CN104379179A - 靶向b-细胞成熟抗原的嵌合抗原受体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种分离的且纯化的核酸序列,其编码针对B-细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)。本发明还提供了表达CAR的宿主细胞,诸如T-细胞或自然杀伤(NK)细胞,和用于破坏多发性骨髓瘤细胞的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2012年4月11日提交的美国临时专利申请号61/622,600的权益,其通过引用整体并入本文。
电子递交的材料通过引用并入
通过引用整体并入本文的是,与本文一起提交并如下标识的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表:一个42,589字节的ASCII(文本)文件,名称为“712361_ST25.TXT”,创建于2013年3月14日。
发明背景
多发性骨髓瘤(MM)是以克隆浆细胞的积累为特征的恶性肿瘤(参见,例如,Palumbo等人,New England J.Med.,364(11):1046-1060(2011),和Lonial等人,Clinical Cancer Res.,17(6):1264-1277(2011))。MM的当前疗法经常造成缓解,但是几乎所有的患者最终会复发和死亡(参见,例如,Lonial等人,出处同上,和Rajkumar,Nature Rev.Clinical Oncol.,8(8):479-491(2011))。已经证实,同种异体造血干细胞移植会诱导免疫介导的骨髓瘤细胞的消除;但是,该方案的毒性较高,且鲜有患者被治愈(参见,例如,Lonial等人,出处同上,和Salit等人,Clin.Lymphoma,Myeloma,and Leukemia,11(3):247-252(2011))。当前,MM尚不存在临床上有效的、FDA批准的单克隆抗体或自体T-细胞疗法(参见,例如,Richardson等人,British J.Haematology,154(6):745-754(2011),和Yi,Cancer Journal,15(6):502-510(2009))。
经过遗传修饰以识别恶性肿瘤相关抗原的T-细胞的过继转移正在显示出作为治疗癌症的新方案的希望(参见,例如,Morgan等人,Science,314(5796):126-129(2006);Brenner等人,Current Opinion in Immunology,22(2):251-257(2010);Rosenberg等人,Nature Reviews Cancer,8(4):299-308(2008),Kershaw等人,Nature Reviews Immunology,5(12):928-940(2005);和Pule等人,Nature Medicine,14(11):1264-1270(2008))。可以将T-细胞遗传修饰成表达嵌合抗原受体(CAR),所述嵌合抗原受体是包含抗原识别部分和T-细胞活化结构域的融合蛋白(参见,例如,Kershaw等人,出处同上,Eshhar等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90(2):720-724(1993),和Sadelain等人,Curr.Opin.Immunol.,21(2):215-223(2009))。
就B-细胞谱系恶性肿瘤而言,在开发利用抗-CD19CAR的过继性T-细胞方案中已经取得了广泛的进展(参见,例如,Jensen等人,Biologyof Blood and Marrow Transplantation,16:1245-1256(2010);Kochenderfer等人,Blood,116(20):4099-4102(2010);Porter等人,The New EnglandJournal of Medicine,365(8):725-733(2011);Savoldo等人,Journal ofClinical Investigation,121(5):1822-1826(2011),Cooper等人,Blood,101(4):1637-1644(2003);Brentjens等人,Nature Medicine,9(3):279-286(2003);和Kalos等人,Science Translational Medicine,3(95):95ra73(2011))。过继转移的、抗-CD19-CAR转导的T-细胞已经治愈了小鼠中的白血病和淋巴瘤(参见,例如,Cheadle等人,Journal of Immunology,184(4):1885-1896(2010);Brentjens等人,Clinical Cancer Research,13(18Pt 1):5426-5435(2007);和Kochenderfer等人,Blood,116(19):3875-3886(2010))。在早期临床试验中,过继转移的、用抗-CD19CAR转导的T-细胞会根除白血病和淋巴瘤患者中的正常和恶性B-细胞(参见,例如,Kochenderfer等人,Blood,116(20):4099-4102(2010);Porter等人,出处同上,Brentjens等人,Blood,118(18):4817-4828(2011);和Kochenderfer等人,Blood,2011年12月8日(印刷之前的电子出版物(2012))。但是,CD19仅罕见地在多发性骨髓瘤的恶性浆细胞上表达(参见,例如,Gupta等人,Amer.J.Clin.Pathology,132(5):728-732(2009);和Lin等人,Amer.J.Clin.Pathology,121(4):482-488(2004))。
因而,仍然需要可以用在治疗多发性骨髓瘤的方法中的组合物。本发明提供了这样的组合物和方法。
发明内容
本发明提供了一种分离的或纯化的编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含抗原识别部分和T-细胞活化部分,且其中所述抗原识别部分是针对B-细胞成熟抗原(BCMA)。
附图说明
图1A和1B的图描绘的实验数据解释了跨多种人细胞类型的BCMA的表达模式,如使用定量PCR所确定的。将结果表示为每105肌动蛋白cDNA拷贝的BCMA cDNA拷贝的数目。
图2A-2L的图描绘的实验数据解释了,细胞表面BCMA表达在多发性骨髓瘤细胞系上检测到,但是没有在其它类型的细胞上检测到,如在实施例1中所述。对于所有图,实线代表用抗-BCMA抗体染色,且虚线代表用同种型匹配的对照抗体染色。所有图均为在活细胞上门控的。
图3A的简图描绘了一种编码抗-BCMA CAR的核酸构建体。从N-端至C-端,抗-BCMA CAR包括:抗-BCMA scFv、CD8α分子的铰链和跨膜区域、CD28分子的细胞质部分和CD3ζ分子的细胞质部分。
图3B-3D的图描绘的实验数据解释了,抗-bcma1CAR、抗-bcma2CAR和SP6CAR(在实施例2中描述)在T-细胞的表面上表达。在未转导的(UT)细胞上发生微小抗-Fab染色。所述图为在CD3+淋巴细胞上门控的。图上的数字是每个象限中的细胞的百分比。
图4A-4C的图描绘的实验数据解释了,表达抗-BCMA CAR的T-细胞以BCMA-特异性的方式将T-细胞脱粒,如在实施例3中所述。所述图为在活CD3+淋巴细胞上门控的。图上的数字是每个象限中的细胞的百分比。
图5A-5D的图描绘的实验数据解释了,表达抗-BCMA CAR的T-细胞以BCMA-特异性的方式将T-细胞脱粒,如在实施例3中所述。所述图为在活CD3+淋巴细胞上门控的。图上的数字是每个象限中的细胞的百分比。
图6A-6C的图描绘的实验数据解释了,表达抗-BCMA CAR的T-细胞以BCMA-特异性的方式产生细胞因子IFNγ、IL-2和TNF,如在实施例3中所述。所述图为在活CD3+淋巴细胞上门控的。图上的数字是每个象限中的细胞的百分比。
图7A的图描绘的实验数据解释了,表达抗-bcma2CAR的T-细胞特异性地响应于BCMA而增殖。图6B的图描绘的实验数据解释了,表达SP6CAR的T-细胞没有特异性地响应于BCMA而增殖。
图7C和7D的图描绘的实验数据解释了,得自供体A的表达抗-bcma2CAR的T-细胞在4小时细胞毒性测定中在不同的效应物:靶细胞比率下特异性地杀死了多发性骨髓瘤细胞系H929(图6C)和RPMI8226(图6D)。用阴性对照SP6CAR转导的T-细胞在所有效应物:靶标比率下诱导了低得多的细胞毒性水平。对于所有效应物:靶标比率,一式两份地确定细胞毒性,并将结果表示为平均值±平均值标准误差。
图8A的图描绘的实验数据解释了,BCMA在得自骨髓瘤患者3的原发性骨髓多发性骨髓瘤细胞的表面上表达,如在实施例5中所述。该图为在CD38高CD56+浆细胞(它们构成骨髓细胞的40%)上门控的。
图8B的图描绘的实验数据解释了,得自供体C的用抗-bcma2CAR转导的同种异体T-细胞在与骨髓瘤患者3的未操作的骨髓细胞共培养以后产生IFNγ,如在实施例5中所述。图7B也表明,得自同一同种异体供体的、表达抗-bcma2CAR的T-细胞当与得自骨髓瘤患者3的外周血单核细胞(PBMC)一起培养时产生了少得多的IFNγ。另外,得自供体C的、表达SP6CAR的T-细胞没有特异性地识别骨髓瘤患者3的骨髓。
图8C的图描绘的实验数据解释了,从骨髓瘤患者1切除的浆细胞瘤含有93%的浆细胞,且这些原代浆细胞表达BCMA,如通过针对BCMA的流式细胞计量术(实线)和同种型匹配的对照染色(虚线)揭示的。该图为在浆细胞上门控的。
图8D的图描绘的实验数据解释了,得自骨髓瘤患者1的、表达抗-bcma2CAR的T-细胞特异性地响应于自体浆细胞瘤细胞而产生IFNγ。
图8E的图描绘的实验数据解释了,得自骨髓瘤患者1的、表达抗-bcma2CAR的T-细胞在低效应物:靶标比率下特异性地杀死了自体浆细胞瘤细胞。相反,得自骨髓瘤患者1的、表达SP6CAR的T-细胞表现出对自体浆细胞瘤细胞的低细胞毒性水平。对于所有的效应物:靶标比率,一式两份地确定细胞毒性,并将结果表示为平均值±平均值标准误差。
图9A的图描绘的实验数据解释了,用抗-bcma2CAR转导的T-细胞可以破坏在小鼠中建立的多发性骨髓瘤肿瘤。图9B的图描绘了用表达抗-bcma2CAR的T-细胞治疗的荷瘤小鼠相对于对照的存活。
发明的详细描述
本发明提供了一种分离的或纯化的编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含抗原识别部分和T-细胞活化部分。嵌合抗原受体(CAR)是人工构建的杂合蛋白或多肽,其含有与T-细胞信号传导或T-细胞活化结构域连接的抗体(例如,单链可变片段(scFv))的抗原结合结构域。CAR具有利用单克隆抗体的抗原结合性质以非-MHC限制的方式将T-细胞特异性和反应性重新指向选定靶标的能力。非-MHC限制的抗原识别会给表达CAR的T-细胞提供不依赖于抗原加工而识别抗原的能力,由此绕过肿瘤逃逸的主要机制。此外,当在T-细胞中表达时,CAR有利地不会与内源性T-细胞受体(TCR)α和β链二聚化。
“核酸序列”意图包括DNA或RNA的聚合物(即,多核苷酸),其可以是单链的或双链的,且其可以含有非天然的或改变的核苷酸。本文中使用的术语“核酸”和“多核苷酸”表示任意长度的核苷酸的聚合形式,无论是核糖核苷酸(RNA)还是脱氧核糖核苷酸(DNA)。这些术语表示分子的一级结构,且因而包括双链和单链DNA、以及双链和单链RNA。该术语包括作为等同物的、从核苷酸类似物和经修饰的多核苷酸(例如、但不限于甲基化的和/或加帽的多核苷酸)产生的RNA或DNA的类似物。
“分离的”是指从其天然环境取出核酸。“纯化的”是指,给定的核酸的纯度已经增加,其中“纯度”是相对术语,而不是“绝对纯度”,所述给定的核酸是已经从自然界中取出的核酸(包括基因组DNA和mRNA)或在实验室条件下合成的(包括cDNA)和/或扩增的核酸。但是,应当理解,核酸和蛋白可以用稀释剂或佐剂配制,且仍然为了实用目的而分离。例如,当用于引入细胞中时,通常将核酸与可接受的载体或稀释剂混合。
本发明核酸序列编码这样的CAR:其包含针对B-细胞成熟抗原(BCMA,也被称作CD269)的抗原识别部分。BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族的一个成员(参见,例如,Thompson等人,J.Exp.Medicine,192(1):129-135(2000),和Mackay等人,Annu.Rev.Immunol.,21:231-264(2003))。BCMA结合B-细胞活化因子(BAFF)和诱导增殖的配体(APRIL)(参见,例如,Mackay等人,出处同上,和Kalled等人,ImmunologicalReviews,204:43-54(2005))。在非恶性细胞中,已经报道BCMA主要在浆细胞和成熟B-细胞的子集中表达(参见,例如,Laabi等人,EMBO J.,11(11):3897-3904(1992);Laabi等人,Nucleic Acids Res.,22(7):1147-1154(1994);Kalled等人,出处同上;O’Connor等人,J.Exp.Medicine,199(1):91-97(2004);和Ng等人,J.Immunol.,173(2):807-817(2004))。BCMA缺陷型小鼠是健康的,且具有正常数目的B-细胞,但是长寿浆细胞的存活是受损的(参见,例如,O’Connor等人,出处同上;Xu等人,Mol.Cell.Biol.,21(12):4067-4074(2001);和Schiemann等人,Science,293(5537):2111-2114(2001))。几个研究人员已经在多发性骨髓瘤细胞中普遍地检测出BCMA RNA,且已经在得自多发性骨髓瘤患者的浆细胞的表面上检测出BCMA蛋白(参见,例如,Novak等人,Blood,103(2):689-694(2004);Neri等人,Clinical Cancer Research,13(19):5903-5909(2007);Bellucci等人,Blood,105(10):3945-3950(2005);和Moreaux等人,Blood,103(8):3148-3157(2004))。
本发明核酸序列编码包含抗原识别部分的CAR,所述抗原识别部分含有针对BCMA的单克隆抗体或其抗原结合部分。本文中使用的术语“单克隆抗体”表示这样的抗体:其由B-细胞的单一克隆产生,并结合相同表位。相比之下,“多克隆抗体”表示这样的抗体群:其由不同的B-细胞产生,且结合相同抗原的不同表位。由本发明核酸序列编码的CAR的抗原识别部分可以是完整抗体或抗体片段。完整抗体通常由4条多肽组成:两条相同的重(H)链多肽拷贝和两条相同的轻(L)链多肽拷贝。每条重链含有一个N端可变(VH)区和三个C端恒定(CH1、CH2和CH3)区,并且每条轻链含有一个N端可变(VL)区和一个C端恒定(CL)区。每对轻链和重链的可变区形成抗体的抗原结合位点。VH和VL区具有相同的基本结构,每个区域包含四个框架区,所述框架区的序列是相对保守的。所述框架区通过三个互补性决定区(CDR)相连。所述三个CDR(被称作CDR1、CDR2和CDR3)形成抗体的“高变区”,其负责抗原结合。
术语“抗体的片段”、“抗体片段”、“抗体的功能片段”和“抗原结合部分”在本文中互换地用于表示抗体的一个或多个片段或部分,其保留特异性地结合抗原的能力(通常,参见,Holliger等人,Nat.Biotech.,23(9):1126-1129(2005))。由本发明核酸序列编码的CAR的抗原识别部分可以含有任意结合BCMA的抗体片段。所述抗体片段理想地包含例如一个或多个CDR、可变区(或其部分)、恒定区(或其部分)或它们的组合。抗体片段的例子包括,但不限于:(i)Fab片段,其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段;(ii)F(ab’)2片段,其是包含两个在铰链区通过二硫键连接的Fab片段的二价片段;(iii)Fv片段,其由抗体的单个臂的VL和VH结构域组成;(iv)单链Fv(scFv),其是由Fv片段的两个结构域(即,VL和VH)通过合成接头连接组成的单价分子,所述合成接头能够使所述两个结构域合成为单条多肽链(参见,例如,Bird等人,Science,242:423-426(1988);Huston等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879-5883(1988);和Osbourn等人,Nat.Biotechnol.,16:778(1998));和(v)双体,其为多肽链的二聚体,其中每条多肽链包含通过肽接头连接至VL的VH,所述肽接头因为太短而不允许在同一多肽链上的VH与VL之间配对,由此驱动在不同VH-VL多肽链上的互补结构域之间配对,以产生具有两个功能性抗原结合位点的二聚体分子。抗体片段是本领域已知的,且更详细地描述在例如美国专利申请公开2009/0093024A1中。在优选的实施方案中,由本发明核酸序列编码的CAR的抗原识别部分包含抗-BCMA单链Fv(scFv)。
单克隆抗体的抗原结合部分或片段可以是任意大小,只要该部分会结合BCMA。在这方面,针对BCMA的单克隆抗体(在本文中也被称作“抗-BCMA单克隆抗体”)的抗原结合部分或片段理想地包含约5至18(例如,约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或前述值中的任意2个限定的范围)个氨基酸。
在一个实施方案中,本发明核酸序列编码这样的抗原识别部分:其包含抗-BCMA单克隆抗体的可变区。在这方面,所述抗原识别部分包含抗-BCMA单克隆抗体的轻链可变区、重链可变区、或轻链可变区和重链可变区二者。优选地,由本发明核酸序列编码的CAR的抗原识别部分包含抗-BCMA单克隆抗体的轻链可变区和重链可变区。结合BCMA的重链和轻链单克隆抗体氨基酸序列公开在例如国际专利申请公开WO2010/104949中。
在另一个实施方案中,本发明核酸序列编码包含信号序列的CAR。所述信号序列可以位于抗原识别部分的氨基端(例如,抗-BCMA抗体的可变区)。所述信号序列可以包含任意合适的信号序列。在一个实施方案中,所述信号序列是人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体序列或CD8α信号序列。
在另一个实施方案中,所述CAR包含铰链序列。本领域普通技术人员会明白,铰链序列是促进抗体柔性的短氨基酸序列(参见,例如,Woof等人,Nat.Rev.Immunol.,4(2):89-99(2004))。所述铰链序列可以位于抗原识别部分(例如,抗-BCMA scFv)和T-细胞活化部分之间。所述铰链序列可以是从任意合适的分子衍生出或得到的任意合适的序列。在一个实施方案中,例如,所述铰链序列源自人CD8α分子或CD28分子。
本发明核酸序列编码包含T-细胞活化部分的CAR。T-细胞活化部分可以是从任意合适分子衍生出或得到的任意合适部分。例如,在一个实施方案中,所述T-细胞活化部分包含跨膜结构域。所述跨膜结构域可以是从本领域已知的任意分子衍生出或得到的任意跨膜结构域。例如,所述跨膜结构域可以从CD8α分子或CD28分子得到或衍生出。CD8是充当T-细胞受体(TCR)的共受体的跨膜糖蛋白,并且主要在细胞毒性T-细胞的表面上表达。CD8的最常见形式作为由CD8α和CD8β链组成的二聚体存在。CD28在T-细胞上表达,并提供T-细胞活化所需的共刺激性信号。CD28是CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的受体。在优选的实施方案中,所述CD8α和CD28是人的。
除了跨膜结构域以外,所述T-细胞活化部分还包含细胞内的(即,细胞质的)T-细胞信号传导结构域。细胞内T-细胞信号传导结构域可以得自或源自CD28分子、CD3ζ(ζ)分子或其修饰形式、人Fc受体γ(FcRγ)链、CD27分子、OX40分子、4-1BB分子或本领域已知的其它细胞内信号传导分子。如以上所讨论的,CD28是在T-细胞共刺激中至关重要的T-细胞标志物。CD3ζ与TCR结合以产生信号,且含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAMs)。4-1BB(也被称作CD137)将有效的共刺激信号传送至T-细胞,从而促进T淋巴细胞的分化和增强其长期存活。在优选的实施方案中,所述CD28、CD3ζ、4-1BB、OX40和CD27是人的。
由本发明核酸序列编码的CAR的T-细胞活化结构域可以包含前述跨膜结构域中的任一个与前述细胞间T-细胞信号传导结构域中的任意一个或多个的任意组合。例如,本发明核酸序列可以编码这样的CAR:其包含CD28跨膜结构域以及CD28和CD3ζ的细胞内T-细胞信号传导结构域。可替换地,例如,本发明核酸序列可以编码这样的CAR:其包含CD8α跨膜结构域以及CD28、CD3ζ、Fc受体γ(FcRγ)链和/或4-1BB的细胞内T-细胞信号传导结构域。
在一个实施方案中,本发明核酸序列编码这样的CAR:从5’至3’,其包含粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSF受体)信号序列、抗-BCMA scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、人CD28分子的细胞质T-细胞信号传导结构域和人CD3ζ分子的T-细胞信号传导结构域。在另一个实施方案中,本发明核酸序列编码这样的CAR:从5’至3’,其包含人CD8α信号序列、抗-BCMA scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、人CD28分子的细胞质T-细胞信号传导结构域和人CD3ζ分子的T-细胞信号传导结构域。在另一个实施方案中,本发明核酸序列编码这样的CAR:从5’至3’,其包含人CD8α信号序列、抗-BCMA scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、人4-1BB分子的细胞质T-细胞信号传导结构域和/或人OX40分子的细胞质T-细胞信号传导结构域和人CD3ζ分子的T-细胞信号传导结构域。例如,本发明核酸序列包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列或由其组成。
本发明还提供了分离的或纯化的由本发明核酸序列编码的嵌合抗原受体(CAR)。
本发明核酸序列可以编码任意长度的CAR,即,所述CAR可以包含任意数目的氨基酸,前提条件是,所述CAR保留它的生物学活性,例如,特异性地结合抗原、检测哺乳动物中的患病细胞、或治疗或预防哺乳动物中的疾病等的能力。例如,所述CAR可以包含50或更多(例如,60或更多、100或更多或500或更多)个氨基酸,但是小于1,000(例如,900或更少、800或更少、700或更少或600或更少)个氨基酸。优选地,所述CAR是约50至约700个氨基酸(例如,约70个、约80个、约90个、约150个、约200个、约300个、约400个、约550个或约650个氨基酸)、约100个至约500个氨基酸(例如,约125个、约175个、约225个、约250个、约275个、约325个、约350个、约375个、约425个、约450个或约475个氨基酸)、或由前述值中的任意两个限定的范围。
在本发明的范围内包括编码本文中描述的CAR的功能部分的核酸序列。当结合CAR使用时,术语“功能部分”表示本发明的CAR的任何部分或片段,所述部分或片段保留其来源CAR(亲本CAR)的生物学活性。功能部分包括,例如,这样的CAR部分:其保留识别靶细胞或者检测、治疗或预防疾病的能力,达到与亲本CAR相似的程度、相同的程度或更高的程度。关于编码亲本CAR的核酸序列,编码CAR的功能部分的核酸序列可以编码这样的蛋白:其包含亲本CAR的例如约10%、25%、30%、50%、68%、80%、90%、95%或更多。
本发明核酸序列可以编码这样的CAR功能部分:其含有位于所述部分的氨基或羧基端或者两端的额外氨基酸,所述额外氨基酸不存在于亲本CAR的氨基酸序列中。理想地,所述额外氨基酸不干扰所述功能部分的生物学功能,例如,识别靶细胞、检测癌症、治疗或预防癌症等。更理想的是,与亲本CAR的生物学活性相比,所述额外氨基酸增强所述CAR的生物学活性。
本发明还提供了编码前述CAR的功能变体的核酸序列。本文中使用的术语“功能变体”表示与由本发明核酸序列编码的CAR具有基本或显著序列同一性或相似性的CAR、多肽或蛋白,所述功能变体保留所述功能变体作为其变体的CAR的生物学活性。功能变体包括,例如,这样的本文所述的CAR(亲本CAR)的变体:所述变体保留识别靶细胞的能力,达到与亲本CAR相似的程度、相同的程度或更高的程度。关于编码亲本CAR的核酸序列,编码所述CAR的功能变体的核酸序列可以与编码亲本CAR的核酸序列具有例如约10%同一性、约25%同一性、约30%同一性、约50%同一性、约65%同一性、约80%同一性、约90%同一性、约95%同一性、或约99%同一性。
功能变体可以,例如,包含由本发明核酸序列编码的CAR的氨基酸序列,其具有至少一个保守的氨基酸置换。短语“保守氨基酸置换”或“保守突变”表示,将一个氨基酸替换为另一个具有共同性质的氨基酸。定义各个氨基酸之间的共同性质的一种有用方式是,分析同源生物的对应蛋白之间的归一化氨基酸变化频率(Schulz,G.E.和Schirmer,R.H.,Principles of Protein Structure,Springer-Verlag,New York(1979))。根据这样的分析,可以定义氨基酸组,其中在组内的氨基酸优先彼此交换,且因此在它们对总蛋白结构的影响方面彼此最相似(Schulz,G.E.和Schirmer,R.H.,出处同上)。保守突变的例子包括在上述亚组内的氨基酸的氨基酸置换,例如,用赖氨酸置换精氨酸,反之亦然,使得可以维持正电荷;用谷氨酸置换天冬氨酸,反之亦然,使得可以维持负电荷;用丝氨酸置换苏氨酸,使得可以维持游离-OH;和用谷氨酰胺置换天冬酰胺,使得可以维持游离-NH2。
可替换地或额外地,所述功能变体可以包含具有至少一个非保守氨基酸置换的亲本CAR的氨基酸序列。“非保守突变”涉及不同组之间的氨基酸置换,例如,用赖氨酸置换色氨酸,或用苯丙氨酸置换丝氨酸等。在该情况下,优选的是,所述非保守氨基酸置换不会干扰或抑制所述功能变体的生物学活性。所述非保守氨基酸置换可能增强所述功能变体的生物学活性,使得所述功能变体的生物学活性与亲本CAR相比增加。
本发明核酸序列可以编码这样的CAR(包括其功能部分和功能变体):其包含合成的氨基酸以替代一个或多个天然存在的氨基酸。这样的合成的氨基酸是本领域已知的,且包括,例如,氨基环己烷羧酸、正亮氨酸、α-氨基正癸酸、高丝氨酸、S-乙酰基氨基甲基-半胱氨酸、反式-3-和反式-4-羟脯氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸β-羟基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、吲哚啉-2-甲酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、N’-苄基-N’-甲基-赖氨酸、N’,N’-二苄基-赖氨酸、6-羟赖氨酸、鸟氨酸、α-氨基环戊烷羧酸、α-氨基环己烷羧酸、α-氨基环庚烷羧酸、α-(2-氨基-2-降莰烷)-甲酸、α,γ-二氨基丁酸、α,β-二氨基丙酸、高苯丙氨酸和α-叔丁基甘氨酸。
本发明核酸序列可以编码这样的CAR(包括其功能部分和功能变体):其被糖基化、酰胺化、羧酸酯化、磷酸化、酯化、N-酰化、环化(例如经由二硫键),或转化成酸加成盐,和/或任选地二聚化或聚合、或缀合。
在优选的实施方案中,本发明核酸序列编码这样的CAR:其包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQ IDNO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成。
使用本领域已知的方法,可以制备本发明核酸序列。例如,使用标准重组DNA方法,可以重组产生核酸序列、多肽和蛋白(参见,例如,Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,ColdSpring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NY 2001;和Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates andJohn Wiley&Sons,NY,1994)。此外,可以从诸如植物、细菌、昆虫或哺乳动物(例如,大鼠、人等)等来源分离和/或纯化合成制备的编码CAR的核酸序列。分离和纯化的方法是本领域众所周知的。可替换地,可以商业地合成本文描述的核酸序列。在这方面,本发明核酸序列可以是合成的、重组的、分离的和/或纯化的。
本发明还提供了一种载体,其包含编码本发明的CAR的核酸序列。所述载体可以是,例如,质粒、粘粒、病毒载体(例如,逆转录病毒或腺病毒)或噬菌体。合适的载体和载体制备方法是本领域众所周知的(参见,例如,Sambrook等人,出处同上,和Ausubel等人,出处同上)。
除了编码CAR的本发明核酸序列以外,所述载体优选地包含表达控制序列,诸如启动子、增强子、聚腺苷酰化信号、转录终止子、内核糖体进入位点(IRES)等,其提供所述核酸序列在宿主细胞中的表达。示例性的表达控制序列是本领域已知的,且描述在,例如,Goeddel,GeneExpression Technology:Methods in Enzymology,第185卷,Academic Press,San Diego,Calif.(1990)中
得自多种不同来源的大量启动子(包括组成型、诱导型和阻抑型启动子)是本领域众所周知的。启动子的代表性来源包括,例如病毒、哺乳动物、昆虫、植物、酵母和细菌,并且得自这些来源的合适启动子是容易得到的,或者可以基于公众可得到的序列(例如从保藏机构诸如ATCC以及其它商业或个体来源)合成地制备。启动子可以是单向的(即,在一个方向起始转录)或双向的(即,在3’或5’方向起始转录)。启动子的非限制性例子包括例如T7细菌表达系统、pBAD(araA)细菌表达系统、巨细胞病毒(CMV)启动子、SV40启动子和RSV启动子。诱导型启动子包括例如Tet系统(美国专利5,464,758和5,814,618)、蜕皮激素可诱导的系统(No等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,93:3346-3351(1996))、T-REXTM系统(Invitrogen,Carlsbad,CA)、LACSWITCHTM系统(Stratagene,San Diego,CA)和Cre-ERT他莫昔芬可诱导的重组酶系统(Indra等人,Nuc.Acid.Res.,27:4324-4327(1999);Nuc.Acid.Res.,28:e99(2000);美国专利7,112,715;和Kramer&Fussenegger,Methods Mol.Biol.,308:123-144(2005))。
本文中使用的术语“增强子”表示这样的DNA序列:其增加例如它所可操作地连接的核酸序列的转录。增强子可以位于核酸序列编码区的数千碱基以外,并且可以介导调控因子的结合、DNA甲基化的类型、或DNA结构的改变。得自多种不同来源的大量增强子是本领域众所周知的,且可以作为克隆的多核苷酸得到或在克隆的多核苷酸内(得自,例如保藏机构诸如ATCC以及其它商业或个体来源)。许多包含启动子(如常用的CMV启动子)的多核苷酸也包含增强子序列。增强子可以位于编码序列的上游、内部或下游。术语“Ig增强子”表示从位于免疫球蛋白(Ig)基因座内的增强子区域衍生出的增强子元件(这样的增强子包括例如重链(mu)5’增强子、轻链(κ)5’增强子、κ和mu内含子增强子和3’增强子)(通常参见Paul W.E.(编),Fundamental Immunology,第3版,Raven Press,New York(1993),第353-363页;和美国专利5,885,827)。
载体还可以包含“选择性标记基因”。本文中使用的术语“选择性标记基因”表示这样的核酸序列:其在有对应选择剂存在下允许表达所述核酸序列的细胞被特异性选择或抑制。合适的选择性标记基因是本领域已知的,且描述于,例如,国际专利申请公开WO 1992/08796和WO 1994/28143;Wigler等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:3567(1980);O'Hare等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:1527(1981);Mulligan&Berg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:2072(1981);Colberre-Garapin等人,J.Mol.Biol.,150:1(1981);Santerre等人,Gene,30:147(1984);Kent等人,Science,237:901-903(1987);Wigler等人,Cell,11:223(1977);Szybalska&Szybalski,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,48:2026(1962);Lowy等人,Cell,22:817(1980);和美国专利5,122,464和5,770,359。
在某些实施方案中,所述载体是“附加型表达载体”或“附加体”,其在有适当的选择压力存在下能够在宿主细胞中复制,并且作为染色体外DNA片段存在于宿主细胞中(参见,例如,Conese等人,Gene Therapy,11:1735-1742(2004))。代表性的商购可得的附加型表达载体包括、但不限于:利用爱泼斯坦-巴尔核抗原1(EBNA1)和爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)复制起点(oriP)的附加型质粒。得自Invitrogen(Carlsbad,CA)的载体pREP4、pCEP4、pREP7和pcDNA3.1以及得自Stratagene(La Jolla,CA)的pBK-CMV代表使用T-抗原和SV40复制起点替代EBNA1和oriP的附加型载体的非限制性例子。
其它合适的载体包括整合表达载体,其可以随机整合进宿主细胞的DNA中,或者可能包括能够实现表达载体与宿主细胞的染色体之间的特异性重组的重组位点。这样的整合表达载体可以利用宿主细胞染色体的内源性表达控制序列来实现期望蛋白的表达。以位点特异性方式整合的载体的例子包括,例如,得自Invitrogen(Carlsbad,CA)的flp-in系统的组件(例如,pcDNATM5/FRT),或cre-lox系统,诸如可见于得自Stratagene(LaJolla,CA)的pExchange-6核心载体。随机整合进宿主细胞染色体中的载体的例子包括,例如得自Invitrogen(Carlsbad,CA)的pcDNA3.1(在没有T-抗原存在下引入)和得自Promega(Madison,WI)的pCI或pFN10A(ACT)FLEXITM。
还可以使用病毒载体。代表性的病毒表达载体包括,但不限于,基于腺病毒的载体(例如,基于腺病毒的Per.C6系统,其可得自Crucell,Inc.(Leiden,荷兰),基于慢病毒的载体(例如,基于慢病毒的pLP1,其得自Life Technologies(Carlsbad,CA)),和逆转录病毒载体(例如,得自Stratagene(La Jolla,CA)的pFB-ERV和pCFB-EGSH)。在优选的实施方案中,所述病毒载体是慢病毒载体。
可以将包含编码CAR的本发明核酸的载体引入能够表达由其编码的CAR的宿主细胞中,所述宿主细胞包括任意合适的原核或真核细胞。优选的宿主细胞是这样的宿主细胞:其可以容易地且稳定地生长,具有相当快速的生长速率,具有确定地表征的表达系统,并且可以被容易地和有效地转化或转染。
本文中使用的术语“宿主细胞”表示可以含有表达载体的任何类型的细胞。所述宿主细胞可以是真核细胞,例如,植物、动物、真菌或藻类,或者可以是原核细胞,例如,细菌或原生动物。所述宿主细胞可以是培养的细胞或原代细胞,即,直接分离自生物体(例如人)的细胞。所述宿主细胞可以是粘附细胞或悬浮细胞,即,在混悬液中生长的细胞。合适的宿主细胞是本领域已知的,并且包括,例如,DH5α大肠杆菌细胞、中国仓鼠卵巢细胞、猴VERO细胞、COS细胞、HEK293细胞等。为了扩增或复制重组表达载体的目的,所述宿主细胞可以是原核细胞,例如,DH5α细胞。为了制备重组CAR的目的,所述宿主细胞可以是哺乳动物细胞。所述宿主细胞优选地是人细胞。所述宿主细胞可以是任何细胞类型,可以源自任何类型的组织,并且可以处于任何发育阶段。在一个实施方案中,所述宿主细胞可以是外周血淋巴细胞(PBL)、外周血单核细胞(PBMC)或自然杀伤(NK)细胞。优选地,所述宿主细胞是自然杀伤(NK)细胞。更优选地,所述宿主细胞是T-细胞。用于选择合适的哺乳动物宿主细胞的方法和用于转化、培养、繁殖、筛选和纯化细胞的方法是本领域已知的。
本发明提供了一种分离的宿主细胞,其表达编码本文描述的CAR的本发明核酸序列。在一个实施方案中,所述宿主细胞是T-细胞。本发明的T-细胞可以是任意T-细胞,诸如培养的T-细胞,例如,原代T-细胞,或者得自培养的T-细胞系的T-细胞,或得自哺乳动物的T-细胞。如果得自哺乳动物,T-细胞可以得自众多来源,包括、但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或其它组织或流体。T-细胞也可以被富集或纯化。T-细胞优选地是人T-细胞(例如,分离自人)。T-细胞可以处于任何发育阶段,包括、但不限于,CD4+/CD8+双阳性的T-细胞、CD4+辅助性T-细胞,例如,Th1和Th2细胞、CD8+T-细胞(例如,细胞毒性的T-细胞)、肿瘤浸润细胞、记忆T-细胞、原初T-细胞等。在一个实施方案中,T-细胞是CD8+T-细胞或CD4+T-细胞。T-细胞系可得自,例如,美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC,马纳萨斯,VA)和德国微生物和细胞培养物保藏中心(German Collection of Microorganisms and CellCultures,DSMZ),且包括,例如,Jurkat细胞(ATCC TIB-152)、Sup-T1细胞(ATCC CRL-1942)、RPMI 8402细胞(DSMZ ACC-290)、Karpas 45细胞(DSMZ ACC-545)、及其衍生物。
在另一个实施方案中,所述宿主细胞是自然杀伤(NK)细胞。NK细胞是在先天性免疫系统中起作用的一类细胞毒性的淋巴细胞。NK细胞被定义为大颗粒淋巴细胞,且构成从共同淋巴祖细胞(其也产生B和T淋巴细胞)分化成的第三类细胞(参见,例如,Immunobiology,第5版,Janeway等人,eds.,Garland Publishing,New York,NY(2001))。NK细胞在骨髓、淋巴结、脾、扁桃体和胸腺中分化并成熟。成熟以后,NK细胞作为具有特征性的细胞毒性颗粒的大淋巴细胞进入循环中。NK细胞能够识别和杀死一些异常细胞,例如,一些肿瘤细胞和病毒感染的细胞,并且被认为在对抗细胞内病原体的先天性免疫防御中是重要的。如上面结合T-细胞所述,NK细胞可以是任意NK细胞,诸如培养的NK细胞,例如,原代NK细胞,或得自培养的NK细胞系的NK细胞,或得自哺乳动物的NK细胞。如果得自哺乳动物,NK细胞可以得自众多来源,包括、但不限于血液、骨髓、淋巴结、胸腺或其它组织或流体。NK细胞也可以被富集或纯化。NK细胞优选地是人NK细胞(例如,分离自人)。NK细胞系可得自,例如,美国典型培养物保藏中心(ATCC,马纳萨斯,VA),且包括,例如,NK-92细胞(ATCC CRL-2407)、NK92MI细胞(ATCC CRL-2408)、及其衍生物。
通过“转染”、“转化”或“转导”,可以将编码CAR的本发明核酸序列引入细胞中。本文中使用的“转染”、“转化”或“转导”表示,使用物理或化学方法,将一个或多个外源多核苷酸引入宿主细胞中。许多转染技术是本领域已知的,且包括,例如,磷酸钙DNA共沉淀(参见,例如,MurrayE.J.(编),Methods in Molecular Biology,第7卷,Gene Transfer andExpression Protocols,Humana Press(1991));DEAE-葡聚糖;电穿孔;阳离子脂质体介导的转染;钨颗粒促进的微粒轰击(Johnston,Nature,346:776-777(1990));和磷酸锶DNA共沉淀(Brash等人,Mol.Cell Biol.,7:2031-2034(1987))。使传染性颗粒在合适的包装细胞(其中的许多是商购可得的)中生长以后,可以将噬菌体或病毒载体引入宿主细胞中。
不受特定理论或机制的约束,据信,通过引起针对BCMA的抗原特异性的应答,由本发明核酸序列编码的CAR会提供下述一项或多项:靶向和破坏表达BCMA的癌细胞,减少或消除癌细胞,促进免疫细胞向肿瘤部位的渗透,和增强/延长抗癌应答。因而,本发明提供了一种破坏多发性骨髓瘤细胞的方法,所述方法包括:使一个或多个前述分离的T-细胞或自然杀伤细胞与表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞群体接触,由此产生CAR,其结合多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并且破坏所述多发性骨髓瘤细胞。如本文所讨论的,多发性骨髓瘤(也被称作浆细胞性骨髓瘤或卡勒氏病)是浆细胞的癌症,其为通常引起抗体产生的白血细胞类型(Raab等人,Lancet,374:324-329(2009))。多发性骨髓瘤每年影响1-4/100,000的人。该疾病在男性中更常见,并且由于仍然未知的原因,在非洲裔美国人中的发病率是在高加索美国人中的2倍。多发性骨髓瘤是最少见的血液学恶性肿瘤(14%),占所有癌症的1%(Raab等人,出处同上)。多发性骨髓瘤的治疗通常涉及高剂量化学疗法和随后的造血干细胞移植(同种异体的或自体的);但是,高复发率在已经接受这样的治疗的多发性骨髓瘤患者中是常见的。如以上所讨论的,多发性骨髓瘤细胞高度表达BCMA(参见,例如,Novak等人,出处同上;Neri等人,出处同上;Bellucci等人,出处同上;和Moreaux等人,出处同上)。
可以使一个或多个分离的T-细胞(其表达编码本文描述的抗-BCMACAR的本发明核酸序列)离体、在体内或在体外与表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞群体接触。“离体”表示在生物体以外的人工环境中在细胞或组织内部或表面上进行的方法,所述人工环境具有天然条件的最小改变。相反,术语“体内”表示在活生物体内部进行的方法,所述活生物体处于它们的正常完整状态,而“体外”方法使用生物体的组分进行,所述组分已经从它的通常生物学背景中分离。本发明的方法优选地涉及离体和体内组分。在这点上,例如,可以将上述的分离的T-细胞在表达编码抗-BCMA CAR的本发明核酸序列的条件下离体培养,然后直接转移进受多发性骨髓瘤影响的哺乳动物(优选人)中。这样的细胞转移方法在本领域中被称作“过继性细胞转移(ACT)”,其中免疫衍生的细胞被动地转移进新受体宿主中,以将供体免疫衍生的细胞的功能性转移给新宿主。用于治疗不同类型的癌症(包括血液学癌症诸如骨髓瘤)的过继性细胞转移方法是本领域已知的,且公开在,例如,Gattinoni等人,Nat.Rev.Immunol.,6(5):383-393(2006);June,CH,J.Clin.Invest.,117(6):1466-76(2007);Rapoport等人,Blood,117(3):788-797(2011);和Barber等人,Gene Therapy,18:509-516(2011))中。
本发明还提供了一种破坏霍奇金淋巴瘤细胞的方法。霍奇金淋巴瘤(以前被称作霍奇金病)是一种免疫系统的癌症,其特征在于被称作Reed-Sternberg细胞的多核细胞类型的存在。霍奇金淋巴瘤的2种主要类型包括经典的霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞占优势的霍奇金淋巴瘤。目前用辐射疗法、化学疗法或造血干细胞移植来治疗霍奇金淋巴瘤,治疗的选择取决于患者的年龄和性别,以及疾病的阶段、体积和组织学亚型。已经在霍奇金淋巴瘤细胞的表面上检测到BCMA表达(参见,例如,Chiu等人,Blood,109(2):729-739(2007))。
当将T-细胞或NK细胞施用给哺乳动物时,所述细胞对于所述哺乳动物而言可以是同种异体的或自体的。在“自体”施用方法中,将细胞(例如,形成血液的干细胞或淋巴细胞)从哺乳动物取出,储存(并任选地修饰),并返回该相同哺乳动物。在“同种异体”施用方法中,哺乳动物从遗传上类似的、但是不同的供体接受细胞(例如,形成血液的干细胞或淋巴细胞)。优选地,所述细胞对于所述哺乳动物而言是自体的。
理想地将T-细胞或NK细胞以组合物(诸如药物组合物)的形式施用给人。可替换地,可以将编码CAR的本发明核酸序列或包含编码CAR的核酸序列的载体配制在组合物(诸如药物组合物)中,并施用给人。本发明的药物组合物可以包含表达本发明的CAR的T-细胞或NK细胞的群体。除了本发明核酸序列或表达本发明的CAR的宿主细胞以外,所述药物组合物可以包含其它药学活性剂或药物,诸如化学治疗剂,例如,天门冬酰胺酶、白消安、卡铂、顺铂、柔红霉素、多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、紫杉醇、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱等。在优选的实施方案中,所述药物组合物包含表达本发明的CAR的分离的T-细胞或NK细胞,更优选表达本发明的CAR的T-细胞或NK细胞的群体。
本发明的T-细胞或NK细胞可以以盐(例如,药学上可接受的盐)的形式提供。合适的药学上可接受的酸加成盐包括源自无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、羟乙酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸,例如,对甲苯磺酸)的那些盐。
载体的选择将部分地取决于特定的本发明核酸序列、载体或表达CAR的宿主细胞、以及用于施用本发明核酸序列、载体或表达CAR的宿主细胞的特定方法。因此,存在本发明的药物组合物的多种合适制剂。例如,所述药物组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂可以包括,例如,对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠和苯扎氯铵。可以任选地使用2种或更多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物通常以总组合物的约0.0001重量%至约2重量%的量存在。
另外,在所述组合物中可以使用缓冲剂。合适的缓冲剂包括,例如,柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾、和多种其它酸和盐。可以任选地使用2种或更多种缓冲剂的混合物。所述缓冲剂或其混合物通常以总组合物的约0.001重量%至约4重量%的量存在。
用于制备可施用的(例如,可胃肠外施用的)组合物的方法是本领域技术人员已知的,且更详细地描述在,例如,Remington:The Science andPractice of Pharmacy,Lippincott Williams&Wilkins;第21版(2005年5月1日)。
可以将组合物(其包含编码CAR的本发明核酸序列或表达CAR的宿主细胞)配制为包合络合物(诸如环糊精包合络合物)或脂质体。脂质体可以用于将宿主细胞(例如,T-细胞或NK细胞)或本发明核酸序列靶向特定组织。脂质体也可以用于增加本发明核酸序列的半衰期。许多方法可用于制备脂质体,诸如在例如下述文献中描述的那些:Szoka等人,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9:467(1980),和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369。
所述组合物可以采用限时释放、延迟释放和持续释放递送系统,使得本发明的组合物的递送提前发生,且具有足够的时间以造成要治疗的部位的致敏。许多类型的释放递送系统是本领域普通技术人员可得到的和已知的。这样的系统可以避免所述组合物的重复施用,由此增加受试者和医师的便利,且可以特别适合用于本发明的某些组合物实施方案。
所述组合物理想地包含可有效地治疗或预防多发性骨髓瘤或霍奇金淋巴瘤的量的表达编码CAR的本发明核酸序列的宿主细胞、或包含本发明核酸序列的载体。本文中使用的术语“治疗”等表示,获得期望的药理学和/或生理学效应。优选地,所述效应是治疗性的,即所述效应部分地或完全地治愈疾病和/或可归因于疾病的不利症状。为此目的,本发明的方法包括施用“治疗有效量”的组合物,所述组合物包含表达编码CAR的本发明核酸序列的宿主细胞、或包含本发明核酸序列的载体。“治疗有效量”表示在必要的剂量和时间段内有效地达到期望治疗结果的量。治疗有效量可以根据诸如以下因素而变化:个体的疾病状态、年龄、性别和重量,以及CAR在个体中引起期望应答的能力。例如,本发明的CAR的治疗有效量是结合多发性骨髓瘤细胞上的BCMA并破坏它们的量。
可替换地,所述药理学和/或生理学效应可以是预防性的,即该效应完全地或部分地预防疾病或其症状。在这方面,本发明的方法包括:给易患多发性骨髓瘤或霍奇金淋巴瘤的哺乳动物施用“预防有效量”的组合物,所述组合物包含表达编码CAR的本发明核酸序列的宿主细胞、或包含本发明核酸序列的载体。“预防有效量”表示在必要的剂量和时间段内有效地达到期望预防结果(例如,预防疾病发作)的量。
施用给哺乳动物(例如,人)的宿主细胞的典型量可以是,例如,在100万至1000亿个细胞的范围内;但是,低于或高于该示例性范围的量是在本发明范围内。例如,本发明的宿主细胞的每日剂量可以是约100万至约500亿个细胞(例如,约500万个细胞、约2500万个细胞、约5亿个细胞、约10亿个细胞、约50亿个细胞、约200亿个细胞、约300亿个细胞、约400亿个细胞、或由前述值中的任意两个限定的范围),优选约1000万至约1000亿个细胞(例如,约2000万个细胞、约3000万个细胞、约4000万个细胞、约6000万个细胞、约7000万个细胞、约8000万个细胞、约9000万个细胞、约100亿个细胞、约250亿个细胞、约500亿个细胞、约750亿个细胞、约900亿个细胞、或由前述值中的任意两个限定的范围),更优选约1亿个细胞至约500亿个细胞(例如,约1.2亿个细胞、约2.5亿个细胞、约3.5亿个细胞、约4.5亿个细胞、约6.5亿个细胞、约8亿个细胞、约9亿个细胞、约30亿个细胞、约300亿个细胞、约450亿个细胞、或由前述值中的任意两个限定的范围)。
通过定期评估接受治疗的患者,可以监测治疗或预防效力。对于持续若干天或更久的重复给药而言,根据情况,重复所述治疗直至疾病症状得到期望的抑制。但是,其它剂量方案可能是有用的,且在本发明的范围内。通过所述组合物的单次推注施用,通过所述组合物的多次推注施用,或通过所述组合物的连续输注施用,可以递送期望的剂量。
使用标准施用技术,可以给哺乳动物施用所述组合物,所述组合物包含表达本发明的编码CAR的核酸序列的宿主细胞、或包含本发明的编码CAR的核酸序列的载体,所述标准施用技术包括口服的、静脉内的、腹膜内的、皮下的、肺的、透皮的、肌肉内的、鼻内的、含服的、舌下的、或栓剂施用。所述组合物优选地适合于胃肠外施用。本文中使用的术语“胃肠外”包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠、阴道和腹膜内施用。更优选地,通过静脉内、腹膜内或皮下注射,利用外周全身递送将所述组合物施用给哺乳动物。
可以将所述组合物(其包含表达本发明的编码CAR的核酸序列的宿主细胞、或包含本发明的编码CAR的核酸序列的载体)与一种或多种其它治疗剂一起施用,所述其它治疗剂可以共同施用给哺乳动物。“共同施用”是指,在时间上足够接近地施用一种或多种其它治疗剂以及包含本发明的宿主细胞或本发明的载体的组合物,使得本发明的CAR可以增强一种或多种其它治疗剂的作用,或反之亦然。在这点上,可以首先施用包含本发明的宿主细胞或本发明的载体的组合物,然后可以施用一种或多种其它治疗剂,或反之亦然。可替换地,可以同时施用包含本发明的宿主细胞或本发明的载体的组合物以及一种或多种其它治疗剂。可以与包含本发明的宿主细胞或本发明的载体的组合物共同施用的治疗剂的一个例子是IL-2。
将所述组合物(其包含表达本发明的编码CAR的核酸序列的宿主细胞、或包含本发明的编码CAR的核酸序列的载体)施用给哺乳动物(例如,人)以后,通过本领域已知的任意合适方法,可以测量CAR的生物学活性。根据本发明的方法,所述CAR结合多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并破坏所述多发性骨髓瘤细胞。使用本领域已知的任意合适方法,包括例如ELISA和流式细胞计量术,可以测定所述CAR与多发性骨髓瘤细胞的表面上的BCMA的结合。使用本领域已知的任意合适方法,诸如在例如以下文献中描述的细胞毒性测定,可以测量CAR的破坏多发性骨髓瘤细胞的能力:Kochenderfer等人,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009),和Herman等人.J.Immunological Methods,285(1):25-40(2004)。通过测定某些细胞因子(诸如CD107a、IFNγ、IL-2和TNF)的表达,也可以测量CAR的生物学活性。
本领域普通技术人员会容易地认识到,可以以任意数目的方式修饰本发明的编码CAR的核酸序列,从而通过所述修饰增加CAR的治疗或预防效力。例如,可以将CAR直接地或通过接头间接地缀合至靶向部分。将化合物(例如,CAR)与靶向部分缀合的实践是本领域已知的。参见,例如,Wadwa等人,J.Drug Targeting 3:111(1995)和美国专利5,087,616。
下述实施例进一步举例说明本发明,但是,当然不应该解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本实施例证实了BCMA在人细胞中的表达模式。
使用BCMA-特异性的引物和探针集合(Life Technologies,Carlsbad,CA),对一组cDNA样品进行定量聚合酶链式反应(qPCR),所述cDNA样品得自人主要组织qPCR Panel II(Origine Technologies,Rockville,MD)中所含的宽范围的正常组织。分析得自浆细胞瘤的细胞的cDNA作为阳性对照,所述浆细胞瘤从患有晚期多发性骨髓瘤的患者切除。用RNeasy微型试剂盒(Qiagen,Inc.,Valencia,CA)从浆细胞瘤细胞提取RNA,并使用标准方法合成cDNA。通过在载体DNA中稀释编码全长BCMA cDNA的质粒(Origine Technologies,Rockville,MD),建立BCMA qPCR的标准曲线。所述qPCR准确地检测每个反应102-109个BCMA拷贝的拷贝数。用Taqmanβ-肌动蛋白引物和探针试剂盒(Life Technologies,Carlsbad,CA),定量相同组织中的β-肌动蛋白cDNA拷贝的数目。通过扩增β-肌动蛋白质粒的系列稀释物,建立β-肌动蛋白标准曲线。在RocheLightCycler480机器(Roche Applied Sciences,Indianapolis,IN)上进行所有qPCR反应。
qPCR分析的结果显示在图1A和1B中。如通过流式细胞计量术确定的,93%的得自浆细胞瘤样品的细胞为浆细胞。浆细胞瘤样品中的BCMA表达显著高于任意其它组织中的BCMA表达。在几种血液学组织(诸如外周血单核细胞(PBMC)、骨髓、脾、淋巴结和扁桃体)中检测到BCMA cDNA。在大多数胃肠器官(诸如十二指肠、直肠和胃)中检测到低水平的BCMA cDNA。胃肠器官中的BCMA表达可能是存在于肠相关的淋巴样组织(诸如固有层和派伊尔斑)中的浆细胞和B-细胞的结果(参见,例如,Brandtzaeg,Immunological Investigations,39(4-5):303-355(2010))。也在睾丸和气管中检测到低水平的BCMA cDNA。在气管中检测到的低水平的BCMA cDNA可能是由于浆细胞在气管固有层中的存在(参见,例如,Soutar,Thorax,31(2):158-166(1976))。
使用流式细胞计量术(参见图2A-2L)进一步表征了BCMA在不同细胞类型的表面上的表达,所述细胞类型包括多发性骨髓瘤细胞系H929、U266和RPMI8226。多发性骨髓瘤细胞系H929、U266和RPMI8226都表达细胞表面BCMA。相反,肉瘤细胞系TC71、T-细胞白血病系CCRF-CEM和肾细胞系293T-17不表达细胞表面BCMA。原代CD34+造血细胞、原代小气道上皮细胞、原代支气管上皮细胞和原代肠上皮细胞都缺乏细胞表面BCMA表达。
本实施例的结果证实,BCMA在多发性骨髓瘤细胞的表面上表达,并且它在正常组织中具有受限的表达模式。
实施例2
本实施例描述了编码抗-BCMA嵌合抗原受体(CAR)的本发明核酸序列的构建。
从国际专利申请公开WO 2010/104949(Kalled等人)得到被命名为“C12A3.2”和“C11D5.3”的2种小鼠-抗-人-BCMA抗体的抗体序列。使用这些抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列,设计具有下述通式结构的单链可变片段(scFv):
轻链可变区-接头-重链可变区。
所述接头具有下述氨基酸序列:GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQID NO:7)(参见,例如,Cooper等人,Blood,101(4):1637-1644(2003))。
设计了编码2种嵌合抗原受体的DNA序列,其中的每一种从5’至3’含有下述元件:CD8α信号序列、前述抗-BCMA scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、CD28分子的细胞质部分和CD3ζ分子的细胞质部分。这些编码CAR的核酸序列的示意图描绘在图3A中。并入得自C12A3.2和C11D5.3的可变区的CAR分别被命名为抗-bcma1和抗-bcma2。
设计了编码5种其它嵌合抗原受体(基于上述的抗-bcma2CAR)的DNA序列,其中的每一种含有不同的信号序列和T-细胞活化结构域。在这方面,8ss-抗-bcma2CAR从5’至3’含有下述元件:CD8α信号序列、scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、CD28分子的细胞质部分和CD3ζ分子的细胞质部分。G-抗-bcma2CAR从5’至3’含有下述元件:人GM-CSF受体信号序列、scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、CD28分子的细胞质部分和CD3ζ分子的细胞质部分。抗-bcma2-BB CAR从5’至3’含有下述元件:CD8α信号序列、scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、4-1BB分子的细胞质部分和分子的细胞质部分。抗-bcma2-OX40CAR从5’至3’含有下述元件:CD8α信号序列、scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、OX40分子的细胞质部分(参见,例如,Latza等人,European Journalof Immunology,24:677-683(1994))和CD3ζ分子的细胞质部分。抗-bcma2-BBOX40从5’至3’含有下述元件:CD8α信号序列、scFv、人CD8α分子的铰链和跨膜区域、4-1BB分子的细胞质部分、OX40分子的细胞质区域和CD3ζ分子的细胞质部分。在表1描绘了存在于7种CAR序列中的每一种内的元件。
表1
从公众可得到的国家生物技术信息中心(NCBI)数据库,得到用于CD8α、CD28、CD3ζ、4-1BB(CD137)和OX40(CD134)的序列。
使用本领域已知的方法,诸如在例如以下文献中描述的那些方法,制备编码CAR的核酸序列:Kochenderfer等人,J.Immunology,32(7):689-702(2009),和Zhao等人,J.Immunology,183(9):5563-5574(2009)。将编码每种CAR的核酸序列进行密码子优化,并使用GeneArtTM技术(LifeTechnologies,Carlsbad,CA)用适当的限制位点进行合成。
将编码抗-bcma1和抗-bcma2CAR的序列连接进命名为pRRLSIN.cPPT.MSCV.coDMF5.oPRE的慢病毒载体质粒中(参见,例如,Yang等人,J.Immunotherapy,33(6):648-658(2010))。使用标准方法,用编码CAR的核酸序列替代该载体的coDMF5部分。两种得到的抗-BCMA CAR载体被称作pRRLSIN.cPPT.MSCV.抗-bcma1.oPRE和pRRLSIN.cPPT.MSCV.抗-bcma2.oPRE。还构建了阴性对照CAR,其含有识别半抗原2,4,6-三硝基苯基的SP6scFv(参见,例如,Gross等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86(24):10024-10028(1989))。该CAR被称作SP6。将该SP6CAR克隆进与抗-BCMA CAR相同的慢病毒载体中,并且其含有与抗-bcma1和抗-bcma2相同的信号转导结构域。通过Yang等人(出处同上)描述的方案产生上清液,其含有编码每种CAR的慢病毒。具体地,用下述质粒转染293T-17细胞(ATCC CRL-11268):pMDG(编码水疱性口炎病毒包膜蛋白)、pMDLg/pRRE(编码HIV Gag和Pol蛋白)、pRSV-Rev(编码RSV Rev蛋白)和编码抗-bcma CAR的质粒(参见,例如,Yang等人,出处同上)。
使用标准方法,诸如在例如以下文献中描述的那些方法,将编码G-抗-bcma2、8ss-抗-bcma2、抗-bcma2-BB、抗-bcma2-OX40和抗-bcma2-BBOX40CAR的序列各自连接进被命名为MSGV(基于小鼠干细胞病毒的剪接-gag载体)的γ逆转录病毒载体质粒中:Hughes等人,HumanGene Therapy,16:457-472(2005)。制备编码CAR的γ逆转录病毒质粒以后,如在Kochenderfer等人,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009)中所述,通过基于293的包装细胞的瞬时转染,产生具有RD114包膜的不能复制的逆转录病毒。
使用编码上述CAR的不能复制的慢病毒和逆转录病毒转导人T-细胞。对于抗-bcma1和抗-bcma2,在含有5%人AB血清(Valley Biomedical,Winchester,VA)和300国际单位(IU)/mL白介素-2(Novartis Diagnostics,Emeryville,CA)的AIM VTM培养基(Life Technologies,Carlsbad,CA)中,如前所述培养T-细胞(参见,例如,Kochenderfer等人,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009)),并用抗-CD3单克隆抗体OKT3(Ortho-Biotech,Horsham,PA)刺激。开始培养以后36小时,将活化的T-细胞悬浮于含有硫酸鱼精蛋白和300IU/mL的IL-2的慢病毒上清液中。将细胞在1200xg离心1小时。然后将T-细胞在37℃培养3小时。然后用RPMI培养基(Mediatech,Inc.,马纳萨斯,VA)+10%胎牛血清(Life Technologies,Carlsbad,CA)和IL-2将上清液1:1稀释。将T-细胞在稀释的上清液中培养过夜,然后返回AIM VTM培养基(Life Technologies,Carlsbad,CA)+含有IL-2的5%人AB血清中培养。将T-细胞用生物素-标记的多克隆山羊抗-小鼠-F(ab)2抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories,Inc.,West Grove,PA)染色,以检测抗-BCMA CAR。观察到抗-bcma1CAR、抗-bcma2CAR和SP6CAR在转导的T-细胞上的高水平的细胞表面表达,如在图3B-3D中所示。
对于G-抗-bcma2、8ss-抗-bcma2、抗-bcma2-BB、抗-bcma2-OX40和抗-bcma2-BBOX40CAR,以1x106个细胞/mL的浓度将外周血单核细胞悬浮于T-细胞培养基中,所述T-细胞培养基含有50ng/mL的抗-CD3单克隆抗体OKT3(Ortho,Bridgewater,NJ)和300IU/mL的IL-2。以11μg/mL的浓度将RETRONECTINTM多肽(Takara Bio Inc.,Shiga,日本)(其为结合病毒和细胞表面蛋白的人纤连蛋白片段的重组多肽)溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中,并将2mL在PBS溶液中的RETRONECTINTM多肽加入未用组织培养物包被的6孔板(BD Biosciences,Franklin Lakes,New Jersey)的每个孔中。将平板在室温(RT)温育2小时。温育以后,吸去RETRONECTINTM溶液,并将2mL由汉克平衡盐溶液(HBSS)+2%牛血清白蛋白(BSA)组成的封闭溶液加入每个RETRONECTINTM-包被的孔中。将平板在室温(RT)温育30分钟。吸去封闭溶液,并用HBSS+2.5%(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)的溶液(HEPES)冲洗孔。将逆转录病毒上清液快速融化,并在T-细胞培养基中1:1稀释,然后将2mL经稀释的上清液加入每个RETRONECTINTM-包被的孔中。加入上清液以后,将平板在32℃在2000xg离心2小时。然后从孔吸去上清液,并将2x106个T-细胞(其已经用OKT3抗体和IL-2培养了2天)加入每个孔中。当将T-细胞加入逆转录病毒包被的平板中时,所述T-细胞以0.5x106个细胞/mL的浓度悬浮于T-细胞培养基+300IU/mL的IL-2中。将T-细胞加入每个孔中以后,将平板在1000xg离心10分钟。将平板在37℃温育过夜。次日重复转导。温育18-24小时以后,将T-细胞从平板取出,并以0.5x106个细胞/mL的浓度悬浮于含有300IU/mL的IL-2的新鲜T-细胞培养基中,并在37℃和5%CO2下培养。观察到抗-bcma2-BBOX40、抗-bcma2-BB和8ss-抗-bcma2在转导的T-细胞上的高水平的细胞表面表达。
本实施例的结果证实了产生本发明的编码CAR的核酸序列的方法和在T-细胞表面上表达CAR的方法。
实施例3
本实施例描述了用于确定本发明的CAR对BCMA的特异性的一系列实验。
细胞
NCI-H929、U266和RPMI8226都是得自ATCC的BCMA+多发性骨髓瘤细胞系(分别为ATCC No.CRL-9068、TIB-196和CCL-155)。A549(ATCC No.CCL-185)是BCMA-阴性的肺癌细胞系。TC71是BCMA-阴性的肉瘤细胞系。CCRF-CEM是BCMA-阴性的T-细胞系(ATCC No.CCL-119)。BCMA-K562是已经用编码全长BCMA的核酸序列转导的K562细胞(ATCC No.CCL-243)。NGFR-K562是已经用编码低亲和力神经生长因子的基因转导的K562细胞(参见,例如,Kochenderfer等人,J.Immunotherapy.,32(7):689-702(2009))。使用得自3位患有多发性骨髓瘤的患者(即,骨髓瘤患者1至3)的外周血淋巴细胞(PBL),还使用得自3位其它受试者的PBL:供体A、供体B和供体C。供体A至C都患有黑素瘤。CD34+原代细胞得自3位正常的健康供体。浆细胞瘤细胞样品得自骨髓瘤患者1,且骨髓样品得自骨髓瘤患者3。上述的所有人样品得自在国立癌症研究所(National Cancer Institute)进行的IRB-批准的临床试验中招募的患者。下述原代人上皮细胞得自Lonza,Inc.(巴塞尔,瑞士):小气道上皮细胞、支气管上皮细胞和肠上皮细胞。
干扰素-γ和TNFELISA
在96孔圆底板(Corning Life Sciences,Lowell,MA)的孔中,在AIMVTM培养基(Life Technologies,Carlsbad,CA)+5%人血清中,将BCMA-阳性的或BCMA-阴性的细胞与CAR-转导的T-细胞一式两份地组合。将平板在37℃温育18-20小时。温育以后,使用标准方法(Pierce,Rockford,IL)进行IFNγ和TNF的ELISA。
用抗-bcma1或抗-bcma2CAR转导的T-细胞当与表达BCMA的细胞系BCMA-K562一起培养过夜时,产生大量IFNγ,但是CAR-转导的T-细胞当与阴性对照细胞系NGFR-K562一起培养时,仅产生背景水平的IFNγ,如在表2中所示(所有单位是pg/mL IFNγ)。
表2
*效应细胞是得自多发性骨髓瘤患者(骨髓瘤患者2)的T-细胞。将T-细胞用指定的CAR转导或未转导。
**将指定的靶细胞与效应细胞组合进行过夜温育,并进行IFNγELISA。
当将T-细胞和靶细胞共培养过夜时,表达8ss-抗-bcma2、抗-bcma2-BB和抗-bcma2-OX40CAR的T-细胞特异性地响应于BCMA+靶细胞产生了IFNγ,如在表3中所示(所有单位是pg/mL)。
表3
用抗-BCMA CAR转导的T-细胞当与表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞系一起培养过夜时,产生了大量IFNγ。相反,抗-BCMA CAR当与多种BCMA-阴性的细胞系一起培养时,产生了极低量的IFNγ。与用抗-bcma1CAR转导的T-细胞相比,用抗-bcma2CAR及其变体(即,8ss-抗-bcma2、抗-bcma2-BB和抗-bcma2-OX40)转导的T-细胞当与BCMA-阳性的细胞一起培养时产生了更多的IFNγ,且当与BCMA-阴性的细胞一起培养时产生了更少的IFNγ。
当将T-细胞和靶细胞共培养过夜时,用抗-bcma2CAR变体转导的T-细胞特异性地响应于BCMA+靶细胞产生了TNF,如在表4中所示(所有单位是pg/mL肿瘤坏死因子(TNF))。
表4
因为用抗-bcma2CAR及其变体转导的T-细胞与用抗-bcma1CAR转导的T-细胞相比表现出对表达BCMA的细胞稍微更强的且更特异性的识别,所以在下述实验中仅使用抗-bcma2CAR和抗-bcma2CAR变体。
CD107a测定
在2个单独的管子中制备了2种T-细胞群体。一个管子含有BCMA-K562细胞,另一个管子含有NGFR-K562细胞。两个管子还含有用抗-bcma2CAR和抗-bcma2CAR变体转导的T-细胞、1mL AIM VTM培养基(Life Technologies,Carlsbad,CA)+5%人血清、滴定浓度的抗-CD107a抗体(eBioscience,Inc.,San Diego,CA;克隆eBioH4A3)和1μLGolgi Stop(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)。将所有管子在37℃温育4小时,然后针对CD3、CD4和CD8的表达进行染色。
得自3个不同受试者的CAR-转导的T-细胞特异性地响应于表达BCMA的靶细胞的刺激而上调CD107a(参见图4A-4C)。这指示T-细胞的BCMA-特异性的脱粒的发生,所述脱粒是穿孔蛋白介导的细胞毒性的先决条件(参见,例如,Rubio等人,Nature Medicine,9(11):1377-1382(2003))。另外,当在体外用靶细胞刺激时,表达抗-bcma2CAR变体8ss-抗-bcma2、抗-bcma2-BB、抗-bcma2-OX40的T-细胞以BCMA-特异性的方式脱粒,如在图5A-5D中所示。
细胞内细胞因子染色测定(ICCS)
如上所述在2个单独的管子中制备BCMA-K562细胞群体和NGFR-K562细胞群体。2个管子还含有得自骨髓瘤患者2的用抗-bcma2CAR转导的T-细胞、1mL AIM V培养基(Life Technologies,Carlsbad,CA)+5%人血清和1μL Golgi Stop(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)。将所有管子在37℃温育6小时。将细胞用抗-CD3、抗-CD4和抗-CD8抗体进行表面染色。将细胞渗透化处理,并按照Cytofix/Cytoperm试剂盒(BDBiosciences,Franklin Lakes,NJ)的说明书,针对IFNγ(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ,克隆B27)、IL-2(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ,克隆MQ1-17H12)和TNF(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ,克隆MAb11)进行细胞内染色。
在用表达BCMA的靶细胞刺激6小时以后,得自骨髓瘤患者2的用抗-bcma2CAR转导的T-细胞大群体以BCMA-特异性的方式特异性地产生了细胞因子IFNγ、IL-2和TNF,如在图6A-6C中所示。
增殖测定
评估了用抗-bcma2CAR转导的T-细胞在用表达BCMA的靶细胞刺激时增殖的能力。具体地,将0.5x106个经照射的BCMA-K562细胞或0.5x106个经照射的NGFR-K562细胞与总共1x106个已经用抗-bcma2CAR或SP6CAR转导的T-细胞共培养。如在Mannering等人,J.Immunological Methods,283(1-2):173-183(2003)中所述,将T-细胞用羧基荧光素二乙酸酯琥珀酰亚胺基酯(CFSE)(Life Technologies,Carlsbad,CA)标记。在共培养物中使用的培养基是AIM VTM培养基(Life Technologies,Carlsbad,CA)+5%人AB血清。将IL-2加入培养基中。起始以后4天,通过用锥虫蓝进行死细胞排除,计数每种共培养物中的活细胞。然后通过用多克隆生物素-标记的山羊-抗-人BCMA抗体(R&D Systems,Minneapolis,MN)、继之以抗生蛋白链菌素(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)、抗-CD38抗体(eBioscience,Inc.,San Diego,CA)和抗-CD56抗体(BDBiosciences,Franklin Lakes,NJ)对T-细胞染色,进行流式细胞计量术。使用FlowJo软件(Tree Star,Inc.,Ashland,OR)进行流式细胞计量术数据分析。
相对于与阴性对照NGFR-K562细胞一起培养时,表达抗-bcma2CAR的T-细胞当与BCMA-K562细胞一起培养时表现出更大的CFSE稀释度,如在图7A中所示。这些结果指示,用抗-bcma2CAR转导的T-细胞在用表达BCMA的靶细胞刺激时特异性地增殖。相反,当将表达SP6CAR的T-细胞与BCMA-K562靶细胞或NGFR-K562靶细胞一起培养时,CFSE稀释没有显著差异(参见图7B),这证实了表达SP6CAR的T-细胞缺乏BCMA-特异性的增殖。
在增殖测定开始时,将0.8x106个表达抗-bcma2CAR的T-细胞与BCMA-K562细胞或NGFR-K562细胞一起培养。培养4天以后,2.7x106个表达抗-bcma2CAR的T-细胞存在于含有BCMA-K562细胞的培养物中,而仅0.6x106个表达抗-bcma2CAR的T-细胞存在于含有NGFR-K562细胞的培养物中。表达抗-bcma2CAR的T-细胞的绝对数目的这种BCMA-特异性的增加指示,这些T-细胞响应于BCMA而增殖。
本实施例的结果证实,表达本发明的CAR的T-细胞表现出BCMA-特异性的细胞因子产生、脱粒和增殖。
实施例4
本实施例证实,表达本发明的抗-BCMA CAR的T-细胞能够破坏多发性骨髓瘤细胞系。
进行细胞毒性测定,以确定实施例2和3中描述的抗-bcma2CAR转导的T-细胞是否破坏表达BCMA的多发性骨髓瘤(MM)细胞系。具体地,使用在例如以下文献中描述的测定,将表达BCMA的靶细胞(即,多发性骨髓瘤细胞系H929和RPMI8226)的存活与阴性对照CCRF-CEM细胞的存活进行对比,从而测量靶细胞的细胞毒性:Kochenderfer等人,J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009),和Hermans等人,J.ImmunologicalMethods,285(1):25-40(2004)。
在相同管子中,将大约50,000个表达BCMA的靶细胞和50,000个CCRF-CEM细胞与不同数目的CAR-转导的T-细胞组合。将CCRF-CEM阴性对照细胞用荧光染料5-(和-6)-(((4-氯甲基)苯甲酰基)氨基)四甲基罗丹明(CMTMR)(Life Technologies,Carlsbad,CA)标记,并将表达BCMA的靶细胞用CFSE标记。在所有实验中,将用抗-bcma2CAR转导的效应T-细胞的细胞毒性与得自相同受试者的用SP6CAR转导的阴性对照效应T-细胞的细胞毒性进行对比。一式两份地以下述T-细胞:靶细胞比率在无菌的5mL试管(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)中建立共培养物:20.0:1、7:1、2:1和0.7:1。将培养物在37℃温育4小时。温育以后,立即加入7-氨基-放线菌素D(7AAD;BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)。针对每种T-细胞/靶细胞共培养物,确定表达BCMA的活靶细胞和活CCRF-CEM阴性对照细胞的百分比。
对于每种T-细胞/靶细胞共培养物,通过将表达BCMA的细胞的百分比除以CCRF-CEM阴性对照细胞的百分比,确定表达BCMA的靶细胞相对于CCRF-CEM阴性对照细胞的存活百分比。通过将每种T-细胞/靶细胞共培养物中的表达BCMA的靶细胞的存活百分比除以仅含有表达BCMA的靶细胞和CCRF-CEM阴性对照细胞而不含效应T-细胞的管子中的表达BCMA的靶细胞的百分比:CCRF-CEM阴性对照细胞的百分比的比率,计算经校正的表达BCMA的靶细胞的存活百分比。该校正是解释起始细胞数目的变化和自发靶细胞死亡所必需的。如下计算细胞毒性:
表达BCMA的靶细胞的细胞毒性百分比=100-经校正的表达BCMA的靶细胞的存活百分比
细胞毒性测定的结果显示在图7C和7D中。用抗-bcma2CAR转导的T-细胞特异性地杀死了表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞系H929和RPMI8226。相反,用SP6CAR转导的T-细胞表现出对这些细胞系低得多的细胞毒性水平。
本实施例的结果证实,编码抗-BCMA CAR的本发明核酸序列可以用在破坏多发性骨髓瘤细胞系的方法中。
实施例5
本实施例证实,表达本发明的抗-BCMA CAR的T-细胞能够破坏原代多发性骨髓瘤细胞。
使用上述的方法,针对BCMA表达、以及BCMA-特异性的细胞因子产生、脱粒和增殖,评价了在实施例2中描述的原代多发性骨髓瘤细胞。
在4个原代多发性骨髓瘤样品上、以及在得自骨髓瘤患者3的原发性骨髓多发性骨髓瘤细胞上,检测了细胞表面BCMA表达(参见图8A)。表达BCMA的浆细胞占得自骨髓瘤患者3的骨髓样品中的细胞的40%。在与骨髓瘤患者3的未操作的骨髓细胞共培养以后,得自供体C的用抗-bcma2CAR转导的同种异体T-细胞产生了IFNγ,如在图8B中所示。得自相同同种异体供体的抗-bcma2CAR-转导的T-细胞当与得自骨髓瘤患者3的外周血单核细胞(PBMC)一起培养时,产生了少得多的IFNγ。另外,得自供体C的SP6-CAR-转导的T-细胞没有特异性地识别骨髓瘤患者3的骨髓。以前已经报道,正常的PBMC不含有表达BCMA的细胞(参见,例如,Ng等人,J.Immunology,173(2):807-817(2004))。为了证实该观察结果,通过流式细胞计量术评估了患者3的PBMC的BCMA表达。除了占PBMC的大约0.75%的CD56+CD38高细胞的小群体以外,患者3的PBMC不含有表达BCMA的细胞。该群体可能由循环的多发性骨髓瘤细胞组成。
从骨髓瘤患者1切除的浆细胞瘤包含93%的浆细胞,且这些原代浆细胞表达BCMA,如在图8C中所示。当与骨髓瘤患者1的同种异体的、未操作的浆细胞瘤细胞一起培养时,得自骨髓瘤患者2的T-细胞产生了IFNγ。当与得自骨髓瘤患者1的PBMC一起培养时,得自骨髓瘤患者2的T-细胞没有产生显著量的IFNγ。用SP6CAR转导的得自骨髓瘤患者2的T-细胞当与得自骨髓瘤患者1的浆细胞瘤细胞或PBMC一起培养时,没有产生显著量的IFNγ。如通过流式细胞计量术测量的,骨髓瘤患者1的PBMC没有表达BCMA。
成功地培养了骨髓瘤患者1(其已经接受8个先前的骨髓瘤治疗循环)的T-细胞,并用编码抗-bcma2CAR的慢病毒载体转导。开始培养以后8天,在65%的T-细胞上检测到抗-bcma2CAR的表达。得自骨髓瘤患者1的表达抗-bcma2CAR的T-细胞特异性地响应于自体浆细胞瘤细胞而产生IFNγ(图8D)。得自骨髓瘤患者1的表达SP6CAR的T-细胞没有识别自体浆细胞瘤细胞。表达抗-bcma2CAR的T-细胞和表达SP6CAR的T-细胞没有识别自体PBMC。得自骨髓瘤患者1的表达抗-bcma2CAR的T-细胞也在低效应物:靶标比率特异性地杀死了自体浆细胞瘤细胞。相反,得自骨髓瘤患者1的表达SP6CAR的T-细胞对自体浆细胞瘤细胞表现出低水平的细胞毒性(图8E)。
本实施例的结果证实,本发明的抗-BCMA CAR能够用在破坏原代多发性骨髓瘤细胞的方法中。
实施例6
本实施例证实,表达本发明的抗-BCMA CAR的T-细胞能够破坏在小鼠中建立的肿瘤。
给免疫缺陷的NSG小鼠(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ,JacksonLaboratory)真皮内注射8x106个RPMI8226细胞。允许肿瘤生长17-19天,然后给小鼠静脉内输注8x106个用抗-bcma2CAR或SP6CAR转导的人T-细胞。每3天用测径器测量肿瘤。将最长长度乘以与所述最长长度垂直的长度,得到以mm2计的肿瘤大小(面积)。当最长长度达到15mm时,将小鼠处死。动物研究得到国立癌症研究所动物护理和使用委员会(National Cancer Institute Animal Care and Use Committee)批准。
本实施例的结果显示在图9A和9B中。在第6天左右,用抗-bcma2-转导的T-细胞治疗的小鼠表现出肿瘤大小的减小,并在第15天根除肿瘤。另外,所有用抗-bcma2-转导的T-细胞治疗的小鼠存活至T-细胞输注后30天。
本实施例的结果证实,本发明的抗-BMCA CAR能够破坏体内多发性骨髓瘤细胞。
在本文中引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)特此通过引用并入,达到与个别地且明确地指出每篇参考文献通过引用并入并且在本文中完全阐述相同的程度。
术语“一个”和”一种”和”所述”和类似指示物在描述本发明的上下文中(特别是在下述权利要求中)的应用应当解释为覆盖单数和复数,除非在本文中另外指出或与上下文明显矛盾。除非另外指出,否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应当解释为末端开放的术语(即,意指“包括、但不限于””)。除非在本文中另外指出,否则本文中数值范围的列举仅意图充当个别地提及落入该范围内的每个单独值的速记方法,且每个单独值如同在本文中个别地阐述一样并入说明书中。可以以任意合适的次序执行本文描述的所有方法,除非在本文中另外指出或以其它方式与上下文明显矛盾。本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如,“诸如”)的使用,仅仅意图更好地阐释本发明,且不构成对本发明范围的限制,除非另有声明。在说明书中的语言不应解释为,指示任何没有声明的要素是实践本发明所必需的。
本文描述了本发明的优选实施方案,包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。本领域普通技术人员在阅读前述描述以后,那些优选实施方案的变化可以变得显而易见。发明人预见到技术人员会根据需要采用这样的变体,并且本发明的发明人会以不同于本文具体描述的方式实现。因此,本发明包括适用法律允许的、所附权利要求阐明的主题的所有改进方案和等同方案。此外,本发明包括上述元件以其所有可能变化的任意组合,除非本文另外指明或者以其它方式与上下文明显矛盾。
Claims (18)
1.分离的或纯化的编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列,其中所述CAR包含抗原识别部分和T-细胞活化部分,且其中所述抗原识别部分针对B-细胞成熟抗原(BCMA)。
2.根据权利要求1所述的分离的或纯化的核酸序列,其中所述抗原识别部分包含针对BCMA的单克隆抗体或其抗原结合部分。
3.根据权利要求2所述的分离的或纯化的核酸序列,其中所述抗原识别部分包含针对BCMA的单克隆抗体的可变区。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的分离的或纯化的核酸序列,其中所述T-细胞活化部分包含下述蛋白中的任一种的T-细胞信号传导结构域:人CD8-α蛋白、人CD28蛋白、人CD3-ζ蛋白、人FcRγ蛋白、CD27蛋白、OX40蛋白、人4-1BB蛋白、前述任一种的修饰形式或前述的任意组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的分离的或纯化的核酸序列,其包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。
6.分离的或纯化的CAR,其由权利要求1-5中任一项所述的核酸序列编码。
7.根据权利要求6所述的分离的或纯化的CAR,其包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
8.载体,其包含权利要求1-5中任一项所述的分离的或纯化的核酸序列。
9.分离的宿主细胞,其表达权利要求1-5中任一项所述的核酸序列。
10.根据权利要求9所述的分离的宿主细胞,其表达包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CAR。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的分离的宿主细胞,其为T-细胞。
12.根据权利要求9或权利要求10所述的分离的宿主细胞,其为自然杀伤(NK)细胞。
13.破坏多发性骨髓瘤细胞的方法,所述方法包括:使表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞与权利要求1-5中任一项所述的分离的或纯化的核酸序列接触,由此产生CAR,且所述CAR结合所述多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并破坏所述多发性骨髓瘤细胞。
14.破坏多发性骨髓瘤细胞的方法,所述方法包括:使表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞与权利要求8所述的载体接触,由此产生CAR,且所述CAR结合所述多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并破坏所述多发性骨髓瘤细胞。
15.破坏多发性骨髓瘤细胞的方法,所述方法包括:使表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞与一个或多个权利要求11所述的分离的T-细胞接触,由此产生CAR,且所述CAR结合所述多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并破坏所述多发性骨髓瘤细胞。
16.破坏多发性骨髓瘤细胞的方法,所述方法包括:使表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞与一个或多个权利要求12所述的分离的NK细胞接触,由此产生CAR,且所述CAR结合所述多发性骨髓瘤细胞上的BCMA,并破坏所述多发性骨髓瘤细胞。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法,其中所述多发性骨髓瘤细胞在人体中。
18.根据权利要求13-16中任一项所述的方法,其中所述多发性骨髓瘤细胞在体外。
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Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106536564A (zh) * | 2014-06-02 | 2017-03-22 | 美国卫生和人力服务部 | 靶向cd‑19的嵌合抗原受体 |
WO2018028647A1 (en) * | 2015-08-11 | 2018-02-15 | Legend Biotech Usa Inc. | Chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof |
CN107847601A (zh) * | 2015-06-04 | 2018-03-27 | 南加利福尼亚大学 | Lym‑1和lym‑2靶向的car细胞免疫疗法 |
CN107980046A (zh) * | 2015-04-13 | 2018-05-01 | 辉瑞公司 | 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体 |
CN108004259A (zh) * | 2016-11-02 | 2018-05-08 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体及其用途 |
WO2019085102A1 (zh) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | 西安宇繁生物科技有限责任公司 | Bcma特异性嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
CN109971715A (zh) * | 2017-12-28 | 2019-07-05 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种扩增特异性car-t细胞的培养方法 |
WO2019149249A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
WO2019149250A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
CN110372796A (zh) * | 2018-04-12 | 2019-10-25 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 靶向bcma的嵌合抗原受体及其制法和应用 |
CN110642953A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-03 | 华夏源(上海)细胞基因工程股份有限公司 | 一种靶向bcma的t细胞受体融合蛋白和应用 |
CN111094345A (zh) * | 2017-06-30 | 2020-05-01 | 美国卫生和人力服务部 | 具有人结构域的抗b细胞成熟抗原嵌合抗原受体 |
CN112321713A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-02-05 | 北京艺妙神州医药科技有限公司 | 一种抗bcma的抗体及其应用 |
WO2021032130A1 (zh) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | 杭州尚健生物技术有限公司 | Bcma抗体 |
US11136401B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-10-05 | University Of Southern California | Car t-cell therapy directed to LHR for the treatment of solid tumors |
Families Citing this family (231)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220029757A (ko) | 2012-04-11 | 2022-03-08 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 |
EP3620468A1 (en) | 2013-02-05 | 2020-03-11 | EngMab Sàrl | Method for the selection of antibodies against bcma |
JP6541639B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-07-10 | ベリカム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | T細胞増殖をコントロールするための方法 |
KR102452767B1 (ko) | 2013-05-14 | 2022-10-12 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 가공된 키메라 항원 수용체 (car) t-세포의 인간 적용 |
GB201317929D0 (en) * | 2013-10-10 | 2013-11-27 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
MX2016006316A (es) | 2013-11-13 | 2016-07-26 | Novartis Ag | Inhibidores de mtor para potenciar la respuesta inmunitaria. |
US10323077B2 (en) | 2014-02-10 | 2019-06-18 | Emory University | Expression of chimeric polypeptide with variable lymphocyte receptors on immune cells and uses for treating cancer |
WO2015123527A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for activating t cells using an inducible chimeric polypeptide |
WO2015123642A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptors and methods of making |
CA2939411A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Ucl Business Plc | Ligand |
MX370272B (es) | 2014-03-19 | 2019-12-09 | Cellectis | Receptores de antigeno quimerico especifico de cd123 para inmunoterapia de cancer. |
MX2016013149A (es) | 2014-04-10 | 2017-04-27 | Seattle Children's Hospital (Dba Seattle Children's Res Institute) | Produccion de celulas t modificadas, mediante transposon bella durmiente, acoplada con seleccion por metotrexato. |
WO2015158671A1 (en) | 2014-04-14 | 2015-10-22 | Cellectis | Bcma (cd269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
JP6817069B2 (ja) * | 2014-04-25 | 2021-01-20 | ブルーバード バイオ, インコーポレイテッド | 養子細胞療法薬を製造するための改善された方法 |
LT3134432T (lt) | 2014-04-25 | 2020-04-10 | Bluebird Bio, Inc. | Mnd promotorius chimerinių antigenų receptoriams |
WO2015168613A2 (en) | 2014-05-02 | 2015-11-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of chimeric autoantibody receptor t cells |
SG10202108458XA (en) * | 2014-06-06 | 2021-09-29 | 2Seventy Bio Inc | Improved t cell compositions |
ES2813437T3 (es) * | 2014-07-11 | 2021-03-23 | Celgene Corp | Métodos para mejorar la eficiencia de la transducción vectorial en linfocitos T |
US10738278B2 (en) | 2014-07-15 | 2020-08-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered cells for adoptive cell therapy |
US10568947B2 (en) | 2014-07-21 | 2020-02-25 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a CLL-1 chimeric antigen receptor |
SG11201700476VA (en) | 2014-07-21 | 2017-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
AU2015292590B2 (en) * | 2014-07-24 | 2020-01-16 | 2Seventy Bio, Inc. | BCMA chimeric antigen receptors |
DK3453406T3 (da) * | 2014-07-29 | 2021-07-12 | Cellectis | ROR1(NTRKR1)-specifikke kimære antigenreceptorer til cancerimmunterapi |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
JP6868554B2 (ja) | 2014-09-02 | 2021-05-12 | ベリカム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | MyD88およびCD40ポリペプチドによるキメラ抗原受容体の共刺激 |
EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
EP3029068A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-08 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases |
EP4310097A3 (en) * | 2014-12-05 | 2024-04-03 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen and uses thereof |
LT3226897T (lt) | 2014-12-05 | 2021-05-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antikūnai, nukreipti į b ąstelių brendimo antigeną ir panaudojimo būdai |
CN112358551B (zh) * | 2014-12-12 | 2024-02-02 | 2赛文缇生物公司 | Bcma嵌合抗原受体 |
IL302660A (en) * | 2014-12-19 | 2023-07-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Chimeric antigen receptors and methods of using them |
DK3237436T3 (da) | 2014-12-24 | 2019-08-12 | Aadigen Llc | Peptider og nanopartikler til intracellulær indgivelse af molekyler |
CA2973524A1 (en) * | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Cellectis | Anti-hsp70 specific chimeric antigen receptors (cars) for cancer immunotherapy |
CN107614008A (zh) * | 2015-03-20 | 2018-01-19 | 蓝鸟生物公司 | 载体制剂 |
TWI703157B (zh) | 2015-04-13 | 2020-09-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | Cd3特異性抗體、治療性雙特異性抗體及其用途 |
WO2016176155A1 (en) | 2015-04-25 | 2016-11-03 | Poznansky Mark C | Anti-fugetactic agent and anti-cancer agent combination therapy and compositions for the treatment of cancer |
GB201507119D0 (en) * | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
PL3298033T5 (pl) | 2015-05-18 | 2023-10-30 | TCR2 Therapeutics Inc. | Kompozycje i zastosowania medyczne do reprogramowania TCR z zastosowaniem białek fuzyjnych |
JP6857141B2 (ja) | 2015-05-20 | 2021-04-14 | ノバルティス アーゲー | エベロリムスとダクトリシブとの薬学的組合せ |
WO2016201300A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Immunomedics, Inc. | Disease therapy with chimeric antigen receptor (car) constructs and t cells (car-t) or nk cells (car-nk) expressing car constructs |
PL3310805T3 (pl) | 2015-06-19 | 2021-08-23 | Sebastian KOBOLD | Białka fuzyjne pd-1-cd28 i ich zastosowanie w medycynie |
MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
HUE048939T2 (hu) | 2015-08-03 | 2020-09-28 | Engmab Sarl | Human B sejt érési antigén elleni monoklonális antitestek (BCMA) |
JP7162530B2 (ja) | 2015-08-07 | 2022-10-28 | シアトル チルドレンズ ホスピタル (ディービーエイ シアトル チルドレンズ リサーチ インスティテュート) | 固形腫瘍を標的とする二重特異性car t細胞 |
JP7010487B2 (ja) | 2015-08-17 | 2022-03-03 | ソウル大学校産学協力団 | 抗コチニン抗体が連結したキメラ抗原受容体およびその使用 |
JP2018531229A (ja) | 2015-09-18 | 2018-10-25 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション ドゥーイング ビジネス アズ マサチューセッツ ジェネラル ホスピタル | 癌の治療のための抗fugetactic剤の局所的送達 |
CA3001507C (en) | 2015-10-16 | 2023-09-19 | Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen | Cxcr6-transduced t cells for targeted tumor therapy |
WO2017070042A1 (en) | 2015-10-20 | 2017-04-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of producing t cell populations using akt inhibitors |
CN108473575B (zh) | 2015-11-13 | 2022-04-19 | 美国卫生和人力服务部 | 抗-bcma多肽和蛋白质 |
GB2561755A (en) * | 2015-11-26 | 2018-10-24 | Guangzhou Cas Lamvac Biotech Co Ltd | Anti-placenta-chondroitin-sulfate chimeric antigen receptor and application thereof |
IL296410A (en) | 2015-11-27 | 2022-11-01 | Cartherics Pty Ltd | Genetically modified stem cells and their uses |
US11479755B2 (en) | 2015-12-07 | 2022-10-25 | 2Seventy Bio, Inc. | T cell compositions |
EP3184548A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Miltenyi Biotec GmbH | Chimeric antigen receptor with cytokine receptor activating or blocking domain |
US11571469B2 (en) | 2016-01-07 | 2023-02-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating cancer with interferon wherein the cancer cells are HLA negative or have reduced HLA expression |
WO2017130223A2 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Virocan Therapeutics Pvt. Ltd. | A chimeric antigen receptor specific to b-cell maturation antigen, a recombinant expression vector and a method thereof |
WO2017139199A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inducible arginase |
CN116425876A (zh) | 2016-04-01 | 2023-07-14 | 凯德药业股份有限公司 | Bcma结合分子及其使用方法 |
AU2017240667C1 (en) | 2016-04-01 | 2022-11-24 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
RS63735B1 (sr) | 2016-04-01 | 2022-12-30 | Kite Pharma Inc | Himerni receptori i postupci njihove upotrebe |
US11299546B2 (en) | 2016-05-27 | 2022-04-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | FLT3-specific chimeric antigen receptors and methods using same |
AU2017276706B2 (en) * | 2016-06-07 | 2024-08-15 | Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft | Chimeric antigen receptor and CAR-T cells that bind BCMA |
AU2017291262A1 (en) | 2016-06-30 | 2019-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved adoptive T-cell therapy |
CN109715668A (zh) | 2016-08-02 | 2019-05-03 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 |
US11096998B2 (en) * | 2016-09-14 | 2021-08-24 | Janssen Biotech, Inc. | Chimeric antigen receptors comprising BCMA-specific fibronectin type III domains and uses thereof |
ES2875959T3 (es) | 2016-10-07 | 2021-11-11 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para reprogramación de receptores de linfocitos T mediante el uso de proteínas de fusión |
WO2018083204A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Engmab Sàrl | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
US11851491B2 (en) | 2016-11-22 | 2023-12-26 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
TW201825090A (zh) | 2016-11-23 | 2018-07-16 | 瑞士商諾華公司 | 增強免疫反應之方法 |
CA3040533A1 (en) * | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Cartesian Therapeutics, Inc. | Cancer immunotherapy with highly enriched cd8+ chimeric antigen receptor t cells |
EP3551197B1 (en) | 2016-12-12 | 2023-11-22 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | Chimeric transcription factor variants with augmented sensitivity to drug ligand induction of transgene expression in mammalian cells |
WO2018128485A1 (ko) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | 한국생명공학연구원 | 항-코티닌 키메릭 항원 수용체를 발현하는 자연살해 세포 |
JP2020506700A (ja) | 2017-01-31 | 2020-03-05 | ノバルティス アーゲー | 多重特異性を有するキメラt細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療 |
EP3579870A4 (en) | 2017-02-07 | 2020-12-30 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | PHOSPHOLIPID ETHER (PLE) T CAR-LYMPHOCYTE TUMOR (CTCT) TARGETING AGENTS |
CN117357638A (zh) | 2017-02-17 | 2024-01-09 | 弗雷德哈钦森癌症中心 | 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法 |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
WO2018175676A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | The General Hospital Corporation | Cxcr4/cxcr7 blockade and treatment of human papilloma virus-associated disease |
CN110678190A (zh) * | 2017-03-28 | 2020-01-10 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 保护移植的组织免受排斥的方法 |
EP3600357A4 (en) | 2017-03-31 | 2021-01-06 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | METHOD OF TREATMENT OF T-CELL EMPLOYMENT BY INHIBITING OR MODULATING SIGNALING OF THE T-CELL RECEPTOR |
KR20240059648A (ko) | 2017-04-19 | 2024-05-07 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 조작된 항원 수용체를 발현하는 면역 세포 |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
BR112019022893A2 (pt) | 2017-05-01 | 2020-05-19 | Juno Therapeutics Inc | combinação de uma terapia celular e um composto imunomodulatório |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
JP7356354B2 (ja) | 2017-05-12 | 2023-10-04 | クリスパー セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト | 細胞の操作のための材料及び方法並びに免疫腫瘍学におけるその使用 |
WO2018232195A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
BR112019026907A2 (pt) | 2017-06-20 | 2020-06-30 | Teneobio, Inc. | Anticorpos apenas de cadeia pesadaanti-bcma, polinucleotídeo, vetor, célula,composição farmacêutica, seus usos e método paraproduzir os mesmos |
WO2019000223A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
US12049643B2 (en) | 2017-07-14 | 2024-07-30 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for modulating cytotoxic lymphocyte activity |
TWI815815B (zh) | 2017-08-01 | 2023-09-21 | 美商麥迪紐有限責任公司 | Bcma單株抗體-藥物結合物 |
EP3692066A2 (en) | 2017-09-14 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
CN111107874A (zh) | 2017-09-14 | 2020-05-05 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于癌症的组合治疗 |
US11401334B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-08-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer with anti-BCMA binding protein and proteosome inhibitor |
KR20200055037A (ko) | 2017-09-19 | 2020-05-20 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 키메라 항원 수용체 t 세포 요법을 위한 조성물 및 그의 용도 |
US20200316122A1 (en) | 2017-10-11 | 2020-10-08 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Methods of producing t cell populations using p38 mapk inhibitors |
JP2021501570A (ja) | 2017-10-18 | 2021-01-21 | ノバルティス アーゲー | 選択的タンパク質分解のための組成物及び方法 |
WO2019089982A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Method of assessing activity of recombinant antigen receptors |
US11066475B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-07-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen and encoding polynucleotides |
CN111511370A (zh) | 2017-11-01 | 2020-08-07 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 对b细胞成熟抗原具有特异性的抗体和嵌合抗原受体 |
SG11202003427XA (en) | 2017-11-06 | 2020-05-28 | Juno Therapeutics Inc | Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor |
US12018080B2 (en) | 2017-11-13 | 2024-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for treating cancer by targeting the CLEC2D-KLRB1 pathway |
AU2018369883A1 (en) | 2017-11-15 | 2020-05-28 | Novartis Ag | BCMA-targeting chimeric antigen receptor, CD19-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapies |
CA3083118A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of peripheral blood lymphocytes (pbls) from peripheral blood |
JP2021509009A (ja) | 2017-11-30 | 2021-03-18 | ノバルティス アーゲー | Bcmaターゲティングキメラ抗原受容体及びその使用 |
US20210139557A1 (en) * | 2017-12-20 | 2021-05-13 | Poseida Therapeutics, Inc. | Vcar compositions and methods for use |
CN109971716B (zh) * | 2017-12-28 | 2023-08-01 | 上海细胞治疗研究院 | 自分泌cd47抗体的egfr特异性car-t细胞及其用途 |
WO2019136432A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Novartis Ag | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
US11779602B2 (en) | 2018-01-22 | 2023-10-10 | Endocyte, Inc. | Methods of use for CAR T cells |
AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
CN111868246A (zh) | 2018-02-09 | 2020-10-30 | 美国卫生和人力服务部 | 拴系白细胞介素-15和白细胞介素-21 |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
CN110157675B (zh) * | 2018-02-12 | 2022-05-27 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种靶向性t淋巴细胞及其制备方法和应用 |
US20200399383A1 (en) | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
CA3097858A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of producing t cell populations using hydroxycitric acid and/or a salt thereof |
US11957695B2 (en) | 2018-04-26 | 2024-04-16 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions targeting glucocorticoid signaling for modulating immune responses |
KR20210008502A (ko) | 2018-05-11 | 2021-01-22 | 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 | 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
SG11202010579XA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Novartis Ag | Binding molecules against bcma and uses thereof |
US20210371932A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
US11608382B2 (en) * | 2018-06-13 | 2023-03-21 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
US12036240B2 (en) | 2018-06-14 | 2024-07-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods targeting complement component 3 for inhibiting tumor growth |
WO2020014366A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Intrexon Corporation | Ror-1 specific chimeric antigen receptors and uses thereof |
US20210221903A1 (en) * | 2018-08-14 | 2021-07-22 | Hrain Biotechnology Co., Ltd. | Bcma-targeting chimeric antigen receptor and uses thereof |
CA3109959A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020047449A2 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020065330A2 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Autolus Limited | Chimeric antigen receptor |
CN112771071A (zh) | 2018-09-28 | 2021-05-07 | 麻省理工学院 | 胶原蛋白定位的免疫调节分子及其方法 |
US20210382068A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-12-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
US20210379057A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nutlin-3a for use in treating a mycobacterium tuberculosis infection |
US20200190163A1 (en) * | 2018-10-26 | 2020-06-18 | Lijun Wu | Humanized bcma-car-t cells |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
BR112021008055A2 (pt) | 2018-10-31 | 2021-08-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | métodos para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, para prever uma resposta do paciente ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno bcma, para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno bcma e para diagnosticar câncer, composições farmacêuticas, kit e uso de uma proteína de ligação ao antígeno bcma para tratar câncer |
MX2021005022A (es) | 2018-11-01 | 2021-09-08 | Juno Therapeutics Inc | Receptores de antigenos quimericos especificos para el miembro d del grupo 5 de la clase c del receptor acoplado a proteina g (gprc5d). |
WO2020097403A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
US11793834B2 (en) | 2018-12-12 | 2023-10-24 | Kite Pharma, Inc. | Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use |
WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
WO2020127734A1 (en) * | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Oslo Universitetssykehus Hf | Chimeric antigen receptors (cars) and their use in medicine |
US11739156B2 (en) | 2019-01-06 | 2023-08-29 | The Broad Institute, Inc. Massachusetts Institute of Technology | Methods and compositions for overcoming immunosuppression |
EP3749338B1 (en) | 2019-01-16 | 2024-07-17 | Caribou Biosciences, Inc. | Humanized bcma antibody and bcma-car-t cells |
CA3129501A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | University Of Southern California | Lym-1 and lym-2 antibody compositions and improved car constructs |
CA3126087A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
JP2022522473A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-19 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 液性腫瘍からの腫瘍浸潤リンパ球の拡大培養及びその治療的使用 |
CA3128971A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Klinikum Der Universitat Munchen | Ccr8 expressing lymphocytes for targeted tumor therapy |
WO2020186101A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | The Broad Institute, Inc. | Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells |
CA3158025C (en) * | 2019-03-15 | 2023-07-11 | Yi Zhang | Anti-bcma chimeric antigen receptors |
US20220142948A1 (en) | 2019-03-18 | 2022-05-12 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic regulators of t cell pathogenicity |
EP3942025A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Novartis AG | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
CN113646426B (zh) | 2019-04-04 | 2024-09-13 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种包含肿瘤抗原识别受体的免疫细胞及其应用 |
WO2020210678A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20220251152A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-08-11 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
EP3733707A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-04 | Celyad S.A. | Car t-cells targeting bcma and uses thereof |
MX2021013359A (es) | 2019-04-30 | 2022-01-31 | Crispr Therapeutics Ag | Terapia de celulas alogénicas de neoplasias malignas de células b usando células t modificadas genéticamente dirigidas a cd19. |
EP3967329A4 (en) | 2019-05-07 | 2023-06-14 | Gracell Biotechnologies (Shanghai) Co., Ltd. | AGAINST BCMA GM IMMUNE CELLS AND THEIR USE |
US20220235340A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-07-28 | The Broad Institute, Inc. | Novel crispr-cas systems and uses thereof |
WO2020263399A1 (en) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
JP2022542088A (ja) | 2019-07-30 | 2022-09-29 | シャンハイ ハンセン バイオメディカル カンパニー リミテッド | 抗bcma抗体、その抗原結合断片、及びそれらの医療用途 |
CA3146471A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | James K. Kranz | Compositions comprising anti-bcma antigen binding proteins for treating bcma-mediated diseases or disorders |
US20220282333A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-09-08 | The General Hospital Corporation | Methods for predicting outcomes of checkpoint inhibition and treatment thereof |
KR20220041934A (ko) | 2019-08-16 | 2022-04-01 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 개선된 기능을 갖는 치료용 면역 세포 및 이의 제조 방법 |
WO2021041922A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-associated mu transposase systems |
CN114729046A (zh) * | 2019-09-18 | 2022-07-08 | 得克萨斯大学体系董事会 | 工程化自然杀伤细胞以靶向bcma阳性肿瘤的方法 |
WO2021061648A1 (en) | 2019-09-23 | 2021-04-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for stimulation of endogenous t cell responses |
US11981922B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for the modulation of cell interactions and signaling in the tumor microenvironment |
US11793787B2 (en) | 2019-10-07 | 2023-10-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for enhancing anti-tumor immunity by targeting steroidogenesis |
US11844800B2 (en) | 2019-10-30 | 2023-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for predicting and preventing relapse of acute lymphoblastic leukemia |
TW202134264A (zh) | 2019-11-26 | 2021-09-16 | 瑞士商諾華公司 | 嵌合抗原受體及其用途 |
WO2021132746A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Abl Bio, Inc. | Anti-bcma/anti-4-1bb bispecific antibodies and uses thereof |
MX2022008638A (es) * | 2020-01-13 | 2022-08-08 | Nkarta Inc | Composiciones y metodos de inmunoterapia celular dirigida a bcma. |
CN115175695A (zh) | 2020-02-27 | 2022-10-11 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
EP4110377A2 (en) | 2020-02-27 | 2023-01-04 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US11896619B2 (en) | 2020-03-10 | 2024-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for immunotherapy of NPM1c-positive cancer |
BR112022018105A2 (pt) | 2020-03-10 | 2022-11-22 | Massachusetts Inst Technology | Métodos para gerar células nk tipo-memória modificadas e composições das mesmas |
KR102371151B1 (ko) * | 2020-03-13 | 2022-03-07 | 주식회사 큐로셀 | 항-bcma 결합 영역, 이를 포함하는 융합단백질, 및 이를 포함하는 조성물 |
MX2022013530A (es) | 2020-04-28 | 2023-02-01 | Juno Therapeutics Inc | Combinación de terapia de células t dirigida a bcma y un compuesto inmunomodulador. |
US20210338833A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
WO2021221783A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
KR102400977B1 (ko) | 2020-05-29 | 2022-05-25 | 성균관대학교산학협력단 | 프로세서를 통한 페이지 폴트 처리 방법 |
US20230332104A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
WO2022035793A1 (en) * | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Precision Biosciences, Inc. | Antibodies and fragments specific for b-cell maturation antigen and uses thereof |
CA3188978A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Sandeep Tharian Koshy | Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells |
AU2021341969A1 (en) | 2020-09-08 | 2023-03-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T cell phenotypes associated with response to adoptive cell therapy |
WO2022078344A1 (zh) | 2020-10-12 | 2022-04-21 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合cd70的抗体、嵌合抗原受体(car)及其应用 |
WO2022089644A1 (zh) | 2020-11-01 | 2022-05-05 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 靶向cd5的全人源抗体、全人源嵌合抗原受体(car)及其应用 |
EP4243937A2 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Enhanced antigen reactivity of immune cells expressing a mutant non-signaling cd3 zeta chain |
WO2022116952A1 (zh) | 2020-12-01 | 2022-06-09 | 苏州克睿基因生物科技有限公司 | 靶向cd70的抗原结合蛋白及其应用 |
EP4263600A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity |
WO2022147480A1 (en) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Ansun Biopharma, Inc. | Oncolytic virus encoding sialidase and multispecific immune cell engager |
EP4279515A1 (en) | 2021-01-12 | 2023-11-22 | Nanjing Iaso Biotechnology Co., Ltd. | Fully human single-domain tandem chimeric antigen receptor (car) targeting cd5, and use thereof |
KR20230165771A (ko) | 2021-03-03 | 2023-12-05 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | T 세포 요법 및 dgk 억제제의 조합 |
KR20230171468A (ko) | 2021-04-16 | 2023-12-20 | 셀진 코포레이션 | Bcma-지시된 t 세포 요법과의 조합 요법 |
IL307598A (en) | 2021-04-16 | 2023-12-01 | Juno Therapeutics Inc | T-cell therapy in patients who have had a previous stem cell transplant |
AR125468A1 (es) | 2021-04-27 | 2023-07-19 | Novartis Ag | Sistema de producción de vectores virales |
CN117916256A (zh) | 2021-05-06 | 2024-04-19 | 朱诺治疗学有限公司 | 用于刺激和转导t细胞的方法 |
CN117396513A (zh) | 2021-05-28 | 2024-01-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 治疗癌症的联合疗法 |
IL310392A (en) | 2021-08-03 | 2024-03-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Biopharmaceutical preparations and a peptide mapping method for stable isotope labeling |
EP4384598A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-06-19 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy to reduce complement-mediated inflammatory reactions |
WO2023019226A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy |
WO2023019225A2 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified cells for allogeneic cell therapy to reduce instant blood mediated inflammatory reactions |
WO2023019229A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Sana Biotechnology, Inc. | Genetically modified primary cells for allogeneic cell therapy |
WO2023021113A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Hybrid tumor/cancer therapy based on targeting the resolution of or inducing transcription-replication conflicts (trcs) |
EP4388000A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-06-26 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
EP4394033A1 (en) | 2021-08-24 | 2024-07-03 | Cells & Genes Biotech (Shanghai) Co., Ltd | T cell product and use thereof |
JP2024532305A (ja) | 2021-08-24 | 2024-09-05 | 賽斯尓▲チン▼生物技術(上海)有限公司 | 細胞を修飾する方法 |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
CN114015674B (zh) | 2021-11-02 | 2024-08-30 | 辉大(上海)生物科技有限公司 | 一种CRISPR-Cas12i系统 |
KR20240112994A (ko) | 2021-11-03 | 2024-07-19 | 셀진 코포레이션 | 골수종을 치료하는 데 사용하기 위한 b-세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 |
US20230134748A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Corticosteriod Reduction in Treatment with Anti-CD38 Antibody |
WO2023081715A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Viracta Therapeutics, Inc. | Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof |
IL313935A (en) | 2021-12-30 | 2024-08-01 | Tr1X Inc | CD4+ T cells expressing IL-10 chimeric antigen receptors and uses thereof |
AU2022425620A1 (en) | 2021-12-31 | 2024-07-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | T cell therapy with vaccination as a combination immunotherapy against cancer |
CN118591560A (zh) | 2022-01-25 | 2024-09-03 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 癌症的组合疗法 |
WO2023147515A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of manufacturing cellular compositions |
AU2023220128A1 (en) | 2022-02-17 | 2024-08-22 | Sana Biotechnology, Inc. | Engineered cd47 proteins and uses thereof |
WO2023213969A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Juno Therapeutics Gmbh | Viral-binding protein and related reagents, articles, and methods of use |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
WO2023230581A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Methods of manufacturing t cell therapies |
WO2023230512A1 (en) | 2022-05-26 | 2023-11-30 | 2Seventy Bio, Inc. | Compositions for maintaining lentiviral vector and uses thereof |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
WO2024040194A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Capstan Therapeutics, Inc. | Conditioning for in vivo immune cell engineering |
WO2024054944A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing |
WO2024077256A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
WO2024097315A2 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Cell therapy products and methods for producing same |
WO2024098024A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
WO2024121711A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treatment using b-cell maturation antigen antagonists |
WO2024124044A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The Brigham And Women’S Hospital, Inc. | Compositions and methods targeting sat1 for enhancing anti¬ tumor immunity during tumor progression |
WO2024124132A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Machine learning methods for predicting cell phenotype using holographic imaging |
WO2024161021A1 (en) | 2023-02-03 | 2024-08-08 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for non-viral manufacturing of engineered immune cells |
WO2024168192A1 (en) | 2023-02-10 | 2024-08-15 | Celgene Corporation | Assessment of bcma in biological samples |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010104949A2 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-bcma antibodies |
WO2011041093A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
IN165717B (zh) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
ATE159548T1 (de) | 1990-11-13 | 1997-11-15 | Immunex Corp | Bifunktionelle wählbare fusionsgene |
EP0804590A1 (en) | 1993-05-21 | 1997-11-05 | Targeted Genetics Corporation | Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene |
US5464758A (en) | 1993-06-14 | 1995-11-07 | Gossen; Manfred | Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters |
US5814618A (en) | 1993-06-14 | 1998-09-29 | Basf Aktiengesellschaft | Methods for regulating gene expression |
US5885827A (en) | 1996-01-23 | 1999-03-23 | The Regents Of The Universtiy Of California | Eukaryotic high rate mutagenesis system |
US8212004B2 (en) | 1999-03-02 | 2012-07-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha fusion proteins |
AU2005200008B2 (en) * | 1999-01-07 | 2008-03-06 | Zymogenetics, Inc. | Soluble receptor BR43x2 and methods of using |
GB0013345D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Modified receptor and assay |
FR2814642B1 (fr) | 2000-10-03 | 2005-07-01 | Ass Pour Le Dev De La Rech En | Souris transgenique pour la recombinaison ciblee mediee par la cre-er modifiee |
EP2301971A1 (en) | 2001-02-20 | 2011-03-30 | ZymoGenetics, L.L.C. | Antibodies that bind both BCMA and TACI |
ATE420160T1 (de) | 2003-06-18 | 2009-01-15 | Genelux Corp | Modifizierte rekombinante vacciniaviren, verwendungen davon |
ES2523661T3 (es) | 2004-07-22 | 2014-11-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Moléculas de unión |
EP1883424A2 (en) * | 2005-05-18 | 2008-02-06 | Biogen Idec Inc. | Methods for treating fibrotic conditions |
WO2008103475A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Anaptysbio, Inc. | Somatic hypermutation systems |
WO2009091826A2 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car) |
EP2842575B1 (en) * | 2008-03-18 | 2017-09-27 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
EP3006459B1 (en) * | 2008-08-26 | 2021-10-06 | City of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
RU2444570C1 (ru) * | 2010-06-23 | 2012-03-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф.Гамалеи" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ получения рекомбинантной вакцины |
WO2012031744A1 (en) * | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut | Chimeric antigen receptors with an optimized hinge region |
US9487800B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-11-08 | Chemotherapeutisches Forschunginstitut Georg-Speyer-Haus | Interleukin 15 as selectable marker for gene transfer in lymphocytes |
DK2649086T3 (en) | 2010-12-09 | 2017-09-18 | Univ Pennsylvania | USING CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR-MODIFIED T-CELLS TO TREAT CANCER |
PL3415531T3 (pl) | 2011-05-27 | 2024-02-26 | Glaxo Group Limited | Białka wiążące antygen |
US9447194B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-09-20 | Seattle Children's Hospital | Bispecific chimeric antigen receptors and encoding polynucleotides thereof |
ES2816450T3 (es) | 2012-02-22 | 2021-04-05 | Univ Pennsylvania | Uso de CAR basados en ICOS para mejorar la actividad antitumoral y la persistencia del CAR |
KR20220029757A (ko) * | 2012-04-11 | 2022-03-08 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 |
CN108473575B (zh) * | 2015-11-13 | 2022-04-19 | 美国卫生和人力服务部 | 抗-bcma多肽和蛋白质 |
CN117946283A (zh) | 2017-01-09 | 2024-04-30 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗间皮素免疫治疗癌症的组合物和方法 |
CN111094345B (zh) | 2017-06-30 | 2023-10-27 | 美国卫生和人力服务部 | 具有人结构域的抗b细胞成熟抗原嵌合抗原受体 |
-
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-
2020
- 2020-02-05 JP JP2020018005A patent/JP6989634B2/ja active Active
- 2020-10-13 IL IL278003A patent/IL278003A/en unknown
- 2020-12-10 US US17/117,311 patent/US11066674B2/en active Active
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-
2021
- 2021-12-02 JP JP2021196490A patent/JP2022058345A/ja active Pending
-
2022
- 2022-02-09 IL IL290471A patent/IL290471A/en unknown
- 2022-05-16 US US17/745,067 patent/US20230002776A1/en active Pending
- 2022-10-06 US US17/938,535 patent/US11827889B2/en active Active
- 2022-10-06 US US17/938,529 patent/US11773396B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-08 JP JP2023146498A patent/JP2023175763A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010104949A2 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-bcma antibodies |
WO2011041093A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ROBERT O. CARPENTER等: "B-cell Maturation Antigen is a Promising Target for Adoptive T-CELL therapy of Multiple Myeloma", 《CLIN CANCER RES.》, 23 January 2013 (2013-01-23), pages 2048 - 2060 * |
ROBERT O. CARPENTER等: "B-Cell Maturation Antigen Is a Promising Target for Genetically-Modified T-Cell Therapy of Multiple Myeloma", 《54TH ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION》, 11 December 2012 (2012-12-11), pages 937 * |
Cited By (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106536564B (zh) * | 2014-06-02 | 2021-08-31 | 美国卫生和人力服务部 | 靶向cd-19的嵌合抗原受体 |
CN106536564A (zh) * | 2014-06-02 | 2017-03-22 | 美国卫生和人力服务部 | 靶向cd‑19的嵌合抗原受体 |
US11136401B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-10-05 | University Of Southern California | Car t-cell therapy directed to LHR for the treatment of solid tumors |
CN107980046B (zh) * | 2015-04-13 | 2021-12-24 | 辉瑞公司 | 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体 |
CN107980046A (zh) * | 2015-04-13 | 2018-05-01 | 辉瑞公司 | 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体 |
CN114149511A (zh) * | 2015-04-13 | 2022-03-08 | 辉瑞公司 | 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体 |
CN107847601A (zh) * | 2015-06-04 | 2018-03-27 | 南加利福尼亚大学 | Lym‑1和lym‑2靶向的car细胞免疫疗法 |
WO2018028647A1 (en) * | 2015-08-11 | 2018-02-15 | Legend Biotech Usa Inc. | Chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof |
US10934363B2 (en) | 2015-08-11 | 2021-03-02 | Legend Biotech Usa Inc. | Chimeric antigen receptors based on single domain antibodies and methods of use thereof |
US11186647B2 (en) | 2015-08-11 | 2021-11-30 | Legend Biotech Usa Inc. | Chimeric antigen receptors targeting BCMA and methods of use thereof |
US11535677B2 (en) | 2015-08-11 | 2022-12-27 | Legend Biotech Usa Inc. | Chimeric antigen receptors targeting BCMA and methods of use thereof |
CN108004259A (zh) * | 2016-11-02 | 2018-05-08 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体及其用途 |
CN111094345B (zh) * | 2017-06-30 | 2023-10-27 | 美国卫生和人力服务部 | 具有人结构域的抗b细胞成熟抗原嵌合抗原受体 |
CN111094345A (zh) * | 2017-06-30 | 2020-05-01 | 美国卫生和人力服务部 | 具有人结构域的抗b细胞成熟抗原嵌合抗原受体 |
WO2019085102A1 (zh) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | 西安宇繁生物科技有限责任公司 | Bcma特异性嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
CN109971715A (zh) * | 2017-12-28 | 2019-07-05 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种扩增特异性car-t细胞的培养方法 |
WO2019149249A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
CN110709425B (zh) * | 2018-02-01 | 2022-09-16 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
WO2019149250A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
US11026975B2 (en) | 2018-02-01 | 2021-06-08 | Nanjing Iaso Biotherapeutics Co., Ltd. | Chimeric antigen receptor (CAR) binding to BCMA, and uses thereof |
US11266690B2 (en) | 2018-02-01 | 2022-03-08 | Nanjing Iaso Biotherapeutics Co., Ltd. | Chimeric antigen receptor (CAR) binding to BCMA, and uses thereof |
CN110709425A (zh) * | 2018-02-01 | 2020-01-17 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
CN110662771A (zh) * | 2018-02-01 | 2020-01-07 | 南京驯鹿医疗技术有限公司 | 一种结合bcma的嵌合抗原受体(car)及其应用 |
US11498973B2 (en) | 2018-04-12 | 2022-11-15 | Cellular Biomedicine Group Hk Limited | BCMA-targeted chimeric antigen receptor as well as preparation method therefor and application thereof |
CN110372796A (zh) * | 2018-04-12 | 2019-10-25 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 靶向bcma的嵌合抗原受体及其制法和应用 |
CN110372796B (zh) * | 2018-04-12 | 2023-05-02 | 上海赛比曼生物科技有限公司 | 靶向bcma的嵌合抗原受体及其制法和应用 |
WO2021032130A1 (zh) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | 杭州尚健生物技术有限公司 | Bcma抗体 |
CN110642953A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-03 | 华夏源(上海)细胞基因工程股份有限公司 | 一种靶向bcma的t细胞受体融合蛋白和应用 |
CN110642953B (zh) * | 2019-10-12 | 2021-09-17 | 华夏源(上海)细胞基因工程股份有限公司 | 一种靶向bcma的t细胞受体融合蛋白和应用 |
CN112321713A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-02-05 | 北京艺妙神州医药科技有限公司 | 一种抗bcma的抗体及其应用 |
WO2022143870A1 (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | 北京艺妙神州医药科技有限公司 | 一种特异性结合bcma的抗体及其应用 |
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---|---|---|
US11773396B2 (en) | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen | |
US11236161B2 (en) | Chimeric antigen receptors targeting CD-19 | |
KR20240136359A (ko) | B-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체 |
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