化进展的方法、减少或预防患者的MAVE的方法、降低患者的动脉粥样化体积百分比的方法和/或减小患者的动脉粥样化总体积的方法，该方法通过共施用RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)来进行。在某些实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)的共施用可以比施用单独瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀钙钙更有效地阻止动脉粥样硬化的进展。在一些实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)的共施用导致患者的动脉粥样硬化消退。
在一些实施方案中，可以用本发明的组合物和方法治疗或预防的病症包括心血管疾病、外周血管疾病、肾床血管疾病和脑血管疾病。在一些实施方案中，可以用本发明的组合物和方法治疗或预防的病症包括与冠状动脉粥样硬化和动脉斑块积聚有关的代谢疾病。
在一些实施方案中，本发明的方法包括将RVX-208每天施用两次以及将瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)每天施用一次。
在某些实施方案中，本发明的方法包括将RVX-208(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)以单一制剂形式每天施用一次或两次。在可选实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)在本发明的方法中分开施用。在所述实施方案中，RVX-208(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)可以同时或依序施用。
在一些实施方案中，本发明的方法包括将包含100、150、200、250或300mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)和5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)的单一组合物每天施用一次或每天施用两次。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用独立组合物，一种组合物包含100、150、200、250或300mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)且一种组合物包含5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)。在更特定实施方案中，本发明的方法包括将200mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)和5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)以单一组合物形式或以独立组合物形式每天施用一次以治疗动脉粥样硬化。在一个可选实施方案中，本发明的方法包括将100mgRVX-208(或其药学上可接受的盐)每天施用两次以及将5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)每天施用一次。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是5mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是5mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是10mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是10mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是15mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是20mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是20mg且RVX-208或其药学上可接受的盐的治疗有效量是300mg。
在一些实施方案，包括上文所叙述的每个实施方案中，本发明的方法包括以单一组合物形式施用瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐。在一些实施方案，包括上文所叙述的那些实施方案中的任一个中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和RVX-208或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
实施例
ASSUREI(用于冠状动脉动脉粥样化消退评估的ApoA-I合成刺激和血管内超声)试验是一项用于评估使用RVX-208的冠状动脉斑块变化(如通过血管内超声所确定)的第二阶段多中心、双盲、随机化、平行组、安慰剂对照的临床试验。
它是一项对以200mg的日剂量或匹配安慰剂每天施用给需要对临床适应症进行冠状动脉血管造影的低HDL-c水平患者的RVX-208的26周(或6个月)积极治疗期双盲、安慰剂对照、两组平行组(分配比例3∶1)研究。总共登记了324位患者。
ASSUREI研究被设计用于表征当施用于患有冠状动脉疾病并具有低HDL-c水平的患者时，使用RVX-208的ApoA-I合成对冠状动脉粥样硬化疾病的早期作用，如使用血管内超声(IVUS)以及标准背景疗法，包括(但不限于)他汀，所评估。
目标是在具有低HDL-c水平并需要对临床适应症进行血管造影的冠状动脉疾病患者中评估RVX-208对冠状动脉粥样硬化负荷变化的作用，如通过动脉粥样化体积百分比(PAV)和动脉粥样化总体积(TAV)所测量。ASSURE试验的纳入标准是基线HDL＜40的男性和基线HDL＜45的女性，根据临床准则，两者都视为较低。所有患者的中值基线HDL都是39mg/dL。
在低于中值基线HDL(＜39mg/dL)的患者和高于中值HDL(＞39mg/dL)的患者中，相较于RVX-208+阿托伐他汀，测量用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者的动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化。图1示出了在研究开始时低于中值HDL的患者中，在用RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中PAV增加了0.19％，相比在用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者中PAV降低了1.43％。在研究开始时高于中值HDL的患者中，在用RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中PAV增加了0.14％，相比在用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者中PAV降低了0.27％。用RVX-208+瑞舒伐他汀进行的治疗显示比用RVX-208+阿托伐他汀进行的治疗优越的对冠状动脉粥样硬化的作用(图1)，这与基线HDL水平无关。
在以下患者中测量动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：(1)接受RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者(不管基线HDL值)；(2)仅那些接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；以及(3)仅那些给予RVX-208+瑞舒伐他汀的在研究开始时低于中值HDL的患者。(图2)。在研究开始时低于中值HDL并用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者组中观察到最显著作用(PAV降低了1.64％)。
在以下患者中测量动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：(1)给予RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者(不管基线HDL值)；(2)仅那些给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管中值HDL值)；以及(3)仅那些在研究开始时低于中值HDL并给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者。(图3)。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的低于中值HDL的患者组中观察到最显著作用(TAV降低了13.35％)。
在以下患者中测量动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：(1)给予RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者；(2)给予安慰剂+瑞舒伐他汀或安慰剂+阿托伐他汀的患者；(3)给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(4)给予安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(5)在研究开始时低于中值HDL并接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者；以及(6)在研究开始时低于中值HDL并接受安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(图4)。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的低于中值基线HDL的患者组中观察到最显著作用(PAV降低了2.04％)。
在以下患者中测量动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：(1)给予RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者；(2)给予安慰剂+瑞舒伐他汀或安慰剂+阿托伐他汀的患者；(3)给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(4)给予安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(5)在研究开始时低于中值HDL并接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者；以及(6)在研究开始时低于中值HDL并接受安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(图5)。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的低于中值基线HDL的患者组中观察到最显著作用(TAV降低了15.95％)。RVX-208+瑞舒伐他汀显示对冠状动脉粥样硬化的改善作用(图4和5)，这在单独瑞舒伐他汀时未观察到。
在接受以下药物的患者中测量主要不良血管事件(MAVE)的百分比：(1)RVX-208+瑞舒伐他汀，与单独瑞舒伐他汀相比；以及(2)RVX-208+阿托伐他汀，与单独阿托伐他汀相比。图6示出在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者中的MAVE率低于在给予单独瑞舒伐他汀的患者中的MAVE率，而且在给予RVX-208+阿托伐他汀的患者中的MAVE率低于给予单独阿托伐他汀的患者中的MAVE率。
在以下患者中测量MAVE的百分比：(1)给予单独瑞舒伐他汀或单独阿托伐他汀的患者；(2)接受RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(3)在研究开始时低于中值HDL并给予瑞舒伐他汀+安慰剂的患者；以及(4)在研究开始时低于中值HDL并给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者。图7示出在用单独瑞舒伐他汀或单独阿托伐他汀治疗的患者中MAVE的频率是13.8％，而在用RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中MAVE率是7.4％。在基线HDL低于39mg/dL的患者中，在用单独瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗的患者中MAVE的频率是17.4％，而在用RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中MAVE率是1.6％。RVX-208+瑞舒伐他汀治疗还使不良血管事件减少的比RVX-208+阿托伐他汀更多(图6)，并且这种作用在低于中值基线HDL-c群体中甚至更明显(图7)。
在以下患者中测量动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：(1)给予单独瑞舒伐他汀的患者和(2)接受RVX-208+各种剂量的瑞舒伐他汀的患者。图8示出给予40mg瑞舒伐他汀而不给予RVX-208的患者在104周后PAV降低了1.30％。给予RVX-208+所有剂量的瑞舒伐他汀(5+10+20mg)的患者在26周后PAV降低了1.43％。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀(10mg)的患者中，26周后PAV降低了1.43％。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀(20mg)的患者中，26周后PAV降低了2.04％。
这些数据显示在低于中值基线HDL-c群体(＜39mg/dL)中RVX-208+瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化最有效，而单独瑞舒伐他汀并非同样有效。与早期IVUS-试验(ASTEROID)相比，在低于中值基线HDL-c群体中RVX-208+瑞舒伐他汀组合在较短时间(6个月)内且在瑞舒伐他汀的较低剂量(20mg)下对减轻冠状动脉粥样硬化更有效(图8)。
本文所引用的所有文献、出版物、手册、文章、专利、概要、参考文献和其它材料都是以引用的方式整体并入本文。从对本说明书的思考和对本文所公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案将为本领域技术人员显而易见。本说明书和实施例旨在被视为仅为示例性的，本发明的真实范围和精神是由以下权利要求书来指示。

Claims (68)

1.一种药物组合物，其包含瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮：
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其包含5-20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100-300mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和300mg2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀钙。
13.一种治疗或预防胆固醇或脂质相关病症的方法，其包括向有需要的患者共施用治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮：
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述病症是心血管病症。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述病症是脑血管病症。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述病症是外周血管病症。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述病症是肾床血管病症。
18.如权利要求13所述的方法，其中所述胆固醇或脂质相关病症是代谢病症。
19.如权利要求13至18中任一项所述的方法，其中病症是动脉粥样硬化。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用减轻所述患者的动脉粥样硬化。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用抑制或延缓所述患者的动脉粥样硬化的进展。
22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用降低动脉粥样化体积百分比和/或减小动脉粥样化总体积。
23.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用降低患者的主要不良血管事件的发生率。
24.如权利要求13至23中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5-20mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100-300mg。
25.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
26.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
27.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
28.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
29.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是15mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
30.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
31.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是300mg。
32.如权利要求13至31中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。
33.如权利要求13至31中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
34.如权利要求13至33中任一项所述的方法，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐每天施用一次。
35.如权利要求13至33中任一项所述的方法，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐每天施用两次。
36.如权利要求13至33中任一项所述的方法，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐每天施用一次且将2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐每天施用两次。
37.如权利要求13至36中任一项所述的方法，其中所述患者在开始用瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐治疗时具有＜39mg/dL的HDL。
38.如权利要求37所述的方法，其包括共施用10-20mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求37所述的方法，其包括共施用20mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求13至39中任一项所述的方法，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀钙。
41.瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗或预防胆固醇或脂质相关病症的药剂。
42.治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗或预防胆固醇或脂质相关病症。
43.如权利要求42所述的用途，其中所述病症是心血管病症。
44.如权利要求42所述的用途，其中所述病症是脑血管病症。
45.如权利要求42所述的用途，其中所述病症是外周血管病症。
46.如权利要求42所述的用途，其中所述病症是肾床血管病症。
47.如权利要求42所述的用途，其中所述病症是代谢病症。
48.如权利要求42至47中任一项所述的用途，其中所述病症是动脉粥样硬化。
49.如权利要求48所述的用途，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用减轻患者的动脉粥样硬化。
50.如权利要求48或49所述的用途，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用抑制或延缓患者的动脉粥样硬化的进展。
51.如权利要求48至50中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用降低动脉粥样化体积百分比和/或减小动脉粥样化总体积。
52.如权利要求48至51中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐与2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的共施用降低患者的主要不良血管事件的发生率。
53.如权利要求42至52中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5-20mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100-300mg。
54.如权利要求42至53中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
55.如权利要求42至53中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
56.如权利要求42至53中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
57.如权利要求42至53中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
58.如权利要求42至53中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是15mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
59.如权利要求42至53中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
60.如权利要求42至59中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。
61.如权利要求42至59中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
62.如权利要求42至61中任一项所述的用途，其中所述治疗或预防包括将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐每天施用一次。
63.如权利要求42至61中任一项所述的用途，其中所述治疗或预防包括将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐每天施用两次。
64.如权利要求42至61中任一项所述的用途，其中所述治疗或预防包括将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐每天施用一次和将2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐每天施用两次。
65.如权利要求42至64中任一项所述的用途，其中所述治疗或预防是在具有＜39mg/dL的HDL的患者中进行。
66.如权利要求65所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10-20mg/天且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg/天。
67.如权利要求65所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg/天且2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg/天。
68.如权利要求42至67中任一项所述的用途，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀钙。
CN201480046366.0A 2013-08-21 2014-08-21 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法 Pending CN105473144A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361868386P 2013-08-21 2013-08-21
US61/868,386 2013-08-21
PCT/IB2014/002546 WO2015025226A2 (en) 2013-08-21 2014-08-21 Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105473144A true CN105473144A (zh) 2016-04-06

Family

ID=52484226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480046366.0A Pending CN105473144A (zh) 2013-08-21 2014-08-21 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20160206617A1 (zh)
EP (1) EP3035934A4 (zh)
JP (1) JP2016528275A (zh)
KR (1) KR20160043117A (zh)
CN (1) CN105473144A (zh)
AU (1) AU2014310369A1 (zh)
BR (1) BR112016003584A8 (zh)
CA (1) CA2921985A1 (zh)
CL (1) CL2016000379A1 (zh)
EA (1) EA201690284A1 (zh)
HK (1) HK1219434A1 (zh)
IL (1) IL244166A0 (zh)
MX (1) MX2016002302A (zh)
WO (1) WO2015025226A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115003306A (zh) * 2020-01-08 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用bet溴结构域抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂的组合治疗和/或预防主要不良心血管事件(mace)的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641339B (zh) 2007-02-01 2013-07-17 雷斯韦洛吉克斯公司 用于预防和治疗心血管疾病的化合物
MX2021012876A (es) 2009-03-18 2022-06-23 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
ES2821018T3 (es) 2009-04-22 2021-04-23 Resverlogix Corp Nuevos agentes antiinflamatorios
PT2773354T (pt) 2011-11-01 2019-07-17 Resverlogix Corp Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
KR20160043118A (ko) * 2013-08-21 2016-04-20 리스버로직스 코퍼레이션 가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
MX2022005029A (es) * 2019-11-05 2022-07-12 Resverlogix Corp Metodos de tratamiento y/o prevencion de acontecimientos cardiovasculares adversos graves (mace) con una combinacion de un inhibidor de bromodominio y extraterminal (bet) y un inhibidor de transporte de glucosa dependiente de sodio 2.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641339A (zh) * 2007-02-01 2010-02-03 雷斯韦洛吉克斯公司 用于预防和治疗心血管疾病的化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ556545A (en) * 2002-03-22 2009-03-31 Novartis Ag Combination comprising a beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-co-enzyme-A reductase inhibitor and a glucagon-like peptide-1 agonist
US20080085911A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
EP2675445A1 (en) * 2011-02-16 2013-12-25 Pivotal Therapeutics, Inc. Statin and omega 3 fatty acids (epa, dha and dpa) for use in cardiovascular diseases
AU2014205553A1 (en) * 2013-01-08 2015-07-09 Volant Holdings Gmbh Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
KR20160043118A (ko) * 2013-08-21 2016-04-20 리스버로직스 코퍼레이션 가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641339A (zh) * 2007-02-01 2010-02-03 雷斯韦洛吉克斯公司 用于预防和治疗心血管疾病的化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANA BAILEY等: "RVX-208，A Small Molecule That Increases Apolipoprotein A-I and High-Density Lipoprotein Cholesterol In Vitro and In Vivo", 《JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY》 *
STEPHEN J. NICHOLLS等: "ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies", 《CARDIOVASCULAR DRUGS AND THERAPY》 *
STEPHEN J. NICHOLLS等: "Efficacy and Safety of a Novel Oral Inducer of Apolipoprotein A-I Synthesis in Statin-Treated Patients With Stable Coronary Artery Disease", 《JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY》 *
无: "SUCCESSFUL ASSERT TRIAL RESULT IN RESVERLOGIX FILING NEW RVX-208 PATENT", 《HTTPS://WWW.RESVERLOGIX.COM/INVESTORS/NEWS?ARTICLE=453》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115003306A (zh) * 2020-01-08 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用bet溴结构域抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂的组合治疗和/或预防主要不良心血管事件(mace)的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA201690284A1 (ru) 2016-08-31
HK1219434A1 (zh) 2017-04-07
EP3035934A4 (en) 2017-04-26
BR112016003584A8 (pt) 2018-01-30
KR20160043117A (ko) 2016-04-20
WO2015025226A2 (en) 2015-02-26
CA2921985A1 (en) 2015-02-26
US20160206617A1 (en) 2016-07-21
WO2015025226A9 (en) 2015-12-03
MX2016002302A (es) 2016-06-15
EP3035934A2 (en) 2016-06-29
IL244166A0 (en) 2016-04-21
CL2016000379A1 (es) 2016-08-26
AU2014310369A1 (en) 2016-03-10
JP2016528275A (ja) 2016-09-15
AU2014310369A2 (en) 2016-04-21
WO2015025226A3 (en) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105473144A (zh) 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
CN105473145A (zh) 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
KR101699501B1 (ko) 간기능부전 환자들에 대한 피르페니돈 치료법
EP3626270B1 (en) Treatment of cardiovascular diseases
WO2007106708A2 (en) Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
US20130296345A1 (en) Methods for treating hyperuricemia and related diseases
EA028378B1 (ru) Дейтерированные производные ивакафтора
TW201835071A (zh) 4-嘧啶磺醯胺衍生物之結晶形式
JP5978216B2 (ja) テオフィリンとフェブキソスタットの併用療法のための方法
JP6068765B2 (ja) 薬学的複合製剤
JP2023519890A (ja) 免疫状態の処置のためのｍｋ２経路阻害剤の経口組成物
JP2023159438A (ja) 神経原性起立性低血圧の処置に使用するための化合物
EP2114154B1 (en) Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
JP3832229B2 (ja) フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬
JP2005505606A (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターおよびアスピリンを含んでなる組合せ剤
CN102266333B (zh) 一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法
US20070123498A1 (en) Combination of organic compounds
Omae et al. The use of H 1-receptor antagonists and left ventricular remodeling in patients on chronic hemodialysis
EP4360631A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
WO2020184703A1 (ja) 大動脈瘤の治療用医薬組成物
UA81290C2 (en) Use of telmisartan and simvastatin, pharmaceutical composition and treatment method
TW201304775A (zh) 使用依普羅沙坦與氨氯地平治療高血壓的組成物和方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160406

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication