KR20220041934A - 개선된 기능을 갖는 치료용 면역 세포 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 개선된 기능 및 특성을 갖는 면역 세포를 제공한다. 자가포식 조절인자(autophagy modulator)를 과발현하거나 이소적으로(ectopically) 발현하는 면역 세포가 제공된다. 자가포식 조절인자의 증가된 발현은 T 세포 또는 NK 세포 발현 키메라 항원 수용체(CAR)의 기능을 개선할 수 있다. 예를 들어, ATG5 또는 ATG7을 이소적으로 발현하는 CAR-T 세포는 항원에 반응하여 개선된 자극을 나타낸다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 2020년 7월 30일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 JBI6140WOPCT1_SL.txt이며, 크기가 22,954 바이트이다.
기술분야
본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 면역 세포의 기능적 속성을 개선하는 방법에 관한 것이다. CAR-T 세포에서 자가포식(autophagy) 경로의 기능의 조절은, 예를 들어 CAR-T 세포에서 하나 이상의 자가포식 경로 조절인자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)를 이소적으로(ectopically) 발현함으로써 수행되어 CAR-T 세포의 기능 및 생존을 개선하도록 할 수 있다. 종양 침윤 림프구의 기능 및 생존이 또한 이들 세포에서 자가포식 경로 유전자를 이소적으로 발현함으로써 개선될 수 있다.
유전자-조작된 림프구를 사용한 입양 세포 요법은 특히 혈액학적 악성종양에서 상당히 유망한 것으로 밝혀져 있다. 그러나, 더 강력하고, 더 안전하고, 더 효과적인 세포 요법 제품(cell therapy product)에 대한 강렬한 의학적 및 실질적인 필요성이 존재한다. 한 가지 특정 관심 분야는 더 많은 "중심 기억" 및 덜 "탈진된" 표현형을 또한 보유하는 향상된 증식 능력을 갖는 세포 생성물의 생성이다. 이상적으로 그러한 생성물은 강력한 항-종양 활성을 보유하고, 환자 내에서 강력하게 증폭되고, 더 적은 수로 투여될 수 있고, 더 적은 사이토카인 방출 증후군을 나타낼 수 있다. 배양 및 선택 조건뿐만 아니라 유전자 조작(예를 들어, tet-2)을 포함한, 이들 특성을 갖는 세포 요법 제품을 생성하기 위한 다수의 전략이 추구되어 왔으며 계속 추구되고 있다.
본 명세서에서는 효력, 안전성 및 유효성에 대한 상기 요구를 해결하는 치료용 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, 및 B 세포) 조성물, 및 그러한 조성물의 제조 방법이 제공된다. 예를 들어, CAR T 세포에서의 자가포식 경로 관련 유전자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)의 이소적 발현은 이들 T 세포의 기능을 개선할 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 자가포식 경로 관련 유전자의 조절은 면역 세포를 더 기능적으로 원하는 대사 상태로 유도하며, 이는 향상된 세포 지속성으로 이어질 수 있다. 역으로, 세포 자가포식의 감소는 림프구가 그 자체를 지속시키고 기능할 수 있는 능력을 손상시킬 수 있다.
본 명세서에서는 더 강력하고, 효과적이고, 더 안전한 세포 요법 제품을 촉진시키기 위하여 림프구의 면역대사를 조정하도록 자가포식 경로 관련 유전자의 이소적 발현을 유도하는 렌티바이러스 벡터 기술의 용도가 기재된다. 본 명세서에서의 데이터는 림프구 내에서의 자가포식 경로 유전자 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 표적 세포에 대한 반복적 노출 시에 증폭되는 향상된 능력, 및 표적 세포에 반응하여 향상된 사이토카인 및 세포독성에 의해 측정된 바와 같은 월등한 기능적 특성을 나타내는 월등한 조작된 세포 요법 제품을 제공한다는 것을 보여준다.
일 태양에서, 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 벡터 및 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 벡터를 발현하는 면역 세포가 제공된다.
다른 태양에서, 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열 및 자가포식 조절인자를 인코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 발현하는 면역 세포가 제공된다.
다른 태양에서, 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 면역 세포가 제공된다. 일 실시 형태에서, 면역 세포는 CAR을 추가로 포함한다.
상기 태양의 다양한 실시 형태에서, 면역 세포의 게놈은 하나 이상의 추가적인 자가포식 조절인자 유전자를 포함한다. 상기 태양의 다양한 실시 형태에서, 자가포식 조절인자 유전자의 프로모터는 구성적 프로모터(예를 들어, TRAC 프로모터, β-2m 프로모터, CMV 프로모터, 또는 EF1a 프로모터)로 대체된다. 프로모터의 대체는 유전자 편집 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 또는 메가뉴클레아제 시스템)을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 태양의 다양한 실시 형태에서, 자가포식 조절인자 유전자의 인핸서 서열이 자가포식 조절인자 유전자의 전사를 증가시키는 데 효과적인 제2 인핸서 서열로 대체된다.
상기 태양의 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 림프구이다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 종양 침투 림프구이다. 다양한 실시 형태에서, 면역 세포는 T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 또는 B 세포이다.
상기 태양의 다양한 실시 형태에서, CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA), CD19 항원, CD30 항원, CD123 항원, FLT3 항원, 및 칼리크레인-2 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인을 포함한다.
상기 태양의 일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린(Beclin)1, 프로터(Protor), CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터(Deptor), 릭터(Rictor), 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터(Raptor), PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(Dominant negative, DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(Dominant active, DA) Rab7, SLC7A5, 또는 SLC3A2이다. 소정 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 후성유전학적 조절인자이다. 후성유전학적 조절인자의 예에는 히스톤 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, EZH2(enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit, 제스트 2 폴리콤 억제 복합체 2 하위단위의 인핸서) 또는 G9a), DNA 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, DNMT3), 및 히스톤 데아세틸라제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG5이다. 일부 실시 형태에서, ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD(서열 번호 1)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD(서열 번호 2)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG7이다. 일부 실시 형태에서, ATG7은 MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI(서열 번호 3)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, ATG7은 MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV(서열 번호 4)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
상기 태양의 다양한 실시 형태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다.
상기 태양의 일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자의 발현은 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포에서의 자가포식 조절인자의 발현 수준의 적어도 4배이다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포의 세포독성 활성은 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포의 세포독성 활성보다 낮지 않다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포보다 더 큰 정도로 증식될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 T 세포이고, 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포보다 더 나중에 T 세포 탈진 상태에 들어간다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 T 세포 탈진을 겪지 않는 T 세포이다.
다른 태양에서는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 임의의 전술된 면역 세포의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
다른 태양에서는 임의의 전술된 면역 세포의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 벡터(예를 들어, 상기 제1 및/또는 제2 벡터)를 상기 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 면역 세포 내로 형질도입된다. 일부 실시 형태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시 형태에서, 제1 벡터는 바이러스 벡터이거나, 제2 벡터는 바이러스 벡터이거나, 또는 제1 벡터 및 제2 벡터 둘 모두는 바이러스 벡터이다. 다양한 실시 형태에서, 유전자 편집 시스템이 벡터를 면역 세포 내로 도입하는 데 사용된다. 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 벡터는 면역 세포의 게놈에 통합된다. 소정 실시 형태에서, 벡터는 게놈의 TRAC 유전자좌에 통합된다.
다른 태양에서는 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 전술된 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 전술된 면역 세포의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 면역 세포가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서는 T 세포 탈진을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 T 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함한다. 관련 태양에서는 T 세포 탈진을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 유전자 편집 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 또는 메가뉴클레아제 시스템)을 사용하여 상기 T 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서는 NK 세포 탈진을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 NK 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함한다. 관련 태양에서는 NK 세포 탈진을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 유전자 편집 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 또는 메가뉴클레아제 시스템)을 사용하여 상기 NK 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서는 면역 세포의 증식을 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함한다. 관련 태양에서는 면역 세포의 증식을 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 유전자 편집 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 또는 메가뉴클레아제 시스템)을 사용하여 상기 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서는 면역 세포의 이펙터/기억 분화의 조절을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함한다. 관련 태양에서는 면역 세포의 이펙터/기억 분화의 조절을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 유전자 편집 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 또는 메가뉴클레아제 시스템)을 사용하여 상기 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 다양한 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린1, 프로터, CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터, 릭터, 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터, PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(DA) Rab7, SLC7A5, 또는 SLC3A2이다. 일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG5이다. 소정 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 후성유전학적 조절인자이다. 후성유전학적 조절인자의 예에는 히스톤 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, EZH2(제스트 2 폴리콤 억제 복합체 2 하위단위의 인핸서) 또는 G9a), DNA 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, DNMT3), 및 히스톤 데아세틸라제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD(서열 번호 1)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD(서열 번호 2)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG7이다. 일부 실시 형태에서, ATG7은 MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI(서열 번호 3)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, ATG7은 MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV(서열 번호 4)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
상기 방법의 다양한 실시 형태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다.
