EA022482B1 - Лечение пирфенидоном пациентов с атипичной функцией печени - Google Patents

Лечение пирфенидоном пациентов с атипичной функцией печени Download PDF

Info

Publication number
EA022482B1
EA022482B1 EA201170669A EA201170669A EA022482B1 EA 022482 B1 EA022482 B1 EA 022482B1 EA 201170669 A EA201170669 A EA 201170669A EA 201170669 A EA201170669 A EA 201170669A EA 022482 B1 EA022482 B1 EA 022482B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pirfenidone
day
patient
liver function
degree
Prior art date
Application number
EA201170669A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170669A1 (ru
Inventor
Уилльямсон Зиглер Брэдфорд
Хавьер Шварцберг
Original Assignee
Интермьюн, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41427890&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022482(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/428,393 external-priority patent/US7566729B1/en
Application filed by Интермьюн, Инк. filed Critical Интермьюн, Инк.
Publication of EA201170669A1 publication Critical patent/EA201170669A1/ru
Publication of EA022482B1 publication Critical patent/EA022482B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/576—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for hepatitis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

Предоставлены способы введения пирфенидона пациенту, проявляющему аномальные биомаркеры функции печени в ответ на введение пирфенидона. Способы включают введение пациенту пирфенидона в дозах ниже полной целевой дозы в течение периода времени, с последующим введением пациенту пирфенидона в полной целевой дозе. Способы также включают введение пирфенидона в полной целевой дозе без снижения и введение непрерывно снижающихся доз пирфенидона.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
В основном, изобретение относится к способам снижения побочных эффектов, связанных с лечением заболеваний и нарушений. Более конкретно, изобретение относится к способам снижения аномальной функции печени, связанной с терапией 5-метил-1-фенил-2-(1Н)-пиридоном (пирфенидоном).
Краткое описание предшествующего уровня техники
В основном, патенты США №№ 3974281, 4042699 и 4052509 относятся к введению пирфенидона. Патенты США №№ 5310562, 5518729 и 5716632, все на имя Магдойи и включенные в настоящее описание посредством ссылок, относятся к введению пирфенидона.
Легочный фиброз может вызываться рядом различных состояний, включая саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, коллагеноз сосудов и воздействие ингалянтов. Идиопатический легочный фиброз (ΙΡΡ) является отдельной категорией, характеризуемой затруднением дыхания, рентгенографическими аномалиями и прогрессирующей потерей функции легких. Он постоянно прогрессирует и обладает неблагоприятным прогнозом со средней продолжительностью жизни 2-3 года.
Пирфенидон вводили пациентам с ΙΡΡ. В исследовании благотворительно-испытательного применения Иадйи с1 а1. (ТгеаПпеШ 1бюрабис ри1топагу йЬгок15 \νίΐ1ι а пс\у аиййЬгойс адст. рШешбоие: гекиНк оГ а ргокресйуе, ореи-1аЬе1 рйаке II к!ибу. Ат 1 Иекри Сгй Саге Меб 159:1061-1069, 1999) сообщали о введении пирфенидона. При этом не отмечалось каких-либо побочных эффектов в анализе крови или химическом анализе крови.
Иада1 е1 а1. проводили неконтролируемое открытое исследование пирфенидона на пациентах (Ореи 1аЬе1 сотраккюш-Ие ике оие уеаг-1геа1теи! \νί11ι рйГешбопе 1о райеШк νίΐΗ сйгошс ри1топагу йЬгок15. !и1егиа1 Мебюше 41:1118-1123, 2002). В течение лечения не сообщалось о дисфункции печени, гематологических аномалиях или аллергических или шоковых реакциях.
Мо1ке5 е1 а1. (А боиЬ1е-Ь1шб, тиШсеШег кШбу сотрапид рШешбоие и ргебшкоие Гог тобега1е-1океуеге ри1тоиагу йЬгок15. Сйек! 124:1168, 2003) сообщали о введении пирфенидона.
А/ита е1 а1. (ПоиЬ1е-Ь1шб, р1асеЬо-сои1го11еб йта1 оГ рййешбоие ш райеШк \νί11ι 1бюра1Ыс ри1тоиагу йЬгок15. Ат 1 Иекр1г Сгй Саге Меб 171:1040-1047, 2005) описывали введение пирфенидона до максимума в 1800 мг/день пирфенидона и сообщали о протоколе постепенного снижения и повторного воздействия лекарственного средства после побочного эффекта.
Аномальная функция печени может проявляться в виде аномалии в уровнях биомаркеров функции печени, включая аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, билирубин и/или щелочную фосфатазу, и может являться индикатором индуцируемого лекарственными средствами повреждения печени. См. РИА Игай Ошбаисе Гог 1ибикйу. ИгидЛибисеб Ыуег 1н)игу: Ргетагкейид СИшса1 Еуа1иайои, ОсЮЬег 2007.
Сущность изобретения
Один из аспектов изобретения относится к способам введения терапевтически эффективной дозы пирфенидона пациенту, проявляющему аномалии биомаркеров функции печени после введения пирфенидона для лечения фиброза, например, идиопатического легочного фиброза (ΙΡΡ). В некоторых вариантах осуществления пациента определяют как такого, кто проявляет существенно аномальный уровень одного, двух, трех или более биомаркеров функции печени, например, уровень аномалии степени 2, после введения начальной полной целевой дозы пирфенидона, например, приблизительно 2400 мг/день или 2403 мг/день. У таких пациентов дозу пирфенидона снижают или прерывают, пока уровни аномальных биомаркеров не приблизятся или не войдут в диапазон нормы, после чего пациентам вводят возрастающие дозы пирфенидона до начальной полной целевой дозы. Альтернативно, дозу пирфенидона нисколько не снижают, но продолжают контролировать биомаркеры печени. В другом варианте осуществления после необязательного временного снижения или прерывания дозы пациентам вводят пирфенидон в постоянно сниженной дозе 1602 мг/день. Как используется в данном описании, начальная полная целевая доза означает терапевтически эффективную дозу, одобренную Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США или похожим учреждением в зарубежной стране, необязательно иной, чем Япония. В некоторых вариантах осуществления начальная полная целевая доза составляет приблизительно 2400 или 2403 мг/день пирфенидона, или приблизительно 34 мг/кг/день (например, 33-35 мг/кг/день), или от 2200 до 2600 мг/день пирфенидона, или от 31 мг/кг/день до 37 мг/кг/день. Общую суточную дозу вводят один, два или три раза в сутки.
Таким образом, изобретение относится к способам введения пациенту пирфенидона в дозах 2400
- 1 022482 мг/день или 2403 мг/день после определения того, что пациент проявляет аномалию функции печени степени 2 после введения пирфенидона. В некоторых вариантах осуществления способы включают сохранение полной целевой дозы, например, 2400 мг/день или 2403 мг/день, без временного прерывания или снижения дозы. Можно продолжать контролировать биомаркеры функции печени пациента. В некоторых вариантах осуществления способ включает (а) введение дозы ниже 2400 мг/день на период времени, например, одна неделя, две недели, три недели, четыре недели, один месяц, шесть недель или два месяца, с последующим (Ь) введением дозы 2400 мг/день или 2403 мг/день. В конкретных вариантах осуществления временно прерывают применение пирфенидона до стадии (а).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1 и (Ь) введение начальной полной целевой дозы в течение по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей.
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1, (Ь) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели, и (с) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно, общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей.
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1, (Ь) введение приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели, (с) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели, и (ά) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно, общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей.
Альтернативно пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, в постоянно сниженной дозе, например 800 или 801 мг/день, или 1600, или 1602 мг/день. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (Ь) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет.
