KR20080025066A - 섬유성 상태의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 섬유증 상태, 예컨대 간, 신장 및 폐 섬유증, 뿐만 아니라 다른 신체 조직의 섬유증 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 치료 유효량의 B-세포 길항제를 상기의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법의 실행에 사용할 수 있는 예시적인 B-세포 길항제에는 B-세포 표면 항원에 대한 항체 (예를 들어, CD20에 대한 항체), 및 BAFF 길항제가 포함된다.
섬유증, 섬유증 상태, 섬유성 상태, B-세포 길항제, CD20
Description
본 발명은 섬유증 또는 섬유성 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 섬유증 상태를 치료하기 위한 B-세포 길항제 또는 고갈제의 사용에 관한 것이다.
조직 손상은 감염증, 자가면역 반응 및 물리적 손상을 비롯한 다양한 만성 또는 급성 자극으로부터 발생할 수 있다. 치유 과정은 보통 결합 조직이 실질 조직을 대체하는 시기를 포함한다. (문헌 [Wynn, Nature Reviews 4:583-594 (2004)]). 그러나, 이러한 과정이 계속 억제되지 않을 경우에, 영구적 흉터 조직의 형성이 발생할 수 있고, 특정 경우에는, 궁극적으로 장기부전 및 장기사를 유발할 수 있다.
섬유증 상태는 조직 손상에 이어지는 섬유성 물질 (예를 들어, 세포외 매트릭스)의 이상 및/또는 과잉 축적을 특징으로 하는 병적 증상이다. 섬유증 상태는 혈관 질환, 예컨대 심장 질환, 뇌 질환, 및 말초 혈관 질환과 연관될 뿐만 아니라, 피부, 신장, 폐, 장 및 간을 비롯한 모든 주요 조직 및 장기계에서의 섬유증식성 장애를 포함한다. (문헌 [Wynn, Nature Reviews 4:583-594 (2004)]). 섬유증 상태는 다양한 병리 군이지만, 대부분의 섬유증 상태에서 섬유성 조직 축적에 이르는 일반 기작은 공통의 요소를 갖는다고 여겨진다.
섬유증 상태를 치료하기 위한 대부분의 치료 방법은 일반적으로 섬유증의 발병에서 일익을 담당한다고 여겨지는 염증 반응을 표적으로 한다. (문헌 [Wynn, Nature Reviews 4:583-594 (2004)]). 섬유증 상태를 치료하기 위한 제약적 방법의 예는 면역억제성 약물, 예컨데 코르티코스테로이드, 기타 전통적인 면역억제제 또는 세포독성제 및 항섬유증제의 사용을 포함한다. 당업계에서는 섬유증 상태의 치료를 위한 신규의 더욱 구체적으로 표적화된 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 발명은, 적어도 부분적으로는, 실험상-유발된 섬유증 손상의 정도가 B-세포 결여이거나 약리학적으로 B-세포가 고갈된 마우스에서 상당히 감소되었으며, 이는 동물에서의 B-세포 결여 또는 B-세포 활성의 손상이 섬유증 상태를 치료하기 위한 효과적인 방법임을 나타내는 놀라운 발견에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 섬유증 상태의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 치료 유효량의 B-세포 길항제를 섬유증 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
섬유증은 관련된 특정 조직과 관계없이 유사한 생체 분자적 기작에 의해서 발생하는 것으로 여겨지기 때문에, 본 발명은 환자에서 임의의 조직에 영향을 미치는 임의의 섬유증 상태를 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 폐 (허파), 신장 (콩팥), 간 (간장), 피부, 혈관, 장 및 각막 조직의 섬유증을 치료, 감소 또는 지연시키는데 사용할 수 있다. 본 발명은 감염증, 자가면역 반응, 물리 적 손상, 화학약품, 당뇨병, 고혈압 등으로부터 발생한 조직 손상을 비롯한 임의 종류의 조직 손상으로부터 발생한 섬유증 상태를 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 구체적인 예시적 섬유증 상태는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
본 발명의 방법은 또한 섬유증 상태의 발병 위험이 있는 환자에게서 섬유증 상태가 발병하지 못하게 하는데 사용할 수 있다. 섬유증 상태의 발병 위험이 있는 환자는, 예를 들어, 폐, 신장 또는 간에서 상처 조직 축적을 야기 또는 자극한다고 알려져 있는 하나 이상의 환경 조건에 노출된 환자를 포함한다. 예시적인 환경 조건은, 예를 들어, 흡연 노출, 먼지 노출, 석면 노출, 과다 알코올 소비, 방사선 노출, 블레오마이신에 대한 노출, 실리카, 박테리아, 바이러스 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 섬유증 상태의 발병 위험이 있는 환자는 또한, 예를 들어, 당뇨병, 만성 천식, 루푸스, 경피증, 류마티스성 관절염, 혈관 질환, 녹내장, IgA 신경병, 알포트(Alports) 증후군을 갖는 개체, 뿐만 아니라 폐 이식 및/또는 신장 이식을 받은 개체를 포함한다.
본 발명의 방법의 실행에 사용할 수 있는 예시적인 B-세포 길항제는 B-세포의 성장, 생존, 증식 또는 기능 (면역글로불린 분비 포함)을 억제 또는 손상시킬 수 있거나, B-세포의 사멸 또는 파괴를 야기할 수 있는 임의의 분자 또는 화합물 (폴리펩티드, 리간드, 융합 단백질, 항체, 소분자 등)을 포함한다. 본 발명에 따른 B-세포 길항제는 B-세포를 고갈시키는 기능을 할 수 있지만, 필수적인 것은 아니다. 본 발명의 선택된 바람직한 실시양태는 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC), 보체 의존성 세포독성 (CDC) 또는 아폽토시스를 통해서 순환성 또는 기타 B-세포의 적어도 일부의 결여를 일으키는 B-세포 길항제의 사용을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위하여, 상기 길항제는 B-세포 고갈제라고 칭할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, B-세포 길항제 또는 고갈제는 B-세포 표면 항원에 대한 항체이다. 특히 바람직한 실시양태에서, B-세포 길항제는 CD20에 대한 항체이다. 본 발명의 방법의 실행에 사용할 수 있는 항-CD20 항체의 예는 리툭시마브 (리툭산(RITUXAN (등록상표)))이다.
본 발명의 기타 실시양태에서, B-세포 길항제는 B-세포에서 발현되는 BAFF 또는 BAFF 수용체 (BR3, BCMA, 또는 TACI)의 길항제이다. 당업자는 BAFF가 골수에서 비장으로 이동하며, 그 시간 동안 자가반응성 B-세포가 특히 발병의 여지가 있기 때문에, B-세포에 대한 잠재적인 생존 인자라는 것을 인식할 것이다. 따라서, BAFF와 BR 간의 상호작용을 중단시키기 위한 BAFF 길항제의 사용은 잠재적인 자가반응성 B-세포의 생성을 하향조절, 방해 또는 억제할 수 있다. 상기 관점에서, 유용한 길항제는 항-BAFF 항체 (예컨대 벨리무마브), 항-BR 항체, BAFF 또는 BR과 상호작용하는 소분자, 또는 리간드 기반 폴리펩티드 길항제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, BAFF 길항제는 면역글로불린 불변 영역에 연결된 BAFF 수용체의 전부 또는 일부를 포함하는 가용성 분자이다. 구체적인 예시적 폴리펩티드 BAFF 길항제는 아래에 더욱 상세하기 검토한다.
본 발명은 복수의 B-세포 길항제의 투여를 포함하는 방법을 추가로 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, CD20에 대한 항체 (예를 들어, 리툭시마브)를 BAFF 길항제와 함께 환자에게 투여한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 B-세포 길항제 및 1종 이상의 섬유증 상태를 치료하는데 유용한 1종 이상의 추가의 작용제의 투여를 포함하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 또한 1종 이상의 B-세포 길항제 및 1종 이상의 인테그린 수용체 길항제의 투여를 포함하는 방법을 포괄한다. 당업자가 인식하게도, 인테그린 수용체 길항제는 인테그린 또는 인테그린 수용체의 기능을 억제하는 펩티드, 항체, 가용성 리간드 또는 소분자, 예를 들어 αvβ6, αvβ5, αvβ8, α5β1, α1β1, α4β1 (VLA-4), α4β7 등을 포함할 수 있다. α4β1 인테그린 수용체에 특이적이로 결합하고 본 발명의 문맥상 섬유성 상태의 치료를 위한 B-세포 길항제와 병용할 수 있는 예시적인 항체는 나탈리주마브 (티사브리(Tysabri (등록상표)))이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 B-세포 길항제 및 1종 이상의 TGF-β 경로 억제제, 예컨대 TGF-β 리간드 길항제 또는 TGF-β 수용체 길항제 (예를 들어, 모노클로날 항체, 가용성 TGF-β RII-Fc 융합 단백질, LAP-Fc 융합 단백질, TGF-β RI 또는 RII 키나제 억제제, 소분자 억제제 등)의 투여를 포함하는 방법을 포괄한다.
당업자는 본원의 교시와 양립가능한 기타 항-섬유증제를 손쉽게 구별할 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 그의 바람직한 예시적 실시양태의 하기의 상세한 기재를 고려로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1A는 성체 마우스의 비장, 복강 (PC) 및 간에서의 B-세포 개체수를 보여준다. 림프구를 단리시키고 항-IgD (X-축) 및 항 IgM (Y-축)으로 염색하였다. 림프구 중 IgM+, IgD+ 세포의 백분율을 플롯에 나타낸다. 도 1B는 비장, 혈액, PC 및 간에서 단리된 B-세포에서 CD21, CD23 및 CD5의 발현 수준을 보여준다. 도 1C는 간 B-세포 및 비장 B-세포에 결합된 아넥신(Annexin) V의 양을 보여준다. 도 1D는 간내 B-세포 및 비장 B-세포의 증식 및 다양한 자극에 반응하는 CFSE 및 CD86 (B7.2)의 상향조절 정도를 보여준다.
도 2A는 B-세포 결여 마우스 (JH-/-) 및 야생형 마우스 (BALB/c)에서 단일 CCl4 투여 24시간 후 혈청으로의 간세포-특이적 효소 ALT의 방출에 의해서 평가한, 간 손상 정도를 보여준다. 도 2B는 오일 (대조군) 또는 CCl4의 6주간 투여 1주 후 B-세포 결여 마우스 (JH-/-) 및 야생형 마우스 (BALB/c)에서 콜라겐 특이적 염료인 시리우스 레드(Sirius Red)로 염색한 간 조직의 조직학적 분석을 보여준다. 도 2C 및 2D는 3개의 대표적인 실험에서 콜라겐 특이적 시리우스 레드 염색 (임의 단위)의 정량화를 보여준다. 실험 1 및 2 (도 2C)는 3.5 mg/kg CCl4의 6주 투여 1주 후 세포간 콜라겐 침착의 정도를 보여주고, 실험 3 (도 2D)은 1.75 mg/kg CCl4의 6주 투여 1주 후 세포간 콜라겐 침착의 정도를 보여준다. 세로방향 점들은 한 동물로부터의 일련의 섹션을 나타낸다. 평균 값은 막대로 보여준다.
도 3은 단일 CCl4 부하 1, 3 및 5일 후 B-세포 결여 마우스 (JH-/-) 및 야생형 마우스 (BALB/c)의 간 섹션의 조직 분석을 보여준다. 섹션들을 아폽토시스 특이적 TUNEL 염색 (상부 2개 줄), 평활근 액틴 염색 (αSMA) (중간 2개 줄), 또는 대식세포 특이적 F4/80 염색 (하부 2개 줄)에 적용하였다.
도 4A는 장기간 CCl4 처리 후 B-세포 및 T-세포 모두가 부족한 마우스 (RAG2-/-) 및 야생형 마우스로부터의 간 조직에서 콜라겐 침착의 조직 분석을 보여준다. 도 4B는 장기간 CCl4 처리 후 RAG2-/- 마우스 및 야생형 마우스로부터의 간 조직에서 세포간 콜라겐 침착의 정량화를 보여준다.
도 5A는 1.75 mg/kg CCl4의 6주 처리 후 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 유래 LMP2a 단백질을 발현하는 마우스 및 야생형 마우스로부터의 간 조직에서 세포간 콜라겐 침착의 정량화를 보여준다. 도 5B는 1.75 mg/kg CCl4의 6주 처리 후 표면 Ig를 발현하는 mIgM tg 마우스 및 야생형 마우스로부터의 간 조직에서 세포간 콜라겐 침착의 정량화를 보여준다.
도 6은 60 mg/kg/7일 또는 100 mg/kg/7일 블레오마이신의 투여 28일 후 야생형 "B6BWT" (C57BL/6J) 및 B-세포 결여 "B6BKO" (B6.129S2-lgh-6tmCgn/J) 마우스에서 α-평활근 액틴의 백분율을 보여준다.
도 7은 100 mg/kg/7일 블레오마이신 또는 식염수의 투여 28일 후 야생형 (C57BL/6J) 및 B-세포 결여 (B6.129S2-lgh-6tmCgn/J) 마우스로부터의 폐 조직의 면역 조직화학적 분석을 보여준다.
도 8은 28일 기간에 걸친 100 mg/kg/7일 블레오마이신의 투여 후 야생형 마우스 (C57BL/6J, 채워진 정사각형) 및 B-세포 결여 마우스 (B6.129S2-lgh-6tmCgn/J, 속이 빈 정사각형)의 생존 백분율을 보여준다.
도 9A, 9B, 9C 및 9D는 일측성 요관 폐쇄를 적용시키거나 (Op) 수술하지 않은 (Unop) 야생형 "B6Bwt" (C57BL/6J) 및 B-세포 결여 "B6Bko" (B6.129S2-lgh-6tmCgn/J) 마우스에서 α-평활근 액틴 (도 9A), 세포간 섬유증 (도 9B), 팽창된 세뇨관 (도 9C) 및 건강한 세뇨관 (도 9D)의 백분율을 보여준다.
도 10은 일측성 요관 폐쇄를 적용 (수술)시키거나 수술하지 않은 야생형 (C57BL/6J) 및 B-세포 결여 (B6.129S2-lgh-6tmCgn/J) 마우스에서 얻은 트리크롬 염색된 신장 조직의 조직 분석을 보여준다.
도 11은 블레오마이신 비처리 (대조군), 블레오마이신 처리 및 블레오마이신 + 항-CD20 모노클로날 항체 처리 마우스의 폐에서 B-세포수를 보여준다.
도 12는 블레오마이신 비처리 (대조군), 블레오마이신 처리 및 블레오마이신 + 항-CD20 모노클로날 항체 처리 마우스에서 비장 B-세포수를 보여준다.
도 13은 비처리 마우스의 폐로부터, 또는 블레오마이신 주입 9일 후 및 B-세포 고갈 항-CD20 모노클로날 항체, 또는 PBS로 처리한 마우스로부터 단리시킨 B-세포의 유세포 분석을 보여준다.
도 14는 1.75 mg/kg CCl4 의 6주 처리 후 B-세포 고갈 항-CD20 항체, 이소형 대조군 항체, 또는 PBS로 처리한 마우스로부터의 간 조직에서 평활근 액틴 면역염색의 정량화를 보여준다. 다이아몬드, 정사각형, 삼각형 및 원형은 나타내는 바와 같이 처리한 개별 마우스에서 얻은 결과를 나타낸다.
본 발명은 섬유증 또는 섬유성 상태를 치료, 완화, 감소 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 치료 유효량의 B-세포 길항제를 상기의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "섬유증 상태"라는 표현은 섬유성 조직, 상처 조직, 결합 조직, 및/또는 세포외 매트릭스 (ECM) 물질이 조직 손상 (예를 들어, 감염증, 자가면역 반응, 물리적 손상, 화학적 손상, 당뇨병, 고혈압 등)에 반응하는 체내 하나 이상의 조직 상에 또는 내부에 축적되는 임의의 증상을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "섬유증 상태"라는 표현 및 "섬유성 상태"라는 표현은 동일한 의미를 갖는다.
예시적인 섬유증 상태는
(I) 섬유증, 예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 방사선 유발된 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 경피증, 블레오마이신 유발된 폐 섬유증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발된 폐 섬유증, 급성 폐 손상 및 (박테리아성 폐렴 유발된, 외상 유발된, 바이러스성 폐렴 유발된, 환기기 유발된, 비-폐 패혈증 유발된, 및 호흡 유발된) 급성 호흡 곤란과 연관된 폐 질환;
(II) 손상/섬유증 (신장 섬유증), 예를 들어, 루푸스, 당뇨병, 경피증, 사구체 신장염, 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신장병, 고혈압, 동종이식, 루푸스, 및 알포트와 연관된 만성 신장병;
(III) 장 섬유증, 예를 들어, 경피증, 및 방사선 유발된 장 섬유증;
(IV) 간 섬유증, 예를 들어, 경화증, 알코올 유발된 간 섬유증, 비알코올성 지방간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담관 경화증, 감염증 또는 바이러스 유발된 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염증), 및 자가면역성 간염;
(V) 예를 들어, 방사선 유발된 두경부 섬유증;
(VI) 각막 흉터, 예를 들어, LASIX, 각막 이식, 및 섬유주 절제;
(VII) 예를 들어, 화상 유발된 및 수술상 비대 흉터 및 켈로이드; 및
(VIII) 기타 섬유성 질환, 예를 들어, 사르코이드증, 경피증, 척추 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 죽상동맥경화증, 베게너(Wegener) 육아종증, 혼합형 결합 조직 질환, 및 페로니(Peyronie) 질환
을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같은 "상기 치료가 필요한 환자"라는 표현은 1종 이상의 섬유증 상태, 예컨대 앞서 나열한 임의의 섬유증 상태에 대한 치료가 필요한 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. "상기 치료가 필요한 인간"은 체내 하나 이상의 장기 상에 또는 내부에 섬유성 조직, 상처 조직, 및/또는 세포외 매트릭스 물질 (예를 들어, 콜라겐, 비멘틴, 액틴 등)의 축적을 갖는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. "상기 치료가 필요한 환자"는 1종 이상의 섬유증 상태의 임상적 진단을 받은 인간 또는 비-인간 동물일 수 있지만, 반드시 그렇지는 않다. "상기 치료가 필요한 환자"는 섬유증 상태의 하나 이상의 증상을 나타내는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. (문헌 [Khalil and O'Connor, Canadian Medical Journal 171:153-160 (2004)]). 예를 들어, "상기 치료가 필요한 환자"는 간의 섬유증 상태 (예를 들어, 바이러스성 간염, 알코올 남용, 약물, 철 또는 구리의 과부하에 기인한 대사 질환, 간세포 또는 담관 상피의 자가면역성 공격, 또는 선천성 이상에 의해서 야기되는 간 조직 손상 또는 흉터) (문헌 [Friedman, J. Biol. Chem. 275:2247-2250 (2000)]); 폐의 섬유증 상태 (예를 들어, 특발성 세포간 폐렴을 비롯한 자극적 사례에 대한 폐의 염증성 반응에 의해서 야기되거나 거기에 관련된 폐 조직 손상 또는 상처) (문헌 [Grantziotis et al., J. Clin. Invest. 114:319-321 (2004)]); 피부 또는 기타 장기(들)의 경피증 (문헌 [Trojanowska, Frontiers Biosci. 7:d608-618 (2002)]); 및/또는 신장의 섬유증 상태 (예를 들어, 사구체경화증 또는 요관 세포간 섬유증에 관련된 신장 조직 손상 또는 상처) (문헌 [Negri, J. Nephrol. 17:496-503 (2004)])의 하나 이상의 증상을 나타내는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, "상기 치료가 필요한 환자"는 자가면역성 장애를 갖지 않고/않거나 자가면역성 장애를 가질 위험이 없다. 예를 들어, "상기 치료가 필요한 환자"는 하나 이상의 자가면역성 장애의 임상적 진단을 받지 않은 환자일 수 있지만, 반드시 그렇지는 않다. "상기 치료가 필요한 환자"는 하나 이상의 자가면역성 장애의 하나 이상의 증상을 나타내지 않는 환자일 수 있지만, 반드시 그렇지는 않다. 본원에 사용되는 바와 같이 "자가면역성 장애"라는 용어는 개체의 자가 (자신의) 항원 및/또는 조직에서 발생하고 그것에 관련된 비-악성 질환 또는 장애를 의미한다. (예를 들어, 미국 공개 특허 출원 제2005/0095243호 참조.) 따라서, 본 발명의 특정 예시적 실시양태에서, "상기 치료가 필요한 환자"는 하나 이상의 하기의 자가면역성 장애: 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신홍반 루푸스 (SLE), 베게너 질환, 염증성 장 질환, 특발성 혈소판감소 자색반 (ITP), 혈전성 혈소판감소 자색반 (TTP), 자가면역성 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신장병, IgM 다발신경병증, 중증 근무력증, 혈관염, 당뇨병, 레이노드(Reynaud) 증후군, 쇼그렌(Sjogren) 증후군 또는 사구체신염의 하나 이상의 증상의 임상적 진단을 받지 않거나 하나 이상의 증상을 나타내지 않는 환자이다.
비-인간 동물은 예를 들어 가축 및 농장용 동물, 뿐만 아니라 동물원 동물, 스포츠용 동물 및 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 말, 소 등)을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "치료 유효량"이라는 표현은 B-세포 길항제 또는 해당 섬유증 상태의 증상을 예방, 완화, 치료 또는 개선하는데 효과적인 길항제의 양을 가리킨다. 예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 B-세포 길항제의 치료 유효량은 섬유증 상태의 1종 이상의 마커의 감소를 야기하기에 충분한 B-세포 길항제의 양일 수 있다. 섬유증 상태의 예시적 마커는 예를 들어 콜라겐 침착, 평활근 액틴 침착 등을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, B-세포 길항제의 치료 유효량은 B-세포 길항제의 투여 이전에 관찰된 콜라겐 침착 수준에 비하여 콜라겐 침착에서 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 야기하기에 충분한 B-세포 길항제의 양이다. 본 발명의 다른 특정 실시양태에서, B-세포 길항제의 치료 유효량은 B-세포 길항제의 투여 이전에 관찰된 평활근 액틴 침착 수준에 비하여 평활근 액틴 침착에서 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 야기하기에 충분한 B-세포 길항제의 양이다. 더욱 다른 실시양태에서, B-세포 길항제의 치료 유효량은 B-세포 길항제의 투여 이전에 관찰된 장기 기능 (예를 들어, 간 기능, 폐 기능, 신장 기능)에 비하여 장기 기능에서 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 개선을 야기하기에 충분한 B-세포 길항제의 양이다.
B-세포 길항제 또는 고갈제
본원에 사용되는 바와 같은 "B-세포 길항제"라는 표현은 B-세포의 성장, 생존, 증식 또는 기능을 (예를 들어, B-세포에 의해서 유발되는 호르몬 반응의 감소 또는 예방에 의해서) 억제, 손상, 지연, 완화 또는 하향조절하는, 또는 B-세포 집단의 모두 또는 일부의 사멸 또는 파괴를 야기하는 임의의 물질 또는 작용제를 의미한다. 후자의 경우, 상기 B-세포 길항제는 B-세포 고갈제로 칭할 수 있다. B-세포 길항제는 B-세포 표면 항원에 결합하거나 그것과 상호작용하거나 B-세포 기능을 억제하는 세포내 신호전달 분자와 상호작용하는 합성 또는 천연-서열 펩티드 및 소분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, B-세포 길항제는 세포독성제에 융합되거나 그것과 콘쥬게이션될 수 있다. 본 발명의 더욱 다른 실시양태에 따르면, B-세포 길항제는 융합 단백질 (예를 들어, BR-Fc) 또는 항체, 예를 들어, 1종 이상의 B-세포 항원에 대한 항체이다.
앞서 나타낸 바와 같이, B-세포 길항제는 환자에 대한 B-세포 길항제의 투여시 또는 투여후 B-세포를 고갈시키는 작용제일 수 있다. 예를 들어, B-세포 길항제는 B-세포 길항제의 투여 24 내지 100시간 이내에 B-세포의 2% 내지 100% 고갈을 야기할 수 있다.
예를 들어, B-세포 길항제는 (예를 들어, 미국 특허 제6,399,061호에 나타낸 바와 같이) B-세포 길항제의 투여 24시간 이내에 말초 B-세포의 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 100% 고갈을 야기할 수 있다.
다르게는, B-세포 길항제는 B-세포 길항제의 투여 48시간 이내에 말초 B-세포의 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 100% 고갈을 야기할 수 있다.
다른 실시양태에서, B-세포 길항제는 B-세포 길항제의 투여 72시간 이내에 말초 B-세포의 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 100% 고갈을 야기할 수 있다.
섬유증 상태를 치료하기 위한 B-세포 길항제 또는 고갈제의 능력은 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 섬유증 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 예시적인 섬유증 모델은 예를 들어 외상-유발된 섬유증 모델 (예를 들어, 수술적 외상 또는 장기 이식, 화상, 담관 폐색, 일측성 요관 폐쇄, 허혈성 재관류, 환기기 유발된 폐 손상, 혈관 풍선 손상, 신장절제, 조사, 외상성 대동정맥루, 및 급성 심실 조율); 독소 또는 약물-유발된 섬유증 모델 (예를 들어, 블레오마이신, 석면, 실리카, 오발부민, 아세트알데히드, 사염화탄소, 콘카나발린 A, 염화비닐, 트리니트로벤젠 술폰산, 옥사졸론, 시클로스포린 A, 황산니켈, 및 세룰레인); 자가면역성 질환 또는 기능부전 면역-매개된 섬유증 모델 (예를 들어, 항체 및 면역-복합 질환 모델, 장기-이식 거부, 견피성 (Tsk)-마우스 모델, 허혈성-재관류 손상, 이식편-대-숙주 유발된, 및 류마티스성 관절염); 만성 감염성 질환-유발 섬유증 모델 (스키스토소마(Schistosoma) 종 또는 만성 바이러스성 간염, 아스페르길루스 퍼미가투스(Aspergillus fumigatus), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 및 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)); 및 유전자조작 마우스 모델 또는 바이러스 감염 마우스 (예를 들어, 변형 성장 인자-β (TGF-β) 또는 TGF-β-수용체 트랜스제닉 및 넉아웃 마우스, 신호전달-분자-결여 마우스 (예를 들어, 모체-대-데카펜타플레직 동족체 3 (SMAD3)-결여 마우스), Col4A3 결여 마우스 (알포트), TGF-β 활성화에 영향을 미치는 분자가 결여된 마우스 (예를 들어, α1-인테그린 또는 매트릭스 메탈로프로페나제 9), 및 시토킨-유전자 트랜스제닉, 바이러스 감염된, 및 넉아웃 마우스 (예를 들어, 종양-괴사 인자, 인터류킨-4 (IL-4), IL-13 또는 IL10))를 포함한다. (문헌 [Wynn, Nature Reviews 4:583-594)]). 본 발명의 B-세포 길항제는 예를 들어 섬유증의 상태를 개선시키거나 섬유성 손상의 정도를 감소, 지연, 약화 및/또는 완화시키거나 섬유성 손상의 1종 이상의 마커를 감소시키기 위한, 앞서 언급한 임의의 섬유증 모델에서 나타낸 B-세포를 포함한다. 섬유증의 상태를 개선시키거나 앞서 언급한 섬유증 모델 중 임의의 하나에서 섬유성 손상의 정도를 감소시키기 위한 그들의 능력에 있어서 B-세포 길항제를 비롯한 작용제를 평가하는 것은 당업자의 기술 및 지식에 속한다.
항체
본 발명의 B-세포 길항제 또는 고갈제는 항체일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "항체"라는 용어는 예를 들어 천연 항체, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어, 2특이적 항체), 항체 단편 (예를 들어 1종 이상의 항원에 결합하고/하거나 그것을 인식하는 항체 단편), 기타 다가 항체 구축물, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 (문헌 [Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551 (1993)]; [Jakobovits et al., Nature 362:255-258 (1993)]; [Briggermann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993)]; 미국 특허 제5,591,669호 및 제5,545,807호), 항체 파지 라이브러리로부터 단리된 항체 및 항체 단편 (문헌 [McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)]; [Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)]; [Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)]; [Marks et al., Bio.Technology 10:779-783 *1992)]; [Waterhouse et al., Nucl. Acids Res. 21:2265-2266 (1993)])을 포함한다. 항체의 제조 및 사용 방법은 당업계에 주지되어 있다 (예를 들어 WO 00/67796 및 그 안에 인용한 참조문헌 참조).
본 발명과 관련하여 B-세포 길항제 또는 고갈제로서 특히 유용한 두 항체는 뮤린/인간 키메라 항체인 리툭시마브, 및 뮤린 CDR을 포함하는 인간화 항체인 2H7이다. 리툭시마브는 U.S.P.N 6,399,061에 개시되어 있고, 2H7 및 그의 변이체는 WO 04/056312에 개시되어 있다. 상기 각각의 문헌은 그 전체로 참고로 본원에 포함된다.
본원의 교시와 양립가능한 기타 항-CD20 항체는 바이오겐-아이덱(Biogen-Idec)으로부터 상업적으로 입수가능한 "Y2B8" 또는 "이브리투모마브 티욱세탄" 제발린(ZEVALIN (등록상표))으로 칭하는 이트륨-[90]-표지된 2B8 뮤린 항체 (또한 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,736,137호 참고); 131I-B138 항체를 생성하기 위해서 131I로 임의로 표지될 수 있는, "토시누모마브"이라고도 칭하는 뮤린 IgG2a "B1" (벡사르(BEXXAR (등록상표)) (본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,595,721호); 뮤린 모노클로날 항체 "1F5" (문헌 [Press et al., Blood 69:584-591 (1987) 및 "프레임워크 패치" 또는 인간화 1F5를 비롯한 그의 변이체 (WO03/002607); ATCC 수탁물 HB-96450); 휴맥스(HuMax (등록상표))-CD20 (완전 인간 IgG1 항체, 미국 공개 특허 출원 제2004/167319호; WO04/035607, 덴마크 소재의 젠마브(Genmab)), AME-133 (최적화 CDR 이식된 항체, 미국 공개 특허 출원 제2005/025764호; WO04/103404, 어플라이드 몰리큘라 에볼루션(Applied Molecular Evolution), 휴마림(HumaLym (등록상표)) (완전 인간 항체, 인트라셀(Intracel)), 및 hA20 (인간화 IgG1 항체, 미국 공개 특허 출원 제2003/0219433; WO00/74718, 이뮤노메딕스(Immunomedics)); 및 인터내셔널 류코사이트 타이핑 워크샵(International Leukocyte Typing Workshop)으로부터 입수가능한 모노클로날 항체 L27, G28-2, 93-1B3, B-C1 또는 NU-B2 (문헌 [Valentine et al., In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987)])를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "항체 단편"이라는 용어는 바람직하게는 항원-결합 또는 가변성 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함하는 분자이다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 단일 사슬 Fv (scFv) 단편, 도메인 결여 항체, 다이아바디(diabody), 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 "천연 항체"라는 용어는 2개의 동일 경(L)쇄 및 2개의 동일한 중(H)쇄로 구성된, 약 150,000 돌턴의 헤테로사량체 글리코단백질을 의미한다. 각 경쇄는 1개의 공유 디술피드 결합에 의해서 중쇄에 연결되는데, 디술피드 연결의 개수는 여러 면역글로불린 이소형의 중쇄 중에서 바뀔 수 있다. 각 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 떨어져 있는 사슬내 디술피드 연결을 갖는다. 각 중쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인 (VH)에 이어서 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 한쪽 말단에 가변 도메인 (VL) 및 다른쪽 말단에 불변 도메인을 갖고; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기가 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이의 경계를 형성한다고 여겨진다.
"가변"이라는 용어는 가변 도메인의 특정 부분이 항체 중 서열이 매우 다르며, 특정 항원에 대한 각 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 가리킨다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인 전부에 반드시 고르게 분포될 필요는 없다. 가변성은 일반적으로 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 양자 모두에서 과가변 영역이라고 칭하는 세 절편에 집중되어 있다. 더욱 고도로 보존된 가변 도메인은 O-시트 구조를 연결하며, 일부 경우에 그의 일부를 형성하는 루프를 형성하는, 3개의 과가변 영역에 연결된, 대개는 P-시트 구조를 채택하는 4개의 FR을 포함한다. 각 사슬의 과가변 영역은 FR에 의해서 매우 근접하여 서로 유지되며, 다른 사슬로부터의 과가변 영역과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Jealth Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]). 불변 도메인은 항원에 항체를 결합시키는데 직접 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능, 예컨대 항체 의존적 세포 세포독성 (ADCC)에서의 항체의 관여를 나타낸다.
항체의 파파인 소화는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 "Fab" 단편, 및 그의 명칭이 손쉽게 결정화하는 그의 능력을 반영하는 잔류 "Fc" 단편으로 칭하는 2개의 동일한 항원-결합 단편을 생성한다. 펩신 처리로 2개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 가교 항원이 가능한 F(ab')2 단편이 수득된다.
"Fv"는 완전 항원-인식 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소의 항체 단편이다. 상기 영역은 밀접한 비-공유 결합의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 각 가변 도메인의 3개의 과가변 영역이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면에 항원-결합 부위를 한정하는 것은 상기 배열이다. 총괄적으로, 상기 6개의 과가변 영역은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 대하여 특이적인 단지 3개의 과가변 영역을 포함하는 Fv의 절반)이라도, 전체 결합 부위보다는 낮은 친화력이지만, 항원을 인식 및 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 경첩 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇개의 잔기의 첨가에 의해서 Fab 단편과 구별된다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 1개 이상의 유리 티올기를 보유하는 Fab'에 대한 본원에서의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 그 사이에 경첩 시스테인을 갖는 Fab' 단편 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
척추동물 종으로부터의 항체 (면역글로불린)의 "경쇄"는 그들 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 칭하는 2개의 명확히 구별되는 유형 중 하나에 할당할 수 있다.
그들 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체는 여러 부류에 할당될 수 있다. 무손상 항체의 5개의 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있고, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 더 나뉠 수 있다. 항체의 여러 부류에 해당하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ라고 칭한다. 면역글로불린의 여러 부류의 서브유닛 구조 및 3차원 구조는 주지되어 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"라는 표현은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 의미하며, 여기서 상기 도메인은 폴리펩티드 단일 사슬에 존재한다. 바람직하게는 Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성하도록 해 주는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. (문헌 [Plueckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)].
본원에 사용되는 바와 같은 "다이아바디"라는 용어는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 소단편을 가리키며, 상기 단편은 동일 폴리펩티드 사슬 (VH - VL) 내의 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 동일 사슬에서 2개의 도메인 사이에 쌍을 만들기에는 너무 짧은 링커를 사용하여, 상기 도메인을 억지로 또다른 사슬의 상보성 도메인과 쌍을 이루게 하고, 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. (EP 404,097; WO 93/11161; 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)]).
폴리클로날 항체는 관련된 항원 및 보조제의 복수의 피하 (sc) 또는 복막내 (ip) 주사에 의해서 동물에서 생기는 항체를 포함한다. 관련된 항원은 면역시킬 종에서 면역성인 단백질, 예를 들어 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 티로글로불린, 또는 대두 트립신 억제제에 2관능제 또는 유도제, 예를 들어, 말레이미도벤조일 술포숙신이미드 에스테르 (시스테인 잔기를 통해서 콘쥬게이션), N-히드록시숙신이미드 (리신 잔기를 통함), 글루타르알데히드, 숙신산 무수물, SOCl2 또는 R1N=C=NR (여기서 R 및 R1은 다른 알킬기임)을 사용하여 콘쥬게이션시킬 수 있다.
폴리클로날 항체를 생성하기 위해서, 동물을 예를 들어 100 ㎍ 또는 5 ㎍의 단백질을 합치거나 프로인트(Freund) 완전 보조제 3부피와 콘쥬게이션 (각각 토끼 또는 마우스의 경우)시키고, 복수의 부위에서 상기 용액을 피내 주사하여 항원, 면역성 콘쥬게이트, 또는 유도체에 대하여 면역화시킨다. 1개월 후 상기 동물을 본래 양의 1/5 내지 1/10의 펩티드로 추가접종하거나 복수의 부위에서 피하 주사에 의해서 프로인트 완전 보조제에 콘쥬게이션시킨다. 7 내지 14일 후 상기 동물을 출혈시키고 혈청을 항체 적정가에 대하여 검정하였다. 동물은 상기 적정가가 편평해질 때까지 추가접종시킨다. 바람직하게는, 상기 동물은 동일 항원의 콘쥬게이트로 추가접종하지만, 다른 단백질에 및/또는 다른 가교 시약을 통해서 콘쥬게이션시킨다. 콘쥬게이트는 또한 단백질 융합체로서 재조합 세포 배양물로 제조할 수 있다. 또한, 백반과 같은 응집제를 적합하게 사용하여 면역 반응을 강화시킨다.
본원에 사용되는 바와 같은 "모노클로날 항체"라는 용어는 실질적으로 동종인 항체, 예를 들어 가능한 천연 발생적 돌연변이 또는 존재할 수 있는 소수의 번역후 변이를 제외하고 실질적으로 동일한 집단을 포함하는 개별 항체의 집단으로부터 얻은 항체를 가리킨다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원 부위로 향한다. 또한, 여러 결정기 (에피토프)로 향하는 여러 항체를 전형적으로 포함하는 종래의 (폴리클로날) 항체 제제와 달리, 각 모노클로날 항체는 항원에 있는 단일 결정기를 향한다. 그들의 특이성에 더하여, 모노클로날 항체는 그들이 다른 면역글로불린에 의해서 오염되지 않은 하이브리도마 배양액으로 합성된다는 것이 장점이다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득한 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 필수적인 생성으로 해석되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용할 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al., Nature 256:495 (1975)]에 최초로 기재된 하이브리도마법에 의해서 제조될 수 있거나, 재조합 DNA법 (예를 들어 미국 특허 제4,816,567호 참고)에 의해서 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한 예를 들어 문헌 [Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)] 및 [Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "모노클로날 항체"라는 용어는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래한 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서 해당 서열과 동일하거나 동종인 "키메라" 항체 (면역글로불린)를 포함하며, 나머지 사슬(들)은, 그들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 또다른 종 (예를 들어, 마우스 또는 래트)으로부터 유래되거나 또다른 항체 부류 또는 하위부류에 속한 항체, 뿐만 아니라 상기 항체의 단편에서의 해당 서열과 동일하거나 동종이다 (미국 특허 제4,816,567; 문헌 [Morrison et al., Proc., Natl, Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)]). 본원에서 관심있는 키메라 항체는 비-인간 영장류 (예를 들어 비비, 붉은털 원숭이 또는 키노몰구스 원숭이와 같은 구세계 원숭이) 및 인간 불변 영역 서열로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열을 포함하는 "영장류화" 항체를 포함한다 (미국 특허 제5,693,780호).
본원에 사용되는 바와 같은 비-인간 (예를 들어 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체를 가리킨다. 대부분에 있어서, 인간화 항체는 수령체의 과가변 영역으로부터의 잔기가 예컨대 원하는 특이성, 친화성, 및 용량을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종 (공여체 항체)의 과가변 영역으로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 해당 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수령체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 상기 변형은 항체 성능을 더 정제하기 위해서 행해진다. 일반적으로, 인간화 항체는 과가변 루프 전부 또는 실질적으로 전부가 비-인간 면역글로불린에서의 것들에 해당하고, FR의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열에서의 것들인 1개 이상, 전형적으로는 2개의 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함할 것이다. 인간화 항체는 임의로 또한 적어도 일부의 면역글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린에서의 것을 포함할 것이다. (문헌 [Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)]; [Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)]; [ Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)]; [Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]; WO 00/67796).
본원에 사용되는 바와 같은 "과가변 영역"이라는 용어는 항체-결합을 초래하는 항체의 아미노산 잔기를 가리킨다. 과가변 영역은 "상보성 결정 영역" ("CDR")으로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3)) (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]), 및/또는 "과가변 루프"로부터의 상기 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에서 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3))을 포함한다. (문헌 [Chothia and Le나 J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]). "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 과가변 영역 이외의 가변 도메인 잔기이다.
B-세포 표면 항원
본 발명의 특정 실시양태에서, B-세포 길항제는 B-세포 표면 항원에 대한 항체이다. 본원에 사용되는 바와 같은, "B-세포 표면 항원"이라는 표현은 B 림프구의 표면에 발현되는 임의의 항원을 의미한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, "B-세포 표면 항원"은 건강한 개체에서 B-세포의 표면에 발현되는 항원이다. 다른 실시양태에서, "B-세포 표면 항원"은 질환 상태를 앓는 개체의 B-세포 표면에 발현되는 항원이다. 더욱 다른 실시양태에서, "B-세포 표면 항원"은 건강한 개체 및 질환 상태를 앓는 개체 양자 모두에서 B-세포의 표면에 발현되는 항원이다. 본 발명의 일부 실시양태에 따르면, B-세포 표면 항원은 비-B-세포에서보다 B-세포에서 더 큰 정도 (예를 들어, 2배 더, 3배 더, 4배 더, 5배 더, 10배 더, 100배 더, 또는 그 이상)로 발현된다. 다르게는, 특정 실시양태에 따르면 B-세포 표면 항원은 비-B-세포에서와 동일한 정도로 또는 그보다 더 적은 정도로 B-세포에서 발현될 수 있다. 특정 B-세포 표면 항원은 비-B-세포에서 및/또는 활성화된 B-세포에서 구조적으로 발현될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, B-세포 표면 항원은 B-세포에서만 발현된다.
예시적인 B-세포 표면 항원은 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD52, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 백혈구 표면 마커를 포함한다. 다른 예시적인 B-세포 표면 항원은 톨-유사 수용체 (예를 들어, TLR-7 및 TLR-9), 케모킨 수용체 (예를 들어, CXCR3), 및 에이프릴(APRIL) (문헌 [Medema et al., Cell Death Differ. 10:1121-1125 (2003)])을 포함한다. BAFF 수용체 (VAFFR/BR3, BCMA 및 TACI)를 또한 본 개시물의 목적을 위한 B-세포 항원으로 간주할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, B-세포 표면 항원은 CD19이다. "CD19" 항원은 예를 들어 HD237-CD19 또는 B4 항체에 의해서 확인되는 ~90kDa 항원을 가리킨다 (문헌 [Kiesel et al., Leukemia Research II 12:1119 (1987)]). CD19는 혈장 세포로의 최종 분화 직전까지의 줄기 세포 단계로부터의 계통의 분화 내내 세포에서 발견된다. CD19에 대한 B-세포 표면 항원의 결합은 CD19 항원의 내재화를 야기할 수 있다.
B-세포 길항제는 예를 들어 B-세포를 인식하는 Lym-1, IgG2a 항체; B2, CD21 항원을 향하는 항체; B3, CD22 항원을 항하는 항체; 또는 J5, CD10 항원을 향하는 항체일 수 있다 (미국 제5,843,398호). 본 발명의 문맥상 B-세포 길항제로서 유용한 항-CD22 항체는 예를 들어 미국 특허 제5,484,892호, 제5,789,557호, 및 제5,789,554호, WO 98/42378, WO 00/20864, 및 WO 98/41641, 및 문헌 [D. et al, J. Immunol. 134:1524 (1985)], [Dorken et al, J. Immunol. 150:4719 (1993)] 및 [Engel et al, J. Immunol. 150:4519 (1993)]에 기재되어 있다. 이와 관련하여, 항-CD22 항체 에프라투주마브는 본 발명에서 특히 유용하다.
본 발명의 문맥상 B-세포 길항제로서 사용할 수 있는 추가의 예시적인 CD22 항체는 예를 들어 미국 특허 제5,484,892호, 제5,789,557호 및 제6,846, 476호 및 WO98/42378, WO00/20864, 및 WO98/41641에 기재되어 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, B-세포 표면 항원은 CD23이다. CD23은 IgE에 대한 저친화성 수용체이다. CD23은 세포 부착을 매개하고, IgE 및 히스타민 방출을 조절하고, B-세포를 아폽토시스로부터 구하고 골수세포 성장을 조절한다고 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Conrad, Annu Rev Immunol 8:623-645 (1990)]; [ Delespesse et al., Adv. Immunol. 49:149-191 (1991)]; [Bonnefoy et al., Curr Opin Immunol 5:944-947 (1993)] 참고. CD23에 대한 특이적 항체 및 그들의 사용은 예를 들어 문헌 [Rector et al., Immunol. 55:481-488 (1985)]; [Suemura et al., J. Immunol. 137:1214-1220 (1986)]; [Noro et al., J. Immunol. 137:1258-1263 (1986)]; [Bonnefoy et al., J. Immunol. 138:2970-2978 (1987)]; [Flores-Romo et al., Science 261:1038-1046 (1993)]; [Sherr et al., J. Immunol. 142:481-489 (1989)]; [Pene et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85:6880-6884 (1988)]; Bonnefoy et al. (WO87/07302); Bonnefoy et al. (WO96/12741); [Bonnefoy et al., Eur J. Immunol. 20:139-144 (1990)]; [Sarfati et al., J. Immunol. 141:2195-2199 (1988)] 및 [Wakai et al., Hybridoma 12:25-43 (1993)]에서 검토하였으며, 또한 미국 특허 제7,008,623호; 제6,893, 638호; 및 제6,011,138호를 참고한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, B-세포 표면 항원은 CD80이다. CD80 ("B7.1"로도 알려짐)은 면역 반응의 생성에 중요한 것으로 밝혀졌다. (문헌 [Axuma et al., J. Exp. Med. 177:845-850 (1993)]; [Freeman et al., J. Immunol. 143:2714-2722 (1989)]; [Hathcock et al., Science 262:905-911 (1993)]; [Hart et al., Immunol. 79:616-620 (1993)]). 예를 들어 "IDEC-114"라고 명하는 인간 CD80에 특이적인 영장류화 IgG1 항체를 비롯한 CD80에 특이적인 항체가 기술되어 있다 (미국 특허 제5,736,137호; 제6,113,898호).
본 발명의 특정 바람직한 실시양태에 따르면, B-세포 표면 항원은 CD20이다. "CD20"은 말초 혈액 또는 임파성 장기로부터의 B-세포의 90% 초과가 표면에서 발견되는 ~35 kDa 비-글리코실화 인단백질이다. CD20은 초기 전-B-세포 발생 도중에 발현되며 혈장 세포 분화까지 잔류한다. CD20은 정상 B-세포 뿐만 아니라 악성 B-세포 양자 모두에 존재한다. 문헌에서 CD20의 다른 명칭은 "B-림프구-제한 항원" 및 "Bp35"를 포함한다. CD20 항원은 예를 들어 문헌 [Clark et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 82:1766 (1985)]에 기재되어 있다.
CD20에 대한 항체
본 발명의 B-세포 길항제는 CD20에 대한 항체일 수 있다. B-세포 길항제로서 기능하는 당업계에 공지된 CD20에 대한 임의의 항체를 본 발명의 문맥상 사용할 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 제6,682,734호, 제6,538,124호, 제6,528,624호, 제6,455,043호, 제6,410,391호, 제6,399,061호, 제6,368,596호, 제6,287,537호, 제6,242,195호, 제6,224,866호, 제6,171,586호, 제6,194,551호, 제6,120,767호, 제6,015,542호, 제6,090,365호, 제5,849,898호, 제5,843,439호, 제5,843,398호, 제5,776,456호, 제5,736,137호, 제5,721,108호, 제5,677,180호, 제5,595,721호, 제5,500,362호, 제4,861,579호; 미국 공개 특허 출원 제2005/0069545호, 제2005/0053602호, 제2005/0025764호, 제2004/016319호, 제2004/0093621호, 제2003/0219433호, 제2003/0157108호, 제2003/0147885호, 제2003/01339301호, 제2003/0103971호, 제2003/0095963호, 제2003/0082172호, 제2003/0068664호, 제2003/0026801호, 제2003/0021781호, 제2002/0197256호, 제2002/0197255호, 제2002/0128448호, 제2002/0058029호, 제2002/0041847호, 제2002/0012665호, 제2002/0009444호, 제2002/0006404호, 제2002/0004587호; 국제 공개 특허 출원 제WO00/09160호, 제WO00/27428호, 제WO00/27433호, 제WO00/44788호, 제WO01/10462호, 제WO01/10461호, 제WO01/10460호, 제WO02/04021호, 제WO01/74388호, 제WO01/80884호, 제WO01/97858호, 제WO02/34790호, 제WO02/060955호, 제WO02/096948호, 제WO02/079255호, 제WO98/56418호, 제WO98/58964호, 제WO99/22764호, 제WO99/51642호, 제WO00/42072호, 제WO00/67796호, 제WO01/03734호, 제WO01/77342호, 제WO00/20864호, 제WO01/13945호, 제WO00/67795호, 제WO00/74718호, 제WO00/76542호, 제WO01/72333호, 제WO02/102312호, 제WO03/002607호, 제WO049694호, 제WO03/061694호,제WO95/03770호; 및 유럽 특허 출원 제330,191호 및 제332,865호 참고).
CD20에 대한 예시적인 항체는 예를 들어 미국 공개 특허 출원 제2005/0053602호에 나타나 있으며, "리툭시마브" ("리툭산 (등록상표)")이라고도 칭하는 "C2B8" (미국 특허 제5,736,137호); "Y2B8" 또는 "이브리투모마브 티욱세탄" 제발린 (등록상표)으로 명하는 이트륨-[90]-표지된 2B8 뮤린 항체 (미국 특허 제5,736,137호); 131I-B138 항체를 생성하기 위해서 131I로 임의로 표지되는, "토시누모마브"이라고도 칭하는 뮤린 IgG2a "B1" (요오드 I131 토시투모마브, 벡사르 (등록상표)) (미국 특허 제5,595,721호); 뮤린 모노클로날 항체 1"F5" (문헌 [Press et al., Blood 69:584-591 (1987)] 및 "프레임워크 패치" 또는 인간화 1F5 (WO03/002607); ATCC 수탁물 HB-96450; 뮤린 2H7 및 키메라 2H7 항체 (미국 특허 제5,677,180호); 인간화 2H7; 휴맥스-CD20 (덴마크 소재의 젠마브); AME-133 (어플라이드 몰리큘라 에볼루션); 및 인터내셔널 류코사이트 타이핑 워크샵으로부터 입수가능한 모노클로날 항체 L27, G28-2, 93-1B3, B-C1 또는 NU-B2 (문헌 [Valentine et al., In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987)])를 포함한다.
본원에서 "리툭시마브" 또는 "리툭산 (등록상표)"이라는 용어는 CD20에 결합하는 능력을 보유하는 그의 단편을 비롯한, CD20 항원을 향하며 미국 특허 제5,736,137호에서 "C2B8"로 명하는 유전자 조작 키메라 뮤린/인간 모노클로날 항체를 가리킨다.
특정 실시양태에서, 항-CD20 항체는 인간 및 영장류 CD20에 결합한다. 특정 실시양태에서, CD20에 결합하는 항체는 인간화되거나 키메라 CD20 결합 항체는 리툭시마브 (리툭산 (등록상표)), m2H7 (뮤린 2H7), hu2H7 (인간화 2H7) 및 그의 모든 기능적 변이체를 포함하며, 제한 없이 hu2H7.vl6 (v는 버전을 나타냄), v31, v73, v75, vll4, v511, 뿐만 아니라 푸코스 결여 변이체를 포함한다. 일부 hu2H7 변이체 항체의 서열은, 본원에 그 전체가 참고로 반영된 WO04/056312에 나와 있으며, 아래에 제공되고, 굵게 표시한 N-말단 아미노산 서열은 성숙 폴리펩티드에서 제거된 리더 서열이다:
hu2H7.v16 L 사슬 [232 aa] (서열 1):
hu2H7.v16 H 사슬 [471 aa] (서열 2):
hu2H7.v31 H 사슬 [471 aa] (서열 3):
v31의 L 사슬은 상기 V16의 L 사슬, 즉 서열 1과 동일하다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "인간화 2H7v.16"은
가변 경쇄 서열:
가변 중쇄 서열:
을 포함하는 무손상 항체 또는 항체 단편을 나타낸다.
인간화 2H7v.16 항체가 무손상 항체인 경우에, 바람직하게는
v16 경쇄 아미노산 서열:
v16 중쇄 아미노산 서열:
을 포함한다.
특정한 지정 위치에서의 아미노산 치환을 제외하고는 v16의 아미노산 서열을 포함하는 예시적인 인간화 2H7 항체 변이체는 하기 표 1에 요약되어 있다. 달리 나타내지 않는 한, 2H7 변이체의 경쇄는 v16의 경쇄와 동일할 것이다.
상기 인간화 2H7 mAb의 변이체는, 하기의 H 사슬 아미노산 서열과 함께 상기 서열 6의 L 사슬 서열을 갖는 2H7v.31이다:
뮤린 항-인간 CD20 항체인 m2H7는
VH 서열:
VL 서열:
을 갖는다.
또 다른 바람직한 인간화 2H7 항체는
2H7.v511 가변 경쇄-도메인 서열:
2H7.v511 가변 중쇄-도메인 서열:
을 포함한다.
인간화 2H7.v511 항체가 무손상 항체인 경우에, 이는
경쇄 아미노산 서열:
중쇄 아미노산 서열: 서열7 또는
을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 인간화 2H7v.16 및 그의 변이체의 본원에 개시된 서열은 리더 서열이 없는 성숙한 폴리펩티드이다 (미국 특허 출원 공보 제2005/0095243호).
BAFF
길항제,
BAFF
수용체 길항제 및 다른 B-세포 길항제
BAFF (또한, BLyS, TALL-1, THANK, TNFSF13B 또는 zTNF4로 공지되어 있음)는, B-세포 생존 및 성숙에 필수적인 TNF1 리간드 슈퍼패밀리의 일원이다. 트랜스제닉 마우스에서 BAFF 과발현은 B-세포 과형성을 야기시키고, 중증도의 자가면역 질환을 발병시킨다 (문헌 [Mackay, et al. (1999) J. Exp. Med. 190, 1697-1710]; [Gross, et al. (2000) Nature 404, 995-999]; [Khare, et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97, 3370-33752-4]). BAFF는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 3종의 일원, 즉 TACI, BCMA 및 BR3 (또한, BAFF-R로 공지되어 있음)과 결합함으로써 B-세포에 작용한다 (문헌 [그로쓰와 그의 동료들(Gross, et al.)의 상기 문헌; Thompson, J. S., et al., (2001) Science 293, 2108-2111]; [Yan, M., et al., (2001) Curr. Biol. 11, 1547-1552]; [Yan, M., et al., (2000) Nat. Immunol. 1, 37-41]; [Schiemann, B., et al., (2001) Science 293, 2111-2114]). 3종의 BAFF 수용체 중에서, 오로지 BR3만이 BAFF에 특이적이며; 다른 2종은 또한 관련 TNF 패밀리 일원인 APRIL에 결합한다. BR3은 B-세포의 표면 상에 발현되는 184-잔기의 제III형 막횡단 단백질이다. (미국 특허 출원 공보 제2005/0095243).
본 발명의 특정 실시양태에 따라, B-세포 길항제는 BAFF 길항제 또는 BAFF 수용체 길항제이다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "BAFF 길항제"는 천연 서열 BAFF 폴리펩티드와 결합, 회합 및/또는 상호작용하여 천연 서열 BAFF 신호전달을 부분 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화시키는 임의의 분자를 포함한다. 선택적인 실시양태에서, 본 발명은 BAFF와 결합하거나 회합하는 항체 또는 그의 단편의 사용을 포함한다. 당업자는 천연 서열 BAFF 폴리펩티드 신호전달이 다른 과정 중에서 B-세포 생존 및 B-세포 성숙을 증진시킨다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 생물학적으로 활성인 BAFF 리간드는 하기 시험관내 또는 생체내 사건의 임의의 하나 이상의 조합을 강화한다: (i) B-세포 생존의 증가; (ii) IgG 및/또는 IgM 수준의 증가; (iii) 형질 세포 수의 증가; 및 (iv) 비장 B-세포에서 NF-κB2/100에서 p52 NF-κB로의 발달 과정 (예, 문헌 [Batten et al, J. Exp. Med. 192:1453-1465 (2000)]; [Moore, et al, Science 285:260-263 (1999)]; [Kayagaki et al, Immunity 17:515-524 (2002)]). 따라서, BAFF 신호전달의 억제, 차단 또는 중화는 다른 과정 중에서 B-세포 수를 감소시킨다. 이와 같이, 본 발명의 특정 국면에 따른 BAFF 길항제는 시험관내 또는 생체내에서 BAFF 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 부분 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화시켜서 B-세포 활성을 감소 또는 억제시킨다. BAFF 길항제를 시험하기에 유용한 수가지 분석법은 미국 특허 출원 공보 제2005/0095243호에 기재되어 있다.
BAFF의 길항제로서 유용한 펩티드는, 예를 들어 하기 아미노산 서열을 갖는 WO 02/092620에서 TALL-1 12-3으로 명명한 펩티드를 포함한다:
상기 펩티드, 뿐만 아니라 WO 02/092620에 개시된 다른 예시적인 펩티드는 BAFF와 결합하여 BAFF가 그의 수용체인 BR3, TACI 및 BCMA와 결합하는 것을 억제한다. 특정 실시양태에서, WO 02/092620에 나타낸 BAFF 펩티드 길항제는 예를 들어 Fc 또는 PEG에 결합된다.
추가의 BAFF 펩티드 길항제는 ECFDLLVRAWVPCSVLK (서열 15), ECFDLLVRHWVPCGLLR (서열 16), ECFDLLVRRWVPCEMLG (서열 17), ECFDLLVRSWVPCHMLR (서열 18) 및 ECFDLLVRHWVACGLLR (서열 19), 및 아미노산 서열 15, 서열 16, 서열 17, 서열 18 또는 서열 19 중 임의의 하나와 40％ 이상, 45％ 이상, 50％ 이상, 55％ 이상, 60％ 이상, 65％ 이상, 70％ 이상, 75％ 이상, 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 91％ 이상, 92％ 이상, 93％ 이상, 94％ 이상, 95％ 이상, 96％ 이상, 97％ 이상, 98％ 이상 또는 99％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 방법의 실행에 사용할 수 있는 추가의 BAFF 펩티드 길항제는 미국 특허 출원 공보 제2005/0095243호에 나타낸 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다
본 발명의 특정 실시양태에서, BAFF 길항제는 항-BAFF 항체, 면역접합체(immunoadhesin) 또는 소분자이다. 특정 실시양태에서, 면역접합체는 가용성 구축물 형태의 BAFF 수용체의 BAFF 결합 영역 (예, BR3, BCMA 또는 TACI 세포외 도메인)을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 면역접합체는 BR3-Fc, 또는 서열 15, 서열 16, 서열 17, 서열 18 또는 서열 19 중 임의의 하나의 서열을 갖는 폴리펩티드이다 (미국 특허 출원 공보 제2002/0037852호, 제2003/0059937호, 제2005/0095243호 및 제2005/0163775호에 나타나 있음). 다른 실시양태에서, 면역접합체는 TACI 또는 BCMA의 가용성 형태 (예, TACI-Fc, 또는 BCMA-Fc)이다.
당업자는 BAFF에 특이적으로 결합하거나 회합하는 항체 또는 그의 단편이 본원의 교시와 양립할 수 있으며, 예를 들어 미국 특허 출원 공보 제2003/0059937호에 나타나는 바와 같이 당업계에 공지되어 있음을 추가로 인식할 것이다. 본 발명의 상기 국면에 따른 예시적인 항체는 LymphoStat-B™ (벨리무마브) (휴먼 게놈 사이언시즈, 인크.(Human Genome Sciences, Inc.)), 즉 BAFF의 생물학적 활성을 특이적으로 인식하여 억제하는 인간 모노클로날 항체이다.
본 발명의 특정 다른 실시양태에 따라, B-세포 길항제는 BAFF 수용체 길항제이다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "BAFF 수용체 길항제"는 천연 서열 BAFF 수용체 (예, BR3, TACI 또는 BCMA) 폴리펩티드와 결합하거나 회합하고/하거나, 상기 수용체를 통한 천연 서열 BAFF 신호전달을 부분 또는 완전히 차단, 억제 또는 중화시키는 임의의 분자를 포함한다. 따라서, 본 발명의 선택적 실시양태에서, B-세포 길항제는 Btk, TACI, BCMA (미국 특허 출원 공보 제2002/0081296) 또는 BAFF-R (미국 특허 출원 공보 제2002/0165156)에 특이적으로 결합하거나 회합하는 항체 또는 그의 단편, 폴리펩티드 또는 소분자를 포함한다. 다른 예시적인 B-세포 길항제는 Ig-α/Ig-β의 ITAM 모티프와 고유 또는 또 다른 NFKB 활성화 경로를 억제시키는 이들의 표적, 항체, 폴리펩티드 또는 소분자와의 상호작용을 억제하는 항체, 폴리펩티드 또는 소분자, 및 OCA-B, CD40, LT-β 등을 억제하는 항체, 폴리펩티드 또는 소분자를 포함한다.
B-세포 길항제의 접합체 및 다른
변형체
본 발명의 특정 실시양태에 따라, B-세포 길항제는 세포독성제에 접합된다.
B-세포 길항제-세포독성제 접합체의 생성에 유용한 화학요법제는 당업계에 익히 공지되어 있다.
B-세포 길항제와 1종 이상의 소분자 독소 (예컨대, 칼리케아미신, 메이탄신 (미국 특허 제5,208,020호), 트리코텐, 및 CC1065)의 접합체가 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 한 실시양태에서, B-세포 길항제는 1종 이상의 메이탄신 분자 (예를 들어, B-세포 길항제 당 약 1개 내지 약 10개의 메이탄신 분자)에 접합된다. 메이탄신은, 예를 들어 메이-SH3으로 환원시킬 수 있는 메이-SS-Me로 전환되고, 변형된 B-세포 길항제와 작용하여 (문헌 [Chari et al. Cancer Research 52: 127-131 (1992)]) 메이탄시노이드-B-세포 길항제 접합체를 생성시킨다.
별도로, B-세포 길항제는 1종 이상의 칼리케아미신 분자에 접합된다. 항생제 중에서 칼리케아미신 패밀리는 피코몰 이하의 농도에서 이중가닥 DNA을 절단시킬 수 있다. 사용할 수 있는 칼리케아미신의 구조적 유사체는 γ1 I, α2 I, α3 I, N-아세틸-γ1 I, PSAG 및 Φ1 I을 포함하나 이에 한정되지 않는다 (문헌 [Hinman et al. Cancer Research 53: 3336-3342 (1993) 및 문헌 [Lode et al. Cancer Research 58: 2925-2928 (1998)]).
사용할 수 있는 효소적으로 활성인 독소 및 그의 단편은 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터 유래), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모덱신 A 사슬, 알파-사르신, 알류리테스포르디이(Aleuritesfordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 예를 들어, 1993년 10월 28일자로 공개된 WO 93/21232를 참조한다. 미탄시노이드는 또한 B-세포 길항제에 접합될 수 있다.
본 발명은 핵산용해 활성을 갖는 화합물 (예, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제, 예컨대 데옥시리보뉴클레아제; DNase)과 접합된 B-세포 길항제를 추가로 고려한다.
다양한 방사성 동위원소를 방사성접합된 B-세포 길항제의 제조에 이용할 수 있다. 예로는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다.
B-세포 길항제와 세포독성제의 접합체는 다양한 이관능성 단백질 커플링제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티올) 프로피오네이트 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실레이트, 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이관능성 유도체 (예컨대 디메틸 아딥이미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대 디숙신이미딜 수베레이트), 알데히드 (예컨대 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대, 톨리엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 문헌 [Vitetta et al. Science 238: 1098 (1987)]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시안나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)는, 방사성핵종의 B-세포 길항제와의 접합을 위한 예시적인 킬레이팅제이다. W094/11026를 참조한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 촉진시키는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정성 링커, 펩티다제-감수성 링커, 디메틸 링커 또는 디술피드-함유 링커를 사용할 수 있다 (문헌 [Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992)]).
별도로, B-세포 길항제 및 세포독성제를 포함하는 융합 단백질은, 예를 들어 재조합 기술 또는 펩티드 합성에 의해 제조할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, B-세포 길항제는, B-세포 길항제-수용체 접합체를 환자에게 투여한 뒤에 수세촉진제를 이용하여 순환으로부터 결합되지 않은 접합체를 제거하고, 이어서 세포독성제 (예, 방사성핵종)에 접합된 "리간드" (예, 아비딘)를 투여하는 것인 "예비 표적화"에 이용하기 위해, "수용체" (예, 스트렙타비딘)에 접합시킬 수 있다.
본 발명의 B-세포 길항제는, 또한 전구약물 (예, 펩티딜 화학요법제, WO81/01145 참조)을 활성 약물로 전환시키는 전구약물-활성화 효소와 함께 접합될 수 있다. 예를 들어, WO 88/07378 및 미국 특허 제4,975,278호를 참조한다. 이러한 접합체의 효소 성분은, 전구약물을 그의 보다 활성적인 세포독성 형태로 전환시키는 방식으로 전구약물에 작용할 수 있는 임의의 효소를 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 효소는, 포스페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 알칼리 포스파타제; 술페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 아릴술파타제; 무독성 5-플루오로시토신을 항암 약물인 5-플루오로우라실로 전환시키는데 유용한 시토신 데아미나제; 펩티드-함유 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 프로테아제, 예컨대 세라티아 프로테아제, 테르몰리신, 서브틸리신, 카르복시펩티다제 및 카텝신 (예컨대, 카텝신 B 및 L); D-아미노산 치환체를 함유하는 전구약물을 전환시키는데 유용한 D-알라닐카르복시펩티다제; 글리코실화 전구약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 탄수화물-절단 효소, 예컨대 O-갈락토시다제 및 뉴라미니다제; P-락탐으로 유발된 약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 P-락타마제; 및 약물의 아민 질소에서 페녹시 아세틸 또는 페닐 아세틸기로 각각 유발된 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 페니실린 아미다제, 예컨대 페니실린 V 아미다제 또는 페니실린 G 아미다제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 별도로, 당업계에 "아브짐(abzyme)"으로 공지된 효소 활성을 갖는 항체는 본 발명의 전구약물을 유리 활성 약물로 전환시키는데 사용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Massey, Nature 328: 457-458 (1987)] 참조). B-세포 길항제-아브짐 접합체는 아브짐의 세포 집단 또는 조직으로의 전달을 위해 본원에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
효소는 당업계에 익히 공지된 기술에 의해, 예컨대 헤테로이관능성 가교 시약을 사용하여 B-세포 길항제에 공유결합할 수 있다. 별도로, 1종 이상의 효소의 기능적 활성 부분에 연결된 1종 이상의 본 발명의 B-세포 길항제의 항원 결합 영역을 포함하는 융합 단백질은 당업계에 익히 공지된 재조합 DNA 기술을 이용하여 제작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Neuberger et al, Nature 312: 604-608 (1984)] 참조).
B-세포 길항제의 다른 변형이 본원에서 고려된다. 예를 들어, B-세포 길항제는 각종 비단백질성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체 중 하나에 연결될 수 있다.
B-세포 길항제와의 접합에 사용할 수 있는 예시적인 중합체는 폴리알킬렌 글리콜 (PEG)이다. PEG 잔기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5 PEG 중합체는 각 B-세포 길항제에 접합되어, B-세포 길항제 단독에 비해 혈청 반감기를 증가시킨다. PEG 잔기는 비-항원성이며, 본질적으로 생물학적으로 불활성이다. 본 발명의 실행에 사용되는 PEG 잔기는 분지되거나 비분지될 수 있다.
B-세포 길항제에 부착된 PEG 잔기의 수 및 개별 PEG 사슬의 분자량은 변화할 수 있다. 일반적으로, 중합체의 분자량이 크면 클수록 폴리펩티드에 부착된 중합체 사슬의 수가 더 적다. 통상적으로, B-세포 길항제에 부착된 총 중합체 질량은 20 kDa 내지 40 kDa이다. 따라서, 한 중합체 사슬이 부착되는 경우에, 사슬의 분자량은 일반적으로 20 내지 40 kDa이다. 2개의 사슬이 부착되는 경우에, 각 사슬의 분자량은 일반적으로 10 내지 20 kDa이다. 3개의 사슬이 부착되는 경우에, 분자량은 일반적으로 7 내지 14 kDa이다.
중합체, 예를 들어 PEG는 폴리펩티드 상의 임의의 적합한 노출 반응성 기를 통해 B-세포 길항제에 연결될 수 있다. 노출된 반응성 기(들)은, 예를 들어 내부 리신 잔기의 N-말단 아미노기 또는 엡실론 아미노기, 또는 둘다일 수 있다. 활성화 중합체는 B-세포 길항제 상의 임의의 유리 아미노기에서 작용할 수 있으며 공유결합할 수 있다. B-세포 길항제의 유리 카르복실기, 적합한 활성화 카르보닐기, 히드록실, 구아니딜, 이미다졸, 산화된 탄수화물 잔기 및 메르캅토 기 (이용가능한 경우)는 또한 중합체 부착을 위해 반응성 기로서 사용할 수 있다.
접합 반응에서, 폴리펩티드의 농도에 따라 폴리펩티드의 1 몰 당 활성화 중합체의 약 1.0 내지 약 10 몰을 전형적으로 사용한다. 통상적으로, 선택된 비율은 반응을 최대화시키는 것과 B-세포 길항제의 바람직한 약리 활성을 손상시킬 수 있는 부작용 (종종 비-특이적)을 최소화시키는 것 사이의 균형을 나타낸다. 바람직하게는, B 세포 길항제의 50％ 이상의 생물학적 활성 (입증된 바와 같이, 예를 들어 본원에서 개시되거나 당업계에 공지된 임의의 분석에서)을 보유하고, 가장 바람직하게는 거의 100％를 보유한다.
중합체는 통상적인 화학을 이용하여 B-세포 길항제에 접합할 수 있다. 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 B-세포 길항제의 리신 엡실론 아미노기에 커플링할 수 있다. 리신 측쇄로의 결합은 N-히드록실숙신이미드 (NHS) 활성 에스테르, 예컨대 PEG 숙신이미딜 숙시네이트 (SS-PEG) 및 숙신이미딜 프로피오네이트 (SPA-PEG)를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜 잔기는, 예를 들어 카르복시메틸-NHS 및 노르류신-NHS, SC를 포함한다. 이러한 시약은 상업적으로 입수가능하다. 추가의 아민-반응성 PEG 링커는 숙신이미딜 잔기에 대해 치환될 수 있다. 이는, 예를 들어 이소티오시아네이트, 니트로페닐카르보네이트 (PNP), 에폭시드, 벤조트리아졸 카르보네이트, SC-PEG, 트레실레이트, 알데히드, 에폭시드, 카르보닐이미다졸 및 PNP 카르보네이트를 포함한다. 조건을 통상적으로 최적화시켜 선택성 및 반응 정도를 최대화시킨다. 반응 조건의 이러한 최적화는 당업계의 통상적인 기술 내에 있다.
PEG화는 당업계에 공지된 임의의 PEG화 반응에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Focus on Growth Factors, 3: 4-10, 1992] 및 유럽 특허 출원 EP 0 154 316 및 EP 0 401 384를 참조한다. PEG화는 반응성 폴리에틸렌 글리콜 분자 (또는 유사한 반응수-가용성 중합체)를 사용하는 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 이용하여 수행할 수 있다.
아실화에 의한 PEG화는 폴리에틸렌 글리콜의 활성 에스테르 유도체를 반응시키는 것을 포함한다. 임의의 반응성 PEG 분자는 PEG화에 사용할 수 있다. N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 에스테르화된 PEG는 활성화 PEG 에스테르에 사용할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "아실화"는, 비제한적으로 치료 단백질과 수용성 중합체 (예컨대, PEG) 간의 결합의 하기 유형: 아미드, 카르바메이트, 우레탄 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Bioconjugate Chem. 5: 133-140, 1994]을 참조한다. 반응 파라미터는 일반적으로 B-세포 길항제를 손상시키거나 불활성화시킬 수 있는 온도, 용매, pH 조건을 피하여 선택된다.
일반적으로, 연결 결합은 아미드이며, 전형적으로 95％ 이상의 생성된 생성물은 모노-, 디-, 또는 트리-PEG화된다. 그러나, 보다 높은 정도의 PEG화를 갖는 특정 종은 사용되는 특정 반응 조건에 따라 달라지는 양으로 형성될 수 있다. 임의로, 정제된 PEG화 종은 혼합물, 특히 미반응 종으로부터, 예를 들어 투석, 염석, 초미세여과, 이온-교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 소수성 교환 크로마토그래피 및 전기영동을 비롯한 통상적인 정제 방법에 의해 분리된다.
알킬화에 의한 PEG화는 환원제의 존재하에서 PEG의 말단 알데히드 유도체를 본 발명의 B-세포 길항제와 반응시키는 것을 포함하다. 또한, B-세포 길항제의 N-말단 아미노기에서만 오로지 실질적으로 PEG화 (즉, 모노-PEG화 단백질)되도록 반응 조건을 조작할 수 있다. 모노-PEG화 또는 폴리-PEG화의 경우에, PEG 기는 전형적으로 -CH2-NH- 기를 통해 단백질에 부착된다. 특히 -CH2- 기에 관하여, 이러한 유형의 결합은 "알킬" 결합으로 공지되어 있다.
N-말단 표적화된 모노-PEG화 생성물을 제조하기 위한 환원성 알킬화를 통한 유도체화는 유도체화에 이용가능한 차별 반응성의 상이한 유형의 1급 아미노기 (리신 대 N-말단)를 개발한다. 반응은 리신 잔기의 엡시론-아미노기와 상기 단백질의 N-말단 아미노기의 엡실론-아미노기 간의 pKa 차이의 잇점을 취할 수 있는 pH에서 수행한다. 이러한 선택성 유도체화에 의해, 알데히드와 같은 반응성 기를 함유하는 수용성 중합체의 단백질로의 부착은 조절되며: 중합체와의 접합은 단백질의 N-말단에서 주로 발생하며, 리신 측쇄 아미노기와 같은 다른 반응성 기의 어떠한 유의적인 변형도 일어나지 않는다.
아실화 및 알킬화 접근 둘다에서 사용되는 중합체 분자는 수용성 중합체 중으로부터 선택된다. 선택된 중합체는 전형적으로 단일 반응성 기, 예컨대 아실화의 경우 활성 에스테르 또는 알킬화의 경우 알데히드를 갖도록 변형시켜 중합화의 정도는 본 방법에 제공되는 바와 같이 조절할 수 있다. 예시적인 반응성 PEG 알데히드는 내수성 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드, 또는 모노 C1-C10 알콕시 또는 그의 아릴옥시 유도체 (예를 들어, 해리스와 그의 동료들(Harris et al.), 미국 특허 제5,252,714호)이다. 중합체는 분지되거나 비분지될 수 있다. 아실화 반응의 경우에, 전형적으로 선택된 중합체(들)은 단일 반응성 에스테르 기를 갖는다. 환원성 알킬화의 경우에, 전형적으로 선택된 중합체(들)은 단일 반응성 알데히드 기를 갖는다. 일반적으로, 수용성 중합체가 포유동물 재조합 발현 시스템에 의해 통상적으로 보다 편리하게 제조되기 때문에, 수용성 중합체는 천연 발생 글리코실 잔기로부터 선택되지 않을 것이다.
본 발명의 PEG화 B-세포 길항제의 제조 방법은 일반적으로 (a) 본 발명의 B-세포 길항제를 조건하에서 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체)과 반응시킴으로써 상기 분자가 1종 이상의 PEG 기에 부착되는 단계, 및 (b) 반응 생성물(들)을 수득하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 아실화 반응을 위한 최적의 반응 조건은 공지된 파라미터 및 바람직한 결과를 기준으로 사건별로 결정할 것이다. 예를 들어, PEG 대 단백질의 비율이 크면 일반적으로 폴리-PEG화 생성물의 백분율이 더 커진다.
모노-중합체/B-세포 길항제의 실질적으로 균질한 집단을 생성시키기 위한 환원성 알킬화는 일반적으로 (a) 본 발명의 B-세포 길항제를, 환원성 알킬화 조건하에 NgR의 N-말단 아미노기를 선택적으로 변형시키기에 적합한 pH에서 반응성 PEG 분자와 반응시키는 단계; (b) 반응 생성물(들)을 수득하는 단계를 포함한다.
모노-중합체/B-세포 길항제의 실질적으로 균질한 집단에 대해, 환원성 알킬화 반응 조건은 본 발명의 B-세포 길항제의 N-말단에 수용성 중합체 잔기의 선택적 부착을 허용하는 조건이다. 이러한 반응 조건은 일반적으로 리신 측쇄 아미노기와 N-말단 아미노기 간의 pKa 차이를 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, pH는 일반적으로 3 내지 9, 전형적으로 3 내지 6의 범위이다.
본 발명의 B-세포 길항제는, 예를 들어 단백질분해에 의해 실질적으로 방출될 수 있는 잔기인 태그를 포함할 수 있다. 따라서, 리신 잔기는 먼저 변형된 His-태그를, 리신 및 N-말단 둘다와 반응할 수 있는 저분자량 링커, 예컨대 트라우트(Traut) 시약 (미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company))과 반응시킴으로써 선택적으로 변형될 수 있으며, 이어서 His 태그를 방출시킬 수 있다. 이와 같이, 폴리펩티드는, 티올-반응성 헤드 기, 예컨대 말레이미드 기, 비닐술폰 기, 할로아세테이트 기, 또는 유리 또는 보호된 SH를 함유하는 PEG로 선택적으로 변형될 수 있는 유리 SH 기를 함유할 것이다.
트라우트 시약은 PEG 부착에 특이적인 부위가 설정되는 임의의 링커로 대체할 수 있다. 예를 들어, 트라우트 시약은 SPDP, SMPT, SATA, 또는 SATP (미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼 캄파니)로 대체할 수 있다. 유사하게는, 상기 단백질을, 말레이미드 (예를 들어, SMCC, AMAS, BMPS, MBS, EMCS, SMPB, SMPH, KMUS 또는 GMBS), 할로아세테이트 기 (SBAP, SIA, SIAB) 또는 비닐술폰 기를 삽입한 아민-반응성 링커와 반응시키고, 생성된 생성물을 유리 SH를 함유한 PEG와 반응시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 B-세포 길항제의 시스테인 기와 커플링시킨다. 커플링은, 예를 들어 말레이미드 기, 비닐술폰 기, 할로아세테이트 기 또는 티올 기를 이용하여 수행할 수 있다.
임의로, B-세포 길항제는 불안정한 결합을 통해 폴리에틸렌-글리콜 잔기에 접합된다. 불안정한 결합은 예를 들어 생화학적 가수분해, 단백질분해 또는 술프히드릴 절단으로 절단될 수 있다. 예를 들어, 상기 결합은 생체내 (생리학적) 조건하에서 절단될 수 있다.
반응성 기가 N-말단의 알파 아미노기 상에 존재하는 경우에 상기 반응은 생물학적 활성 물질을 불활성 중합체와 일반적으로 약 pH 5 내지 8, 예를 들어 pH 5, 6, 7 또는 8에서 반응시키기 위해 사용되는 임의의 적합한 방법에 의해 일어날 수 있다. 일반적으로 상기 과정은 활성화 중합체를 제조한 후에 단백질을 활성화 중합체와 반응시켜 제제에 적합한 가용성 단백질을 제조하는 것을 포함한다.
본원에 개시되는 B-세포 길항제는 또한 리포좀으로 제제화될 수 있다. B-세포 길항제를 함유하는 리포좀은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Epstein et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 52:3688 (1985)]; [Hwang et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA 77:4030 (1980)]; 미국 특허 제4,485,045호 및 동 제4,544,545호; 및 W097/38731에 기재된 방법으로 제조한다. 증대된 순환 시간을 갖는 리포좀은 미국 특허 제5,013,556호에 개시되어 있다.
특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물과 함께 역상 증발법에 의해 생성시킬 수 있다. 리포좀은 규정된 공경의 필터를 거쳐 바람직한 직경을 갖는 리포좀을 수득한다. 본 발명의 항체의 Fab' 단편은 디술피드 상호교환 반응을 통해 문헌 [Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982)]에 기재된 바와 같이 리포좀에 접합시킬 수 있다. 화학요법제는 리포좀 내에 임의로 함유된다. 문헌 [Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81(19):1484 (1989)]을 참조한다.
본원에 기재된 단백질 또는 펩티드 B-세포 길항제의 아미노산 서열 변형(들)을 고려한다. 예를 들어, 결합 친화도 및/또는 B-세포 길항제의 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다.
B-세포 길항제의 아미노산 서열 변이체는 적당한 뉴클레오티드 변화를 B-세포 길항제-코딩 핵산에 도입시킴으로써 또는 펩티드 합성에 의해 제조된다. 이러한 변형은, 예를 들어 B- 세포 길항제의 아미노산 서열 내의 잔기로부터 결실, 및/또는 잔기로 삽입 및/또는 잔기의 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 최종 구축물에 반영되게 하되, 최종 구축물은 바람직한 특성을 가져야 한다. 상기 아미노산 변화는 또한 B-세포 길항제의 번역-후 과정을 변경시킬 수 있으며, 예컨대 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변화시킨다.
돌연변이유발에 대해 바람직한 위치인 B-세포 길항제의 특정 잔기 또는 영역을 확인하기에 유용한 방법은 문헌 [Cunningham and Wells Science 244:1081-1085 (1989)]에 기재된 바와 같은 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이라 부른다. 여기서, 표적 잔기의 하나의 잔기 또는 기는 확인되었으며 (예, 하전된 잔기, 예컨대 arg, asp, his, lys, 및 glu), 중성 또는 음하전된 아미노산 (가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 이와 같이, 치환에 대해 기능적 감수성을 입증하는 상기 아미노산 위치는 치환 부위에 또는 이에 대해 추가 또는 다른 변이체를 도입함으로써 개량된다. 따라서, 아미노산 서열 변이를 도입하는 부위를 선결하는 반면, 그 자체 돌연변이의 특성을 선결할 필요는 없다. 예를 들어, 주어진 부위에서의 돌연변이 수행을 분석하기 위해, ala 스캐닝 또는 랜덤 돌연변이유발을 표적 코돈 또는 영역에서 수행하고, 발현된 B-세포 길항제 변이체를 바람직한 활성에 대해 스크리닝한다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드 길이에 이르는 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 B-세포 길항제 또는 세포독성 폴리펩티드에 융합된 B-세포 길항제를 포함한다. B-세포 길항제의 다른 삽입 변이체는, B-세포 길항제의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩티드의 B-세포 길항제의 N- 또는 C-말단으로의 융합을 포함한다.
또 다른 유형의 변이체는 아미노산 치환 변이체이다. 이러한 변이체는 B-세포 길항제 분자의 하나 이상의 아미노산 잔기가 상이한 잔기로 대체된 것이다. 항체 B-세포 길항제의 치환 돌연변이유발에 있어 가장 관심있는 부위는 과가변 영역을 포함하나, FR 변형이 또한 고려된다.
보존적 치환은 표 2에서 "바람직한 치환"이라는 표제하에 나타냈다. 이러한 치환은 생물학적 활성의 변화를 초래하며, 따라서 표 2에서 "예시적인 치환"으로 명명되거나, 아미노산 부류에 관하여 하기에 추가로 기재되는 바와 같은 보다 실질적인 변화를 도입할 수 있으며, 생성물을 스크리닝한다.
B-세포 길항제의 생물학적 특성에 있어서 실질적인 변형은, (a) 치환 영역의 폴리펩티드 주쇄의 구조, 예를 들어 시트형 또는 나선형 입체형태, (b) 표적 부위에서 분자의 하전 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는데 있어서의 변형 효과가 유의적으로 상이한 치환을 선택함으로써 달성한다. 천연 발생 잔기는 공통적인 측쇄 특성을 기준으로 하기 군으로 분류한다:
(1) 소수성: 노르류신, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr;
(3) 산성: asp, glu;
(4) 염기성: asn, gin, his, lys, arg;
(5) 사슬 방향에 영향을 주는 잔기: gly, pro; 및
(6) 방향족: trp, tyr, phe.
비-보존적 치환은 상기 부류 중 하나의 일원을 또 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
B-세포 길항제의 적당한 입체형태를 유지하는 것과 관련되지 않는 임의의 시스테인을 또한 일반적으로 세린으로 치환하여 분자의 산화적 안정성을 개선시키고 이상형 가교를 방지할 수 있다. 역으로, 시스테인 결합(들)을 B-세포 길항제에 추가하여 이의 안정성을 개선시킬 수 있다 (특히, B-세포 길항제는 항체 단편, 예컨대 Fv 단편임).
특히 바람직한 유형의 치환 변이체는 모 항체의 1종 이상의 과가변 영역 잔기를 치환하는 것을 포함한다. 일반적으로, 추가 개발을 위해 선택되는 생성된 변이체(들)는, 모 항체에 비해, 모항체로부터 생성된 개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성시키는 편리한 방법은 파아지 디스플레이를 이용하는 친화력 성숙이다. 요약하면, 수 곳의 과가변 영역 부위 (예, 6 내지 7 부위)는 돌연변이되어 각 부위에서 가능한 모든 아미노 치환을 생성시킨다. 따라서, 생성된 항체 변이체는 각 입자 내에 패키지된 M13의 유전자 III 생성물으로의 융합과 같이 필라멘트형 파아지 입자로부터 1가 형태로 디스플레이된다. 이어서, 파아지-디스플레이된 변이체를 본원에 개시된 바와 같은 이의 생물학적 활성 (예, 결합 친화력)에 대해 스크리닝하여 변형을 위해 후보자 과가변 영역 부위를 확인하고, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 수행함으로써 항원 결합에 충분히 기여하는 과가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 별도로 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하여 항체와 항원 간의 접촉 지점을 확인하는 것이 이로울 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기는 본원의 정교한 기술에 따른 치환을 위한 후보자이다. 이러한 변이체가 생성되면, 변이체의 패널을 본원에 기재되는 바와 같이 스크리닝하여 하나 이상의 적절한 분석으로 보다 우수한 특성을 갖는 항체를 추가 개발을 위해 선택할 수 있다.
B-세포 길항제의 또 다른 유형의 아미노산 변이체는 B-세포 길항제의 본래 글리코실화 패턴을 변경시킨다. 이러한 변경은 B-세포 길항제에서 발견되는 하나 이상의 탄수화물 잔기를 결실시키는 것, 및/또는 B-세포 길항제에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 첨가하는 것을 포함한다.
폴리펩티드의 글리코실화는 전형적으로 N-결합 또는 O-결합이다. N-결합은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 잔기의 부착을 나타낸다. 트리펩티드 서열인 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서, X는 프롤린이 아닌 임의의 아미노산임)은 탄수화물 잔기의 아스파라긴 측쇄로의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에서 상기 트리펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 생성시킨다. O-결합 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 또는 크실로스 중 하나의 히드록시아미노산, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신을 사용할 수 있지만, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌로의 부착을 나타낸다.
글리코실화 부위의 B-세포 길항제로의 첨가는, 상기된 하나 이상의 트리펩티드 서열 (N-결합 글리코실화 부위를 위해)을 함유하도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성된다. 이러한 변경은 본래 B-세포 길항제의 서열에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가 또는 이로의 치환에 의해 이루어질 수 있다 (O-결합 글리코실화 부위를 위해).
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 여기에 부착되는 탄수화물을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착되는 푸코스가 결여된 성숙한 탄수화물을 갖는 항체는 미국 특허 출원 공보 번호 U.S. 2003/0157108에 기재되어 있다. 항체의 Fc 영역에 부착되는 탄수화물에서 양분하는 N-아세틸글루코사민을 함유한 항체는 WO03/011878 및 미국 특허 제6,602,684호에 언급되어 있다. 항체의 Fc 영역에 부착되는 올리고사카라이드의 하나 이상의 갈락토스 잔기를 함유한 항체는 WO97/30087에 보고되어 있다. 또한, 항체와 항체의 Fc 영역에 부착되는 변경된 탄수화물에 관해 WO98/58964 및 WO99/22764를 참조한다.
B-세포 길항제의 아미노산 서열 변이체를 코딩하는 핵산 분자는 당업계에 공지된 다양한 방법으로 제조한다. 이러한 방법은 천연 공급원으로부터의 단리 (천연 발생 아미노산 서열 변이체의 경우) 또는 올리고뉴클레오티드-매개 (또는 부위-지정) 돌연변이유발에 의한 제조, PCR 돌연변이유발, 및 B-세포 길항제의 초기에 제조된 변이체 또는 비-변이체 버전의 카세트 돌연변이유발을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이펙터 기능, 예를 들어 B-세포 길항제의 항원-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)를 증대시키는 것에 관하여 본 발명의 B-세포 길항제를 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 항체 B-세포 길항제의 Fc 영역의 하나 이상의 아미노산 치환을 도입함으로써 달성할 수 있다. 별도로 또는 추가로, 시스테인 잔기(들)은 Fc 영역에 도입됨으로써 상기 영역에서 사슬간 디술피드 결합을 형성시킬 수 있다. 따라서, 생성된 동종이량체 항체는 개선된 내화 능력 및/또는 증가된 보체-매개 세포 사멸 및 항체-의존성 세포내 세포독성 (ADCC)을 가질 수 있다. 문헌 [Caron et al, J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992)] 및 [Shopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)]을 참조한다. 증대된 항-섬유성 활성을 갖는 동종이량체 항체는 또한 문헌 [Wolff et al. Cancer Research 53:2560-2565 (1993)]에 기재된 바와 같이 헤테로이관능성 가교를 이용하여 제조할 수 있다. 별도로, 이중 Fc 영역을 갖는 항체를 유전자조작할 수 있어서 증대된 보체 용해 및 ADCC 능력을 가질 수 있다. 문헌 [Stevenson et al. Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989)]을 참조한다. WO00/42072에는 항체의 Fc 영역에 아미노산 치환을 포함하는, 인간 이펙터 세포의 존재하에서 개선된 ADCC 기능을 갖는 항체가 기재되어 있다.
변경된 C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖는 항체는 WO99/51642, 미국 특허 제6,194,551B1호, 미국 특허 제6,242,195B1호, 미국 특허 제6,528,624B1호 및 미국 특허 제6,538,124호에 기재되어 있다. 항체는 이의 Fc 영역의 하나 이상의 아미노산 위치 270, 322, 326, 327, 329, 313, 333 및/또는 334에서의 아미노산 치환을 포함한다.
B-세포 길항체의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 예를 들어 미국 특허 제5,739,277호에 기재된 바와 같이 재이용 수용체 결합 에피토프를 B-세포 길항제 (특히, 항체 단편)을 도입시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "재이용 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자의 생체내 혈청 반감기를 증가시키는 IgG 분자의 Fc 영역의 에피토프 (예, IgG.sub.1, IgG.sub.2, IgG.sub.3, 또는 IgG.sub.4)를 나타낸다. 항체의 Fc 영역에서 치환되어 증가된 혈청 반감기를 갖는 항체는 WO00/42072에 또한 기재되어 있다.
3개 이상의 (바람직하게는 4개) 기능적 항원 결합 부위를 갖는 유전자조작 항체가 또한 고려된다 (미국 특허 출원 공보 번호 U.S. 2002/0004587).
B-세포 길항제의 제제 및 투여
본 발명의 B-세포 길항제는 바람직하게는 치료 제제의 형태로 환자에게 투여한다. 본 발명에 따라 사용되는 B-세포 길항제의 치료 제제는 바람직한 순도를 갖는 B-세포 길항제와 임의의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)])를 혼합함으로써 동결건조된 제제 또는 수성 용액제의 형태로 저장가능하게 제조한다. 허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는 사용하는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르신올; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개의 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예 Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈™, 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
제제의 예시적인 항-CD20 항체는 WO98/56418에 기재되어 있다. 상기 공보에는, 2-80 ℃에서 최소 저장 수명이 2년인, 40 mg/mL 리툭시마브, 25 mM 아세테이트, 150 mM 트레할로스, 0.9％ 벤질 알콜, 0.02％ 폴리소르베이트 20 (pH 5.0)을 포함하는 액상 다용량 제제가 기재되어 있다. 또 다른 항-CD20 제제는 10 mg/mL 리툭시마브를 9.0 mg/mL 나트륨 클로라이드, 7.35 mg/mL 시트르산나트륨 2수화물, 0.7 mg/mL 폴리소르베이트 80 및 멸균 주사용수 (pH 6.5) 중에 포함한다.
피하 투여를 위해 사용하는 동결건조된 제제는 미국 특허 제6,267,958호에 기재되어 있다. 적합한 희석제를 사용하여 상기 동결건조된 제제를 고도의 단백질 농도로 가공할 수 있으며, 가공 제제를 본원의 치료할 환자에게 피하 투여할 수 있다.
본원의 제제는 또한 치료할 특정 적응증에 필요한 1종 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 해로운 영향을 미치지 않는 보충 활성을 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 세포독성제, 화학요법제, 시토킨, TGF-β 경로의 억제제 (예, 모노클로날 항체, 펩티드, 소분자 길항제, TGF-β 활성화의 억제제), 인테그린 수용체 길항제, 또는 면역억제제 (예, T 세포에 작용하는 것, 시클로스포린, 또는 T 세포에 결합하는 항체, 예를 들어 LFA-1에 결합하는 것)을 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 상기의 다른 작용제의 유효량은 제제에 존재하는 B-세포 길항제의 양, 질환 또는 장애의 유형, 치료 유형 및 다른 요인에 따라 다르다.
B-세포 길항제는 또한 예를 들어 액적형성 기술 또는 계면 중합, 예를 들어 히드록시메틸셀룰로스에 의해 제조된 마이크로캡슐, 또는 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미세구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 형태의 각 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 담을 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
B 세포 길항제의 서방형 약제를 제조할 수 있다. 서방형 약제의 예는 B-세포 길항제를 함유한 고상 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐로 존재한다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), 1-글루탐산과 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT™) (락트산-글리콜산 공중합체 및 루프로라이드 아세테이트로 구성된 주사용 미세구), 및 폴리-D-(-)- 3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용하는 제제는 멸균해야 한다. 이는 멸균 여과 막을 통과하는 여과에 의해 용이하게 달성된다.
B-세포 길항제는 비경구, 피하, 복막내, 폐내 및 비내를 비롯한 임의의 적합한 방법으로 투여할 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복막내 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, B-세포 길항제는 펄스 주입, 예를 들어 B-세포 길항제의 용량을 감소시키면서 적합하게는 투여할 수 있다. 바람직하게는, 투약은 부분적으로 투여가 단기간인지 장기간인지에 따라 주사로, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사로 행해진다.
본 발명의 특정 예시적인 실시양태에서, B-세포 길항제는 1 mg/㎡ 및 500 mg/㎡의 투여량으로 환자에게 (예를 들어 정맥내) 투여한다. 예를 들어, B-세포 길항제는 1 mg/㎡, 2 mg/㎡, 3 mg/㎡, 4 mg/㎡, 5 mg/㎡, 10 mg/㎡, 15 mg/㎡, 20 mg/㎡, 25 mg/㎡, 30 mg/㎡, 35 mg/㎡, 40 mg/㎡, 45 mg/㎡, 50 mg/㎡, 55 mg/㎡, 60 mg/㎡, 65 mg/㎡, 70 mg/㎡, 75 mg/㎡, 80 mg/㎡, 85 mg/㎡, 90 mg/㎡, 95 mg/㎡, 100 mg/㎡, 105 mg/㎡, 110 mg/㎡, 115 mg/㎡, 120 mg/㎡, 125 mg/㎡, 130 mg/㎡, 135 mg/㎡, 140 mg/㎡, 145 mg/㎡, 150 mg/㎡, 155 mg/㎡, 160 mg/㎡, 165 mg/㎡, 170 mg/㎡, 175 mg/㎡, 180 mg/㎡, 185 mg/㎡, 190 mg/㎡, 195 mg/㎡, 200 mg/㎡, 205 mg/㎡, 210 mg/㎡, 215 mg/㎡, 220 mg/㎡, 225 mg/㎡, 230 mg/㎡, 235 mg/㎡, 240 mg/㎡, 245 mg/㎡, 250 mg/㎡, 255 mg/㎡, 260 mg/㎡, 265 mg/㎡, 270 mg/㎡, 275 mg/㎡, 280 mg/㎡, 285 mg/㎡, 290 mg/㎡, 295 mg/㎡, 300 mg/㎡, 305 mg/㎡, 310 mg/㎡, 315 mg/㎡, 320 mg/㎡, 325 mg/㎡, 330 mg/㎡, 335 mg/㎡, 340 mg/㎡, 345 mg/㎡, 350 mg/㎡, 355 mg/㎡, 360 mg/㎡, 365 mg/㎡, 370 mg/㎡, 375 mg/㎡, 380 mg/㎡, 385 mg/㎡, 390 mg/㎡, 395 mg/㎡ 또는 400 mg/㎡의 투여량으로 투여할 수 있다.
B-세포 길항제는 광범위한 투약 스케줄에 따라 투여할 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제2006/0002930호를 참조한다). 예를 들어, B-세포 길항제는 예정된 양의 시간 동안 (예, 4주 내지 8주 이상) 1일 1회, 또는 예정된 양의 시간 (예, 4주 내지 8주 이상) 동안 주간 스케줄 (예, 1주 1일, 1주 2일, 1주 3일, 1주 4일, 1주 5일, 1주 6일 또는 1주 7일)에 따라 투여할 수 있다. "1주 1회" 투약 스케줄의 특정 예는 치료 기간의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일째에 B-세포 길항제를 투여한다. 또 다른 실시양태에서, B-세포 길항제는 일정 기간의 개월 동안 간헐적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, B-세포 길항제는 2년마다 3주 연속 동안 주 단위로 투여할 수 있다 (즉, 6개월에 1회씩 주간 투약 스케줄 반복). 이러한 투여법을 연장된 기간 동안 지속하여 초기 치료에 의해 제공되는 이로운 치료 효과를 유지할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다른 실시양태에서, 이러한 유지 치료법은 섬유성 상태의 즉각적 증상을 감소시키도록 디자인된 급성 투약법에 따라 수행할 수 있다.
치료 기간 동안 각 시간에 투여하는 B-세포 길항제의 양은 동일할 것이며; 별도로 치료 기간 각 시간에 투여하는 양은 다를 수 있다 (예, 주어진 시간에서 투여하는 양은 이전에 투여하는 양보다 많거나 적을 수 있음). 예를 들어, 유지 요법 동안 주어진 용량은 치료의 급성기 동안 투여하는 용량보다 적을 수 있다. 특정 상황에 따른 적당한 투약 스케줄은 당업장에게 명백할 것이다.
단백질 B-세포 길항제를 환자에게 투여하는 것 이외에, 본 출원은 유전자 요법에 의한 B-세포 길항제의 투여를 고려한다. B-세포 길항제를 코딩하는 핵산의 이러한 투여는 표현 "치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 B-세포 길항제를 투여하는 것"에 포함된다. 예를 들어, 세포내 항체를 생성시키는 유전자 요법의 사용에 관련하여, W096/07321를 참조한다.
핵산 (임의로 벡터 내에 함유됨)을 환자의 세포로 도입하는 생체내 및 생체외의 2가지 주요 접근법이 있다. 생체내 전달의 경우, 핵산을 환자에게로, 통상적으로 B-세포 길항제가 필요한 부위로 직접 주사한다. 생체외 치료의 경우, 환자의 세포를 분리하여 핵산을 상기 단리된 세포로 도입하고, 변형된 세포를 직접적으로 또는 예를 들어 환자에게 이식된 다공질 막 내에 갭슐화하여 환자에게 투여한다 (예를 들어, 미국 특허 제4,892,538호 및 동 제5,283,187호 참조). 핵산을 생존가능한 세포로 도입하는데 이용할 수 있는 각종 기술이 존재한다. 핵산을 시험관내에서 배양된 세포로 전달하는지 또는 생체내 의도하는 숙주의 세포로 전달하는지에 따라 상기 기술은 다를 것이다. 시험관내에서 핵산의 포유동물 세포로의 전달에 적합한 기술은 리포좀, 전기 천공, 마이크로주사, 세포 융합, DEAE-덱스트란, 인산칼슘 침전 방법 등의 이용을 포함한다. 유전자의 생체외 전달에 통상적으로 사용하는 벡터는 레트로바이러스이다.
예시적인 생체내 핵산 전달 기술은 바이러스 벡터를 사용하는 형질감염 (예컨대 아데노바이러스, 헤르페스 심플렉스 I 바이러스, 또는 아데노-관련 바이러스) 및 지질-기재 시스템 (예를 들어, 유전자의 지질-매개 전달에 유용한 지질은 DOTMA, DOPE 및 DC-Cho1임)을 포함한다. 특정 상황에서, 표적 세포를 표적화하는 핵산 공급원, 예컨대 세포 표면 막 단백질 또는 표적 세포에 특이적인 항체, 즉 표적 세포 등의 표면의 수용체에 대한 리간드를 제공하는 것이 바람직하다. 리포좀을 사용하는 경우에, 세포내이입에 관련된 세포 표면 막 단백질에 결합하는 단백질은 표적화 및/또는 예를 들어 특정 세포 유형을 향한 캡시드 단백질 또는 그의 단편, 순환에서 내입되는 단백질에 대한 항체, 및 세포내 위치선정을 표적하며 세포내 반감기를 증대시키는 단백질 섭취를 촉진시키는데 사용할 수 있다. 수용체-매개 세포내이입의 기술은, 예를 들어 문헌 [Wu et al, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987)]; 및 [Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:3410-3414 (1990)]에 기재되어 있다. 유전자 마킹 및 유전자 요법 프로토콜의 개관은 문헌 [Anderson et al., Science 256:808-813 (1992)]을 참조한다. 또한, WO 93/25673 및 상기 문헌에 인용된 참조 문헌을 참고한다.
B-세포 길항제 및 다른 작용제의 조합
본 발명의 특정 실시양태에서, 다수 유형의 B-세포 길항제는 서로 조합되어 환자에게 투여하여 1종 이상의 섬유증 상태를 치료한다. 예를 들어, 본 발명은 치료 유효량의 CD20에 대한 항체 (예, 리툭시마브) 및 본원의 다른 곳 및 미국 특허 출원 공보 제2005/0095243 (이는 그 전체가 참고로 본원에 포함됨)에서 기재된 바와 같은 BAFF 길항제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 상태의 치료 방법을 포함한다. 다수의 B-세포 길항제를 환자에게 투여하는 경우에, 상이한 B-세포 길항제를 단일 제약 조성물과 함께 투여할 수 있거나, 또는 보다 바람직하게는 분리 투여량으로 동시에 및 임의의 순서대로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 환자에게 제1 작용제 및 제2 작용제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 작용제는 B-세포 길항제이고, 제2 작용제는 1종 이상의 섬유증 상태를 치료하는데 유용하나 B-세포 길항제가 아닌 작용제인, 섬유증 상태의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시양태에 따라, B-세포 길항제는 1종 이상의 인테그린 수용체 (예, α1β1, αvβ6, αvβ8, αvβ5, α5β1, α4β1, α4β7 등)에 특이적인 항체, 폴리펩티드 길항제 및/또는 소분자 길항제를 포함하는, 1종 이상의 인테그린 수용체 (예, α1β1, αvβ6, αvβ8, αvβ5, α5β1, α4β1, α4β7 등)의 길항제와 함께 환자에게 투여한다. (미국 특허 제6,652,856호 및 동 제6,692,741호 및 미국 특허 출원 공보2004/0248837, 2004/0208878, 2002/0004482, 2005/0255102 및 2005/0226885). α4β1 인테그린 수용체에 특이적으로 결합하며 본 발명의 내용에서 섬유성 상태의 치료를 위해 B-세포 길항제와 병용할 수 있는 예시적인 항체는 미국 공개 공보 번호 2005/0276803에 개시된 나탈리주마브 (티사브리(Tysabri (등록상표)))이다.
본 발명의 본 국면의 특정 실시양태에서, B-세포 길항제와 함께 투여하는 제2 작용제는, 예를 들어 스테로이드, 세포독성제, 콜키신, 산소, 산화제 (예, N-아세틸시스테인), 금속 킬레이터 (예, 테라티오몰리브데이트), IFN-γ 또는 알파-항트립신이다. 특정 실시양태에서, 제2 작용제는, 예를 들어 Btk의 소분자 억제제를 포함하는 Btk의 억제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 작용제는, 예를 들어 TWEAK의 항체 및 소분자 억제제를 포함하는 TWEAK의 억제제일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 작용제는 LTBR 길항제 (예, 가용성 융합 단백질 또는 항체) (USPN 7,030,080 및 7,001,921 참조); 또는 TRAIL-R2의 길항제를 포함할 수 있다.
본 발명의 본 국면의 특정 실시양태에 따라, B-세포 길항제와 함께 투여하는 제2 작용제는, 예를 들어 TGF-β 경로 억제제일 수 있다. 본 발명의 내용에서 사용할 수 있는 예시적인 TGF-β 경로 억제제는, 예를 들어 Ang II, IL-1, IL-4, IL-10, IL-13, MIF, PDGF, RAGE, AGE, TNF-α, 트롬보스폰딘-1, VLA-I, SMAD-2, SMAD-3 (미국 특허 출원 공보 제2003/0139366), SMAD-4, ERK, p15, Ink4b, p21 Waf1, p27Kip1, p-38, CTGF (미국 특허 출원 공보 제2004/0248206호), PAI-1, PTHrP, 엔도텔린-1, 파르네소이드 X, HGF, IGF-1, MMP-1, MMP-9, PGE2, 프로필 히드록실라제, 프로콜라겐, 피브릴린, TIMP, CXCR4, CXCL12, CCR2, CCL2, CCL-7 및 CCL-22를 포함하는, TGF-β 신호전달 경로 중 하나 이상의 성분을 억제하거나 길항작용하는 항체, 합성 또는 천연 서열 펩티드 및 소분자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 내용에서 사용할 수 있는 다른 예시적인 TGF-β 경로 억제제는 예를 들어 항체, 가용성 TGF-β RII-Fc 융합 단백질, LAP-Fc 융합 단백질, TGF-β RI 또는 RII 키나제 억제제 및 TGF-β RII 하류의 소분자 억제제를 포함하는, TGF-β 리간드 및 수용체 길항제를 포함한다.
본 발명의 내용에서 B-세포 길항제와 함께 투여할 수 있는 추가의 작용제는, 예를 들어 피르페니돈, 엔도텔린 길항제, TNF-α 억제제, PDGF 억제제, CTGF 억제제, CD40 리간드 길항제 (USPN 6,506,383), BCMA-Ig, P38 MAP 키나제 억제제, 프레드니손, 시토산 및 아자티오프린을 포함한다.
본 발명의 내용에서 섬유증 상태를 치료하기 위해 B-세포 길항제와 병용할 수 있는 특정 예시적인 임상 제품은 표 3에 나타난 것들을 포함한다.
| 제품명 | 설명 | 제조사 |
| 트라스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin (등록상표)) | 항-Her2/neu 항체 | 제넨테크 |
| 페르투주마브 (옴니타르그(Omnitarg(상표명)) | 항-Her2 항체 | 제넨테크 |
| 세툭시마브 (에르비툭스(Erbitux (등록상표)) | 키메라 항-EGFR 항체 | 임클론(Imclone) |
| 겜투주마브 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg (등록상표) | 항-CD33 (p67) 항체 | 셀텍(Celltech)/와이어쓰 (Wyeth) |
| 알레파셉트 (아메비브(Amevive (등록상표)) | 항-LFA-3 Fc 융합 | 바이오겐 이덱(Biogen Idec) |
| 인플릭시마브 (레미카데(Remicade(등록상표)) | 항-TNF-α 항체 | 센토코르(Centocor) |
| 아달리무마브 (후미라(Humira (등록상표)) | 항-TNF-α 항체 | 애보트(Abbott) |
| 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel (등록상표)) | 항-TNF-α Fc 융합 | 이뮤넥스(Immunex)/암젠(Amgen) |
| 나탈리주마브 (티사브리(Tysabri (등록상표)) | 항-α4-β1 (VLA-4) 및 α4-β7 항체 | 바이오겐 이덱 |
| 베바시주마브 (아바스틴(Avastin (상품명)) | 항-VEGF 항체 | 제넨테크 |
| 오말리주마브 (크솔라이어(Xolair(상표명) | 항-IgE 항체 | 제넨테크 |
| 에팔리주마브 (랍티바(Raptiva(상표명)) | 항-CD11 항체 | 제넨테크/크조마(Xoma) |
| 라베투주마브 (CEA-Cide(상표명)) | 항-암배아성 항원 (CEA) 항체 | 이뮤노메딕스(Immunomedics) |
| 에프라투주마브 (림포시드(LymphoCide(상표명)) | 항-CD22 항체 | 이뮤노메딕스 |
| 비실리주마브 (누비온(Nuvion (등록상표)) | 항-CD3 항체 | PDL |
| HuZAF(상표명) | 항-감마 인터페론 항체 | PDL |
| 이마티니브 메실레이트 (글리벡(Gleevec(상표명)) | Bcr-Ab1 티로신 키나제 억제제 | 노파르티스(Novartis) |
| 보센탄 (트라클리어(Tracleeer (등록상표)) | 엔도텔린 억제제 | 아크텔리온(Actelion) |
| 인터페론 감마-1b (아크팀문(Actimmune (등록상표)) | 면역계 자극인자 | 인터문(Intermune) |
| 아바타셉트 (오렌시아(Orencia (등록상표)) | CTLA-4-Fc 융합 단백질 | 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb) |
키트
본 발명은 또한 섬유증 상태 치료용 키트를 포함한다. 본 발명의 키트는 B-세포 길항제를 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 본원의 다른 곳에 기재된 임의의 B-세포 길항제는 본 발명의 키트 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 섬유증 상태를 치료하기 위해 B-세포 길항제와 병용하여 투여할 수 있는 1종 이상의 추가 작용제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 이러한 추가 작용제는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다. 키트는 섬유증 상태를 치료하기 위해 하나 이상의 세트의 지시서를 임의로 포함할 수 있다. 특히, 지시서는 환자에게 투여하는 B-세포 길항제 및/또는 다른 작용제의 양, 투여 시간 및 횟수, 투여의 제안 경로, 및 B-세포 길항제 및/또는 다른 작용제를 투여해야 하는 환자에게서 나타나는 특징 및/또는 증상에 관련된 정보를 포함할 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 방법 및 출원에 다른 적합한 변형 및 개조가 명백하며, 본 발명의 범위 또는 그의 임의의 실시양태로부터 벗어나지 않는 한 이러한 변형 및 개조를 할 수 있다는 것이 용이하게 명백할 것이다. 본 발명의 상세한 설명은, 오로지 예시하려는 목적으로 포함되었으며 본 발명을 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예의 언급에 의해 보다 명백하게 이해될 것이다.
실시예
1
B-세포의 부재에서 감쇠된 간 섬유증
도입
만성 간 질환, 예컨대 알코올-유발 간 변성, C형 간염, 비-알코올 유발 지방간염의 특징은 만성 염증, 세포 손상, 재생 및 섬유증이다. 이들 특징은 모두 반 복된 사염화탄소 (CCl4) 유발 간 손상에 의해 유발될 수 있다 (문헌 [Jungermann and Katz, Physiol. Rev. 69:708-764 (1989)]; [Friedman, Semin. Liver Dis. 19:129-140 (1999)]). 이 실시예에서는, CCl4-유발 섬유증을 야생형 및 B-세포 결함 마우스에서 평가하였다.
대체적 모델에서, 간 손상은 담즙 독소 α-나프틸이소티오시아네이트 (ANIT), 담즙성 간경변 모방 및 담관염 경화에 의해 유발된다 (문헌 [Tjandra et al., Hepatology 31:280-290 (2000)]). ANIT는 CCl4와 유사하게, 비-면역 세포 표적화 간독성에 이어 염증성 및 섬유증 반응을 유발하지만, CCl4와 비교하여 간의 상이한 해부학적 위치에서 유발한다.
CCl4를 처리한 지 6주 후, 조직화학 분석은 유사하게 처리한 야생형 마우스와 비교하여 B-세포 결함 마우스에서 콜라겐 침착이 현저하게 감소되었음을 나타냈다. 또한, B-세포의 수는 정상이지만 T-세포가 결여된 마우스를 분석한 결과, B-세포는 T-세포-독립적 방식으로 섬유증에 기여한다는 것이 확립되었다. ANIT 처리한 JH -/- 마우스는 콜라겐 침착에 대하여 유사한 결과를 나타냈다.
물질 및 방법
마우스
다르게 언급하지 않으면, 마우스는 바이오젠 아이덱 (Biogen Idec, Cambridge, MA)의 특정 병원체가 없는 마우스 시설에 두었다. 모든 동물 절차는 바이오젠 아이덱의 기관 동물 관리 및 이용 위원회 (Institutional animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었다. 표 4에 열거된 균주를 갖는 수컷 마우스는 본 연구에 포함되기 위해서 체중이 2O g 이상이고, 연령이 6주 이상이어야 한다.
| 돌연변이체 | 대조군 | 상업적 공급원 |
| JH-/- (001147-M) | BALB/c (BALB) | 타코닉 (Taconic, Germantown, NY) |
| MHCII-/- (ABBN12-M) | C57BL/6Tac (B6) | 타코닉 |
| b2m-/- (B2MN12-M) | C57BL/6Tac (B6) | 타코닉 |
| RAG2-/- (000601-M) | BALB/c (BALB) | 타코닉 |
| TCRδ-/- (002120) | C57BL/6 (000664) | 더 잭슨 래보러토리 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) |
| BAFFtg* | C57BL/6 (000664) | 더 잭슨 래보러토리 |
| mIgM-Tg¶ | BALB/c (BALB) | 타코닉 |
| LPM2a§ | BALB/cAnNCrlBr | 찰스 리버 (Charles River, Wilmington, MA) |
| * 문헌 [Mackay et al., J. Exp. Med. 190:1697-1710 (1999)] 참조. ¶문헌 [Chan et al., J. Exp. Med. 759:1639-1648 (1999)] 참조. §문헌 [Casola et al., Nat. Immunol. 5:317-327 (2004)] 참조. | ||
CCl4 및 ANIT 손상 모델
CCl4 (시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO))와 무기 오일 (시그마-알드리치 코포레이션)의 혼합물을 20 게이지 동물 먹이투여용 바늘로 0.2 ml를 초과하지 않는 양으로 위관 영양에 의해 전달하였다. CCl4의 3.5 mg/kg 또는 1.75 mg/kg 투여량을 사용하여 실험을 수행하였다. 보다 높은 투여량에 비하여 이환율/치사율을 감소시키고, 또한 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준 및 콜라겐 침착에서의 변화를 유도하기 때문에 후자 투여량이 바람직하다. 장기간 실험에 대해서는, 마우스에게 6주 동안 주 1회 위관 영양하였다. 단기간 실험은 1회 CCl4 투여를 포함한다.
ANIT (1-나프틸 이소티오시아네이트, 시그마-알드리치 코포레이션)를 무기 오일 (시그마-알드리치 코포레이션)에 30 mg/ml로 용해시켰다. 마우스에게 8주 동안 50 mg/kg씩 주 2회 위관 영양하였다.
혈청 ALT 수준을 CCl4 투여 후 24시간 동안 측정하였다. 위관 영양한지 6번째 주 후 첫 번째 주 또는 단일 위관 영양 후 증상이 나타나는 날에 마우스를 희생시키고, 3개의 상이한 간엽을 각각의 마우스로부터 취하고, 2일 동안 PBS 중 4％ PFA에서 인큐베이션시킨 후, 추가 면역조직화학 분석을 위해 임베딩하였다.
간 림프구 단리
마우스를 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 간문맥에 25G 바늘의 캐뉼러를 꽂고, 냉 PBS 10 ml를 관류시켰다. 쓸개를 제거한 후, 간을 조각으로 자르고, 빙냉 RPMI/5％FBS 50 ml 중 70 μm 메쉬 셀 스트레이너 (BD 팔콘 (BD Falcon, Bedford, MA))를 통과시켰다. 간 슬러리를 50 ml 튜브/간 중에서 4℃에서 10분 동안 300 g로 원심분리하였다. 펠렛을 RPMI 1640 중 0.02％ 콜라게나제 IV (시그마-알드리치 코포레이션) 10 ml에 재현탁시키고, 37℃에서 45분 동안 두었다. 빙냉 RPMI/5％FBS 30 ml를 각각의 튜브에 첨가한 후, 3분 동안 30 g로 원심분리하였다. 펠렛을 버렸다. 상층액을 4℃에서 10분 동안 30O g로 원심분리하였다. 세포 펠렛을 빙냉 RPMI 1640 6 ml (또는 45％ 퍼콜 (Percoll) (아머샴 바이오사이언스 (Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)))에 재현탁시키고, PBS 중 24％ 메트리즈아미드 (시그마-알드리치 코포레이션) (또는 각각 70％ 퍼콜)와 함께 두었다. 이어서, 4℃에서 20분 동안 1000 g로 원심분리하였다. 경계부의 림프구를 거두어들이고, RPMI/5％FBS로 세척하고, 추가 분석을 위해 사용하였다.
혈액 림프구에 의한 간내 림프구의 오염 정도를 최소로 하였고, 이러한 결과로 혈액 B-세포 (4.5 및 3.4, 결과 부분 참조)와 비교하여 NK-T 세포의 간-특이적 증가 및 간내 B 림프구 (3.5 및 4.4)의 V-D 및 D-J 정션에서 N 뉴클레오티드 삽입의 상이한 비율을 나타냈다.
비장, 혈액 및 복막강으로부터의 림프구의 단리
비장을 나일론 메쉬 (셀 스트레이너; BD 팔콘)를 통해 잘게 썰어 DMEM, 5％ FCS, 및 2 mM L-글루타민 중 단일 세포 현탁액을 얻었다. 적혈구를 용해 완충액 (140 mM NH4Cl, 17 mM 트리스-HCl, pH 7.65)에서 3분 동안 얼음 상에서 인큐베이션시켜 용해시켰다. 혈액을 EDTA 함유 튜브 (BD 파민겐 (BD Pharmingen, San Diego, CA))로 수집하였다. 혈액 림프구를 단리하기 위해, 혈액 200 μl를 피콜-파크 (Ficoll-Paque) (아머샴 바이오사이언스)와 함께 두고, 실온에서 20분 동안 1000 g로 원심분리하였다. 림프구를 경계부로부터 수집하였다. 복막강 (PC)을 DMEM 5 ml, 5％ FCS, 및 2 mM L-글루타민으로 세척하여 PC 백혈구를 수집하였다. 이들 절차에 이어서, 림프구를 DMEM, 5％ FCS, 및 2 mM L-글루타민으로 2회 세척하고, 4℃에서 30O g로 원심분리하고, 유세포 분석을 위해 PBS/BSA/아지드 중에 재현탁시키거나, 증식 연구를 위해 세포 배양 매질 중에 재현탁시켰다.
유세포 분석
형광 염색을 이전에 기술한 바와 같이 수행하였다 (문헌 [Forster and Rajewsky, Eur. J. Immunol. 17:521-528 (1987)]). 아넥신V, 7AAD, 및 IgM, IgD, CD19, CD23, CD5, CD69, CD86, B220, MHCII, CD43, Mac-1, CD4, CD8 (BD 파민겐) 또는 CD21 (이바이오사이언시즈 (Ebiosciences, San Diego, CA))에 특이적인 항체를 사용하였다. 항체를 FITC, PE, APC, PerCP, Cy-크롬, 또는 비오틴에 접합시켰다. 비오틴화된 항체를 PerCP에 접합된 스트렙트아비딘으로 검출하였다. 염색된 세포를 고정하고, FACScalibur (BD 바이오사이언시즈 (BD Biosciences, San Jose, CA))를 사용하여 분석하였다.
CFSE 표지화된 B-세포의 시험관내 자극
스톡 용액을 생성하기 위해, CFSE (몰레큘라 프로브 (Molecular Probes); 유진 (Eugene, OR))를 DMSO 중에 5 mM로 용해시키고, -80℃에서 저장하였다. 비장 B-세포를 제조업자의 지시사항에 따라 LS 자기 막대 (밀테니 바이오텍 (Miltenyi Biotec, Auburn, CA)) 상에서 항-B220 Ab (밀테니 바이오텍)에 커플링된 MACS 비드로 풍부화시켜 MACS 정제하였다. 이어서, 세포를 RPMI 1640으로 2회 세척하고, 따뜻한 RPMI 1640 중 5 mM 농도의 CSFE에서 5 x 107 세포/ml로 37℃에서 10분 동안 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 빙냉 RPMI 1640/5％ FCS 중에서 3회 세척하고, RPMI 1640/5％FCS/βME/L-글루타민에서 2 X 105/100 μl로 재현탁시키고, 편평한 바닥 96 웰 플레이트에 100 μl/웰로 옮겼다. 추가 RPMI 100 μl를 자극 시약을 2배의 최종 농도로 함유하는 것에 첨가하였다. 사용된 자극은 순수한 F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgM (2.5 μg/ml; 잭슨 이뮤노리서치 (Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)), IL-4 (25 U/ml; 알앤디 시스템스 (R&D Systems, Minneapolis, MN)), 항-마우스 CD40 Ab (0.25 μg/ml, 이바이오사이언스 (Ebioscience)), 항-RP105Ab (10.5 μg/ml, 이바이오사이언스), LPS (20 μg/ml, 시그마-알드리치 코포레이션)였다.
면역조직화학
알파 평활근 액틴에 특이적인 항체 (클론 1A4, 다코사이토메이션 (DakoCytomation, Carpinteria, CA))를 1:50 희석액에서 30분 동안 인큐베이션시키면서 사용하였다. 조직 절개부분의 가열 유발 에피토프 복구 전처리를 pH 6.0의 10 mM 시트레이트 완충액 중에서 125℃에서 30초 동안 수행하고, 10초 동안 90℃로 유지하고, 면역염색 전에 추가 20분 동안 실온으로 냉각시켰다. 1차 항체의 조직 요소로의 결합을 MM 비오틴화 키트 (바이오케어 메디칼 (Biocare Medical, Walnut Creek, CA))를 사용하여 3,3'-디아미노벤지딘 (DAB) 기질로 검출하였다. 슬라이드를 메이어 헤마톡실린 (Mayer's Hematoxylin)으로 1분 동안 대조염색하였다.
F4/80 특이적 항체 (클론 CI:A3-1, 세로텍 인크. (Serotec Inc., Raleigh, NC))를 30분 동안 20 μg/ml 농도로 사용하였다. 조직 절개부분을 프로테이나제 (Proteinase) K (다코사이토메이션)로 실온에서 5분 동안 전처리하였다. 1차 항체의 결합을 벡터 엘라이트 ABC 키트 (Vector Elite ABC kit) (벡터 레보러토리즈 (Vector Laboratories, Burlingame, CA))를 사용하여 DAB 기질로 검출하였다. 슬라이드를 메이어 헤마톡실린으로 1분 동안 대조염색하였다.
TUNEL 염색을 제조업자의 지시사항에 따라 아폽택 동일계 아폽토시스 검출 키트 (ApopTag In Situ Apoptosis Detection kit) (케미콘 인터내셔널 (Chemicon International, Temecula, CA))를 사용하여 수행하였다. 기질로 DAB/니켈 클로라이드를 사용하여 표지화된 아폽토시스성 세포를 검출하였다. 슬라이드를 메틸 그린 (Methyl Green) (벡터 래보러토리즈 (Vector Laboratories, Burlingame, CA))으로 5분 동안 대조염색하였다.
콜라겐 섬유를 시리우스 레드 (Sirius Red) 염색을 이용하여 검출하고 (문헌 [Luna, Histopathologic Methods and Color Atlas of Special Stains and Tissue Artifacts: American HistoLabs, Incorporated. 767 pp. (1992)]); H&E 염색을 다른 곳에서 기재된 바와 같이 수행하였다 (문헌 [Luna, Manual of Histologic Staining Methods of the Armed Forces Institute of Pathology. New York: McGraw-Hill Book Company (1968)]).
PCR 및 Ig 유전자 재배열 분석
DNA를 게놈 DNA 분리 키트 (키아겐 (Qiagen, Valencia, CA)) 제조업자의 프로토콜에 따라 CD19+ 자기 비드 (밀테니 바이오텍) 상에서 양성적으로 선택된 세포로부터 추출하였다. DNA (2 μl, 약 103 B-세포와 등가물)를 VDJ 조인트의 증폭을 위해 사용하였다. J558L, Q52 및 7183 VH 족에 특이적인 VHA, VHB 및 VHE 5' 프라이머, 및 JH4E 3' 프라이머 (16)를 1회 회전에서 사용하고, 포개어진 (nested) JH1 또는 JH4A 3' 프라이머를 2회 회전에서 사용하여 증폭의 2회 회전을 수행하였다. 모든 프라이머는 바이오젠 아이덱에서 합성하였다. 주형으로 1회 회전 반응물 2μl를 사용하여 1회 회전 (95℃에서 1분, 60℃에서 1분, 및 72℃에서 1.5분)을 20회 주기를 수행하고; 30회 주기 (95℃에서 1분, 63℃에서 1분, 및 72℃에서 1.5분)를 2회 순환 동안 수행하였다. 예상된 0.4 kb 단편을 겔로부터 정제하고, pCR4-TOPO 벡터 (인비트로겐 (Invitrogen, Carlsbad, CA))로 서브클로닝하였다. 개별적 콜로니로부터 DNA를 제조하고, 표준 벡터 특이적 프라이머를 사용하여 시퀀싱하였다.
세포간 콜라겐 정량화
간으로부터의 총 3개 절개부분 (각각 상이한 엽으로부터)을 각각의 동물로부터 염색하였다. 시리우스 레드 염색의 흑색 및 백색 영상을 5X 확대된 편광으로 준비하였다. 카메라로 포착된 전체 영역을 점유한 간 조직이 전체 영상 영역이 각각의 영상과 동일하도록 영상을 준비하였다 (동물마다 4개 내지 10개의 영상). 콜라겐을 본질적으로 함유하는 용기를 각각의 영상으로부터 전자적으로 제거하였다. 다음으로, 백색 염색량 (세포간 콜라겐)을 메타몰프 (MetaMorph) 영상 분석 소프트웨어 (유니버설 이매징 코포레이션 (Universal Imaging Corporation, Downingtown, PA))에 의해 정량화하였다. 정량화는 임의 단위로 나타냈다 (1은 1000 픽셀에 상응함). 백색 영역의 절대량은 시리우스 레드 염색의 강도에 따라 달라지기 때문에 상이한 실험 간에 직접 비교할 수 없다.
결과
B-세포는 간에서 주요 림프구 집단을 나타냄
B-세포는 태아 발생에서 주요 조혈 부위인 태아 간에서 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나, 성인 간에서의 간 B-세포에 대해서는 거의 알려지지 않다. 이 실시예에서, 간내 (IH) B-세포를 표현형 및 기능적으로 특성화하였다.
PBS-관류시킨 간으로부터 림프구 집단을 풍부화한 후, IHB-세포의 비율을 B 계통 특이적 마커인 CD19에 대해 염색함으로써 정량화하였다. BALB/c 및 C57BL/6 마우스 둘 다에서, B-세포는 IH 림프구의 약 50％를 나타냈다 (30 내지 60％ 범위, 도 IA 및 제시되지 않은 데이타). 간으로부터 단리한 B-세포의 절대수는 약 2 x 106이었다. CD19+ IHB-세포는 이들의 비장 대응부와 유사한 수준으로 IgM, IgD, B220, MHCII, 및 CD62L을 발현하는 것으로 나타났다 (도 IA 및 B 및 제시되지 않은 데이타). IHB-세포는 B-1 또는 미숙 B-세포에 대해 전형적인 CD43 및 Mac-1 마커를 발현하지 않았다 (제시되지 않은 데이타). IHB-세포는 혈액 B-세포 상에 검출된 것보다 높은 수준으로 CD5를 발현하지만, PC B-세포 상에서 관찰되는 것보다는 낮았다 (도 1B). 보다 높은 CD5 수준은 종래의 B-세포 활성화를 나타낸다 (문헌 [Cong et al., Int. Immunol. 3:467- 476 (1991)]). IHB-세포는 CD23을 발현하지만, 비장 또는 혈액 B-세포보다 낮은 수준이었다. CD21 표면 발현은 또한 비장 B-세포에 대한 것보다 IHB에 대한 것이 약간 낮지만, 혈액 B-세포에 대한 것보다 높았다 (도 1B). 종합하여 이들 마커의 발현에 관해서는, 간 B-세포가 여포성 비장 B-세포와 가장 유사하였다.
간 B-세포는 기능적으로 유능함
간은 종종 염색한 림프구의 도착점으로 고려되므로 (문헌 [Crispe et al., Immunol. Rev. 174:47-62 (2000)]), 세포가 아폽토시스를 겪는 동안 세포막의 내부에서 외부층으로 위치이동하는 포스포리피드 포스파티딜세린 (PS)에 결합하는 아넥신 V를 사용하여, IHB-세포가 프로-아폽토시스성인지 결정하였다. 아넥신 V는 비장 B-세포의 약 15％에 결합된데 비해 간 B-세포의 30％에 결합되었다 (도 1C 및 제시되지 않은 데이타). 따라서, 대부분의 간 B-세포는 아폽토시스에 대한 소인을 나타내지 않았으며, 비장에 비하여 간에서 보다 많은 수의 아폽토시스성 세포가 림프구 단리에서의 차이와 연관될 수 있다.
미토겐 및 B-세포 수용체 가교에 대한 반응에서 B 림프구의 증식력은 B-세포 하위세트와 실질적으로 상이한 중요한 기능적 특징이다 (문헌 [Morris and Rothstein, J. Exp. Med. 177:857-861 (1993)]; [Philips et al., Immunol. Cell. Biol. 76:332-342 (1998)]; [Erickson et al., 2001. J. Immunol. 166:1531-1539 (2001)]). 간 및 비장 B-세포를 다양한 자극에 대한 반응에서 이들의 증식 및 보조자극 (costimulatory) 분자, 예컨대 CD86 (B7.2) 및 MHCII의 상향조절의 정도에 대해 비교하였다. 흥미롭게도, IHB-세포의 증식 반응은 비장 B 림프구의 반응과 매우 유사하였으며 (도 1D): 톨 (Toll)-유사 수용체 4, RP105 및 CD40 자극에 대한 반응은 동일한 한편, IgM 가교에 대한 반응은 부재시 더 컸으나, IL-4의 존재시는 그렇지 않았다. IgM 가교에서 보다 큰 증식 반응만이 IL-4와 같은 외인성 생존 인자 없이 배양액에서 IHB-세포의 생존을 더 잘 반영할 수 있으며, CD5 상향조절에 의해 시사된 IHB-세포의 활성화된 상태로 지속되었다 (도 1B). 시험된 모든 자극에 의한 MHCII, CD86 및 CD5의 상향조절의 정도는 간 및 비장 B-세포에 대한 것과 매우 유사하였다 (도 IB, D 및 제시되지 않은 데이타).
IHB-세포는 비장 B2 세포와 닮았으며, 태아 간 기원이 아님
성인 간에서의 B-세포는 태아 간으로부터는 설명할 수 없는 간 B-세포 생성을 나타낼 수 있다. 달리, IHB-세포는 성인 유기체에서 비장 B-세포와 같이 유발된 골수 (BM)일 수 있다. 간내 B-세포의 기원을 찾기 위해, 이들의 VDJ 재배열의 유전자 분석을 수행하였다. 비-주형화 (N, P) 뉴클레오티드의 삽입물은 태아 간에서 생성된 신생아 B-세포의 VDJ 정션에서 거의 발견되지 않았으며, 이는 B1 세포에 대해 보고된 바와 유사하다 (문헌 [Feeney, J. Exp. Med. 172:1377-1390 (1990)]; [Gu et al., EMBO J. 9:2133-2140 (1990)]; [Meek, Science 250:820-823 (1990)]). 대조적으로, 성인 비장 및 혈액 B-세포는 광범위한 비-주형화 뉴클레오티드 부가물을 갖는다 (문헌 [Kantor et al., J. Immunol. 158:1175-1186 (1997)]; [Kepler et al., J. Immunol. 157:4451-4457 (1996)]). 성인 간 림프구 풀로부터 유래한 CDR3 서열을 생후 2일 된 마우스의 비장 세포 또는 성인 마우스 혈액 B-세포로부터 유래된 것과 비교하였다. 성인 IHB-세포는 신생아 B-세포와 현저하게 상이하였고, 그의 VDJ 조인트 서열에서 비장 B2 세포 또는 재순환하는 혈액 B-세포와 닮았다. 신생아 B-세포에서 N, P 뉴클레오티드의 평균 수는 VD 정션에 대해서는 0.5이고, DJ 정션에 대해서는 0.1이었다. 이는 성인 간 (또는 혈액)에서 VD에 대해서는 3.5 (또는 4.5)이고, B-세포의 DJ 정션에 대해서는 4.4 (또는 3.4)인 것과 명백하게 상이하다. 흥미롭게도, 성인 간 및 혈액 B-세포는 또한 이들의 VD 및 DJ 정션의 길이에서 차이를 나타내는데; 이 차이는 통계적으로 유의성의 경계선 상인 스튜던트 t-시험에서 p=0.1이었다. IHB-세포는 이들의 DJ 조인트에서보다 이들의 VD 조인트에서 더 적은 N, P 뉴클레오티드를 갖는데, 종래의 성인 B2 세포에 대해 보고된 바와는 반대이다 (문헌 [Kantor et al., J. Immunol. 158:1175-1186 (1997)]). IHB 및 성인 혈액 B-세포에서의 N,P 삽입물의 길이 차이는 간내 B-세포 선택의 결과일 수 있다. 또한, 그러한 차이는 간 B-세포가 말초 혈액 B-세포에 의한 유의한 오염이 없는 진정한 간내 집단을 나타낸다는 개념을 강화한다.
간 섬유증에서 B-세포의 역할
B-세포가 간에서 할 수 있는 생리적 역할을 평가하기 위해, 간 질환을 유발하고, 질환 진행을 B-세포가 결여된 마우스에서 WT 동물과 비교하였다. CCl4 유발 간 손상 모델을 사용하였고, 이때 CCl4를 매일 투여하여 발생한 현저한 괴사성염증 간 손상에 이어 만성 회복 반응이 뒤따랐다. 독성 손상은 면역계의 한정된 부분을 표적화하는 간 손상 모델 (예를 들어, 주혈흡충, LPS, ConA)보다는 일반적인 간독성을 유발하기 때문에, 이 모델은 광범위하게 이용된 상기 간 손상 모델보다 이점을 갖는 것으로 고려되었다. 그러나, 흥미롭게도, 간에서의 B-세포가 특히 CCl4 적용에 민감하다는 것이 밝혀졌다. IHB-세포 수는 CCl4 처리 1일 후에 이 시점에서 영향받지 않고 남아있는 다른 간내 림프구 (NK-T, T 세포)와는 반대로 대략 10분의 1로 떨어졌다 (제시되지 않은 데이타). CCl4를 주사한 후 5일째에, B-세포의 수는 다시 회복되었다 (제시되지 않은 데이타).
B-세포가 간 손상 및 회복에서 역할을 하는지 시험하기 위해, CCl4 유발 간독성 연구에서 B-세포 결함 마우스를 사용하였다. 분석을 위해 선택된 B-세포 결함 마우스 균주는 면역글로불린 중쇄 유전자의 JH 영역에서 표적화된 결실을 가지며, 코딩 중쇄 유전자의 어셈블리를 방해하고, 따라서 B-세포 및 항체 생성을 방지한다 (문헌 [Chen et al., Int. Immunol. 5:647-656 (1993)]). 이들 B-세포 결함 마우스는 본원에서 JH-/- 마우스로 언급하였다.
CCl4를 처리하고 24시간 후에 간세포 특이적 효소 ALT를 혈청으로 방출하여 조사된 CCl4 유발 간세포 손상 정도는 JH-/- 및 WT BALB/c 마우스에서 유사하였다 (도 2A). 이는 조직학적 분석으로부터도 명백하였다 (도 3 및 하기 참조). 그러나 흥미롭게도, 콜라겐 섬유의 축적량에서 큰 차이가 있었으며; 1.75 또는 3.5 mg/kg의 CCl4를 6주 동안 투여한 후 첫 번째 주에 WT 마우스와 비교하여 JH-/- 마우스는 세포간 콜라겐 침착량이 6 내지 8분의 일로 줄었다 (도 2B 및 2C). CCl4를 6회 처리한 후, F4/80+ 대식세포 및 평활근 액틴 생성 근섬유모세포의 수 또는 위치에서 유의한 변화는 관찰되지 않았다 (제시되지 않은 데이타). 따라서, B-세포는 CCl4에 대한 반응으로 간이 섬유화 변화를 발달시키는 데 필요한 비-여분 세포 집단을 구성하는 것으로 보인다.
B-세포 기능이 CCl4 유발 손상의 특정 경우에 한정되는지, 아니면 간 조직 회복에서 보다 일반적인 역할을 하는지 시험하기 위해, 1-나프틸이소티오시아네이트 (ANIT)로 간독성을 유발하였는데, 이는 ANIT가 CCl4에 의해 유발된 것과 구별되는 기작에 의해 간 파괴를 야기하기 때문이다. ANIT에 의해 유발된 간독성은 담관 상피 세포 및 간 실질 세포의 호중구-의존성 괴사로 나타났다 (문헌 [Hill et al., Toxicol. Sci. 47:118-125 (1999)]). ANIT를 처리하고 8주 후, WT 마우스보다 JH-/-가 콜라겐 축적이 약 7배 적은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 섬유증은 둘 이상의 모델 시스템에서 B-세포의 부재시 감소하였다.
정상을 초과하는 B-세포 수의 증가가 보다 현저한 섬유증을 초래하는지 조사하기 위해, 상응하는 C57B1/6 WT 대조군 마우스와 비교하여 B-세포 수에서 20 내지 30％ 증가를 나타내는 BAFF-tg 마우스를 사용하였다 (문헌 [Mackay et al., J. Exp. Med. 190:1697-1710(1999)]). CCl4를 6회 처리한 후, BAFF-tg 및 C57B1/6 대조군에서 섬유증이 발병하였다. 이 섬유증은 BALB/c 마우스에서 나타난 것보다 적은 콜라겐 섬유 침착량을 특징으로 한다 (제시되지 않은 데이타 및 문헌 [Shi et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 94:10663-10668 (1997)]). 그러나 흥미롭게도, BAFF 트랜스제닉 마우스는 이들의 WT C57B1/6 대응체로서 약 2배의 콜라겐 침착량을 갖는다 (도 2D).
B-세포 결함 및 WT 마우스는 단일 CCl4 유발 손상에 대해 상이하게 반응함
6주간 처리 후에 어떤 급성 효과가 콜라겐 침착의 변화를 촉발하는지 알아보기 위해, 조직 변화의 동태를 B-세포 결함 및 대조군 마우스의 간 절개부분에서 단일 CCl4 챌린지 이후 1, 3 및 5일째에 분석하였다. 흥미롭게도, TUNEL 염색, 아폽토시스성 세포 검출은 1일째의 유사한 초기 손상에도 불구하고, JH-/- 마우스는 3일째에 아폽토시스성 세포가 완전히 제거된 반면, WT 마우스에서는 특정 염색 세포가 손상 5일 후에도 검출되었다 (도 3). 절개부분을 조직 대식세포 특이적 마커 F4/80에 대해 염색하는 경우, 1일밖에 안되었지만, 3 내지 5일째에 매우 실체적이 된 WT 마우스와 비교하여 JH-/-에서의 대식세포 수는 조금 증가하였다 (도 3). 따라서, B-세포의 부재 하에, 대식세포는 염색한 간세포를 더 잘 제거할 수 있는 것으로 보인다. 콜라겐 섬유에 대한 주요 세포 공급원은 근섬유모세포 집단이므로 (문헌 [Rockey et al., Clin. Liver. Dis. 4:319-355 (2000)]), 손상된 간에서 근섬유모세포를 나타내는 평활근 액틴을 또한 모니터링하였다. 근섬유모세포는 B-세포 결함 및 대조군 마우스에서와 유사한 수준으로 3일째에 최초로 검출가능하였다. 그러나 5일째에, WT 마우스가 보다 많은 근섬유모세포를 나타냈다 (도 3). 반복된 손상으로, 염색한 간세포를 효과적으로 제거하는 데 있어서 대식세포의 무력은 근섬유모세포의 과도한 자극을 초래할 수 있으며, 결과적으로 장기간 손상으로 인한 콜라겐의 보다 많은 침착을 야기하였다. 최근 연구 (문헌 [Duffield et al., J. Clin. Invest. 115:56-65 (2005)])에서, 대식세포는 간 손상 및 회복 동안 명백한 반대 역할을 하는 것으로 나타났다. B-세포의 부재시, 염증성 흉터로부터 회복에 기여하는 이들 대식세포는 우선적으로 활성화되는 것으로 보인다.
CD4+, CD8+ 또는 γδT 세포는 간 섬유증에 유의한 정도로 영향을 미치지 않음
T 세포에 결함이 있는 마우스가 또한 섬유발생에서 결함을 가지는지 조사하기 위해, 일련의 CCl4 유발 간 손상 실험을 B 및 T 세포 모두 (RAG2-/-), CD4+ T 세포 (Aβ-/-), CD8+ T 세포 (β2m-/-), 또는 γδT 세포 (TCR δ-/-)가 결여된 마우스로 수행하였다. 모든 마우스 돌연변이체 균주에 대해, 동일한 유전자 배경의 대조군 균주를 사용하였다 (물질 및 방법 참조). 이들 중, 오직 RAG2-/- 마우스만 적합한 WT 대응체와 비교하여 장기간 CCl4를 처리한 후 유사하지 않은 콜라겐 침착량을 나타냈다 (도 4 및 제시되지 않은 데이타). 이들의 수용체를 어셈블리하기 위해 DNA 재배열을 필요로 하는 모든 림프구가 결여된 RAG2-/- 마우스는 WT 마우스와 비교하여 세포간 콜라겐 축적에서 대략 3 내지 4분의 1로 감소를 나타냈다 (도 4B). 이 결과는 B-세포만 결여된 마우스에서 얻은 결과와 매우 유사하고, 간 섬유증의 CCl4 모델에서 T 세포의 중요한 역할을 암시하지 않는다.
간 섬유증에서 B-세포 역할은 항체-독립적임
B-세포는 국소적 효과, 예컨대 항원 표시, 사이토카인 방출 및/또는 보조자극 분자에 의해 조절된 세포-세포 접촉, 및 항체를 통한 장기간 효과를 매개할 수 있다. T 세포 결함 동물 (상기 참조)은 콜라겐 침착량에서 임의의 차이를 보이지 않기 때문에, T 세포로의 B-세포 항원 표시는 간 섬유증에 영향을 미치지 않을 것이다.
간 섬유증의 B-세포 조절이 면역글로불린을 필요로 하는지 결정하기 위해, B-세포 수는 정상이나, 이들의 혈청에서 Ig이 결여되었거나 Ig 수준이 현저하게 감소된 2개의 마우스 균주를 사용하였다. IgH 유전자좌 (DHLMP2a 대립유전자 (문헌 [Casola et al., Nat. Immunol. 5:317-327 (2004)]))의 J 요소의 자리에서 혼입된 유전자로부터 엡스테인-바르 (Epstein-Barr) 바이러스 유래 단백질 LMP2a를 발현하는 마우스는 표면 및 순환 면역글로불린이 모두 결여된 한편, JH-/- 배경 상의 mIgM 트랜스진 (transgene) 발현 마우스는 표면은 코딩하지만, Ig를 분비하지 않는다 (문헌 [Chan et al., J. Exp. Med. 189:1639-1648 (1999)]).
도 5A에 제시된 바와 같이, 6주 동안 CCl4 1.75 mg/kg을 처리한 후에, 유사한 수준의 콜라겐 침착량이 엡스타인-바르 바이러스 유래 LMP2a 단백질을 발현하는 마우스 및 이들의 WT BALB/cAnNCrlBr 대조군에서 나타났다. 또한, 표면을 발현하지만, Ig를 분비하지 않는 mIgM tg (JH-/-) 마우스 (문헌 [Chan et al., J. Exp. Med. 189:1639-1648 (1999)])는 WT 대조군 BALB/c 마우스와 동일한 정도의 CCl4 유발 간 섬유증을 나타냈다 (도 5B). 따라서, CCl4 유발 간 섬유증의 병리학상 B-세포 효과는 항체 독립적이다. 이들 실험에서 WT BALB/c 마우스의 섬유증 정도는 이전 것 (도 2, 4, 5)보다 낮은 것은 주목할만하며, 이는 어쩌면 상이한 주거 조건 및/또는 이들 동물의 동시적 감염 때문일 것이다. LMP2a 및 mIgM 마우스 콜로니 둘 다는 H. 헤파티쿠스 (H. hepaticus)에 대해 양성이었으므로, 이들 마우스 뿐만 아니라 상응하는 WT 균주를 격리 시설에 두었다.
논의
이 실시예에서, 간내 B-세포가 종래의 B2 세포와 닮은 표현형 및 기능적 특성을 갖는 상당한 크기의 집단을 나타낸다는 것이 증명되었다. IHB-세포는 종래의 B2 세포보다 다소 높은 정도로 CD5를 발현하고, 이들은 IHB-세포의 활성화된 상태를 의미하는 시험관내 IL-4 보충 없이 IgM 가교 반응에서 더 잘 증식하였다 (도 1). 성인 간은 다계통 백혈구로 키울 수 있는 c-kit+ 만능 조혈 줄기 세포를 함유하는 것으로 알려져있음에도 불구하고 (문헌 [Watanabe et al., J. Exp. Med. 184:687-693 (1996)]; [Taniguchi et al., Nat. Med. 2:198-203 (1996)]), 성인 간에서 대부분의 B-세포는 자가-증식 태아 간 유래 B1 계통 세포와 대조적으로 BM-유래인 것으로 보인다 (문헌 [Herzenberg, Immunol. Rev. 175:9-22 (2000)]). IHB-세포는 BM 기원일 것이고: 간내 B-세포의 VDJ 정션은 종래의 B2 세포와 유사한 총 평균 길이를 갖는 광범위한 N 뉴클레오티드 삽입을 함유한다. 명백하게, N 뉴클레오티드를 삽입하는 효소인 말단 데옥시리보뉴클레오티드 트랜스퍼라제 (TdT)의 발현은 성인 간에서는 연구되지 않았으며 (문헌 [Benedict et al., Immunol. Rev. 175:150-157 (2000)]), 따라서, 전형적으로, 가능성은 희박하지만 성인 간 B-세포는 TdT-의존성 방식으로 간에서 생성되는 것으로 나타났다.
이 실시예에서 B-세포가 간 섬유증의 발병에서 중요한 항체-독립적 역할을 하며, 이에 더하여 다른 질환 모델이 국소적 B-세포 기능에 의존성일 것임을 나타낸다. B-세포의 필수적 역할이 또한 비-비만 당뇨병 (NOD) 마우스에서 자가면역 당뇨병에 대해 증명되었다. B-세포-결함 NOD.Igμnull 및 B-세포-고갈된 NOD 마우스는 인슐린염 또는 인슐린-의존성 당뇨병이 발병하지 않았는데, 이는 B-세포가 T 세포의 자가반응성의 개시 및/또는 활성화에 중요하다는 것을 시사한다 (문헌 [Serreze et al., J. Exp. Med. 184:2049-2053 (1996)]; [Noorchashm et al., Diabetes 46:941-946 (1997)]). B-세포는 또한 조직 자가면역의 다인자성 fas-온전 및 fas-결함 MRL 모델에서 루푸스 신염에 필요한 것으로 나타났다 (문헌 [Chan et al., J. Exp. Med. 189:1639-1648 (1999)]; [Chan et al., J. Immunol. 160:51-59 (1998)]; [Chan et al., J. Immunol. 163:3592-3596 (1999)]). 두 경우 모두에서, 항체-독립적 기작은 B-세포 연관성에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Chan et al., J. Exp. Med. 189:1639-1648 (1999)]; [Wong et al., Diabetes 53:2581-2587 (2004)]).
이 실시예에서, 섬유증 병리학에서 B-세포 연관성을 연구하기 위해 본질적으로 B-세포가 없는 마우스를 사용하였다. 거시 생리학으로는 정상이지만, B-세포 결함 마우스는 여포성 수지상돌기 네트워크 (문헌 [Fu et al., J. Exp. Med. 187:1009-1018 (1998)]; [Gonzalez et al., J. Exp. Med. 187:997-1007 (1998)]; [Endres et al., J. Exp. Med. 189:159-168 (1999)]), 장 파이어 소절 (Peyer's patches)에서 상피와 관련된 여포 (문헌 [Golovkina et al., Science 286:1965-1968 (1999)]), 및 NK-T 세포의 비-표준 하위세트 (문헌 [Treiner et al., Nature 422:164-169 (2003)])가 결여된다. B-세포가 없는 마우스는 또한 CD4+ T 세포 기능 (문헌 [Baumgarth et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4766-4771 (2000)])에서 결함을 가지며, 아마도 아직 기재되지 않은 다른 특정 발달/기능적 결함을 가질 것이다. 따라서, B-세포 결함 마우스로 얻은 결과는 B-세포가 간접적으로 간 섬유증의 발병에 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
T 세포 결함 마우스는 간 섬유증의 발병에서 임의의 차이를 나타내지 않으므로 (제시되지 않은 데이타), CD4+ T 세포 결함은 JH-/- 마우스에서 관찰된 간 섬유증의 강력한 감퇴에 대한 이유는 아닐 것이다. 그러나, 뮤린 간에 존재하는 (문헌 [Shimamura et al., FEBS Lett. 516:97-100 (2002)]) Vα19 함유 불변 TCR을 발현하는 (문헌 [Treiner et al., Nature 422:164-169 (2003)]) B-세포 의존성 NK-T 세포 하위세트는 B-세포 결함 마우스에서 나타난 감소된 섬유증에 기여할 수 있다. NK-T 세포는 신속한 방식으로 반응하고, THl 및 TH2형 사이토카인 둘 다를 생성하는 이들의 능력에 대해 공지되어 있다 (문헌 [Godfrey et al., J. Clin. Invest. 114:1379-1388 (2004)]). 그러한 성질은 NK-T 세포가 면역 반응 조절에 참여하도록 한다 (문헌 [Godfrey et al., J. Clin. Invest. 114:1379-1388 (2004)]). 종래의 Vα14 TCR NK-T 세포가 결여된 CD1-/- 마우스 (제시되지 않은 데이타)에서 간 섬유증 발병에서의 현저한 차이가 발견되지 않았다. 불행히도, 간 섬유증에서 비-표준 Vα19 불변 NK-T 세포의 역할을 알게 할 수 있는 마우스 돌연변이체가 없다. 그럼에도 불구하고, RAG-/- 동물은 B-세포 결함 마우스와 유사한 정도로 섬유증 억제를 나타내기 때문에, 이들의 발병을 위한 유전자 재배열을 필요로 하는 세포 유형 (다양한 계통의 B 및 T 세포)의 역할이 포함된다. 따라서, 상기 데이타는 함께 이들의 발병을 위해 B-세포를 필요로 하는 비-CD1 제한 NK-T 세포 (문헌 [Treiner et ah, Nature 422:164-169 (2003)]) 또는 B-세포 자체적 기능은 CCl4 유발 간독성 모델에서 명백한 섬유증에서 역할을 하는 것을 시사한다.
면역글로불린 생성에 결함이 있는 이전에 생성된 2개의 마우스 균주 (LMP2a 삽입 및 mIgM-Tg 마우스)를 사용함으로써, 항체가 CCl4 유발 간 섬유증을 발병시키기 위해 필요하지 않은 것으로 나타났다. LMP2a 마우스는 정상 B-세포 수를 가지며, 분비된 항체 및 면역글로불린의 표면 발현 둘 다가 완전히 결여되어 있다 (문헌 [Casola et al., Nat. Immunol. 5:317-327 (2004)]). LMP2A는 BCR 신호전달을 모방할 뿐만 아니라, 추가적 신호전달 경로를 촉진하며 (문헌 [Ikeda et al., J. Virol. 77:5529-5534 (2003)]; [Portis and Longnecker, J. Virol. 77:105-114 (2003)]), 따라서 트랜스제닉 표면 BCR을 발현하고, 300-500분의 일로 감소된 항체 역가를 갖는 mIgM-Tg (JH-/-) 마우스에서의 섬유발생을 정상 마우스와 비교하여 (문헌 [Chan et al., J. Exp. Med. 189:1639-1648 (1999)]) 평가하였다. 마우스 균주 둘 다는 대조군과 유사한 정도로 간 섬유증이 발병하였다. 따라서, 간 섬유증 병리학에서 B-세포 역할은 항체-독립적인 것으로 나타났고, 이는 국소적 B-세포의 기능 (예를 들어, 사이토카인 분비 및/또는 세포-세포 접촉)에 의해 매개되는 것을 시사하며, 이는 유기체의 다른 곳에 위치하는 B-세포에 의해 매개된 잠재적으로 장기적인 효과와 상반된다. B-세포에 대한 항원 표시 역할은 간 섬유증에서 중요한 역할을 하는 것 같지 않은데, 종래의 T 세포에 결함이 있는 마우스는 이들의 WT 대응체와 유사한 섬유발생을 나타내기 때문이다. 또한, LMP2a B-세포는 항원과 결합하고, 내재화하고, 표시하는 능력을 가지지 않는데, 이는 이들에서 표면상의 B-세포 수용체가 결여되어 있으며, 또한 WT 마우스에 대해 유사한 콜라겐 침착량을 나타내기 때문이다. 이들 데이타는 함께 간 조직 회복이 본원에 정의된 IHB-세포에 의해 부분적으로 매개될 수 있는 국소적 B-세포 기능에 의해 영향받는다는 것을 시사한다. 명백히, B-세포가 간에서 제거 기작(들)을 제압하는 것은 가능하다. 그러나, B-세포 수는 간세포 수와 비교하여 매우 적다.
이 실시예에서 나타난 결과는 CCl4에 대한 반응에서 간 손상 정도가 의사 수술한 (sham-operated) 래트와 비교하여 비장절제한 래트에서 (문헌 [Chen et al., Chin. Med. J. (Engl) i?:779-783 (1998)]), 및 적합한 대조군과 비교하여 BALB/c 배경 상의 SCID 마우스에서 유의하게 약했다 (문헌 [Shi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663-10668 (1997)])는 보고와 일치한다. 그러나, 만손주혈흡충 (Schistosoma mansoni) 기생충에 의해 유발된 간 섬유증은 대조군 마우스와 비교하여 B-세포 결함에서 증가하였다 (문헌 [Ferru et al., Scand. J. Immunol. 48:233-240 (1998)]). 반복된 간세포 손상 (CCl4 및 ANIT에 대한 경우와 같음) 또는 낮은 수준의 기생충 감염에 의한 섬유증 유발 기작 간의 차이는 상기 불일치를 설명할 수 있다.
B-세포 기능은 또한 마우스 및 인간 둘 다에서 피부의 섬유증과 관련되어 있다. 피부 밀착 (tight-skin) (TSK/+) 마우스 뿐만 아니라 전신 경화증 환자에서, 증가된 CD19 발현으로부터 야기된 만성 B-세포 활성화는 피부 섬유증 및 자가면역을 초래한다 (문헌 [Saito et al., J. Clin. Invest. 109:1453-1462 (2002)]). 또한, 경피증 환자의 폐 조직으로부터 확립한 B-세포주는 섬유화 변화를 유발할 증가된 증식 및 염증성 반응을 나타낸다 (문헌 [Kondo et al., Cytokine 13:220-226 (2001)]).
종합적으로, 이 실시예는 성인 간 B-세포 집단의 분리 및 특성을 설명하고, 간 손상에 이은 조직 회복에서 B-세포의 역할을 직접 증명하였다. 이 실시예는 추가로 B-세포가 섬유증 상태의 병리와 연관이 있다는 것을 증명하였다. 따라서, 본원에 나타난 결과는 B-세포 길항제가 섬유증 상태를 치료하는 데 효과적임이 증명될 수 있음을 나타낸다.
실시예
2
B-세포 결함 마우스 모델에서의 폐 섬유증
도입
폐 섬유증은 동물 모델에서 블레오마이신에 노출시킴으로써 유발시킬 수 있다. 설취류에게 블레오마이신을 기관내 투여하는 것이 가장 광범위하게 사용되는 폐 섬유증의 모델이다. 블레오마이신은 부분적으로 유리 라디칼의 생성 및 염증성 사이토카인의 유도를 통해 내피 및 상피 손상을 야기하는 세포독성제이다 (문헌 [Sleijfer, Chest 120:617-624 (2001)]). 섬유아세포를 활성화시키고, 2주가 지나자, 폐에서 유의한 섬유증 및 콜라겐 침착이 있었다. 이 실시예에서, B-세포 결함 마우스는 블레오마이신에 지속적으로 전신 노출 후에, 동일하게 처리한 야생형 마우스와 비교하여 증가된 생존 및 감소된 폐 섬유증을 나타냈다.
물질 및 방법
마우스
C57BL/6J: 정상 B-세포 기능을 갖는 야생형 마우스;
B6.129S2-lgh-6tmlCgn/J: B-세포 결함 마우스.
지속적인 블레오마이신 노출
0일째, 야생형 또는 B-세포 결함 마우스에게 60 (n=12, wt; n=10, ko), 또는 100 (n=8, wt; n=10, ko) mg/kg (7일에 걸쳐 전달한 총 투여량)의 투여 수준에서 염수 (n=7, wt; n=5, ko) 또는 블레오마이신 용액을 함유하는 피하 7일 알제트(Alzet (등록상표)) 삼투 미니펌프를 무균적으로 이식하였다.
측정
1개월 동안 체중 및 임상적 징후를 모니터링하였다. 마우스를 28일째에 안락사시키고, 폐를 제거하고, 10％ 중성 완충된 포르말린을 주입하여 고정시켰다. 폐를 마손 (Masson) 트리크롬으로 염색하여 콜라겐/섬유증의 존재를 확인하고, α-액틴에 대해 면역조직화학적으로 염색하여 추후에 섬유증에 걸릴 잠재력 정도를 확인하였다. 콜라겐 또는 액틴에 의해 점유된 조직 영역의 비율을 메타몰프 (등록상표) 소프트웨어를 이용하여 조직형태계측학적으로 결정하였다.
결과
블레오마이신 60 mg/kg/7일 투여는 28일째까지 중간 정도의 α-액틴 축적만을 생성하였다. 야생형 및 B-세포 넉아웃 마우스는 유사한 α-액틴 수준을 나타냈다 (도 6).
블레오마이신 100 mg/kg/7일 투여는 28일째까지 중간 정도에서 증량된 정도의 α-액틴 축적을 생성하였다. 야생형 동물은 B-세포 넉아웃 마우스보다 감소된 생존 및 통계적으로 보다 큰 α-액틴 수준을 나타냈다 (도 6, 7 및 8).
이들 실험의 결과는 B-림프구의 부재가 C57BL6 마우스에서 지속적인 블레오마이신 노출 후에 폐 섬유증의 정도를 감소시키고, 생존을 증진시킨다는 것을 증명하였다. 따라서, 이들 결과는 추가로 섬유증 상태, 특히 폐 계통의 섬유증 상태를 치료하기 위한 B-세포 길항제의 용도를 지지한다.
실시예
3
B-세포 결함 마우스 모델에서 신장 섬유증
도입
일측성 요관 폐쇄 (UUO)는 진행적 조직 압착, 세뇨관 변성 및 세포간 및 신사구체 섬유증을 생성하는 폐쇄성 신질환의 모델이다 (문헌 [Miyajima et al., Kidney International 58:2301-2313 (2000)]). 이 실시예에서, B-세포 결함 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 UUO에 대한 반응에서 감소된 신장 섬유증을 보이는 것으로 나타났다.
물질 및 방법
마우스
C57BL/6J: 정상 B-세포 기능을 갖는 야생형 마우스;
B6.129S2-lgh-6tmlCgn/J: B-세포 결함 마우스.
일측성 요관 폐쇄
0일째, 야생형 (n=10) 또는 B-세포 결함 (n=10) 마우스에서 케타민/크실라진 마취 하에 무균적으로 왼쪽 요관을 분리하고, 결찰하고, 결찰사 사이를 잘라내었다. 시술하지 않은 야생형 (n=5) 또는 B-세포 결함 (n=5) 마우스를 또한 정상 대조군에 포함하였다.
측정
질환이 10일 동안 진행되어 절정에 달할 때까지 체중 및 임상적 징후를 모니터링하였다. 마우스를 10째에 안락사시키고, 신장을 둘 다 제거하고, 10％ 중성 완충된 포르말린으로 고정시켰다. 신장을 마손 트리크롬으로 염색하여 콜라겐/섬유증의 존재를 확인하고, α-액틴에 대해 면역조직화학적으로 추후 섬유증에 대한 잠재력 정도를 확인하였다. 콜라겐 또는 액틴에 의해 점령된 조직 영역의 비율을 메타몰프 (등록상표) 소프트웨어를 이용하여 조직형태계측학적으로 결정하였다.
결과
UUO에 이어, B-세포 결함 마우스는 야생형 대응체와 비교하여 α-액틴 염색에서 통계적으로 유의한 29％ 감소를 나타내었고 (도 9A), 축적된 세포간 콜라겐에서 통계적으로 유의한 62％ 감소를 나타냈다 (도 9B). 이들 병리적 상태가 섬유증 상태의 측정 및 정량화에 대한 전형적인 2가지 마커를 구성한다는 것을 인식할 것이다.
UUO에 이어, B-세포 결함 마우스는 또한 유의하게 감소된 세뇨관 확장 (도 9C) 및 유의하게 증가된 건강한 세뇨관 염색 (도 9D)을 나타냈다. 건강한 세뇨관 염색의 증가는 손상의 부재시에도 B-세포 결함 마우스에서 관찰되었다 (도 9D; 또한 도 10 참조).
이들 실험의 결과는 UUO-유발 손상 후에 B-림프구의 부재가 신장 섬유증의 정도를 감소시킨다는 것을 증명하였다.
복합적 모델 시스템에서 실험적으로 유발된 섬유증 손상의 정도가 B-세포 결함인 마우스에서 실질적으로 감소된다는 관찰 (실시예 1-3 참조)은 염증성/섬유증 병리학과 관련된 다양한 질환 증상을 치료하기 위한 B-세포 길항제의 용도를 강력하게 지지한다.
실시예
4
항-CD20 모노클로날 항체는 블레오마이신 처리에 의해 야기된 폐
및 비장 B-세포의 증가를 막음
도입
실시예 2에서 증명된 바와 같이, 폐 섬유증은 동물 모델에서 블레오마이신에 노출시켜 유발되고, 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 정도는 B-세포 결함 마우스에서 감소되었다. 이 실시예에서, 블레오마이신으로 처리한 마우스는 이들의 폐에서의 B-세포 증가를 나타내고, 중요하게는, B-세포에서 이 블레오마이신-유발 증가는 항-CD20 항체로 처리된 마우스에서 유의하게 감소하였다. 이들 결과는 섬유증 상태를 치료하기 위한 B-세포 길항제의 용도에 대한 추가적 지지를 제공한다.
물질 및 방법
이 실시예에서, 생후 9주된 C57B1/6 수컷 마우스를 실험에 사용하였다. 마우스를 0일째 케타민/크실라진 IP로 마취시키고, 펜센추리 에어로졸라이저 (PennCenntury Aerosolizer)를 사용하여 블레오마이신 50μl 부피 IT 중 0.025 단위를 주입하였다. 상기 펜센추리 에어로졸라이저를 입을 통해 기관으로 삽입하였다. 마우스에게 항-뮤린 CD-20 모노클로날 항체 (바이오젠 아이덱에서 개발한 "18B12"로 고안됨, 미국 출원 제60/741,491호), 또는 PBS를 복막내로 -7일째 (블레오마이신을 투여하기 7일 전) 및 7일째에 투여하였다. 마우스의 개별 집단에게 기관내로 PBS만을 주입하고, 다른 처리는 하지 않았다.
동물을 9일째에 CO2로 안락사시키고, 폐 및 비장을 수집하였다. 가위로 폐 및 비장을 조각으로 자른 후, 균질화시키고, 50-ml 원심분리 튜브에 옮겼다. 빙냉 RPMI 1640/5％ FBS 40 ml를 상기 튜브에 첨가하고, 4℃에서 10분 동안 300 x g로 원심분리하여 (표준 로터가 달린 IEC Centra 8R에서 1200 rpm), 세포 파편을 침전시켜 고갈시켰다. 펠렛을 분해 매질 10 ml에서 40 내지 60분 동안 37℃에서 재현탁시켰다.
림프구-풍부화 세포 집단을 단리하기 위해, 30 ml 빙냉의 혈청이 없는 RPMI 1640을 각각의 튜브에 첨가하여 최종 부피가 40 ml가 되도록 하였다. 상기 튜브를 10분 동안 4℃에서 300 x g (IEC Centra 8R에서 1200 rpm)로 원심분리하였다. 상층액을 버리고, 세포 펠렛을 혈청이 없는 RPMI 1640 중 빙냉 45％ 퍼콜에서 최종 부피 6 ml로 재현탁시키고, PBS 중 70％ 퍼콜 하에 두어 구배를 얻었다.
경계부를 거두어들이고, 빙냉의 혈청이 없는 RPMI 1640의 10 부피를 첨가하고, 상기 튜브를 4℃에서 10분 동안 400 x g (IEC Centra 8R에서 1500 rpm)로 원심분리하였다. CD5 및 CD19 발현 세포를 FACS를 이용하여 분석하였다 (도 11, 12 및 13).
결과
도 11 및 13에서 제시된 바와 같이, 블레오마이신으로 처리한 마우스는 폐에서 B-세포 (CD 19+)의 증가가 나타났고, 이 증가는 항-CD20 항체에 더하여 블레오마이신을 제공한 마우스에서 유의하게 감소하였다. 도 12에서 제시된 바와 같이, 항-CD20 항체의 처리는 또한 비장에서 B-세포를 효과적으로 고갈시켰다. 상기 실시예 2에 나타난 바와 같이, 폐 섬유증은 동물 모델에서 블레오마이신에 노출시킴으로써 유발시킬 수 있다. 따라서 이들 결과는 B-세포 길항제, 예컨대 항-CD20 항체가 섬유증 상태를 치료하는 데 효과적이라는 결론을 지지한다.
실시예
5
항-CD20 모노클로날 항체는 CCl4-유발 간 섬유증에 대해 보호성임
도입
실시예 1에서 증명된 바와 같이, 간 섬유증은 동물 모델에서 CCl4에 노출시켜 유발되며, CCl4-유발 간 섬유증의 정도는 B-세포 결함 마우스에서 감소되었다. 이 실시예에서, CCl4-유발 간 섬유증이 항-CD20 항체로 처리한 마우스에서 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 이들 결과는 섬유증 상태를 치료하기 위한 B-세포 길항제의 용도에 대한 추가적 증거를 제공한다.
물질 및 방법
항-뮤린 CD20 B-세포 고갈성 항체 (바이오젠 아이덱에서 개발한 "18B12"로 고안됨, 미국 출원 제60/741,491호)를 화학 사염화탄소 (CCl4)를 투여함으로써 유발된 간 섬유증의 마우스 모델에서 시험하였다. 무기 오일 중에 제조한 CCl4의 1.75 ml/Kg 투여량을 주 1회로 6주 동안 투여하고, 마우스를 PBS 단일, 또는 항-CD20 모노클로날 항체 250 μg, 또는 이소형 대조군 모노클로날 항체 250 μg을 동시에 (복막내) 처리하였다. CCl4의 최초 투여량을 투여하기 1주 전 및 CCl4의 각각의 후속적 투여 1일 전에 마우스에게 PBS 및 항체를 주사하였다. CCl4를 6회 투여한 후 7일째에 마우스를 희생시키고, 간을 절개하고, 섬유증의 마커인 평활근 액틴의 발현에 대해 면역염색하였다.
결과
도 14에 제시된 바와 같이, 항-CD20 항체로 치료한 동물에서 간 섬유증의 정도 (평활근 액틴 염색에 의해 나타난 바와 같음)는 PBS를 투여한 대조군 동물에서보다 대략 20％ 미만이었고, 대조군 모노클로날 항체를 투여한 동물에서보다 대략 28％ 미만이었다. 다시 말해, 이 실시예는, 특히 간에서, 섬유증 상태의 발병 또는 진행을 치료하거나, 지연시키거나, 또는 예방하는 데 있어서 본 발명의 방법의 적용가능성을 나타낸다.
실시예
6
섬유증 상태의 치료 방법
섬유증 상태의 하나 이상의 증상으로 진단된 환자를 본 실시예에 따라 처리하였다. 본원에서 처리한 섬유증 상태의 예에는, 예를 들어 손상/섬유증 관련 폐질환, 손상/섬유증 관련 만성 신장병 (신장 섬유증), 위 섬유증, 간 섬유증 (예를 들어, 간경변을 포함함); 두부 및 경부 섬유증, 각막 상처, 혈관성 장애, 및 경피증, 루푸스, 및 이식편대숙주병과 같은 섬유증과 관련된 자가면역 질환이 포함된다.
환자를 리툭시마브 또는 인간화 2H7, 또는 리툭시마브 또는 인간화 2H7의 단편 (예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, scFv 또는 다이아바디)으로 처리하였다.
바람직하게는, 항체를 환자에게 하기 투여 스케줄 중 임의의 것에 따라 정맥내 (IV) 투여하였다:
(A) 1일째 50 mg/㎡; 8일째, 15일째 및 22일째 150 mg/㎡;
(B) 1일째 150 mg/㎡; 8일째, 15일째 및 22일째 375 mg/㎡; 또는
(C) 1일째, 8일째, 15일째 및 22일째 375 mg/㎡.
CD20 항체로 처리한 환자는 섬유증 상태의 증상에서 개선을 나타낼 것이다.
대체적 투여 요법에서는, 환자를 직전에 스케줄 A에서 기재한 바와 같이 리툭시마브로 처리하고, 본원에 참고로 그 전문이 포함되는 U.S.P.N. 제6,316,601호에 기재된 바와 같이 αvβ6에 대한 항체로 처리하였다. 다시 상기 환자는 섬유증 상태의 증상에서 개선을 나타낼 것이다.
다른 대체적 투여 요법에서는, 환자를 스케줄 B에 기재된 바와 같이 리툭시마브로 처리하였다. 환자의 말초 B-세포 수준을 관심있는 기관의 콜라겐 침착량으로 모니터링하였다. 8개월 후, 환자의 재구성된 B-세포 면역 반응 및/또는 콜라겐 침착량이 예정된 수준에 도달하면, 상기 환자를 스케줄 A에 따라 리툭시마브로 다시 처리하였다.
명확히 이해시킬 목적으로 특정 세부사항에서 예시 및 실시예의 방식으로 본 발명을 충분히 기재하였으며, 본 발명의 범위에 영향을 주지 않으면서 조건, 제형화 및 다른 파라미터의 넓고 동등한 범위로 본 발명 또는 그의 임의의 특정 실시양태를 변형하거나 변화시켜 동일한 것이 수행될 수 있으며, 그러한 변형 또는 변화가 특허청구범위 내에 포함됨이 당업자에게는 명백할 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 본 발명과 관련된 당업자의 수준을 나타내며, 각각의 개별적 공개물, 특허 또는 특허 출원이 특이적 및 개별적으로 참고로 포함되는 것을 나타내는 것과 같은 범위로 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novobrantseva, Tatiana
Violette, Shelia
Koteliansky, Victor
Ibraghimov, Alexander
<120> Methods for Treating Fibrotic Conditions
<130> 2159.0530002
<150> US 60/682,005
<151> 2005-05-18
<150> US 60/741,867
<151> 2005-12-05
<160> 20
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val
35 40 45
Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro
50 55 60
Leu Ile Tyr Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
85 90 95
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn
100 105 110
Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
115 120 125
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
130 135 140
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
145 150 155 160
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
165 170 175
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
195 200 205
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 2
<211> 471
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe
115 120 125
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 3
<211> 471
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe
115 120 125
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ala Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Ala Ala Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 5
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
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195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 7
<211> 452
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
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195 200 205
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260 265 270
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275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
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370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 8
<211> 452
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ala Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Ala Ala Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 9
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
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Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 10
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ala Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 12
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Tyr Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ala Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Ala Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Ala Ala Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 14
<211> 291
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys
1 5 10 15
Asp Pro Leu Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala
20 25 30
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr His Met Leu Pro Gly Cys Lys Trp
35 40 45
Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp Pro Leu Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Gly Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
65 70 75 80
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
85 90 95
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Trp Asp Val Ser
100 105 110
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115 120 125
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
130 135 140
Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
145 150 155 160
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
165 170 175
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
180 185 190
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
195 200 205
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
210 215 220
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
225 230 235 240
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
245 250 255
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
260 265 270
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
275 280 285
Pro Gly Lys
290
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Glu Cys Phe Asp Leu Leu Val Arg Ala Trp Val Pro Cys Ser Val Leu
1 5 10 15
Lys
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Glu Cys Phe Asp Leu Leu Val Arg His Trp Val Pro Cys Gly Leu Leu
1 5 10 15
Arg
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Glu Cys Phe Asp Leu Leu Val Arg Arg Trp Val Pro Cys Glu Met Leu
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Glu Cys Phe Asp Leu Leu Val Arg Ser Trp Val Pro Cys His Met Leu
1 5 10 15
Arg
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Glu Cys Phe Asp Leu Leu Val Arg His Trp Val Ala Cys Gly Leu Leu
1 5 10 15
Arg
<210> 20
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Leu
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ala Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (48)
- 치료 유효량의 B-세포 길항제를 섬유증 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 상태의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가 B-세포 표면 항원에 대한 항체인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 B-세포 표면 항원이 CD20인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 B-세포 표면 항원이 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD52, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85, CD86, TLR-7, TLR- 9, CXCR3, APRIL, BR3, BCMA 및 TACI로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항체가 모노클로날 항체인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항체가 CD20에 대한 모노클로날 항체인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 항체가 CD20에 대한 키메라 뮤린/인간 모노클로날 항체인 방법.
- 제7항에 있어서, CD20에 대한 상기 모노클로날 항체가 리툭시마브 (리툭산(RITUXAN (등록상표)))인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항체가 인간화 항체인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항체가 완전 인간 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료 유효량의 BAFF 길항제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 BAFF 길항제가
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드인 방법. - 제11항에 있어서, 상기 BAFF 길항제가 적어도 일부의 BAFF 수용체 및 일부의 면역글로불린의 불변 영역을 포함하는 가용성 융합 단백질을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 자가면역 장애를 갖지 않는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 자가면역 장애를 가질 위험성이 없는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한지 24시간 이내에 상기 환자에서 말초 B-세포의 20% 고갈을 야기하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한지 24시간 이내에 상기 환자에서 말초 B-세포의 60% 고갈을 야기하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한지 24시간 이내에 상기 환자에서 말초 B-세포의 80% 고갈을 야기하는 것인 방법.
- 치료 유효량의 B-세포 길항제를 폐 섬유증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 섬유증의 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가 CD20에 대한 항체인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 항체가 CD20에 대한 키메라 뮤린/인간 모노클로날 항체인 방법.
- 제21항에 있어서, CD20에 대한 상기 항체가 리툭시마브 (리툭산 (등록상표))인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에 비하여 섬유증의 하나 이상의 마커의 감소를 나타내는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 섬유증의 상기 하나 이상의 마커가 평활근 액틴 침착 또는 콜라겐 침착인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자에서 하나 이상의 조직에서 관찰되는 평활근 액틴 염색의 정도가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에서 상기 하나 이상의 조직에서 관찰된 평활근 액틴 염색 정도보다 5% 이상 적은 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자에서 하나 이상의 조직에서 관찰되는 평활근 액틴 염색의 정도가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에서 상기 하나 이상의 조직에서 관찰된 평활근 액틴 염색 정도보다 25% 이상 적은 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자에서 하나 이상의 조직에서 관찰되는 평활근 액틴 염색의 정도가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에서 상기 하나 이상의 조직에서 관찰된 평활근 액틴 염색 정도보다 50% 이상 적은 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자에서 하나 이상의 조직에서 관찰되는 콜라겐 염색의 정도가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에서 상기 하나 이상의 조직에서 관찰된 콜라겐 염색 정도보다 5% 이상 적은 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자에서 하나 이상의 조직에서 관찰되는 콜라겐 염색의 정도가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에서 상기 하나 이상의 조직에서 관찰된 콜라겐 염색 정도보다 25% 이상 적은 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 B-세포 길항제를 상기 환자에게 투여한 후, 상기 환자에서 하나 이상의 조직에서 관찰되는 콜라겐 염색의 정도가 상기 B-세포 길항제 투여 이전의 상기 환자에서 상기 하나 이상의 조직에서 관찰된 콜라겐 염색 정도보다 50% 이상 적은 것인 방법.
- 치료 유효량의 B-세포 길항제를 간 섬유증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증의 치료 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가 CD20에 대한 항체인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 항체가 CD20에 대한 키메라 뮤린/인간 모노클로날 항체인 방법.
- 제33항에 있어서, CD20에 대한 상기 항체가 리툭시마브 (리툭산 (등록상표))인 방법.
- 치료 유효량의 B-세포 길항제를 신장 섬유증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 섬유증의 치료 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 B-세포 길항제가 CD20에 대한 항체인 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 항체가 CD20에 대한 키메라 뮤린/인간 모노클로날 항체인 방법.
- 제37항에 있어서, CD20에 대한 상기 항체가 리툭시마브 (리툭산 (등록상표))인 방법.
- 치료 유효량의 B-세포 길항제 및 치료 유효량의 인테그린 수용체 길항제를 섬유증 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 상태의 치료 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 인테그린 수용체 길항제가 인테그린 수용체에 특이적인 항체인 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 인테그린 수용체가 ανβ6, ανβ5, α5β1, α1β1, α4β1, 및 α4β7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 인테그린 수용체가 α4β1 또는 α4β7 인테그린 수용체인 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 인테그린 수용체 길항제가 나탈리주마브 (티사브리(TYSABRI (등록상표)))인 방법.
- 제39항에 있어서, 환자가 자가면역 장애를 갖지 않는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 환자가 자가면역 장애를 가질 위험성이 없는 것인 방법.
- 치료 유효량의 리툭시마브 (리툭산 (등록상표)) 및 치료 유효량의 나탈리주마브 (티사브리 (등록상표))를 섬유증 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 상태의 치료 방법.
- 치료 유효량의 B-세포 길항제를 1종 이상의 섬유증 상태의 발병 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증 상태의 예방 방법.
- 제47항에 있어서, 1종 이상의 섬유증 상태의 발병 위험이 있는 상기 환자가 폐, 간 또는 신장 섬유증의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있는 하나 이상의 환경 조건에 노출된 것인 방법.
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