전술한 내용은 첨부 도면에 예시된 바와 같은 예시적인 실시 형태에 대한 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 (i) 렌티바이러스 벡터를 통해 ATG5 및 mCherry 마커를 이소적으로 발현하는 BMCA T-세포, 및 (ii) 렌티바이러스 벡터를 통해 ATG7 및 GFP를 이소적으로 발현하는 BMCA T-세포의 세포 분류 분석의 결과를 나타낸다. ATG5 및 ATG7의 효율적인 발현이 이들 세포에서 관찰되었다.
도 2는 BCMA CAR T-세포에서의 ATG5 및 ATG7의 상대 발현을 나타낸다. 렌티바이러스 벡터를 통해 ATG5 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BMCA T-세포를 스크램블 벡터를 이소적으로 발현하는 것들과 비교하였다. 스크램블 벡터("모의")를 발현하는 세포와 대비하여, ATG5 유전자 발현에 있어서는 대략 8배의 증가가 있었고, ATG7 유전자 발현의 대략 14배의 증가가 있었다.
도 3은 (i) BCMA-CAR 단독, (ii) BCMA-CAR + ATG5, 및 (iii) BCMA-CAR + ATG7을 발현하는 BCMA-CAR T 세포의 증폭도를 비교한 결과를 나타낸다. 세포를 일수 0, 7, 14, 및 21에서 BCMA-발현 H929 세포로 자극하였다. 반복된 자극은 BCMA-CAR을 단독으로 발현하는 T 세포의 수를 증가시켰다. 그러나, ATG5 및 ATG7 중 어느 하나와 함께 BCMA-CAR을 발현하는 세포에서 훨씬 더 큰 비견되는 증가가 있었다. 이 데이터는 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 반복된 종양 항원 자극 시에 BCMA CAR-T 증폭을 향상시킬 수 있었음을 나타낸다. 화살표는 각각의 자극을 나타낸다.
도 4는 종양 항원이 ATG5 또는 ATG7을 발현하는 BCMA CAR-T의 T 세포 증식을 유도한다는 것을 보여준다. 형질도입되지 않은 T 세포(모의)를 비특이적 세포 증폭에 대한 대조군으로서 포함시켰다. BCMA-CAR 세포를 또한 대조군으로서 사용하였다. 그래프의 좌측 부분은 BCMA-발현 H929 세포에 의한 자극 시에 관찰되는 상이한 세포들의 절대 배수 증가를 나타낸다. ATG5 또는 ATG7을 발현하는 BCMA CAR 세포에서 더 큰 증폭이 관찰되었다. 그래프의 우측 부분은 IL-2로 자극 시에 관찰되는 상이한 세포들의 절대 배수 증가를 나타내며, 이때 ATG5 또는 ATG7을 발현하는 BCMA CAR 세포에서 유의하게 증가된 증폭이 없었다. 결과는 ATG5 또는 ATG7의 과발현은 종양 항원-유도 T 증식을 증강시키지만, 사이토카인-유도 증식은 그렇지 않다는 것을 보여준다.
도 5는 ATG5 및 ATG7의 이소적 발현은 CAR T 세포의 세포독성 활성을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. (ATG5 또는 ATG7에 의해 형질도입된) BCMA-CAR 세포의 세포독성 능력을, 형질도입되지 않은 모의 형질감염된 세포와 함께, 루시퍼라제 발현 H929 세포와의 하룻밤 공배양 후에 측정하였다. ATG5 또는 ATG7의 과발현은 CAR T 세포독성 능력에 유의한 영향을 미치지 않는다.
도 6(상부 패널)은 각각의 BCMA-CAR 세포(좌측), ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(가운데), 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(우측)에서의 IFN-γ 및 TNF-α의 발현의 유세포측정 도표를 나타낸다. BCMA-CAR+, BCMA-CAR+ATG5+, 및 BCMA-CAR+ATG7+ 집단은 도 1에 나타낸 바와 같이 결정된다. 도 6의 상부 패널은 IFN-γ 및 TNF-α에 의한 세포내 염색을 나타낸다. 사분면 게이트는 분석된 세포들을 4개의 인접한 별개의 하위집단으로 분할한다. 좌상 사분면은 TNF+IFN- 집단을 나타내고, 우상 사분면은 TNF+IFN+ 집단을 나타내고, 우하 사분면은 TNF-IFN+ 집단을 나타내고, 좌하 사분면은 TNF-IFN+ 집단을 나타낸다. 하부 패널은 IFN-γ+, TNF-α+ 및 IFN-γ+TNF-α+ 세포의 분율의 3개의 막대 그래프를 나타낸다. 백색 막대는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 회색 막대는 ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 흑색 막대는 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타낸다. 이 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 이펙터 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α의 CAR T 세포 생성을 유의하게 증가시킬 수 있었음을 나타낸다.