В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1, (Ь) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (с) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1 и (Ь) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет.
Изобретение также относится к способам введения пациенту пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день после определения того, что пациент проявляет аномалию функции печени степени 1 после
- 2 022482 введения пирфенидона. В некоторых вариантах осуществления способы включают сохранение полной целевой дозы, например 2400 или 2403 мг/день, без временного прерывания или снижения дозы. Можно продолжать контролировать биомаркеры функции печени пациента. В некоторых вариантах осуществления способ включает (а) введение дозы ниже 2400 мг/день в течение периода времени, например, одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель, одного месяца, шести недель или двух месяцев, с последующим (Ь) введением дозы 2400 мг/день или 2403 мг/день. В конкретных вариантах осуществления, временно прерывают применение пирфенидона до стадии (а).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, и (Ь) введение начальной полной целевой дозы в течение по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей.
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, (Ь) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели, и (с) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей.
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, (Ь) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели, (с) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели, и (ά) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей.
Альтернативно пирфенидон вводят в постоянно сниженной дозе, например 800, или 801 мг/день, или 1600, или 1602 мг/день. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (Ь) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет.
В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, (Ь) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (с) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, и (Ь) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет.
В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, любую из сниженных доз
- 3 022482 пирфенидона можно вводить в течение периода времени 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, одной недели, приблизительно двух недель или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы.
В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, пациент обладает фиброзной поврежденной тканью. Такой пациент является пациентом, которому полезно введение пирфенидона. В одном из вариантов осуществления, пациент страдает легочным фиброзом, идиопатической интерстициальной пневмонией, аутоиммунными заболеваниями легких, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, коронарным инфарктом или инфарктом миокарда, фибрилляцией предсердий, ишемическим инсультом, фиброзом миокарда, фиброзом мышц, послеоперационными спайками, циррозом печени, фиброзными заболеваниями почек, фиброзными заболеваниями сосудов, склеродермией, синдромом Германски-Пудлака, нейрофиброматозом, болезнью Альцгеймера, диабетической ретинопатией и/или поражениями кожи. В одном из вариантов осуществления пациент страдает фиброзом лимфоузлов, связанным с ВИЧ. В одном из вариантов осуществления пациент страдает легочным фиброзом или идиопатическим легочным фиброзом. В другом варианте осуществления пациент является индивидуумом, которому полезно введение пирфенидона необязательно при условии, что пациент не страдает идиопатическим легочным фиброзом.
В некоторых вариантах осуществления биомаркером функции печени является аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин и/или щелочная фосфатаза. Повышение гаммаглутамилтрансферазы наблюдали у некоторых получавших пирфенидон пациентов без клинической печеночной недостаточности, и, таким образом, повышение гамма-глутамилтрансферазы в отдельности не является необходимым признаком печеночной недостаточности. В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, биомаркеры функции печени могут исключать гаммаглутамилтрансферазу. В другом варианте осуществления аномальный уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы более чем приблизительно в 2,5 раза выше по сравнению с верхним пределом нормы (ЦЬИ). В родственном варианте осуществления аномальный уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы в более чем приблизительно от 2,5 до приблизительно 5 раз выше по сравнению с верхним пределом нормы (ИЬИ), т.е. аномалия функции печени степени 2. В некоторых вариантах осуществления аномальный уровень билирубина в более чем приблизительно от 1,5 до приблизительно 3 раз выше по сравнению с верхним пределом нормы (ИЬИ), т.е. аномалия функции печени степени 2.
В некоторых вариантах осуществления аномальные биомаркеры функции печени, например, повышение аланинаминотрансферазы, и/или аспартатаминотрансферазы и/или повышение билирубина, сопровождаются клиническими признаками недостаточной функции печени, такими как желтуха.
Дополнительные аспекты и преимущества будут очевидны специалистам в данной области из обзора следующего подробного описания, приведенного в сочетании с примерами. Т.к. способ допускает варианты осуществления в различных формах, описание ниже включает конкретные варианты осуществления с пониманием того, что описание является иллюстративным и не предназначено для ограничения изобретения или конкретных вариантов его осуществления, описываемых в настоящем описании.
Подробное описание
Изобретение относится к способам введения полной терапевтически эффективной дозы пирфенидона пациенту, проявляющему аномальные уровни биомаркеров функции печени после лечения пациента пирфенидоном. Т.к. аномалии функции печени могут свидетельствовать об индуцированном лекарственными средствами поражении печени (гепатотоксичность), важно определить, отражают ли аномалии поражение печени или только свидетельствуют об ограниченной токсичности, которая будет разрешаться с течением времени при продолжении приема лекарственного средства. По настоящему изобретению даже пациенты, проявляющие аномальную функцию печени, могут продолжать принимать пирфенидон в начальной полной целевой дозе необязательно после короткого периода времени прерывания введения пирфенидона или приема пирфенидона в сниженных дозах. Данная схема введения обладает преимуществом максимизации времени на полную целевую дозу лекарственного средства и, таким образом, потенциала положительного терапевтического эффекта.
Пациент может страдать любым заболеванием для облегчения симптомов которого можно применять терапию пирфенидоном. Таким пациентом является пациент, которому полезно введение пирфенидона. Примеры заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРИ), воспалительный легочный фиброз (ΙΡΡ), ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру, другие артритные состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; миофасциальный болевой синдром (МР§); шигеллез; астму; респираторный дистресс-синдром взрослых; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; язвенный колит; гломерулонефрит; склеродермию; хронический тиреоидит; болезнь Грейвса; болезнь Ормонда; аутоиммунный гастрит; миастению дгатъ; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную нейтропению; тромбоцитопению; фиброз поджелудочной железы; хронический активный гепатит, включая фиброз печени; острые и хронические заболевания почек; фиб- 4 022482 роз почек, синдром раздраженного кишечника; лихорадку; рестеноз; церебральную малярию; инсульт и ишемическое повреждение; травму ЦНС; болезнь Алыдгеймера; хорею Гентингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергии, включая аллергические риниты и аллергические конъюнктивиты; гипертрофию сердца, хроническую сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; проказу; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дистрофию, бурсит; тендинит; тендосиновит; грыжу, разрыв или выпадение межпозвоночного диска; остеопетроз; тромбоз; силикоз; саркоидоз легких; заболевания резорбции кости, такие как остеопороз или связанные с множественной миеломой нарушения костей; злокачественную опухоль, включая, но не ограничиваясь ими, метастазирующую карциному молочной железы, колоректальную карциному, злокачественную меланому, рак желудка и немелкоклеточный рак легких; реакцию трансплантат против хозяина; и аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, волчанка и фибромиалгия; СПИД и другие вирусные заболевания, такие как опоясывающий лишай, простой герпес I или II, вирус гриппа, тяжелый острый респираторный синдром (8АК8) и цитомегаловирус; и сахарный диабет. Кроме того, способы по вариантам осуществления можно применять для лечения пролиферативных нарушений (включая и доброкачественные, и злокачественные гиперплазии), включая острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, саркому Капоши, метастазирующую меланому, множественную миелому, рак молочной железы, включая метастазирующую карциному молочной железы; рак прямой кишки; злокачественную меланому; рак желудка; немелкоклеточный рак легких (Ы8СЬС); метастазы в кости и т.п.; болевые расстройства, включая нервномышечную боль, головную боль, боль, связанную со злокачественной опухолью, зубную боль и боль при артрите; нарушения ангиогенеза, включая ангиогенез в солидной опухоли, неоваскуляризацию роговицы и гемангиому новорожденных; состояния, связанные с путями передачи сигнала циклооксигеназы и липоксигеназы, включая состояния, связанные с простагландин-эндопероксидсинтазой-2 (включая отек, лихорадку, аналгезию и боль); гипоксию органов; индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов; заболевания, вызываемые простейшими.
Способы по изобретению необязательно включают определение аномальной функции печени у получающего пирфенидон пациента и контроль биомаркеров функции печени у пациента, получающего сниженную дозу пирфенидона. В любых способах, описываемых в настоящем описании, А8Т и/или АЬТ могут повышаться, например, до уровня степени 2 или степени 3. В некоторых вариантах осуществления повышение является повышением до уровня степени 1. Альтернативно А8Т и билирубин могут повышаться, или А8Т или АЬР могут повышаться, или А8Т и СОТ могут повышаться, или АЬТ и билирубин могут повышаться, или АЬТ и АЬР могут повышаться, или АЬТ и СОТ могут повышаться, или билирубин и АЬР могут повышаться, или билирубин и СОТ могут повышаться, например, до уровня степени 1, степени 2 или степени 3. Альтернативно могут повышаться три биомаркера функции печени, например, АЬТ и А8Т и билирубин, или АЬТ и А8Т и АЬР, до уровня степени 1, степени 2 или степени 3. В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, биомаркеры функции печени могут исключать гамма-глутамилтрансферазу.
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2 после введения пирфенидона, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 до 26 мг/кг/день в течение периода времени. В некоторых вариантах осуществления за стадией (а) следует (Ь) введение начальной полной целевой дозы. В других вариантах осуществления продолжают введение начальной полной целевой дозы без временного снижения или прерывания введения дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы. В некоторых вариантах осуществления стадия (Ь) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а) и/или стадии (Ь).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день, или от 700-900 мг/день, или от 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в течение периода времени, (Ь) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (с) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей
- 5 022482 мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы, или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (Ь) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (с) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а) и/или стадии (Ь) и/или стадии (с).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени, (Ь) введение по меньшей мере приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день, или от 700-900 мг/день, или от 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в течение периода времени, (с) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (ά) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (Ь) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы, или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (с) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (ά) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а), и/или стадии (Ь), и/или стадии (с), и/или стадии (ά).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (Ь) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы. В некоторых вариантах осуществления стадия (Ь) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а) и/или стадии (Ь).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день, или от 700-900 мг/день, или от 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в течение периода времени, (Ь) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (с) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня
- 6 022482 по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (Ь) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (с) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а), и/или стадии (Ь), и/или стадии (с).
В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени, (Ь) введение по меньшей мере приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день, или от 700-900 мг/день, или от 8 до 15 мг/кг/день, в течение периода времени, (с) введение по меньшей мере приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (ά) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (Ь) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (с) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (ά) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а), и/или стадии (Ь), и/или стадии (с), и/или стадии (ά).
Пирфенидон может быть предоставлен в форме таблеток или капсул, или любых других пероральных лекарственных формах, и, как правило, составлен для перорального введения. Конкретные составы в капсулах описаны в АО 2007/038315 (международная заявка № ΡΟΤ/ϋδ 2006/037057).
С терапией пирфенидоном могут быть связаны побочные эффекты, включая светочувствительную сыпь, анорексию (сниженный аппетит), дискомфорт в желудке, тошноту, изжогу, сонливость (дремота), утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадку, положительный анализ на скрытую кровь в моче, повышение С-реактивного белка (СКР), снижение веса, головную боль, запор и тревогу. Аномальная функция печени также может возникать как побочный эффект (АЕ) у получающих пирфенидон пациентов. До получения пирфенидона базовая функция печени пациента может, как правило, являться нормальной. Функцию печени можно оценивать различными способами, известными в данной области, такими как химические анализы крови, измеряющие биомаркеры функции печени. Примеры биомаркеров функции печени включают, но, не ограничиваясь ими, аланинаминотрансферазу (ΑΕΤ), аспартатаминотрансферазу (ΑδΤ), билирубин, щелочную фосфатазу (АЬР) и гамма-глутамилтрансферазу (СОТ).
Аланинаминотрансфераза (АЬТ), также называемая сывороточной глутамат-пируваттрансаминазой (δΟΡΤ) или аланинаминотрансферазой (АЬАТ), катализирует перенос аминогруппы от аланина к αкетоглутарату с получением пирувата и глутамата. При повреждениях печени уровни ΑΕΤ в крови могут повышаться из-за проникновения ΑΣΤ в кровь из поврежденных или некротизированных гепатоцитов.
Аспартатаминотрансфераза (ΑδΤ), также называемая сывороточной глутаматоксалоацетаттрансаминазой (δΟΟΤ или ΟΟΤ) или аспартатаминотрансферазой (ΑδΑΤ), катализирует перенос аминогруппы от аспартата к α-кетоглутарату с получением оксалоацетата и глутамата. ΑδΤ может повышаться в ответ на повреждение печени. Повышение ΑδΤ также может являться результатом повреждения других источников, включая эритроциты, сердечную мышцу, скелетные мышцы, ткань по- 7 022482 чек и ткань мозга. Отношение ΆδΤ к АЬТ можно использовать в качестве биомаркера повреждения печени.
Билирубин является катаболитом гема, выводимого печенью из организма. Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой гепатоцитами приводит к получению прямого билирубина, водорастворимого, легко выводимого из организма продукта. Непрямой билирубин является неконъюгированным, и сумма прямого и непрямого билирубина составляет общий билирубин. Повышение общего билирубина может свидетельствовать о печеночной недостаточности.
Щелочная фосфатаза (АЬР) гидролизует фосфатные группы различных молекул и присутствует в клетках, выстилающих желчные протоки печени. Уровни АЬР в плазме могут повышаться в ответ на повреждение печени и являются более высокими у растущих детей и пожилых пациентов с болезнью Педжета. Однако повышение уровней АЬР, как правило, отражает заболевания желчных протоков.
Степени побочных эффектов для аномальной функции печени определяли в настоящем описании посредством модифицированных критериев общей токсичности (СТС), представленных в табл. 1. См. Соттоп Тсгтшо1оду СгПспа Тот Айусюс ЕуспЮ ν3.0 (СТСАЕ), опубликованные 9 августа 2006 года Национальным институтом рака, включенные в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Таблица 1. Модифицированные критерии общей токсичности
Степени
Токсичность 0 1 2 3 4
АЬТ мыь >иьы-2,5хиьы >2,5-5хЦЬЫ >5-20хиШ >20хиты
ЙЗТ мыь >оьв-2,5хиьы >2,5-5хЗЬЫ >5-20хиш >20χυτΝ
Билирубин ΗΝΣ >иьы-1,5хиьы >1,5-Зхиш >з-Юхиш >ιθχυΐΝ
АЬР ΗΝΣ >иьы-2,5хиьы >2, 5-5ХЦШ >5-20χϋΣΝ >20χυΐΝ
ОСТ >υτΝ-2,ьхиьи >2,5-5χυΐΝ >5-20χυΐΝ >2 0 хит
(νΝΣ = в пределах нормы; иЬЫ = верхний предел нормы) иЬЫ для различных показателей функции печени зависит от применяемого анализа, популяции пациентов и диапазона нормы значений для конкретного биомаркера в каждой лаборатории, но специалист в данной области легко его определит. Конкретными значениями диапазонов нормы для популяции здоровых взрослых приведено в табл. 2 ниже. См. Ссей ТсхЮоок оТ Мсйюшс, рр. 2317-2341, ν.Β. §аипйсг8 & Со. (1985).
Таблица 2
АЬТ 8-20 ед./л
А5Т 8-20 ед./л
Билирубин 0,2-1,0 мг/дл 3,4-17,1 мкмоль/л
АЬР 20-70 ед./л
ест Мужчины: 9-50 ед./л Женщины: 8-40 ед./л
Уровни степени 0 характеризуются уровнями биомаркеров в пределах нормы (νΝΣ). Нормальная функция печени, как используется в данном описании, относится к побочным эффектам степени 0. Аномальная функция печени, как используется в данном описании, относится к побочным эффектам степени 1 и выше.
Аномалии функции печени степени 1 включают повышение АЬТ, А8Т, АЬР или СОТ выше иБ-Ν и менее или равно 2,5-кратному иБ-Ν. Аномалии функции печени степени 1 также включают повышение уровней билирубина выше иБ-Ν и менее или равно 1,5-кратному иБ-Ν.
Аномалии функции печени степени 2 включают повышение аланинаминотрансферазы (АЬТ), аспартатаминотрансферазы (А8Т), щелочной фосфатазы (АЬР) или гамма-глутамилтрансферазы (СОТ) выше 2,5-кратного и менее или равно 5-кратному верхнему пределу нормы (ΠΕΝ). Аномалии функции печени степени 2 также включают повышение уровней билирубина выше 1,5-кратного и менее или равно 3-кратному Ο.Ν.
Аномалии функции печени степени 3 включают повышение АЬТ, А8Т, АЬР или СОТ выше 5кратного и менее или равно 20-кратному иБ-Ν. Аномалии функции печени степени 3 также включают повышение уровней билирубина выше 3-кратного и менее или равно 10-кратному иБ-Ν.
Аномалии функции печени степени 4 включают повышение АЬТ, А8Т, АЬР или СОТ выше 20кратного иь^ Аномалии функции печени степени 4 также включают повышение уровней билирубина выше 10 ϋΣΝ.
В настоящем описании предоставлены способы лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, получающего полную целевую дозу пирфенидона, где полная целевая доза составляет 2400 или 2403 мг пирфенидона в сутки. Согласно настоящим способам, пациенту с аномальной функцией пе- 8 022482 чени вводят вторую дозу пирфенидона, где вторая доза составляет 1600 или 1602 мг пирфенидона в сутки, пока функция печени находится в пределах нормы с последующим введением пациенту полной целевой дозы 2400 или 2403 мг пирфенидона в сутки.
В настоящем описании также предоставлены способы лечения пациентов, проявляющих аномалии степени 1 одного или нескольких биомаркеров функции печени после введения пирфенидона. Способ включает введение пациенту пирфенидона в дозах 2400 или 2403 мг/день или введение пациенту пирфенидона в дозах 1600 или 1602 мг/день. Предпочтительно, пациент может получать пирфенидон для лечения идиопатического легочного фиброза. Альтернативно, пациент может страдать состоянием, для которого введение пирфенидона может являться полезным. Необязательно, пациент может получать сниженные дозы или прерывать лечение в течение периода времени и затем возобновлять введение пирфенидона.
Способы, описываемые в настоящем описании, предусматривают включение вариантов осуществления, включающих любую комбинацию одного или нескольких дополнительных необязательных элементов, характеристик и стадий, помимо описанных в настоящем описании (включая описанные в примерах), если не указано иное.
В настоящем описании диапазоны можно выражать от около или приблизительно одной конкретной величины и/или до около или приблизительно другой конкретной величины. При выражении такого диапазона другой вариант осуществления включает от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Аналогично, когда величины выражают как приближения, путем использования указанного выше около, следует понимать, что конкретная величина образует другой вариант осуществления.
Следует понимать, что изобретение относится к пирфенидону в качестве лекарственного средства, где режим введения лекарственного средства включает введение любым из способов, описываемых в настоящем описании.
Следует понимать, что изобретение относится к пирфенидону для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по любой из схем лечения, как описано выше в отношении способов по изобретению для введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза или пациенту, которому полезно введение пирфенидона. Пирфенидон упаковывают и предоставляют для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по таким схемам лечения. Пирфенидон вводят пациенту по схемам лечения, как описано выше. Пациент является индивидуумом, проявляющим аномальные биомаркеры функции печени после введения пирфенидона, как описано выше в отношении способов настоящего изобретения для введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза или пациенту, которому полезно введение пирфенидона.
В частности, изобретение включает пирфенидон для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона, пациента, проявляющего аномалии степени 1 или степени 2 одного или нескольких биомаркеров функции печени после введения пирфенидона, где пациенту вводят пирфенидон в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день. Необязательно, перед введением пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день, пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 2400 мг/день в течение периода времени.
Следует понимать, что изобретение относится к применению пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по любым схемам лечения, как описано выше в отношении любых способов. Производимое по данному аспекту лекарственное средство настоящего изобретения применяют в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по таким схемам лечения. Производимое таким образом лекарственное средство вводят пациенту по схемам лечения, как описано выше. Пациентом является индивидуум, проявляющий аномальные биомаркеры функции печени после введения пирфенидона, как описано выше в отношении способов настоящего изобретения для введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза или пациенту, которому полезно введение пирфенидона.
В частности, изобретение включает применение пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона, пациента, проявляющего аномалии степени 1 или степени 2 одного или нескольких биомаркеров функции печени после введения пирфенидона, где пациенту вводят пирфенидон в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день. Необязательно, перед введением пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 2400 мг/день в течение периода времени.
В отношении аспектов изобретения, относящихся к пирфенидону для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом и применению пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, предпочтение отдается предпочтительным вариантам осуществления аспекта изобретения, относящегося к способу введения пирфенидона для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, применяемого таким же образом. Аналогично, примеры относятся к применению пирфенидона в лечении пациента с идиопатическим ле- 9 022482 гочным фиброзом и к применению пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, а также к способу введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза.
Примеры
Следующие примеры предоставлены в иллюстративных целях, и они не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Схема дозировки пирфенидона.
Пациенты начинают лечение пирфенидоном, получая возрастающие дозы пирфенидона в течение периода 15 дней до достижения полной поддерживающей дозы. В частности, с 1 по 7 день пациентам вводят одну капсулу по 267 мг пирфенидона три раза в сутки. С 8 по 14 день пациенты получают две капсулы по 267 мг пирфенидона три раза в сутки. С 15 дня и далее пациентам вводят три капсулы по 267 мг пирфенидона три раза в сутки. Пирфенидон вводят перорально, и каждую дозу необходимо принимать с пищей. Если пациент не может есть, то дозу пирфенидона необходимо принять с молоком или соком (кроме сока грейпфрута).
Известно, что пирфенидон вызывает реакции светочувствительности; таким образом, на всем протяжении периода лечения пациенты должны применять средство для защиты кожи от солнечных лучей, которое защищает по меньшей мере от УФ-А с солнцезащитным фактором (ЗРР) 50. Кроме того, пациент должен носить подходящую одежду для минимизации воздействия солнечных лучей и, если возможно, избегать других лекарственных средств, для которых известно, что они вызывают реакции светочувствительности.
При достижении полной поддерживающей дозы пирфенидон вводят перорально пациентам три раза в сутки для предоставления суточной дозы 2403 мг пирфенидона. Каждая из трех доз по 801 мг пирфенидона включает три капсулы по 267 мг пирфенидона каждая. Содержимым 267 мг капсул пирфенидона является пирфенидон (82,15%); натрийкроскармеллоза (8,15%); микрокристаллическая целлюлоза (7,39%); повидин, иЗР, ЕР (1,85%); и стеарат магния (0,46%).
Пациентов лечат пирфенидоном до 72 недель. Некоторых пациентов лечат дольше 72 недель. На 2, 4, 6, 12 неделях и каждой 12 неделе (±2 недели) после этого в течение периода лечения за исключением 72 недели и завершающего посещения при лечении, пациентов осматривают и собирают анамнез, как поэтапно описывают ниже.
1. Собирают анамнез пациента для включения обзора побочных эффектов (АЕ) и тяжелых побочных эффектов (ЗЛЕ), применения сопутствующих лекарственных средств, применения кислорода, госпитализациях, обострений 1РР или острой дыхательной недостаточности и дозировки.
2. Проводят физический осмотр пациента и измеряют показатели жизнедеятельности и вес.
3. Функцию легких оценивают посредством спирометрии до и после введения бронходилататоров. Измеряют форсированную жизненную емкость легких (РУС) и объем форсированного выдоха за 1 с (РЕУ1).
4. Проводят клинические лабораторные анализы, включая клинический анализ крови, биохимический анализ крови, тесты на беременность для женщин со способностью к деторождению и анализ мочи с микроскопическим исследованием.
5. Используют вопросники, включая вопросник ишуегЩу о£ СаПГопиа а! Зап Э|едо ЗЬойпекк о£ ВгеаФ ОисЧюппаис (иСЗИ ЗОВС). вопросники З!. Сеогде'к Но5рйа1 КекриаФту ОиеЧюппаие (ЗСРО) и \Уог1П НеаНЬ Огдаш/аОоп ОнаШу о£ ЫГе (\УНО ООБ). После 72 недели используют только иСЗИ ЗОВС и ЗСРО на запланированных 12-недельных посещениях. Дополнительно, каждые 24 недели начиная с 12 недели (например, 12, 36 и 60 недели) проводили измерения электрокардиограммы (ЭКГ). Данные ЭКГ получали до введения бронходилататоров для исследования функций внешнего дыхания (РРТ). При посещении на 36 неделе получали фармакокинетические (РК) данные для выбранных пациентов.
Если пациент испытывает повышение аланинаминотрансферазы (ЛЬТ), аспартатаминотрансферазы (АЗТ) или билирубина степени 1 или выше на базовом уровне или после начала повышения дозы пирфенидона и, включая 6 неделю, то необходимо проводить дополнительный надежный химический анализ крови между 8 и 10 неделями.
Пример 2. Модификация схемы дозировки пирфенидона в ответ на повышение функциональной пробы печени(ЬРТ) до степени 2.
Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном пациенты, проявляющие аномальные результаты функциональной пробы печени, являлись кандидатами для модификации дозы. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови с запланированными интервалами для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (АЬТ), аспартатаминотрансфераза (АЗТ), билирубин, щелочная фосфатаза (АЬР) и гамма-глутамилтрансфераза (СОТ).
Если пациент испытывает повышение до степени 2 по любому из АЗТ, АЬТ или билирубина, то дозу пирфенидона снижают до одной капсулы 267 мг пирфенидона три раза в сутки. При получении сниженной дозы пирфенидона пациента подвергали дополнительному контролю АЗТ, АЬТ и билирубина. Продолжали применение сниженной дозы пирфенидона по меньшей мере пока АЗТ, АЬТ и билирубин
- 10 022482 находятся в степени 1 или в пределах нормы (степень 0). Сниженную дозу пирфенидона можно вводить в течение периода времени после достижения ΑδΤ, ЛЬТ и билирубином степени 1 или степени 0.
В любое время после достижения ΆδΤ, ЛЬТ и билирубином степени 0 или степени 1 дозу пирфенидона можно снова повысить способом, согласующимся с повышением начальной дозы до дозы 6 капсул в сутки. После достижения ΑδΤ, АЬТ и билирубином степени О или степени 1 дозу пирфенидона также можно снова повысить способом, согласующимся с повышением начальной дозы до максимума 9 капсул в сутки.
Биохимические анализы крови необязательно проводят через запланированные интервалы в течение периода повышения, например, каждую неделю, или каждые 2 недели, или каждые 3 недели, или каждый месяц для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (АЬТ), аспартатаминотрансфераза (ΑδΤ), билирубин, щелочная фосфатаза (АЬР) и гамма-глутамилтрансфераза (ΟΟΤ).
Пример 3. Временное прерывание дозы пирфенидона в ответ на повышение функциональной пробы печени (ΕΡΤ) до степени 2.
Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном пациенты, проявляющие аномальные результаты функциональной пробы печени, являлись кандидатами для модификации дозы. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови через запланированные интервалы для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ΑΒΤ), аспартатаминотрансфераза (ΑδΤ), билирубин, щелочная фосфатаза (АЬР) и гамма-глутамилтрансфераза (ΟΟΤ).
Если пациент испытывает повышение до степени 2 по любому из ΑδΤ, ΑΣΤ или билирубина, то прерывают дозу пирфенидона. После прерывания дозы пирфенидона пациента подвергали дополнительному контролю ΑδΤ, ΑΕΤ и билирубина. Дозу пирфенидона прерывали по меньшей мере пока ΑδΤ, ΑΣΤ и билирубин находятся все в степени 1 или в пределах нормы (степень 0). Можно прерывать дозу пирфенидона в течение периода времени после достижения ΑδΤ, ΑΕΤ и билирубином степени 1 или степени 0.
После достижения ΑδΤ, ΑΣΤ и билирубином степени 0 или степени 1, если пациент не применял лекарственное средство в течение 14 дней или более, дозу пирфенидона можно снова повысить способом, согласующимся с повышением начальной дозы до дозы 6 или 9 капсул в сутки, т.е. 1602 мг/день или 2403 мг/день. Альтернативно, после достижения ΑδΤ, ΑΕΤ и билирубином степени 0 или степени 1 дозу пирфенидона восстанавливают до дозы 6 капсул в сутки, т.е. 1602 мг/день, и снова повышают после 1 недели до максимума 9 капсул в сутки.
Биохимические анализы крови необязательно проводят через запланированные интервалы в течение периода повышения, например, каждую неделю или каждые 2 недели, или каждый месяц, для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ΑΣΤ), аспартатаминотрансфераза (ΑδΤ), билирубин, щелочная фосфатаза (ЛБР) и гамма-глутамилтрансфераза (ΟΟΤ).
Пример 4. Модификация схемы дозировки пирфенидона до 2 капсул три раза в сутки в ответ на повышение функциональной пробы печени (ΕΡΤ) до степени 2.
Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном пациенты, проявляющие аномальные результаты функциональной пробы печени, являлись кандидатами для модификации дозы. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови через запланированные интервалы для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ΑΣΤ), аспартатаминотрансфераза (ΑδΤ), билирубин, щелочная фосфатаза (ΑΣΡ) и гамма-глутамилтрансфераза (ΟΟΤ).
Если пациент испытывает повышение до степени 2 по любому из ΑδΤ, ΑΣΤ или билирубина, то снижают дозу пирфенидона до двух капсул по 267 мг пирфенидона три раза в сутки, т.е. 1602 мг/день. При получении сниженной дозы пирфенидона пациента подвергали дополнительному контролю ΑδΤ, ΑΣΤ и билирубина.
Продолжали применение сниженной дозы пирфенидона по меньшей мере пока ΑδΤ, ΑΕΤ и билирубин находятся в степени 1 или в пределах нормы (степень 0). Сниженную дозу пирфенидона можно вводить в течение периода времени после достижения ΑδΤ, ΑΣΤ и билирубином степени 1 или степени 0.
После 1 недели лечения при 1602 мг/день, если ΑδΤ, ΑΕΤ и билирубин достигают степени 0 или степени 1, дозу пирфенидона можно повысить до максимума 9 капсул в сутки, т.е. 2403 мг.
Пример 5. Без модификации схемы дозировки пирфенидона до 2 капсул три раза в сутки в ответ на повышение функциональной пробы печени (ΕΡΤ) до степени 1 или степени 2.
Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном некоторые пациенты проявляли аномальные результаты функциональной пробы печени.
Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови через запланированные интервалы для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ΑΣΤ), аспартатаминотрансфераза (ΑδΤ), билирубин, щелочную фосфатазу (ΑΣΡ) и гамма-глутамилтрансфераза (ΟΟΤ).
- 11 022482
Если пациент проявлял повышение до степени 1 или степени 2 по любому из ΑδΤ, ЛЬТ или билирубина, то дозу пирфенидона не снижают для некоторых пациентов. Пациенты продолжают получать полную целевую дозу 2403 мг/день. При получении полной целевой дозы пациента контролировали по уровням ΆδΤ, ЛЬТ и билирубина.
Пример 6. Распространение аномалий функции печени и ответ на схему дозировки.
Аномалии функции печени степени 1.
В исследовании 345 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, получавших пирфенидон три раза в сутки при общей суточной дозе 2403 мг/день, 49 пациентов без аномалий функции печени на базовом уровне, проявляющих повышение уровней ΑδΤ или АЬТ степени 1 после введения пирфенидона. Из 49 пациентов три пациента с повышением функциональной пробы печени степени 1 проявляли неожиданно появившийся побочный эффект лечения, выражающийся в повышении ΑδΤ или АЬТ. У одного из пациентов снижали исследуемую дозу лекарственного средства до 1602 мг/день для оставшейся части исследования (с 51 дня до 602 дня), и аномалии ΑδΤ или ΑΕΤ степени 1 возвращались до степени 0. Для второго пациента снижали исследуемую дозу лекарственного средства до 1602 мг/день и затем повышали до 2403 мг/день для оставшейся части исследования, и ΑΕΤ возвращалась до степени 0. Третьему пациенту снижали исследуемую дозу лекарственного средства до 801 мг/день, в конечном итоге завершая исследование при 1602 мг/день, к времени которого ΑΕΤ возвращалась до степени 0. Оставшиеся пациенты (46 пациентов) не получали модификации дозы.
Аномалии функции печени степени 2.
Пятнадцать пациентов проявляли аномалии функциональной пробы печени степени 2 по уровням ΑδΤ и/или ΑΕΤ после введения пирфенидона 2403 мг/день. Из пятнадцати пациентов 12 проявляли неожиданно появившиеся побочные эффекты лечения, выражающиеся в повышении ΑδΤ или ΑΕΤ, или гепатите. Повышение функциональной пробы печени для оставшихся трех пациентов не были задокументированы как побочный эффект (обсуждают ниже).
Из двенадцати пациентов два пациента получали продолжительное введение пирфенидона при полной суточной дозе 2403 мг/день. Функциональная проба печени одного из пациентов достигала степени 0. Другой пациент обладал стеатозом в анамнезе и аномалиями степени 1 перед лечением пирфенидоном, и его подвергали снижению дозы по несвязанным причинам (сыпь и диарея), а не по аномалиям функциональной пробы печени, и завершали исследование при повышении до степени 1.
Двух пациентов подвергали временному снижению дозы или временному прерыванию применения пирфенидона, и им повторно вводили пирфенидон и повышали обратно до полной дозы. Они завершали исследование при полной дозе 2403 мг/день с нормальными ферментами печени.
Семь пациентов подвергали постоянному снижению дозы пирфенидона, в некоторых случаях после временного прерывания применения лекарственного средства; при завершении исследования 3 пациента получали 801 мг/день и 4 пациента получали 1602 мг/день. За исключением одного пациента, данных пациентов не подвергали повторному введению с более высокой дозой. Пациент, которому повторно вводили пирфенидон, получал полную дозу 2403 мг/день, но позже дозу снижали по причине рецидива повышения уровней ΑΕΤ до степени 2. Все семь пациентов завершали исследование с нормализацией трансаминаз, кроме одного пациента, проявлявшего повышение до степени 1 при завершении исследования.
Один пациент прервал лечение по причине аномалий функциональной пробы печени по уровням ΑδΤ и/или ΑΕΤ. Изначально дозы для данных пациентов снижали до 1602 мг/день, затем прерывали и затем восстанавливали при 1602 мг/день. Однако для данного пациента лечение постоянно прерывали по причине повышения ΑδΤ до степени 2, совпадающего с повышением ΑΕΤ до степени 3 по функциональной пробе печени.
Из трех пациентов, для которых повышение функциональной пробы печени не было задокументировано как побочный эффект, один проявлял повышение уровней ΑδΤ и ΑΕΤ степени 1 на начальном уровне и испытывал повышение ΑδΤ степени 1 при последнем задокументированном измерении. Данный пациент не получал модификацию дозы после повышения уровне ΑδΤ и/или ΑΕΤ степени 2. Второй пациент с повышением трансаминаз степени 2 получал лечение, временно прерванное по причине острой окклюзии мозговой артерии. Уровни трансаминазы возвращались к норме, когда дозу снова повышали до 2403 мг/день, и пациент завершал исследование при полной дозе с нормальными трансаминазами. Третий пациент не проявлял аномалии функциональной пробы печени во время лечения до 422 дня, когда пациент испытывал повышение ΑδΤ степени 2 и ΑΕΤ степени 1 с дыхательной недостаточностью по причине ΙΡΡ. Применение исследуемого лекарственного средства прерывали в день возникновения дыхательной недостаточности. Пациента госпитализировали на 434 день, и он умер на 439 день по причине дыхательной недостаточности.
Аномалии функции печени степени 3.
Четыре пациента проявляли аномалии функции печени степени 3 по уровням ΑδΤ и/или ΑΕΤ после введения пирфенидона, все из которых проявляли неожиданно появившийся побочный эффект лечения, выражающийся в повышении ΑδΤ и/или ΑΕΤ. Двое из четырех пациентов прервали применение исследуемого лекарственного средства по причине повышения функциональной пробы печени. В обоих слу- 12 022482 чаях аномалии не разрешились, последними задокументировали аномалии степени 2 и степени 3. Два других пациента имели аномалии степени 1 при скрининге и/или на базовом уровне. Один пациент прервал введение для трансплантации легкого, на момент которой последние задокументированные показатели демонстрировали аномалии степени 1. Другой пациент прервал исследование лекарственного средства (решение исследователя), и впоследствии прервал исследование лекарственного средства (решение спонсора). По последним задокументированным показателям повышения ΆδΤ и АЬТ нормализовались.
Приведенное выше описание приведено только для четкости понимания и из него не следуют дополнительные ограничения, т.к. модификации в объеме изобретения очевидны специалисту в данной области. Хотя способы описаны со ссылкой на конкретные варианты осуществления, специалисту в данной области будет очевидно, что можно использовать другие пути осуществления действий, связанных со способами.
Все патенты, публикации и ссылки, цитируемые в настоящем описании, включены в полном объеме посредством ссылки. В случае конфликта между настоящим описанием и включенными в него патентами, публикациями и ссылками настоящее описание обладает приоритетом.

Claims (11)

1. Способ введения пирфенидона для лечения пациента, который страдает фиброзом и который после предыдущего введения пирфенидона обнаруживает аномальное значение степени 2 одного или обоих биомаркеров функции печени, которыми являются аланинаминотрансфераза (АЬТ) и аспартатаминотрансфераза (А8Т), включающий повторное введение пирфенидона, где указанное повторное введение включает (а) введение пациенту пирфенидона в дозе по меньшей мере 1600 мг/день, при которой достигается снижение значения указанных показателей до степени 1 или 0.
2. Способ по п.1, где на стадии (а) пациенту вводят пирфенидон в дозе от 2200 до 2600 мг/день.
3. Способ по п.1, где на стадии (а) пациенту вводят пирфенидон в дозе от 2400 до 2403 мг/день.
4. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 1600 мг/день.
5. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 2400 мг/день.
6. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) введение пирфенидона прерывают в течение приблизительно одной недели или в течение периода времени до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0.
7. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) введение пирфенидона прерывают в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0, и затем вводят 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0, и затем вводят 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0.
8. Способ по любому из пп.1-6, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) пациенту вводят пирфенидон в дозе 600-1000 мг/день в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0.
9. Способ по любому из пп.1-7, где пирфенидон вводят три раза в сутки с пищей.
10. Способ по любому из пп.1-9, где после предыдущего введения пирфенидона пациент обнаруживает аномальный уровень аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы и где этот аномальный уровень более чем в 2,5 раза выше верхнего предела нормы.
11. Способ по любому из пп.1-10, где пациент страдает идиопатическим легочным фиброзом.
EA201170669A 2008-11-10 2009-11-09 Лечение пирфенидоном пациентов с атипичной функцией печени EA022482B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11310708P 2008-11-10 2008-11-10
US12/428,393 US7566729B1 (en) 2008-11-10 2009-04-22 Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US48822809A 2009-06-19 2009-06-19
US22894309P 2009-07-27 2009-07-27
US12/553,292 US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-09-03 Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
PCT/US2009/063702 WO2010054294A1 (en) 2008-11-10 2009-11-09 Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170669A1 EA201170669A1 (ru) 2011-10-31
EA022482B1 true EA022482B1 (ru) 2016-01-29

Family

ID=41427890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170669A EA022482B1 (ru) 2008-11-10 2009-11-09 Лечение пирфенидоном пациентов с атипичной функцией печени

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7635707B1 (ru)
EP (4) EP2343070B1 (ru)
JP (3) JP2012508253A (ru)
KR (1) KR101699501B1 (ru)
CN (1) CN102209543A (ru)
AP (1) AP2011005740A0 (ru)
AT (1) ATE503480T1 (ru)
AU (3) AU2009313302B2 (ru)
BR (1) BRPI0921022A2 (ru)
CA (2) CA2765402A1 (ru)
CL (1) CL2011000966A1 (ru)
CO (1) CO6382132A2 (ru)
CU (1) CU20110100A7 (ru)
CY (2) CY1111595T1 (ru)
DE (1) DE602009000986D1 (ru)
DK (2) DK2343070T3 (ru)
EA (1) EA022482B1 (ru)
EC (1) ECSP11011039A (ru)
ES (3) ES2578715T3 (ru)
GE (1) GEP201706719B (ru)
HK (3) HK1176002A1 (ru)
HR (2) HRP20110478T1 (ru)
IL (1) IL212064A (ru)
MA (1) MA32880B1 (ru)
ME (1) ME01189B (ru)
MX (1) MX2011004904A (ru)
MY (1) MY159353A (ru)
NI (1) NI201100091A (ru)
PE (1) PE20110683A1 (ru)
PL (2) PL2343070T3 (ru)
PT (2) PT2343070E (ru)
RS (2) RS53721B1 (ru)
SI (2) SI2343070T1 (ru)
SM (2) SMT201100030B (ru)
SV (1) SV2011003897A (ru)
TN (1) TN2011000217A1 (ru)
TW (2) TWI419877B (ru)
WO (1) WO2010054294A1 (ru)
ZA (1) ZA201102411B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
AU2010206543A1 (en) * 2009-01-26 2011-07-07 Intermune, Inc. Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders
US7816383B1 (en) 2009-12-04 2010-10-19 Intermune, Inc. Methods of administering pirfenidone therapy
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
AU2012212269B2 (en) 2011-01-31 2016-05-19 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2013054918A1 (ja) * 2011-10-13 2013-04-18 三井化学株式会社 高分子圧電材料、およびその製造方法
EP2804630B1 (en) * 2012-01-18 2017-10-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using fgf19 modulators
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
CA2819967C (en) 2012-08-31 2016-03-22 Intermune, Inc. Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP2968292A4 (en) * 2013-03-15 2016-11-23 Intermune Inc METHODS FOR IMPROVING MICROVASCULAR INTEGRITY
NZ722927A (en) 2014-01-10 2022-07-29 Avalyn Pharma Inc Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2015112701A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-aryl pyridinones
DK3122349T3 (da) * 2014-03-25 2022-02-14 Leading Biosciences Inc Sammensætninger til behandling af autodigestion
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
CN107427007B (zh) * 2015-02-05 2022-02-11 纪念斯隆凯特林癌症中心 用于治疗水肿的组合物和方法
MA41544A (fr) * 2015-02-19 2017-12-26 Novartis Ag Dosages de panobinostat pour le traitement du myélome multiple
JP2018536683A (ja) * 2015-12-11 2018-12-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ビスモデギブとピルフェニドンとの併用療法
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2018026442A1 (en) * 2016-08-01 2018-02-08 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition for preventing or treating fibrotic diseases
MX364040B (es) * 2016-11-11 2019-04-11 Cell Therapy And Tech S A De C V Uso farmacéutico de una composición que contiene pirfenidona de liberación prolongada (pfd-lp) para la reversión y tratamiento de la esteatohepatitis humana (nafld/nash).
WO2019036367A1 (en) * 2017-08-12 2019-02-21 Aiviva Holding Limited MULTIKINASE INHIBITORS AND THEIR USES IN FIBROSIS OF THE REPRODUCTIVE AND DIGESTIVE TRACT
MX366086B (es) 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
CN112839652A (zh) * 2018-08-15 2021-05-25 艾葳生物科技有限公司 VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途
WO2021057599A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳先进技术研究院 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用
MX2022006736A (es) 2019-12-04 2022-07-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinacion de un antagonista del receptor lpa1 de azetidina con pirfenidona y/o nintedanib para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroticas.
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2008077068A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Intermune, Inc. Method of providing pirfenidone therapy to a patient
US7566729B1 (en) * 2008-11-10 2009-07-28 Intermune, Inc. Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000828A (en) 1907-07-25 1911-08-15 Pierre Lorillard Conveyer.
US4052509A (en) 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
CA1049411A (en) 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
US4042699A (en) 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
CA1244894A (en) 1985-09-27 1988-11-15 William A. Cole Low voltage class b amplifier with low value decoupling capacitors
JPH02215719A (ja) 1989-02-15 1990-08-28 Yamauchi Akitomo 線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
US6956044B1 (en) * 2000-02-21 2005-10-18 Margolin Solomon B Compositions and methods for treatment of epilepsy
SE0101762D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
KR20040107492A (ko) 2002-04-10 2004-12-20 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 섬유증 질병의 치료 및/또는 예방을 위한오스테오프로테게린의 용도
CA2496577A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
US20070072181A1 (en) 2003-02-28 2007-03-29 Blatt Lawrence M Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
US7250905B2 (en) 2003-04-09 2007-07-31 Mano Dorsey Judd Virtual antenna technology (VAT) and applications
JP2007515939A (ja) 2003-05-09 2007-06-21 セントカー・インコーポレーテツド ＩＬ−２３ｐ４０特異的免疫グロブリン由来タンパク質、組成物、方法および用途
WO2004103296A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2005016241A2 (en) 2003-05-16 2005-02-24 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
US20070053877A1 (en) 2003-08-21 2007-03-08 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
CN1266144C (zh) 2003-09-01 2006-07-26 上海凯曼生物科技有限公司 黄芩甙和黄芩甙元的用途和剂型
US20050232923A1 (en) 2003-11-05 2005-10-20 Li Yan Methods and compositions for treating MCP-1 related pathologies
EP1683788B1 (en) 2003-11-14 2012-03-21 Shanghai Genomics, Inc. Derivatives of pyridone and use thereof
WO2005067963A1 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
CN100569215C (zh) * 2003-12-30 2009-12-16 科学与工业研究会 草药口牙护理组合物及其制备方法
EP1720573A4 (en) 2004-02-27 2008-04-02 Centocor Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PATHOLOGIES ASSOCIATED WITH IL-13
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
WO2005110478A2 (en) 2004-04-13 2005-11-24 Intermune, Inc. Combination therapy for treating fibrotic disorders
US20060037057A1 (en) 2004-05-24 2006-02-16 Sharp Laboratories Of America, Inc. Method and system of enabling trick play modes using HTTP GET
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AR051444A1 (es) 2004-09-24 2007-01-17 Centocor Inc Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos
WO2006039631A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Centocor, Inc. Methods and compositions for treating renal cell carcinoma related pathologies
CA2583089A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tafi inhibitors and their use to treat pulmonary fibrosis
AU2005299354A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Llc Modulators of EphA2 and ephrina1 for the treatment of fibrosis-related disease
WO2006050058A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 The General Hospital Corporation Methods of detection and therapy of inflamed tissues using immune modulation
WO2006099445A2 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Nanocells for diagnosis and treatment of diseases and disorders
WO2006105538A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Centocor, Inc. Methods and compositions for treating il-21 related pathologies
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
US20060258706A1 (en) 2005-04-29 2006-11-16 Manohar Saindane Solid forms of a JNK inhibitor
EA015252B1 (ru) 2005-05-10 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы
WO2006125077A2 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Intermune, Inc. Non-natural chemokine receptor ligands and methods of use thereof
KR20080025066A (ko) 2005-05-18 2008-03-19 바이오겐 아이덱 인크. 섬유성 상태의 치료 방법
EP2305696A3 (en) 2005-07-25 2011-10-12 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
US20110059069A1 (en) 2005-09-22 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc Gapr-1 Methods
NZ591443A (en) 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
US20090170804A1 (en) 2005-10-31 2009-07-02 Roderick Phillips Pirfenidone/toll-like receptor (tlr) agonist compositions and methods for using them to stimulate production of granulocyte colonizing stimulating factor (g-csf)
EP1960405A2 (en) 2005-11-23 2008-08-27 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
US20070203202A1 (en) 2005-12-02 2007-08-30 Robinson Cynthia Y Methods of reducing adverse events associated with pirfenidone therapy
RU2435585C2 (ru) 2006-04-13 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких
US20080003635A1 (en) 2006-06-12 2008-01-03 Intermune, Inc. High Throughput Collagen Synthesis Assay
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
AU2007328206B2 (en) 2006-12-04 2013-08-01 Promedior, Inc. Conjoint therapy for treating fibrotic diseases
JP2010523580A (ja) 2007-03-30 2010-07-15 セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド Ｃｘｃｌ１３アンタゴニストおよび炎症性疾患の処置のためのそれらの使用
AU2007201663A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Nautilus Biotech Oral dosage formulations of protease resistant polypeptides
CA2583716A1 (en) 2007-04-18 2008-10-18 Nautilus Biotech Oral dosage formulations of protease resistant polypeptides
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US20080287508A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Intermune, Inc. Altering pharmacokinetics of pirfenidone therapy
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US20070117841A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-24 Ozes Osman N Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2008077068A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Intermune, Inc. Method of providing pirfenidone therapy to a patient
US7566729B1 (en) * 2008-11-10 2009-07-28 Intermune, Inc. Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012193193A (ja) 2012-10-11
KR101699501B1 (ko) 2017-01-24
AU2011200385A1 (en) 2011-02-17
DE602009000986D1 (de) 2011-05-12
DK2191831T3 (da) 2011-06-20
TN2011000217A1 (en) 2012-12-17
SV2011003897A (es) 2011-08-09
SMT201100030B (it) 2011-09-09
HK1145138A1 (en) 2011-04-08
KR20110094295A (ko) 2011-08-23
CO6382132A2 (es) 2012-02-15
AU2011200385B2 (en) 2013-04-18
IL212064A (en) 2016-06-30
US20160250198A1 (en) 2016-09-01
US20110263656A1 (en) 2011-10-27
TWI419877B (zh) 2013-12-21
IL212064A0 (en) 2011-06-30
EP2505199A1 (en) 2012-10-03
SI2191831T1 (sl) 2011-07-29
HK1153668A1 (en) 2012-04-05
AU2009313302A1 (en) 2010-05-14
AU2010212371A1 (en) 2010-09-09
JP2012508253A (ja) 2012-04-05
US8592462B2 (en) 2013-11-26
CU20110100A7 (es) 2012-01-31
EP2343070A1 (en) 2011-07-13
PT2343070E (pt) 2015-01-14
HK1176002A1 (zh) 2013-07-19
CA2709997A1 (en) 2010-05-14
CA2765402A1 (en) 2010-05-14
US20170100381A1 (en) 2017-04-13
ES2525543T3 (es) 2014-12-26
EP2500019A1 (en) 2012-09-19
ME01189B (me) 2011-12-31
MX2011004904A (es) 2011-06-16
CN102209543A (zh) 2011-10-05
US7635707B1 (en) 2009-12-22
MY159353A (en) 2016-12-30
US20140073673A1 (en) 2014-03-13
CL2011000966A1 (es) 2011-08-19
BRPI0921022A2 (pt) 2015-12-29
NI201100091A (es) 2011-11-03
PL2343070T3 (pl) 2015-04-30
PL2191831T3 (pl) 2011-09-30
CY1111595T1 (el) 2015-10-07
EP2500019B1 (en) 2016-04-06
EP2343070B1 (en) 2014-10-15
AU2009313302B2 (en) 2011-01-06
TW201020232A (en) 2010-06-01
EP2191831A1 (en) 2010-06-02
HRP20141224T1 (en) 2015-03-27
US20190060299A1 (en) 2019-02-28
GEP201706719B (en) 2017-08-25
EA201170669A1 (ru) 2011-10-31
AU2010212371B2 (en) 2010-12-23
AP2011005740A0 (en) 2011-06-30
US20120077850A1 (en) 2012-03-29
SMT201500088B (it) 2015-05-05
US20170333411A1 (en) 2017-11-23
EP2191831B1 (en) 2011-03-30
ES2387421T3 (es) 2012-09-21
PE20110683A1 (es) 2011-10-20
RS53721B1 (en) 2015-04-30
JP2015007132A (ja) 2015-01-15
TW201341361A (zh) 2013-10-16
US20180200242A1 (en) 2018-07-19
RS51787B (en) 2011-12-31
MA32880B1 (fr) 2011-12-01
ZA201102411B (en) 2014-06-25
ES2578715T3 (es) 2016-07-29
CA2709997C (en) 2012-03-27
WO2010054294A1 (en) 2010-05-14
ATE503480T1 (de) 2011-04-15
US8609701B2 (en) 2013-12-17
CY1115862T1 (el) 2017-01-25
SI2343070T1 (sl) 2015-01-30
DK2343070T3 (en) 2015-01-05
ECSP11011039A (es) 2011-07-29
PT2191831E (pt) 2011-05-24
HRP20110478T1 (hr) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022482B1 (ru) Лечение пирфенидоном пациентов с атипичной функцией печени
US7566729B1 (en) Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
JP2015526528A (ja) ピルフェニドン療法の投与方法
CN105473144A (zh) 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
JP2001302514A (ja) フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬
US20190314351A1 (en) Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
AU2012205256B2 (en) Pirfenidone Treatment for Patients with Atypical Liver Function
WO2017097947A1 (en) Vismodegib and pirfenidone combination therapy
WO2007023754A1 (ja) FBPase阻害剤を含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM