KR101699501B1 - 간기능부전 환자들에 대한 피르페니돈 치료법 - Google Patents

간기능부전 환자들에 대한 피르페니돈 치료법 Download PDF

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Abstract

피르페니돈 투약에 의해 간기능 바이오 마커 레벨이 비정상인 환자에게 피르페니돈을 투약하는 방법을 제공한다. 상기 방법에 의하면, 환자에게 치료전량보다 적은 양의 피르페니돈을 소정의 기간 동안 투약한 다음 상기 환자에게 치료전량의 피르페니돈을 투약한다. 상기 방법은 또한 피르페니돈의 사용량을 낮추지 않고 치료전량을 투약하는 방법과 치료 전기간에 걸쳐 피르페니돈의 사용량을 낮추어 투약하는 방법을 포함한다.

Description

간기능부전 환자들에 대한 피르페니돈 치료법{PIRFENIDONE TREATMENT FOR PATIENTS WITH A TYPICAL LIVER FUNCTION}
본 발명은 간기능부전 환자들에 대한 피르페니돈 치료법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 질병과 장애를 치료할때 나타나는 부작용을 줄일 수 있으며, 간기능부전을 줄일 수 있는 5-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈(피르페니돈)(5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone, pirfenidone) 치료법에 관한 것이다.
미국 등록 특허 제3,974,281호, 제4,042,699호 및 제4,052,509호에서는 일반적인 피르페니돈 투약에 대해 개시하고 있다. 미국 등록 특허 제5,310,562호, 제5,518,729호 및 제5,716,632호에서도 피르페니돈 투약에 대해 서술하고 있다.
폐섬유증은 유육종증, 과민반응성페염, 교원혈관병, 흡입 노출 등과 같은 다양한 원인에 의하여 발생한다. 특발성페섬유증은 다른 질환들과는 구별되는 질병으로서 호흡곤란, 방사선촬영 비정상 및 페기능의 점진적 약화 등과 같은 특징이 있다. 페섬유증은 예외 없이 진행성이며 환자의 중위 기대여명은 2~3 년으로서 예후가 좋지 않다.
특발성폐섬유증 환자들에게는 피르페니돈이 투약되어 왔다. 동정적 사용 연구에 의해, 피르페니돈 투약에 대해 보고하였다(Raghu et al, "Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study.", . Am J Respir Crit Care Med 159:1061-1069, 1999). 상기 문헌에서, 혈액학적으로나 혈액화학적으로 부작용이 관찰되지 않았다.
Nagai 등은 환자들에 대해 피르페니돈의 임의의 개방 표지(open-label) 연구를 진행하였다("Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis." Internal Medicine 41:1118-1123, 2002). 상기 문헌에 의하면, 치료과정에서 간기능부전이나 혈액이상, 알레르기성 또는 쇼크 반응이 나타나지 않았다고 보고되었다.
Moises 등의 문헌("A double-blind, multicenter study comparing pirfenidone and prednisone for moderate-to-severe pulmonary fibrosis." Chest 124:116S,2003)에서도 피르페니돈 투약에 대하여 보고하였다.
Azuma 등의 문헌 ("Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis." Am J Respir Crit Care Med 171:1040-1047, 2005)에서는 최대 1800mg/일의 피르페니돈 투약법에 대하여 서술하고 있으며, 부작용이 발생 후에 약물량을 점차 낮추었다가 다시 약물량을 높는 치료법에 대해 보고하였다. 간기능 부전은 알라닌 트란스아미나제(alanine transaminase), 아스파르테이트 트란스아미나제(aspartate transaminase), 빌리루빈(bilirubin) 및/또는 알칼라인 포스타파제(alkaline phosphatase) 등을 포함하는 간기능 바이오마커(biomarker)의 레벨이 비정상인 것으로 나타날 수 있으며, 약물유도성 간손상을 나타내는 지표가 될 수 있다(FDA Draft Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation, October 2007).
본 발명의 목적은 간기능부전 환자들에 대한 피르페니돈 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 의하면, 섬유증, 예를 들면 특발성폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)을 치료하기 위하여 피르페니돈을 투약한 후 비정상적인 간기능 바이오 마커가 나타난 환자들에게 치료 유효량의 피르페니돈을 투약하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 피르페니돈을 치료 전량(original full target dose), 예를 들면 약 2400mg/일 혹은 2403mg/일 투약한 후, 하나, 둘, 셋 혹은 그 이상의 비정상적 간기능 바이오 마커를 나타내는 환자, 예를 들면 간기능 부전이 2 급인 환자들을 식별한다. 이러한 환자들의 경우, 피르페니돈의 투여량을 줄이거나 바이오 마커의 비정상레벨이 정상 범위에 접근하거나 정상 범위 내에 들어갈 때까지 약물투약을 중지한다. 이 후, 피르페니돈의 사용량을 상기 치료 전량으로 증가시켜 투약한다. 이와는 달리, 피르페니돈 사용량을 줄이지 않고 상기 간기능 바이오 마커를 계속 모니터링한다. 다른 실시예들에 있어서, 피르페니돈 사용량을 일시적으로 줄이거나 투약을 중지한 후, 지속적으로 피르페니돈 사용량을 1602mg/일 로 낮추어 투약한다. 여기서, 치료 전량이란 미국 식약청(FDA)이나 일본을 제외한 다른 나라의 유사 기관이 허용한 치료 유효량을 의미한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 치료전량은 피르페니돈 약 2400mg/일 혹은 2403mg/일, 또는 34mg/kg/일 (예를 들면 33-35mg/kg/일), 또는 2200 내지 2600mg/일, 또는 31mg/kg/일 내지 37mg/kg/일이다. 하루 총 투약량을 1 일에 1회, 2회 또는 3회로 나누어 투약할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 피르페니돈 투약 후에 간기능 부전이 2급으로 나타나는 환자들을 분류해내고, 그들에게 2400mg/일 또는 2403mg/일의 피르페니돈을 투약하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 피르페니돈 사용량을 일시적으로 줄이거나 중단하지 않고 상기 치료전량, 예를 들어 2400mg/일 또는 2403mg/일을 계속 투약하는것을 포함한다. 이때 환자의 간기능 바이오 마커를 계속 모니터링할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 (1) 일정한 기간, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주, 1달, 6주 혹은 2달동안 2400mg/일보다 적은 양의 피르페니돈을 투약하고, (2) 이어서 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 사용량으로 피르페니돈을 투약하는것을 포함한다. 특정 실시예들에 따르면, (1)단계 치료를 진행하기 전에 피르페니돈 투약을 일시적으로 중지한다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 대략 1주간 혹은 간기능 바이오 마커가 0 또는 1급으로 회복될 때까지 투약하고, (2) 상기 치료전량을 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 1달, 2달, 3달, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년 혹은 10년간 투약한다. 바람직하게는, 하루 총 투약량을 끼니때마다 1일에 3회로 나누어 투약한다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 0급 또는 1급으로 회복될 때까지 투약하고, (2) 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 약 1주간 투약하며, (3) 치료전량을 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 혹은 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 동안 투약한다. 바람직하게는 하루 총 투약량을 끼니 때마다 1일에 3회로 나누어 투약한다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 1주간 혹은 간기능 바이오 마커가 0급 또는 1급으로 회복될 때까지 피르페니돈 투약을 중지하고, (2) 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 약 1주간 투약하며, (3) 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 약 1주간 투약하고, (4) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 치료 전량의 피르페니돈을 투약한다. 바람직하게는 하루 총 투약량을 끼니 때마다 1일에 3회로 나누어 투약한다.
이와는 달리 간기능 부전이 2급인 환자들에게 지속적으로 피르페니돈의 투약을 낮추어, 예를 들면 800mg/일 혹은 801mg/일, 또는 1600mg/일 혹은 1602mg/일을 투약한다. 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2급인 환자들에게 피르페니돈을 다음과 같이 투약한다. 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 투약한다. 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2급인 환자들에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈 약 1주간 혹은 간기능 바이오 마커가 정상이 될 때까지 투약하고, (2) 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 투약한다.
다른 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2 급인 환자들에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 1주간 또는 간기능 바이오마커가 0급 또는 1급으로 회복될 때까지 피르페니돈 투약을 중지하고, (2) 약 1주간 또는 간기능 바이오마커가 정상이 될 때까지 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 투약하며, (3) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 혹은 1달, 2달, 3달 혹은 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약한다. 또 다른 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 2 급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 0급 또는 1급으로 회복될 때까지 피르페니돈 투약을 중지하고, (2) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약한다.
본 발명은 또한 피르페니돈 투약 후에 간기능 부전이 1급인 환자들을 분류해내고 그 환자들에게 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 사용량으로 피르페니돈을 투약하는 방법을 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 피르페니돈 투약을 일시적으로 중단하거나 사용량을 줄이지 않고, 치료 전량, 예를 들면 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 피르페니돈을 계속 투약하는 것을 포함한다. 이때 환자의 간기능 바이오 마커를 지속적으로 모니터링할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 방법은 (1) 일정한 기간, 예를 들면 1주, 2주, 3주, 4주, 1달, 6주 혹은 2달 동안 2400mg/일보다 적은 양으로 피르페니돈을 투약하고, (2) 이어서, 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 사용량으로 피르페니돈을 투약한다. 특정 실시예들에 있어서 (1)단계 치료를 진행하기 전에 피르페니돈 투약을 일시적으로 중단한다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 1급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같이 투약한다. (1) 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 0급으로 회복될 때까지의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약하고, (2) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 치료 전량의 피르페니돈을 투약한다. 바람직하게는 하루 총 투약량을 끼니 때마다 1일에 3회로 나누어 투약할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서 간기능 부전이 1급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. (1) 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 0급으로 회복될 때까지의 기간 동안 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 투약하고, (2) 일정 기간, 예를 들면 약 1주간 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약하며 (3) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 치료전량의 피르페니돈을 투약한다. 바람직하게는, 하루 총 투약량을 매 끼니 때마다 1일에 3회로 나누어 투약할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 1급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. (1) 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 0 급으로 회복될 때까지 기간 동안 피르페니돈 투약을 중지하고 (2) 일정 기간, 예를 들면 약 1주간 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 투약하며 (3) 일정 기간, 예를 들면 약 1주간 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약하며 (4) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 치료 전량의 피르페니돈을 투약한다. 바람직하게는, 하루 총 투약량을 매 끼니 때마다 1일에 3 회로 나누어 투약할 수 있다.
이와는 달리, 지속적으로 피르페니돈의 사용량을 낮추어, 예를 들면 800mg/일 또는 801mg/일 혹은 1600mg/일 또는 1602mg/일의 양으로 투약할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 1급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약한다. 일부 실시례들에 있어서 간기능 부전이 1급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 정상범위에 도달할 때까지와 같은 기간 동안 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 투약하고, (2) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약한다.
다른 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 1급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 일정 기간, 예를 들면 1주 또는 간기능 바이오 마커가 0급으로 될 때까지 피르페니돈 투약을 중지하고, (2) 약 1주간, 혹은 간기능 바이오 마커가 정상 범위에 진입할 때까지 약 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈을 투약하며 (3) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약한다. 또 다른 실시예들에 있어서, 간기능 부전이 1급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 일정 기간, 예를 들면, 약 1주간 또는 간기능 바이오 마커가 0급으로 회복될 때까지 피르페니돈투약을 중지하고, (2) 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년의 기간 동안 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈을 투약한다.
상술한 실시예들 중 어느 실시예에 있어서, 피르페니돈의 사용량을 낮추어 투약하는 경우에 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 약 2주간 또는 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위에 회복될 때까지 또는 모든 간기능 바이오 마커들이 정상범위에 회복될 때까지 감소된 사용량으로 투약할 수 있다.
상술한 실시예들 중 임의의 실시예에 있어서, 환자는 섬유성병변조직이 있을 수 있다. 상기의 환자는 피르페니돈 투약에 좋은 반응을 나타낼수 있는 환자이다. 일 실시예에 있어서 상기의 환자는 폐섬유증, 특발성간질성폐렴, 자가면역성폐질환, 전립선비대증, 관상 혹은 심근경색, 심방세동, 뇌경색, 심근섬유증, 근골격섬유증, 수술후 유착, 간경변, 콩팥 섬유성질환, 섬유성혈관질환, 공피증, 헤르만스키-프들라크 증후군, 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막증 및/또는 피부병을 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 환자는 HIV와 관련된 림프절섬유증을 보유할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 환자는 폐섬유증 또는 특발성폐섬유증을 보유할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 환자가 경우에 따라 특발성페섬유증을 보유하지는 않으나, 피르페니돈 투약에 의해 긍정적 반응을 나타낼 수 있는 사람일 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 간기능 바이오 마커는 알라닌 트란스아미나제, 아스파르테이트 트란스아미나제, 빌리루빈 및/또는 알칼라인 포스파타제이다. 피르페니돈을 투약받은 일부 환자들에 있어서 임상적으로는 간손상 없이, 감마-글루타밀 트란스퍼라제 수준은 높아졌다. 결국 감마-글루타밀 트란스퍼라제 수준이 높다고 하여 간손상이 반드시 발생한다고 볼 수는 없다. 상술한 실시예들 중 임의의 실시예에 있어서, 상기 간기능 바이오 마커로서 감마-글루타밀 트란스퍼라제를 제외할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 알라닌 트란스아미나제, 아스파르테이트 트란스아미나제 혹은 알칼라인 포스파타제의 비정상 레벨이 정상수준의 상한(ULN)보다 약 2.5배 높다. 이와 연관된 실시예에 있어서, 알라닌 트란스아미나제, 아스파르테이트 트란스아미나제 혹은 알칼라인 포스파타제는 정상범위의 상한(ULN)보다 약 2.5 내지 5배 높다. 즉, 이를 "2급 간기능 부전"이라고 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 빌리루빈의 비정상 레벨이 정상범위의 상한(ULN)보다 대략 1.5 배 또는 3배 높다. 즉, 이를 "2급 간기능 부전"이라고 지칭한다.
일부 실시예들에 있어서, 상기 간기능 바이오 마커표식자, 예를 들면, 알라닌 트란스아미나제 및/또는 아스파르테이트 트란스아미나제 및/또는 빌리루빈 수준이 높으면 임상적으로 황달과 같은 간기능 저하 현상이 수반된다.
본 발명의 다른 측면들과 본 발명이 가지는 이점들에 대해서는 당업자라면, 실시예들과 함께 하기의 발명의 상세한 설명을 통하여 명백히 알 수 있을 것이다. 본 발명의 방법을 여러가지 형태의 특정한 실시예들로 설명하였으나, 이들은 본 발명을 예를 들어 설명하기 위한 것으로서 발명의 범위는 언급된 구체적인 실시예들에 국한되는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
본 발명에 의하면, 피르페니돈을 투약한 후 간기능 바이오 마커 레벨이 비정상인 환자에게 충분히 치료 유효량의 피르페니돈을 투약하는 방법이 제공된다. 간기능 이상은 약물성 간손상(간독성)을 보여주는 지표일 수 있으므로, 이것이 간손상을 나타내는지 또는 단순히 제한된 간독성만을 나타내므로 투약을 계속하면서 시간이 지나면 없어지는가를 결정하는것이 중요하다. 본 발명에 의하면 간기능 이상을 나타내는 환자들도 선택적으로 잠시 피르페니돈 사용을 중지하거나 사용량을 낮추어 투약한 후, 다시 치료전량으로 피르페니돈을 계속 투약할수 있다. 이 투약법은 약물을 치료전량 투약하는 시간을 최대화 할 수 있다는 이점이 있고, 따라서 치료효과를 증강시킬 수 있다.
상기의 환자로는 피르페니돈 치료법이 회복에 유용한 임의의 질병을 앓고 있는 사람을 들 수 있다. 이러한 환자는 피르페니돈 투약으로부터 효과를 볼 수 있는 환자일 수 있다. 상기의 질병으로서, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 염증성폐섬유증 (IPF), 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 골관절염, 통풍, 기타 관절염 질환, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 중독성 쇼크 증후근, 근막동통증후근(MPS), 세균성 이질, 천식, 성인 호흡 장애 증후근, 염증성 장질병 크론병, 건선, 습진, 궤양성대장염, 사구체 콩팥염, 공피증, 만성갑상선염, 그레이브병, 오몬드병, 자기면역성 위염, 중증근무력증, 자기면역성 용혈성빈혈, 자기면역성 호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 췌장섬유증, 간섬유증을 포함하는 만성활동성간염, 급성 및 만성 콩팥성질병, 콩팥섬유증, 과민성대장증후군, 열나기, 재협착증, 뇌성학질, 발작, 허혈성손상, 신경성외상, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 급성 및 만성 통증, 알레르기성 비염과 알레르기성 결막염을 포함하는 알레르기, 심장비대, 만성심부전, 급성관상증후근, 악액질, 말라리아, 문둥병, 레이쉬마니아증, 라임병, 라이테르증후근, 급성활막염, 근육변성, 점액낭염, 건염, 건활액막염, 헤르니아성 혹은 파열성 혹은 탈출성 추간판 증후근, 골화석증, 혈전증, 규폐증, 폐육종, 골송소증이나 다발성 골수종 관련 뼈질환과 같은 골흡수질병, 이에만 국한되지 않지만 전이성 유선암과 대장암, 악성흑색종, 위암, 비소세포폐암을 포함하는 암, 이식편 대 숙주반응 및 다발성경화증과 낭창, 섬유근육통과 같은 자기면역질병, 에이즈 그 외에 대상포진, I 형 혹은 II 형 단순포진, 엔플루엔자 바이러스, 중증급성호흡기증후근(SARS) 및 거대세포 바이러스 등과 같은 바이러스성 질환, 당뇨병들을 들 수 있으며, 상기 질병들에만 국한되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시예들에 의한 방법은, 급성골수성백혈병, 만성골수성백혈병, 카포시육종, 전이성흑생종, 다발성흑색종, 전이성유선암과 같은 유선암 등의 증식성 장애(양성 및 악성 증식증을 포함하는), 직장암, 악성흑색종, 위암, 비소세포폐암(NSCLC), 뼈전이 등, 신경근성동통, 두통, 암성 통증, 치통 및 관절염 통증 등을 포함하는 통증 장애, 경성종양성혈관형성, 눈알 신생혈관형성, 유아혈관종 등을 포함하는 맥관형성 장애, 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타아제-2 관련 상태들을 포함하는(부종과 열, 통각소실증 및 통증을 포함하는) 시클로옥시지나제 및 리폭시지나제 신호경로와 연관된 상태, 기관저산소증, 트롬빈성 혈소판응집 및 원충감염증 등을 치료하는데 사용될수 있다.
본 발명에 따른 방법은 경우에 따라, 피르페니돈을 투약받은 환자에게서 간기능 이상을 확인하고, 피르페니돈 사용량을 낮추어 투약박은 환자의 간기능 바이오 마커를 모니터링하는 것을 포함한다. 여기서 설명된 방법 중, 임의의 방법에 있어서 AST 및/또는 ALT는, 예를 들면 2급 또는 3급 레벨까지 상승할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, AST 및/또는 ALT는 1급 레벨까지 상승할 수 있다. 이와는 달리, AST 와 빌리루빈 값이 상승할 수 있다. 또는, AST 혹은 ALP가 상승할 수 있다. 또는 AST 및 GGT, 또는 ALT 및 빌리루빈이 상승할 수 있다. 또는 ALT 및 ALP, 혹은 ALT 와 GGT가 상승할 수 있다. 또는 빌리루빈 및 ALP, 혹은 빌리루빈과 GGT가 예를 들면, 1급, 2급 혹은 3급 레벨까지 상승할 수 있다. 이와는 달리 3가지 간기능 바이오 마커, 예를 들면 ALT, AST 및 빌리루빈 또는 ALT, AST 및 ALP가 1급, 2급 또는 3급 레벨까지 높아질수 있다. 여기서 설명된 임의의 실시예들에 있어서 적간기능 바이오 마커에는 감마-글루타밀트란스퍼라제는 포함되지 않을 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서 피르페니돈을 투약한 후 간기능 이상이 2급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. (1) 적어도 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일, 혹은 약 23mg/kg/일 (예를 들면, 22 내지 24mg/kg/일), 혹은 1400 내지 1800mg/일, 혹은 20mg/kg/일 내지 26mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간동안 투약한다. 다른 실시예들에 있어서, (1)단계 치료를 진행 후 (2) 치료전량의 피르페니돈을 투약한다. 다른 실시예들에 있어서, 피르페니돈 사용량을 일시적으로 줄이거나 투약을 중단하지 않고 상기 치료전량을 계속 투약한다. 일부 실시예들에 있어서 (1)단계 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상 수준으로 회복될 때까지 또는 모든 간기능 바이오 마커가 정상수준으로 회복될 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서, (2)단계 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 혹은 그 이상 일정한 기간 동안 수행된다. 선택적으로, 본 발명의 방법은 (1)단계 및/또는 (2)단계 치료 중간에 하나 이상의 간기능 바이오 마커를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 이상이 2급인 환자에게 다음과 같은 방법으로 피르페니돈을 투약한다. (1) 적어도 약 800mg/일 혹은 801mg/일, 또는 약 11mg/kg/일(예를 들면 10 내지 12mg/kg/일) 또는 600 내지 1000mg/일, 또는 700 내지 900mg/일, 또는 8mg/kg/일 내지 15mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간 투약하고, (2) 적어도 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일, 또는 약 23mg/kg/일 (예를 들면 22 내지 24mg/kg/일), 또는 1400 내지 1800mg/일, 또는 20mg/kg/일 내지 26mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간 투약하고, (3) 치료전량의 피르페니돈을 투약한다. 일부 실시예들에 있어서, (1)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서, (2)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (3)단계의 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 혹은 그 이상 기간동안 수행된다. 선택적으로, 본 발명에 따른 방법에서 (1)단계, (2)단계, 및/또는 (3)단계 치료 수행중 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커를 검사하는 단계가 포함된다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능 이상이 2급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. (1) 피르페니돈 투약을 일정한 기간 중지하고 (2) 적어도 약 800mg/일 혹은 801mg/일, 또는 약 11mg/kg/일 (예를 들면, 10-12mg/kg/일), 또는 600 내지 1000mg/일, 또는 700 내지 900mg/일, 또는 8mg/kg/일 내지 15mg/kg/일의 피르페니돈을 일정 기간 투약하고, (3) 적어도 1600mg/일 혹은 1602mg/일, 또는 약 23mg/kg/일 (예를 들면, 22 내지 24mg/kg/일), 또는 1400 내지 1800mg/일, 혹은 20mg/kg/일 내지 26mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간 투약한 후, (4) 치료전량의 피르페니돈을 투약한다. 일부 실시예들에 있어서, (1)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커가 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (2)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커가 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (3)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커가 정상범위 혹은 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (4)단계의 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 혹은 그 이상 수행된다. 선택적으로, 본 발명에 따른 방법에서 (1)단계, (2)단계, (3)단계 및/또는 (4)단계의 치료를 수행하는 동안 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커를 검사하는 단계가 포함된다.
본 발명에 따른 일부 실시례들에 있어서, 간기능 이상이 1급인 환자들에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. (1) 적어도 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일, 또는 약 23mg/kg/일 (예를 들면 22 내지 24mg/kg/일), 또는 1400 내지 1800mg/일, 또는 20mg/kg/일 내지 26mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간 투약하고, (2) 치료전량을 투약한다. 일부 실시예들에 있어서 (1)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커가 정상범위에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (2)단계의 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 혹은 그 이상 기간동안 수행된다. 선택적으로, 본 발명에 따른 방법에서 (1)단계 및/또는 (2)단계 치료과정 중 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커들을 검사하는 단계가 포함된다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 간기능이상이 1급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약한다. (1) 적어도 약 800mg/일 혹은 801mg/일, 또는 약 11mg/kg/일 (예를 들어, 10 내지 12mg/kg/일), 또는 600 내지 1000mg/일, 또는 700 내지 900mg/일, 또는 8mg/kg/일 내지 15mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간 투약하고, (2) 적어도 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일, 또는 약 23mg/kg/일 (예를 들어 22 내지 24mg/kg/일), 또는 1400 내지 1800mg/일, 또는 20mg/kg/일 내지 26mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간동안 투약한 후 (3) 치료전량을 투약한다. 일부 실시예들에 있어서 (1)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위, 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커들이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (2)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위, 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커들이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (3)단계의 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 혹은 그 이상 기간동안 수행된다. 선택적으로 본 발명에 따른 방법에서 (1)단계, (2)단계 및/또는 (3)단계의 치료 수행 중 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커들을 검사하는 단계가 포함된다.
본 발명의 일부 실시예들에 있어서 간기능 이상이 1급인 환자에게 피르페니돈을 다음과 같은 방법으로 투약 투약한다. (1) 일정한 기간 피르페니돈 투약을 중지하고, (2) 적어도 약 800mg/일 혹은 801mg/일, 또는 약 11mg/kg/일 (예를 들어, 10 내지 12mg/kg/일), 또는 600 내지 1000mg/일, 또는 700 내지 900mg/일, 또는 8mg/kg/일 내지 15mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간동안 투약하고, (3) 적어도 약 1600mg/일 혹은 1602mg/일, 또는 약 23mg/kg/일 (예를 들어 22 내지 24mg/kg/ 일), 또는 1400 내지 1800mg/일, 또는 20mg/kg/일 내지 26mg/kg/일의 피르페니돈을 일정한 기간 투약한 후, (4) 치료전량을 투약한다. 일부 실시예들에 있어서 (1)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위, 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커들이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (2)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위, 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커들이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서 (3)단계의 치료기간은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1달이거나, 적어도 하나의 간기능 바이오 마커 레벨이 정상범위, 혹은 1급에 도달할 때까지, 또는 모든 간기능 바이오 마커들이 정상범위 또는 1급에 도달할 때까지이다. 일부 실시예들에 있어서, (4)단계의 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주 또는 1달, 2달, 3달, 또는 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년 혹은 그 이상 기간동안 수행된다. 선택적으로 본 발명에 따른 방법에서 (1)단계, (2)단계, (3)단계 및/또는 (4)단계의 치료 수행 중 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커들을 검사하는 단계가 포함된다.
피르페니돈은 알약이나 캡슐형태 또는 다른 경구복용 형태로 제공될 수 있으며, 전형적으로 경구투약용으로 제조된다. 예시적인 캡슐형태 제조에 대하여 WO 2007/038315 (국제출원번호 PCT/US2006/037057)에 서술되어 있다.
피르페니돈 치료법을 적용하는 경우 빛 과민성발진, 거식증(식욕부진), 복통, 메스꺼움, 속쓰림, 졸림(기면), 피로, 상기도감염증, 열, 양성잠혈뇨, C-반응성 단백질(CRP) 증가, 체중감소, 두통, 변비 및 불쾌감 등을 포함하는 부작용이 있을 수 있다. 간기능 부전은 또한 피르페니돈을 투약받는 환자들에게 부작용(AE)으로 나타날 수 있다. 피르페니돈을 투약하기 전에 환자의 기본적인 간기능은 정상이거나, 대체로 정상일 수 있다. 간기능은 간기능 바이오 마커 측정하는 혈액화학 검사법과 같은 해당 분야에서 공지된 다양한 방법으로 평가할 수 있다. 상기 간기능 바이오 마커의 예들로서 알라닌트란스아미나제(alanine transaminase, ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(aspartate transaminase, AST), 빌리루빈(bilirubin), 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase, ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(gamma-glutamyl transferase, GGT)를 들 수 있으나, 반드시 이에 국한되는 것은 아니다.
알라닌 트란스아미나제(ALT)를 일명 혈청 글루타믹 피루베이트 트란스아미나 제(SGPT) 또는 알라닌 아미노트란스퍼라제(ALAT)라고도 부르며, 이 효소는 알라닌의 아미노기를 α-케토글루타르산염으로의 전환을 촉매하여 피루베이트 및 글루타메이트를 생성한다. 간이 손상된 경우에는 손상되거나 괴사된 간세포로부터 혈액속으로 ALT가 유출되어 혈액 내 ALT 레벨이 상승한다.
아스파르테이트 트란스아미나제(AST)는 혈청 글루타믹 옥살로아세틱 트란스아미나제(SGOT 혹은 GOT) 또는 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제(ASAT)라고 불리며, 이 효소는 아스파르테이트의 아미노기를 α-케토글루타르산염으로의 전환을 촉매하여 옥살로아세테이트와 글루타메이트를 생성한다. 간 손상에 의해 AST가 상승할 수 있다. AST는 또한 적혈구 세포, 심근, 골격근, 콩팥조직, 뇌조직 등을 포함하는 다른 조직의 손상에 의해 상승할 수도 있다. AST 대 ALT의 비율은 간손상을 가리키는 바이오 마커로 사용될 수 있다.
빌리루빈은 간에 의하여 몸밖으로 배출되는 헴(heme)의 이화대사산물이다. 빌리루빈이 간세포에서 글루쿠론산과 콘쥬게이션 되어 직접빌리루빈을 생성하며, 이는 몸에서 쉽게 배출될수 있는 수용성물질이다. 간접빌리루빈은 글루쿠론산과 콘쥬게이션 되지 않는다. 직접빌리루빈과 간접빌리루빈의 합이 총 빌리루빈값이다. 상기 총빌리루빈의 증가는 간 손상을 나타내는 지표가 될 수 있다.
알칼라인 포스파타제(ALP)는 여러가지 분자들로부터 인산기를 가수분해하며 간의 담즙관을 형성하는 세포들 내에 존재한다. 간 손상에 의해 혈액속 ALP 레벨이 상승할 수 있으며, 한창 자라는 어린이와 패지트병을 앓는 노년 환자들의 경우에 혈액속 ALP 레벨이 더 높다. 그러나 ALP 수준이 높아지면 보통 담즙관 질환이 있다는 것을 알수 있다.
간기능 부전에 대한 부작용 정도를 표 1 에 제공된 수정 일반독성기준(CTC)에 의하여 다음과 같이 정의한다. 본 명세서에 전체로 병합된 National Cancer Institute에서 2006. 8. 9. 출판된 "Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE))"를 참조할 수 있다.
[표 1] 수정 일반독성 기준
Figure 112011041138418-pct00001
간기능과 관련한 여러가지 지표들에 대한 ULN 은 상용되는 검정방법, 환자례수 및 각 실험실에서 얻은 특정 바이오 마커의 정상 범위에 따라 다르다. 그러나, 해당 기술 분야에서 숙련된 자라면 이를 쉽게 결정할 수 있다. 건강한 성인의 경우의 정상 범위의 실례가 하기의 표 2에 제공된다. (Cecil Textbook of Medicine, pp. 2317-2341, W.B. Saunders & Co.(1985) 참조)
[표 2]
Figure 112011041138418-pct00002
0급은 바이오 마커 레벨이 정상범위(WNL)에 있는 것을 나타낸다. 여기서 언급된 "정상" 간기능은 부작용이 0급이라는 것을 지칭한다. 간기능 "이상"은 부작용이 1급이며 상술한 부작용이 존재함을 지칭한다.
"1급 간기능 이상"은 ALT, AST, ALP 또는 GGP 가 ULN보다 높고 ULN의 2.5배 이하인 경우를 포함한다. 1급 간기능 이상은 또한 빌리루빈 레벨이 ULN 보다는 높고 ULN의 1.5배 이하인 경우를 포함한다.
"2급 간기능 이상"은 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 알칼라인 포스파타제(ALP), 혹은 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)가 정상범위 상한(ULN)의 2.5배보다는 높고, 5배 이하인 경우를 포함한다. 2급 간기능이상은 또한 빌리루빈 레벨이 ULN의 1.5배보다는 높고, ULN의 3배 이하인 경우를 포함한다.
"3급 간기능 이상"은 ALT, AST, ALP 또는 GGP 가 ULN의 보다는 5배 보다 높고, ULN의 20배 이하인 경우를 포함한다. 3급 간기능 이상은 또한 빌리루빈 레벨이 ULN의 3배 보다 높고, ULN의 10배 이하인 경우를 포함한다.
"4급 간기능 이상"은 ALT, AST, ALP 또는 GGP가 ULN의 20배 보다 큰 경우를 포함한다. "4급 간기능 이상"은 또한 빌리루빈 레벨이 ULN의 10배 보다 큰 경우를 포함한다.
본 발명에 의하면, 특발성페섬유증이 있는 환자로서 치료전량의 피르페니돈을 투약 받은 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 여기서 상기 치료전량은 1일에 피르페니돈 2400mg 혹은 2403mg이다. 본 발명의 방법에 의하면, 간기능 이상이 있는 환자에게 간기능이 정상 범위에 도달할 때까지 피르페니돈을 1일에 1600 혹은 1602mg의 제2 사용량으로 투약한 다음, 치료전량인 1일에 2400 혹은 2403mg의 피르페니돈을 투약한다.
또한, 본 발명에 의하면 피르페니돈 투약 이후, 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커가 1급 간기능 이상인 환자들을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자에게 피르페니돈을 2400mg/일 혹은 2403mg/일 또는 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 사용량으로 투약하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 환자가 특발성 폐섬유증을 치료하기 위하여 피르페니돈을 투약받고 있을 수 있다. 또한, 환자가 피르페니돈을 투약이 이득이 되는 질환을 보유하고 있을 수 있다. 선택적으로, 환자는 일정한 기간 사용량을 낮추거나 치료를 중지한 다음, 다시 피르페니돈 투약을 개시할 수 있다.
상술한 방법들은 다르게 언급하지 않은 이상 그외의 하나 혹은 그 이상의 다른 임의의 요소, 특징, 단계(실시예들에서 서술된것들)들을 결합한 실시예들을 포함하는 것으로 고려되어야 한다.
수치 범위들은 "대략" 혹은"대체로"의 특정한 값으로부터 "대략" 혹은 "대체로"의 또 다른 특정한 값으로 표현될 수 있다. 이러한 수치 범위를 언급할 때, 또 다른 실시예는 하나의 특정한 값부터 다른 특정한 값을 포함한다. 유사하게, 값들이 선행사 "대략"을 사용하여 대체적으로 표현될 때에는, 그 특정한 값 또 다른 실시예를 형성한다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명은 피르페니돈을 약제로 제공하고 있으며, 이의 투약 패턴은 상술한 치료 방법 중 임의의 방법에 따라 투약하는 단계를 포함함을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명은 특발성 폐섬유증이 있는 환자 혹은 피르페니돈 투약이 일반적으로 효과가 좋은 환자에게 피르페니돈을 투약하는 본 발명의 방법과 관련하여 상술한 방법중 임의의 방법에 따라 특발성 폐섬유증환자 또는 피르페니돈 투약이 효과가 있는 환자를 치료하는데 사용되는 피르페니돈을 제공함을 이해할 수 있을 것이다. 피르페니돈은 특발성 폐섬유증환자 혹은 상술한 치료법에 따라 피르페니돈을 투약하는 경우에 효과가 있는 환자를 치료하는데 사용할 수 있도록 포장되어 제공된다. 피르페니돈은 상술한 치료법에 따라 환자에게 투약된다. 상기 환자는 상술한 본 발명에 따른 피르페니돈 투약 방법에서 언급한 바와 같이 피르페니돈을 투약한 후 간기능 바이오 마커 이상을 나타내는 자이다.
특히, 본 발명은 특발성 폐섬유증환자 혹은 피르페니돈 투약이 효과적인 환자를 치료하는데 사용하기 위한 피르페니돈을 포함한다. 상기 환자는 피르페니돈 투약 후, 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커가 1급 혹은 2급 이상을 나타낸다. 이 경우, 상기 환자에게는 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 용량으로 피르페니돈이 투약된다. 선택적으로, 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 용량으로 피르페니돈을 투약하기 전에 일정한 기간동안 2400mg/일 미만의 양으로 피르페니돈이 상기 환자에게 투약될 수 있다.
본 발명에서는 특발성 폐섬유증이 있는 환자 혹은 본 발명에 따른 방법에 대해 상술한 임의의 치료법에 의한 피르페니돈 투약법이 효과적인 환자를 치료하기 위한 약품을 제조하는데 있어 피르페니돈의 용도를 제공함을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 제조된 약품은 특발성 폐섬유증 환자 혹은 상술한 치료법에 따르는 피르페니돈 투약이 효과적인 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 환자는 상술한 본 발명에 따른 피르페니돈을 투약하는 방법에 의해 피르페니돈을 투약한 후 간기능 바이오 마커 이상을 나타내는 사람이다.
특히, 본 발명은 특발성 폐섬유증이 있는 환자 혹은 피르페니돈투약에 대하여 좋은 효과를 나타내는 환자를 치료하는 약품을 제조함에 있어 피르페니돈의 용도를 포함한다. 상기 환자는 피르페니돈 투약 후, 하나 혹은 그 이상의 간기능 바이오 마커가 1급 혹은 2급 이상을 나타낸다. 이 때, 상기 환자에게는 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 사용량으로 피르페니돈이 투약된다. 선택적으로, 2400mg/일 혹은 2403mg/일의 피르페니돈을 투약하기 전에, 상기 환자에게 일정한 기간동안 2400mg/일 미만의 사용량으로 피르페니돈을 투약한다.
특발성 폐섬유증이 있는 환자를 치료하는데 쓰는 피르페니돈과 특발성 폐섬유증 환자를 치료하기 위한 약품 제조에 있어 피르페니돈의 용도에 관한 본 발명의 측면들에 대하여, 특발성 폐섬유증이 있는 환자를 치료하기 위해 피르페니돈을 투약하는 방법에 대한 본 발명의 바람직한 실시예들에 서술된 내용들은 동일한 방식으로 적용된다. 유사하게, 본 발명의 실시예들은 특발성 폐섬유증이 있는 환자에게 피르페니돈을 투약하는 방법은 물론, 특발성 폐섬유증이 있는 환자를 치료하는데 사용되는 피르페니돈 및 그러한 환자들을 치료하기 위한 약품 제조에 있어 피르페니돈의 용도에 관한 것이다.
실시예
하기의 실시예들은 본 발명에 대해 예를 들어 설명하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다,
실시예 1
(피르페니돈 사용법)
환자들은 피르페니돈 사용량이 전유지량(full maintenance dose)이 될때까지 15일 이상 피르페니돈 사용량을 점차 늘리는 방법으로 피르페니돈치료를 시작한다. 특히, 1일부터 7일째까지는 267mg 피르페니돈 캡슐 1알을 1일에 3 회씩 투약한다. 8일째부터 14일째 기간 동안, 환자는 267mg 짜리 피르페니돈 캡슐 2알을 1일에 3회씩 투약한다. 15일째부터는 267mg 짜리 피르페니돈 캡슐 3알을 1일에 3회씩 투약한다. 피르페니돈은 경구 투약하며 끼니 때마다 투약한다. 환자가 식사를 하지 못하는 경우에는 우유나 주스(자몽즙은 제외한다)와 함께 섭취해야 한다.
피르페니돈은 광 과민성 반응을 야기하는 것을 알려져 있다. 따라서 치료 전기간에 걸쳐 환자는 일광차단지수(sun protective factor : SPF)가 50 이고 적어도 UV-A 를 차단하는 일광 차단제를 사용하여야 한다. 추가적으로, 환자는 일광 노출을 최소화할 수 있는 적절한 옷을 입어야 하며, 가능하면 광 과민성 반응을 일으키는 것으로 알려져 있는 다른 약물은 피해야 한다.
상기 전유지량에 도달하면 피르페니돈을 1일에 3회씩, 하루 투여량이 2403mg 되도록 경구 투약한다. 1회 사용량은 801mg 이며, 이는 267mg 짜리 캡슐 3알을 포함한다. 상기 267mg 캡슐은 피르페니돈(82.15%); 가교카르멜로즈나트륨(croscarmellose sodium)(8.15%); 미세결정성 셀룰로오스(7.37%); 포비딘, USP, EP(1.85%) 및 마그네슘 스테아레이트(0.46%)를 포함한다.
72 주까지 환자들을 피르페니돈으로 치료한다. 일부 환자들은 72 주이상 치료한다. 72째 주를 제외하고 그리고 치료가 완료된 경우를 제외하고 치료를 시작하여 2주, 4주, 6주, 12주 및 매 12(±2 주)주마다 환자들을 검사하고 하기의 단계들에 설명된 대로 병력을 기록한다.
1. 부작용(AE)과 중증 부작용(SAE), 다른 동반 약물의 사용, 산소호흡, 입원정형, 특발성 폐섬유증(IPF)의 악화 혹은 급성호흡대상부전 및 약물사용량이 포함되도록 환자의 병력이 작성된다.
2. 환자를 진찰하고 활력 징후와 체중을 측정한다.
3. 기관지확장약을 투약 전 또는 투약 후 페활량측정법으로 페기능을 평가한다. 1초 간의 노력성 페활량(FVC)과 노력 호기량을 측정한다.
4. 혈액학, 혈액 화학, 가임 여성인 경우 임신성검사, 현미경을 이용한 소변검사 등을 포함하는 임상 검사를 수행한다.
5. 샌디에고, 캘리포니아 종합대학의 숨가쁨에 관한 설문지(UCSD SOBQ), 세인트 조지 병원에서의 호흡에 관한 설문지(SGRQ) 및 세계보건기구 생명 지표에 관한 설문지(WHO QOL)들을 포함하는 질문표들을 작성한다. 72주 이후부터는 12주 마다 UCSD SOBQ 및 SGRQ 만을 작성한다.
또한 12주째부터 시작하여 매 24주마다(예를 들어 12주, 36주 및 60주마다)심전도(ECG)를 측정한다. 폐기능검사(pulmonary function test, PFT)를 진행하기 위하여 기관지확장약을 투약하기 전에 ECG 값을 얻는다. 치료 36주에는 선택된 환자들에 대한 약물동태학(pharmacokinetic, PK)자료를 얻는다.
환자가 1급 간기능 이상을 나타내거나 알라닌트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST) 혹은 빌리루빈 레벨이 기선량(baseline)보다 높거나 피르페니돈 사용량을 증가시키기 시작한 후부터 높아지면 6주를 포함하여 8주 및 10 주 사이에 혈액화학 안정성 검사를 보충적으로 진행한다.
실시예 2
(2급의 간기능 검사(LFT) 결과 상승에 따르는 피르페니돈의 사용법 변형)
환자들을 실시예 1 에 따라 피르페니돈으로 치료한다. 피르페니돈 치료 과정에 간기능 검사 결과가 비정상인 환자들이 사용량 변형에 대한 후보자들이 된다. 실시예 1 에서 언급한 바와 같이 치료기간 중 일정한 간격으로 혈청화학 검사를 수행하여 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제(ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)와 같은 간기능 바이오 마커를 포함하는 다양한 지표들을 모니터링한다.
환자의 AST, ALT 혹은 빌리루빈값 중에서 어느 한 지표가 2급의 간기능이상을 나타내면, 피르페니돈 사용량을 1일에 3회씩 267mg 캡슐 1알로 낮춘다. 피르페니돈 사용량을 낮추는 것과 함께, 환자에 대해 추가적인 AST, ALT 및 빌리루빈 모니터링을 진행한다. AST, ALT 및 빌리루빈 레벨이 모두 적어도 1급 혹은 정상 범위(0급)에 도달할 때까지 피르페니돈 사용량을 상기와 같이 낮춘다. AST, ALT 및 빌리루빈 값이 1급 또는 0급에 도달한 후에 일정한 기간 동안 상기와 같이 피르페니돈 사용량을 낮추어 투약할수 있다.
AST, ALT 혹은 빌리루빈 값이 0급 혹은 1급 레벨로 회복된 후 임의의 시점에 피르페니돈 사용량을 늘여 초기의 사용량과 일치하도록, 1일에 캡슐 6알까지 늘일수 있다. AST, ALT, 빌리루빈 값이 0급 혹은 1급에 도달한 후 상기 피르페니돈 사용량을 늘여 초기의 사용량 증가와 일치하도록, 즉 1일에 캡슐을 최고 9알까지 늘일 수 있다.
피르페니돈 사용량을 증가시키는 기간 동안 소정의 계획된 시간 간격으로, 예를 들어 매주마다, 2주 마다, 3주 마다 혹은 매 월마다 선택적으로 혈청화학 검사를 진행하여 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제(ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)와 같은 간기능 바이오 마커를 포함하는 다양한 지표들을 모니터링한다.
실시예 3
(2급 간기능 검사(LFT)결과 상승에 따르는 피르페니돈 투약의 일시적 중단)
실시예 1에 따라 환자들을 피르페니돈으로 치료한다. 피르페니돈 치료 과정에서, 간기능 검사 결과가 비정상인 환자들이 사용량 변형에 대한 후보자들이 된다. 실시예 1 에서 언급한 바와 같이 치료기간 중 일정한 간격으로 혈청화학 검사를 수행하여 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제(ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)와 같은 간기능 바이오 마커를 포함하는 다양한 지표들을 모니터링한다.
환자의 AST, ALT 혹은 빌리루빈 중 어느 하나의 값이 2급 간기능 이상 레벨로 상승하면 피르페니돈 투약을 중지한다. 약물 투약을 중지한 다음 환자의 AST, ALT 및 빌리루빈수준을 추가적으로 모니터링한다. 피르페니돈 투약은 적어도 AST, ALT 및 빌리루빈이 모두 1급 또는 정상범위(0급)에 진입할 때까지 중단한다. AST, ALT 및 빌리루빈 레벨이 1급 혹은 0급에 도달한 후에도 일정한 기간동안 피르페니돈 투약을 중단할 수 있다.
AST, ALT 및 빌리루빈 레벨이 0급 혹은 1급 수준으로 회복되고, 환자가 14일 혹은 그 이상의 기간 동안 약물을 투약받지 않았다면 피르페니돈 사용량을 초기의 증가 방법과 일치하도록 1일에 캡슐 6알 혹은 9알, 즉 1602mg/일 혹은 2403mg/일까지 늘인다. 이와는 달리, AST, ALT 및 빌리루빈 수준이 0급 혹은 1급 레벨로 회복된 후, 피르페니돈의 사용량을 1일에 캡슐 6알, 즉 1602mg/일의 양으로 투약하다가 1주일 후에 최대 1일에 캡슐 9알로 늘린다.
피르페니돈 사용량을 증가시키는 기간 동안 소정의 계획된 시간 간격으로, 예를 들어 매주마다, 2주 마다 혹은 매 월마다 선택적으로 혈청화학 검사를 진행하여 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제(ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)와 같은 간기능 바이오 마커를 포함하는 다양한 지표들을 모니터링한다.
실시예 4
(2급 간기능 검사(LFT) 결과 상승에 따라 피르페니돈 사용량을 1일에 3회씩 캡슐 2알로 변형)
실시예 1에 따라 환자들을 피르페니돈으로 치료한다. 피르페니돈 치료 과정에서, 간기능 검사 결과가 비정상인 환자들이 사용량 변형에 대한 후보자들이 된다. 실시예 1 에서 언급한 바와 같이 치료기간 중 일정한 간격으로 혈청화학 검사를 수행하여 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제(ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)와 같은 간기능 바이오 마커를 포함하는 다양한 지표들을 모니터링한다.
환자의 AST, ALT 혹은 빌리루빈 중 어느 하나의 값이 2급 간기능 이상 레벨로 상승하면 피르페니돈 사용량을 1일에 3회씩 267mg 캡슐 2 알, 즉 1602mg/일로 낮춘다. 상기 피르페니돈 사용량을 낮추어 투약하는 것과 함께, 추가적으로 AST, ALT 및 빌리루빈 레벨을 검사한다. 적어도 AST, ALT 및 빌리루빈 레벨이 모두 1급또는 정상범위(0급)에 진입할 때까지 피르페니돈 사용량을 상기와 같이 낮춘다. AST, ALT 및 빌리루빈 레벨이 0급 혹은 1급에 도달한 후에도 일정한 기간 동안 피르페니돈 사용량을 낮추어 투약할 수 있다.
피르페니돈 사용량을 1602mg/일로 하여 치료한지 1주일 후, AST, ALT 및 빌리루빈 레벨이 0급 혹은 1급으로 회복되면, 피르페니돈 사용량을 1일에 최대 캡슐 9알 까지 다시 늘릴 수 있다.
실시예 5
(1급 혹은 2급의 간기능 검사(LFT)결과 상승에 따라 피르페니돈 사용량을 변화시키지 않는 사례)
실시예 1에 따라 환자들을 피르페니돈으로 치료한다. 피르페니돈 치료를 진행 중 일부 환자들은 간기능 검사 결과가 비정상이다. 실시예 1 에서 언급한 바와 같이 치료기간 중 일정한 간격으로 혈청화학 검사를 수행하여 알라닌 트란스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST), 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제(ALP) 및 감마-글루타밀 트란스퍼라제(GGT)와 같은 간기능 바이오 마커를 포함하는 다양한 지표들을 모니터링한다.
환자의 AST, ALT 또는 빌리루빈 중 어느 하나가 1급 혹은 2급 수준으로 상승하더라도 일부 환자들에게는 피르페니돈 사용량을 줄이지 않았다. 즉, 상기 환자들에게 계속 2403mg/일의 치료 전량을 투약하였다. 상기 치료전량을 투약하는 동안, 상기 환자들의 AST, ALT 및 빌리루빈 레벨을 모니터링하였다.
실시예 6
(간기능 이상과 이에 따른 약물 사용량 변화)
1급 간기능 이상
특발성 폐섬유증을 보유하며 1일에 3회씩 하루 총 2403mg/일의 피르페니돈을 투약받는 345명의 환자들에 대한 연구에서, 기본 간기능 이상이 없는 49명의 환자들이 피르페니돈을 투약받은 후 AST 혹은 ALT 수준이 1급으로 상승했다. 상기 49 명의 환자들 중, 1급의 간기능 검사 결과 상승을 보인 3명은 증가된 AST 또는 ALT 에 대해 이상 반응을 보였다. 한 명의 환자의 경우, 나머지 연구기간(51일 부터 602일간) 약물사용량을 1602mg/일로 낮추었으며, AST 혹은 ALT 레벨이 1급에서 0급으로 회복되였다. 2번째 환자의 경우, 약물 사용량을 1602mg/일로 낮춘 다음 나머지 연구 기간 동안 2403mg/일로 늘였으며, ALT 레벨은 0급으로 회복되였다. 세번째 환자의 경우 약물 사용량을 801mg/일로 낮추었다가, 결국 1602mg/일로 종결하였다. 이때, ALT 레벨은 0급으로 회복되였다. 나머지 46명의 환자의 경우 약물사용량을 변화시키지 않았다.
2급 간기능 이상
15명의 환자가 피르페니돈을 2403mg/일로 투약한 후 간기능 이상 검사 결과AST 및/또는 ALT 레벨이 2급을 나타내었다. 상기 15명 중 12명은 증가된 AST 혹은 ALT의 이상 반응 혹은 간염이 나타난 것으로 보고되었다. 나머지 3명의 간기능 검사 상승은 부작용으로 보고되지 않았다(후술함).
상기 12명의 환자 중 2명에게는 피르페니돈을 치료전량, 즉 2403mg/일으로 지속적으로 투약하였다. 이때 한 명의 간기능 검사 결과는 0급으로 회복되였다. 다른 한 명의 환자의 경우에는 피르페니돈 치료전에 지방간 병력과 1급 간기능 이상이 있었으며, 간기능 검사 결과 이상 때문이 아니라, 이와 관련이 없는 이유(발진 및 설사)로 하여 사용량을 낮추었다. 연구 종료시에는 1급 레벨이 되었다.
2명의 환자들에게는 피르페니돈 사용량을 일시적으로 낮추거나 투약을 중지한 후 다시 치료전량으로 사용량을 증가시켰다. 이들은 2403mg/일의 치료전량으로 연구를 마감하였으며 정상의 간 효소 수준을 보였다.
7명의 환자들에게는 피르페니돈 사용량을 계속 감소시켰다. 일부 경우에, 일시적으로 약물투약을 중단한 후, 연구를 마감 때까지 3명은 801mg/일의 피르페니돈을 투약받고 4명은 1602mg/일의 피르페니돈을 받았다. 1명의 환자를 제외하고 나머지 환자들의 약물 사용량은 더 높이지 않았다. 상기 예외적인 1명의 환자에게는 2403mg/일의 치료전량을 투약 받았으며, ALT 레벨이 2급으로 다시 상승하여 사용량을 다시 낮추었다. 연구 종료시, 1급으로 상승한 한명의 환자를 제외하고 모든 환자들의 트란스아미나제수준은 회복되었다.
1명의 환자는 간기능 검사에서 AST 및/또는 ALT 레벨이 비정상으로 나타나 치료를 중단하였다. 상기 환자의 경우 사용량을 처음에 1602mg/일로 낮추었다가, 피르페니돈 치료를 중단한 후, 사용량을 1602mg/일로 하였다. 그러나, 상기 환자의 경우 간기능 검사에서 AST는 2급 레벨로 상승하고 동시에 ALT 레벨은 3급으로 높아져 피르페니돈치료를 완전히 중지하였다.
간기능 검사 결과가 부작용으로 보고되지 않은 상기 3명 중 1명은 기초수준에서 AST 및 ALT 레벨이 1급이었고, 마지막 검사 시 AST 레벨이 1급이었다. 상기 환자의 경우 AST 및/또는 ALT 수준이 2급으로 높아진 후에도 약물사용량을 변화시키지 않았다. 트란스아미나제 레벨이 2급으로 상승한 두번째 환자의 경우 급성대뇌동맥폐색으로 인해 약물치료를 일시적으로 중단하였다. 트란스아미나제 레벨이 정상으로 되면 약물사용량을 2403mg/일로 다시 높여 치료 마감 시에는 치료전량을 투약하였으며 정상의 트란스아미나제 레벨을 보였다. 세번째 환자는 치료 422일 까지는 간기능 검사 결과가 정상이였다가, 특발성페섬유증으로 호흡부전이 오면서 AST 레벨은 2급 및 ALT 레벨은 1급으로 높아졌다. 호흡부전이 나타난 날에 약물투약을 중지하였다. 상기 환자는 434일 되는 날에 입원시켰으며, 호흡부전으로 인해 439일되는 날에 사망하였다.
3급 간기능 이상
피르페니돈 투약을 진행 후 4명의 환자들이 AST 및/또는 ALT 레벨이 3급으로 나타났다. 이들은 모두 증가된 AST 및/또는 ALT에 이상 반응을 보였다. 상기 4명 중 2명의 경우에는 간기능 검사 결과 레벨 상승으로 인해 약물투약을 중지하였다. 이 들의 경우에는 간기능 이상이 회복되지 않고 치료마감시 2급 혹은 3급 이상으로 보고되었다. 나머지 2명의 환자의 경우에는 선별검사 및/혹은 기저선에서 1급 간기능이상을 나타냈다. 1명은 폐이식을 하였기 때문에 약물투약을 중지하였고. 이때 1급의 간기능 이상을 나타내는 것으로 보고되었다. 다른 1명도 역시 약물투약을 중단(연구자의 결정에 따라)한 후 자체 결정에 따라 약물투약을 중지하였다. 최종 보고서에는 AST 및 ALT 레벨이 정상화 되었다고 기록되었다.
상술한 실시예 및 설명들은 발명에 대하여 명확한 이해를 위해 서술되었으며, 발명의 범위안에서 진행되는 변경은 해당 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 것이므로 불필요한 제한을 부가해서는 안된다. 본 발명의 방법들이 특정한 실시예들을 참고로 서술되었지만 해당 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 상기 본 발명의 방법들과 연관된 행위들을 수행하는 다른 방법들도 이용할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.

Claims (56)

  1. 피르페니돈 투약이 효과적인 환자를 치료하는데 사용되는 피르페니돈을 포함하는 약제로서, 상기 환자는 피르페니돈 투약후 알라닌 트란스아미나제(ALT) 및 아스파르테이트 트란스아미나제(AST) 중 하나 이상에 대해 2급 이상(abnormality)을 나타내는 환자이며, (a) 상기 환자에게 적어도 1600mg/일(day)의 사용량으로 피르페니돈이 투약되는 것을 특징으로 하는 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, (a) 단계에서, 상기 사용량은 2200 내지 2600mg/일인 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제 2 항에 있어서, (a) 단계에서, 상기 사용량은 2400 mg/일 또는 2403 mg/일인 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제 1 항에 있어서, (a) 단계를 수행하기 전에, 상기 환자에게 피르페니돈이 소정의 기간 동안 2400mg/일 미만의 사용량으로 투약되는 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제 4 항에 있어서, (a) 단계를 수행하기 전에, 상기 환자에게 피르페니돈이 소정의 기간 동안 1600mg/일 미만의 사용량으로 투약되는 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제 1 항에 있어서, (a) 단계를 수행하기 전에, 상기 환자에게 1주 또는 간기능 바이오 마커가 정상 범위에 도달할 때까지의 소정의 기간 동안 피르페니돈 투약을 중지하는 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제 1 항에 있어서, (a) 단계를 수행하기 전에, 1주 또는 간기능 바이오 마커가 정상 범위에 도달할 때까지의 소정의 기간 동안 피르페니돈 투약이 중지되며, 이후 800mg/일 혹은 801mg/일의 피르페니돈이 1주 혹은 간기능 바이오 마커가 정상 범위에 도달할 때까지의 제1 기간 동안 투약되고, 이후 1600mg/일 혹은 1602mg/일의 피르페니돈이 1주 혹은 간기능 바이오 마커가 정상 범위에 도달할 때까지의 상기 제1 기간에 이은 제2 기간 동안 투약되는 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제 1 항에 있어서, (a) 단계를 수행하기 전에, 상기 환자에게 600 내지 1000mg/일의 피르페니돈이 1주 혹은 간기능 바이오 마커가 정상 범위에 도달할 때까지의 소정의 기간 동안 투약되는 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 피르페니돈은 끼니 때마다 1일에 3회씩 투약되는 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제 1 항에 있어서, 피르페니돈 투약이 효과적인 상기 환자는 섬유증 질환을 앓는 환자인 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제 1 항에 있어서, 피르페니돈 투약이 효과적인 상기 환자는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis:IPF)을 앓는 환자인 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 제 1 항에 있어서, 피르페니돈 투약이 효과적인 상기 환자는 폐섬유증, 심근섬유증, 근골격섬유증, 콩팥 섬유성질환, 섬유성혈관질환, 경피증, 염증성 폐섬유증, 췌장 섬유증 및 신장 섬유증으로 구성된 그룹에서 선택된 질환을 앓는 환자인 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 제 1 항에 있어서, 피르페니돈 투약이 효과적인 상기 환자는 폐섬유증, 특발성간질성폐렴, 자기면역성 폐질환, 전립선비대증, 관상 혹은 심근경색, 심방세동, 뇌경색, 심근섬유증, 근골격섬유증, 수술후 유착, 간경변, 콩팥 섬유성질환, 섬유성혈관질환, 경피증, 헤르만스키-푸들라크증후근, 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막증, 피부병 및 HIV와 관련된 림프절섬유증, 만성폐색성폐질환(COPD), 염증성폐섬유증(IPF), 류마티스 관절염, 류마토이드척추염, 골관절염, 통풍, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성패혈증, 중독성 쇼크증후근, 근막동통성증후근(MPS), 세균성 이질, 천식, 성인 호흡 장애 증후근, 염증성 장질병, 크론병, 건선, 습진, 궤양성대장염, 사구체콩팥염, 만성갑상선염, 그레이브 병, 오몬드병, 자기면역성 위염, 중증근무력증, 자기면역성 용혈성빈혈, 자기면역성 호중성백혈구감소증, 혈소판감소증, 췌장섬유증, 만성 활동성간염, 급성 및 만성 콩팥성 질병, 콩팥 섬유증, 과민성 대장증후근, 열나기, 재협착증, 뇌성학질, 발작성 및 허혈성손상, 신경성 외상, 헌팅턴병, 파킨슨병, 급성 및 만성 통증, 알레르기, 심장비대, 만성심부전, 급성관상증후근, 악액질, 학질, 문둥병, 레이쉬마니아증, 라임병, 라이테르증후근, 급성활막염, 근육변성, 점액낭염, 건염, 건활액막염, 추간판 탈출 증후근, 추간판 파열 증후근, 골화석증, 혈전증, 규폐증, 폐육종, 골흡수 질병, 암, 이식편 대 숙주반응, 자기면역질병, 에이즈, 대상포진, I 혹은 II 형 단순포진, 인플루엔자 바이러스, 중증급성 호흡기증후근(SARS), 거대 세포 바이러스병 및 당뇨병으로 구성된 그룹에서 선택된 질환을 앓는 환자인 것을 특징으로 하는 약제.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 환자는 피르페니돈 투약 후에 알라닌 트란스아미나제 및 아스파르테이트 트란스아미나제 중 적어도 하나의 이상(abnormal) 레벨을 보이며, 상기 이상 레벨은 정상 레벨의 상한의 2.5 배 내지 5 배인 것을 특징으로 하는 약제.
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