도 7은 각각의 BCMA-CAR 세포(좌측), ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(가운데), 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(우측)에서의 CD45RO 및 CCR7(상부 패널 도트 도표), 및 CD27(가운데 패널 히스토그램)의 발현의 유세포측정 도표를 나타낸다. 하부 패널은 CD45RO-CCR7+(미감작(
) 유사), CD45RO+CCR7+(중심 기억, Tcm) 및 CD27-발현 세포의 분율의 3개의 막대 그래프를 나타낸다. Pan-T 세포를 IL-2(50 U/ml)의 존재 하에서 CD3/CD28 Ab로 자극한 후, BCMA-CAR 및 ATG5 또는 ATG7의 렌티바이러스 형질도입을 수행하고, 이어서 자극 후 일수 10에서 분석하였다. 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 초기 활성화 동안 CAR-T 분화에 유의하게 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
도 8은 CD45RO-CCR7+(미감작 유사), CD45RO+CCR7+(Tcm), CD45RO+CCR7-(이펙터, Te) 및 CD27-발현 세포의 분율의 4개의 막대 그래프를 나타낸다. 세포를 일수 0, 7, 14, 및 21에서 BCMA-발현 H929 세포로 자극하였다. 이러한 반복된 자극은 이펙터 T 세포로의 CAR-T 세포 분화를 유도하고, 이들의 CD27의 발현을 감소시켰다. 그러나, ATG5를 발현하는 CAR T 세포는 BCMA-CAR을 단독으로 발현하는 T 세포와 상이한 미감작 유사 표현형을 가졌는데, 이러한 T 세포의 레퍼토리는 이펙터/이펙터 기억 세포가 우세하였다. 또한, CD27의 발현은 ATG5 및 ATG7 중 어느 하나와 함께 BCMA-CAR을 발현하는 세포에서 유의하게 증가하였다. 이 데이터는 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 CAR-T 이펙터 분화를 지연시킬 수 있지만, 반복적인 자극 시에 CAR-T 기억 표현형을 유지할 수 있었음을 나타내었다.
도 9는 각각의 BCMA-CAR 세포(좌측), ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(가운데), 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(우측)에서의 그랜자임 B(GZMB) 및 퍼포린(PRF)의 발현의 유세포측정 도표(상부 패널)를 나타낸다. 하부 패널은 GZMB+, PRF+ 및 GZMB+PRF+ 세포의 분율의 3개의 막대 그래프를 나타낸다. 백색 막대는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 흑색 막대는 ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 회색 막대는 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타낸다. 이 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 세포독성 분자 GZMB 또는 PRF의 CAR T 세포 생성을 손상시키지 않았음을 나타내었다.
도 10은 세포외 플럭스 분석기를 사용하는 미토콘드리아 스트레스 시험의 개략도에 따른 (ATG5에 의해 형질도입된 또는 이것 없이 형질도입된) Jurkat 세포의 대표적인 O2 소비 속도(OCR)를 나타낸다(상부 패널). OCR을 약물의 첨가 전에 측정하고(기저 OCR), 이어서 지시된 약물의 첨가 후에 측정하였다. 올리고마이신 후의 OCR의 감소는 미토콘드리아 ATP 생성을 위해 소비된 O2의 양을 나타내었다. 산화적 인산화 언커플러(uncoupler) 카르보닐 시아나이드-4-(트라이플루오로메톡시)페닐하이드라존(FCCP)의 투여는 H+를 ATP 신타제와 독립적으로 기질 내로 다시 돌아갈 수 있게 하였으며, 세포는 H+를 막간 공간 밖으로 다시 이동시킴으로써 FCCP 후에 화학삼투 구배를 유지하도록 시도하였는데, 이는 전자 전달 사슬(ETC)의 사용 및 최종 전자 수용체로서의 O2의 소비를 필요로 하였다. FCCP 투여 후, 산화적 인산화(OXPHOS)를 사용하기 위한 미토콘드리아의 최대 용량이 밝혀졌다. 예비 호흡 용량(spare respiratory capacity, SRC)이 최대 OCR과 기저 OCR 사이의 차이이다. 함께 투여되는 로테논과 안티마이신 A는 ETC의 완전한 셧다운 및 이에 따른 미토콘드리아 산소 소비를 제공하였다. 하부 패널은 기저 OCR, 최대 OCR 및 예비 호흡 용량 및 ATP의 수준의 4개의 막대 그래프를 나타낸다. 백색 막대는 Jurkat 세포를 나타내고, 흑색 막대는 ATG5를 이소적으로 발현하는 Jurkat 세포를 나타낸다. 데이터는 ATG5의 과발현이 세포 미토콘드리아 기능을 유의하게 증강시켰음을 나타낸다.
도 1은 (i) 렌티바이러스 벡터를 통해 ATG5 및 mCherry 마커를 이소적으로 발현하는 BMCA T-세포, 및 (ii) 렌티바이러스 벡터를 통해 ATG7 및 GFP를 이소적으로 발현하는 BMCA T-세포의 세포 분류 분석의 결과를 나타낸다. ATG5 및 ATG7의 효율적인 발현이 이들 세포에서 관찰되었다.
도 2는 BCMA CAR T-세포에서의 ATG5 및 ATG7의 상대 발현을 나타낸다. 렌티바이러스 벡터를 통해 ATG5 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BMCA T-세포를 스크램블 벡터를 이소적으로 발현하는 것들과 비교하였다. 스크램블 벡터("모의")를 발현하는 세포와 대비하여, ATG5 유전자 발현에 있어서는 대략 8배의 증가가 있었고, ATG7 유전자 발현의 대략 14배의 증가가 있었다.
도 3은 (i) BCMA-CAR 단독, (ii) BCMA-CAR + ATG5, 및 (iii) BCMA-CAR + ATG7을 발현하는 BCMA-CAR T 세포의 증폭도를 비교한 결과를 나타낸다. 세포를 일수 0, 7, 14, 및 21에서 BCMA-발현 H929 세포로 자극하였다. 반복된 자극은 BCMA-CAR을 단독으로 발현하는 T 세포의 수를 증가시켰다. 그러나, ATG5 및 ATG7 중 어느 하나와 함께 BCMA-CAR을 발현하는 세포에서 훨씬 더 큰 비견되는 증가가 있었다. 이 데이터는 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 반복된 종양 항원 자극 시에 BCMA CAR-T 증폭을 향상시킬 수 있었음을 나타낸다. 화살표는 각각의 자극을 나타낸다.
도 4는 종양 항원이 ATG5 또는 ATG7을 발현하는 BCMA CAR-T의 T 세포 증식을 유도한다는 것을 보여준다. 형질도입되지 않은 T 세포(모의)를 비특이적 세포 증폭에 대한 대조군으로서 포함시켰다. BCMA-CAR 세포를 또한 대조군으로서 사용하였다. 그래프의 좌측 부분은 BCMA-발현 H929 세포에 의한 자극 시에 관찰되는 상이한 세포들의 절대 배수 증가를 나타낸다. ATG5 또는 ATG7을 발현하는 BCMA CAR 세포에서 더 큰 증폭이 관찰되었다. 그래프의 우측 부분은 IL-2로 자극 시에 관찰되는 상이한 세포들의 절대 배수 증가를 나타내며, 이때 ATG5 또는 ATG7을 발현하는 BCMA CAR 세포에서 유의하게 증가된 증폭이 없었다. 결과는 ATG5 또는 ATG7의 과발현은 종양 항원-유도 T 증식을 증강시키지만, 사이토카인-유도 증식은 그렇지 않다는 것을 보여준다.
도 5는 ATG5 및 ATG7의 이소적 발현은 CAR T 세포의 세포독성 활성을 손상시키지 않는다는 것을 나타낸다. (ATG5 또는 ATG7에 의해 형질도입된) BCMA-CAR 세포의 세포독성 능력을, 형질도입되지 않은 모의 형질감염된 세포와 함께, 루시퍼라제 발현 H929 세포와의 하룻밤 공배양 후에 측정하였다. ATG5 또는 ATG7의 과발현은 CAR T 세포독성 능력에 유의한 영향을 미치지 않는다.
도 6(상부 패널)은 각각의 BCMA-CAR 세포(좌측), ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(가운데), 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(우측)에서의 IFN-γ 및 TNF-α의 발현의 유세포측정 도표를 나타낸다. BCMA-CAR+, BCMA-CAR+ATG5+, 및 BCMA-CAR+ATG7+ 집단은 도 1에 나타낸 바와 같이 결정된다. 도 6의 상부 패널은 IFN-γ 및 TNF-α에 의한 세포내 염색을 나타낸다. 사분면 게이트는 분석된 세포들을 4개의 인접한 별개의 하위집단으로 분할한다. 좌상 사분면은 TNF+IFN- 집단을 나타내고, 우상 사분면은 TNF+IFN+ 집단을 나타내고, 우하 사분면은 TNF-IFN+ 집단을 나타내고, 좌하 사분면은 TNF-IFN+ 집단을 나타낸다. 하부 패널은 IFN-γ+, TNF-α+ 및 IFN-γ+TNF-α+ 세포의 분율의 3개의 막대 그래프를 나타낸다. 백색 막대는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 회색 막대는 ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 흑색 막대는 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타낸다. 이 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 이펙터 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α의 CAR T 세포 생성을 유의하게 증가시킬 수 있었음을 나타낸다.
도 7은 각각의 BCMA-CAR 세포(좌측), ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(가운데), 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(우측)에서의 CD45RO 및 CCR7(상부 패널 도트 도표), 및 CD27(가운데 패널 히스토그램)의 발현의 유세포측정 도표를 나타낸다. 하부 패널은 CD45RO-CCR7+(미감작(
도 8은 CD45RO-CCR7+(미감작 유사), CD45RO+CCR7+(Tcm), CD45RO+CCR7-(이펙터, Te) 및 CD27-발현 세포의 분율의 4개의 막대 그래프를 나타낸다. 세포를 일수 0, 7, 14, 및 21에서 BCMA-발현 H929 세포로 자극하였다. 이러한 반복된 자극은 이펙터 T 세포로의 CAR-T 세포 분화를 유도하고, 이들의 CD27의 발현을 감소시켰다. 그러나, ATG5를 발현하는 CAR T 세포는 BCMA-CAR을 단독으로 발현하는 T 세포와 상이한 미감작 유사 표현형을 가졌는데, 이러한 T 세포의 레퍼토리는 이펙터/이펙터 기억 세포가 우세하였다. 또한, CD27의 발현은 ATG5 및 ATG7 중 어느 하나와 함께 BCMA-CAR을 발현하는 세포에서 유의하게 증가하였다. 이 데이터는 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 CAR-T 이펙터 분화를 지연시킬 수 있지만, 반복적인 자극 시에 CAR-T 기억 표현형을 유지할 수 있었음을 나타내었다.
도 9는 각각의 BCMA-CAR 세포(좌측), ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(가운데), 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포(우측)에서의 그랜자임 B(GZMB) 및 퍼포린(PRF)의 발현의 유세포측정 도표(상부 패널)를 나타낸다. 하부 패널은 GZMB+, PRF+ 및 GZMB+PRF+ 세포의 분율의 3개의 막대 그래프를 나타낸다. 백색 막대는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 흑색 막대는 ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타내고, 회색 막대는 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포를 나타낸다. 이 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 세포독성 분자 GZMB 또는 PRF의 CAR T 세포 생성을 손상시키지 않았음을 나타내었다.
도 10은 세포외 플럭스 분석기를 사용하는 미토콘드리아 스트레스 시험의 개략도에 따른 (ATG5에 의해 형질도입된 또는 이것 없이 형질도입된) Jurkat 세포의 대표적인 O2 소비 속도(OCR)를 나타낸다(상부 패널). OCR을 약물의 첨가 전에 측정하고(기저 OCR), 이어서 지시된 약물의 첨가 후에 측정하였다. 올리고마이신 후의 OCR의 감소는 미토콘드리아 ATP 생성을 위해 소비된 O2의 양을 나타내었다. 산화적 인산화 언커플러(uncoupler) 카르보닐 시아나이드-4-(트라이플루오로메톡시)페닐하이드라존(FCCP)의 투여는 H+를 ATP 신타제와 독립적으로 기질 내로 다시 돌아갈 수 있게 하였으며, 세포는 H+를 막간 공간 밖으로 다시 이동시킴으로써 FCCP 후에 화학삼투 구배를 유지하도록 시도하였는데, 이는 전자 전달 사슬(ETC)의 사용 및 최종 전자 수용체로서의 O2의 소비를 필요로 하였다. FCCP 투여 후, 산화적 인산화(OXPHOS)를 사용하기 위한 미토콘드리아의 최대 용량이 밝혀졌다. 예비 호흡 용량(spare respiratory capacity, SRC)이 최대 OCR과 기저 OCR 사이의 차이이다. 함께 투여되는 로테논과 안티마이신 A는 ETC의 완전한 셧다운 및 이에 따른 미토콘드리아 산소 소비를 제공하였다. 하부 패널은 기저 OCR, 최대 OCR 및 예비 호흡 용량 및 ATP의 수준의 4개의 막대 그래프를 나타낸다. 백색 막대는 Jurkat 세포를 나타내고, 흑색 막대는 ATG5를 이소적으로 발현하는 Jurkat 세포를 나타낸다. 데이터는 ATG5의 과발현이 세포 미토콘드리아 기능을 유의하게 증강시켰음을 나타낸다.
예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.
본 발명은 또한 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 및 본 발명의 면역 세포 및 CAR-발현 면역 세포와 관련된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 몇몇 태양이 단지 예시적인 목적을 위한 예를 참조하여 하기에 기재된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적인 상세사항, 관계 및 방법이 제시되어 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 구체적인 상세사항 중 하나 이상 없이도 실시될 수 있거나 다른 방법, 프로토콜, 시약, 세포주 및 동물을 사용하여 실시될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명은 행위 또는 사건의 예시된 순서에 의해 제한되지 않는데, 그 이유는, 일부 행위가 상이한 순서로 일어날 수 있고/있거나, 다른 행위 또는 사건과 병행적으로 일어날 수 있기 때문이다. 더욱이, 본 발명에 따른 방법을 구현하기 위해 모든 예시된 행위, 단계 또는 사건이 요구되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재되거나 언급된 많은 기법 및 절차는 당업자에게 잘 이해되고 통상의 방법을 사용하여 일반적으로 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어, 표기 및 다른 과학 용어 또는 전문용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 명확성을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에 정의되어 있으며, 본 명세서에의 그러한 정의의 포함은 본 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 상당한 차이를 나타내는 것으로 반드시 해석되어야 하는 것은 아니어야 한다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들과 같은 용어들은 관련 기술과 관련하여 그리고/또는 본 명세서에 달리 정의된 바와 같은 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다는 것이 또한 이해될 것이다.
정의
자가포식 또는 "자가-섭식(self-eating)"은 세포의 내부 성분이 리소좀에서 대량으로 분해되는 생물학적 과정이다. 자가포식은 세포소기관 및 단백질 응집체의 대규모 분해 및 제거를 위한 것으로 알려진 유일한 수단이다. 자가포식은 항원을 제시하고, 손상된 단백질로부터 아미노산을 재순환시키고, 기능이 정지된 세포소기관을 분해하고, 에너지 요건을 위한 대사물을 생성하는 데 사용된다. 거대자가포식(본 명세서에서 자가포식으로 지칭됨)은 최초로 사카로미세스 세레비시아이(Saccharomyces cerevisiae)에서 기술되었다. 자가포식에 필요한 15개의 유전자(ATG1 내지 ATG15)가 사카로미세스 세레비시아이에서 확인되었으며, 포유동물을 포함한 더 고차의 진핵생물에서 보존된 것으로 밝혀져 있다. "자가포식 조절인자"는 자가포식을 증가 또는 감소시키는 단백질이다. ATG5는 세포에서 자가포식의 정도를 상향조절하거나 증가시키는 자가포식 조절인자의 예이다. ATG7은 세포에서 자가포식의 정도를 상향조절하거나 증가시키는 자가포식 조절인자의 다른 예이다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, ATG5 단백질은 ATG12 단백질과 접합되어 자가포식소체 막의 형성을 촉진시킨다. ATG7은 ATG12 및 ATG8을 활성화시킴으로써 마찬가지로 자가포식소체 조립체를 조절한다. 유비퀴틴화는, ATG5 및 ATG7이 다른 자가포식 단백질에게 자가포식 경로 또는 자가포식 캐스케이드에서 작용하도록 신호전달하는 수단이다.
용어 "면역 세포"는 면역 시스템의 림프구 및 다른 세포를 지칭한다. 용어 "면역 세포"는 용어 "면역반응성 세포"와 상호교환 가능하게 사용된다. T 세포 및 자연 살해 세포는 2개의 예시적인 면역 세포이다. 종양 침윤 림프구는 다른 유형의 예시적인 면역 세포이다. 종양 침윤 림프구는 말초 혈액으로부터 종양 내로 이동한 면역 세포이다. 이러한 림프구는 종양을 공격하는 능력을 가질 수 있다. 종양 침윤 림프구의 기능은 종양 환경에서 변경될 수 있다. 암 요법과 관련하여, 종양 침윤 림프구를 환자의 종양으로부터 취출하고, 이어서 처리한다(예를 들어, 물질과 접촉시키고/시키거나 실험실에서 조작한다). 처리는 환자에서 암 세포를 표적화하고 파괴하는 개선된 효능을 위하여 림프구를 활성화시키는 데 효과적일 수 있다.
용어 "T 세포"와 "T 림프구"는 본 명세서에서 상호교환 가능하며 동의어로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, T 세포는 흉선세포, 미감작 T 림프구, 미성숙 T 림프구, 성숙 T 림프구, 휴지 T 림프구, 또는 활성화된 T 림프구를 포함한다. T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포, 예를 들어 T 헬퍼 1(Th1) 또는 T 헬퍼 2(Th2) 세포일 수 있다. T 세포는 헬퍼 T 세포(HTL; CD4+ T 세포) CD4+ T 세포, 세포독성 T 세포(CTL; CD8+ T 세포), 종양 침윤 세포독성 T 세포(TIL; CD8+ T 세포), CD4+CD8+ T 세포, 또는 T 세포의 임의의 다른 하위세트일 수 있다. 특정 실시 형태에서 사용하기에 적합한 T 세포의 다른 예시적인 집단은 미감작 T 세포 및 기억 T 세포를 포함한다. 또한 "NKT 세포"가 포함되는데, 이는 반-불변성(semi-invariant) αβ T-세포 수용체를 발현하지만, 또한 NK 세포와 전형적으로 관련된 다양한 분자 마커, 예컨대 NK1.1을 발현하는 T 세포들의 특수화된 집단을 지칭한다. NKT 세포는 NK1.1+ 및 NK1.1-뿐만 아니라, CD4+, CD4-, CD8+ 및 CD8- 세포를 포함한다. NKT 세포 상의 TCR은, 그것이 MHC I-유사 분자 CD Id에 의해 제시되는 당지질 항원을 인식한다는 점에서 독특하다. NKT 세포는 염증 또는 면역 관용을 촉진하는 사이토카인을 생성하는 그의 능력에 기인하여 보호 효과 또는 해로운 효과를 가질 수 있다. "감마-델타 T 세포(γδ T 세포)"가 또한 포함되는데, 이는, 표면 상에 별개의 TCR을 갖는 T 세포들의 작은 하위세트에 대해, 그리고 TCR이 α- 및 β-TCR 사슬로 지정된 2개의 당단백질 사슬로 구성되는 대부분의 T 세포와 달리, γδ T 세포 내의 TCR은 γ-사슬 및 δ-사슬로 구성된다는 점에서 특수화된 집단을 지칭한다. γδ T 세포는 면역감시 및 면역조절에 있어서 역할을 할 수 있으며, IL-17의 중요한 공급원이고 강력한 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. "조절성 T 세포" 또는 "Treg"가 또한 포함되는데, 이는, 비정상적이거나 과도한 면역 반응을 억제하고 면역 관용에서 역할을 하는 T 세포를 지칭한다. Treg 세포는 전형적으로 전사 인자 Foxp3-양성 CD4+ T 세포이며, 또한 IL-10-생성 CD4+ T 세포인 전사 인자 Foxp3-음성 조절성 T 세포를 포함할 수 있다.
용어 "자연 살해 세포"와 "NK 세포"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 그리고 동의어로 사용된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, NK 세포는 CD16+ CD56+ 및/또는 CD57+ TCR- 표현형을 갖는 분화된 림프구를 지칭한다. NK는 특정 세포용해 효소의 활성화에 의해 "자기" MHC/HLA 항원을 발현하지 못하는 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 이의 능력, NK 활성화 수용체에 대한 리간드를 발현하는 종양 세포 또는 다른 질병에 걸린 세포를 사멸시키는 능력 및 면역반응을 자극하거나 억제하는 사이토카인이라고 불리는 단백질 분자를 방출하는 능력을 특징으로 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 세포외 표적-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 세포-표면 수용체로서 정의되며, 이들 모두는 단일 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 조합으로 존재한다. 이는 특히, 세포외 도메인과 세포내 신호전달 도메인이 단일 수용체 단백질 상에서 함께 천연적으로 발견되지 않는 수용체를 포함한다. 키메라 항원 수용체는 림프구, 예컨대 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포와 주로 사용하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항원"은 T-세포 수용체에 의해 결합될 수 있는 임의의 작용인자(예를 들어, 단백질, 펩티드, 다당류, 당단백질, 당지질, 핵산, 이들의 일부분, 또는 이들의 조합) 분자를 지칭한다. 항원은 또한 면역 반응을 유발할 수 있다.
용어 "숙주 세포"는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포를 의미한다. 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)일 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 그 세포에 의한 물질의 생성을 위하여, 예를 들어 그 세포에 의한 유전자, DNA 또는 RNA 서열의 발현물, 즉, 단백질 또는 효소의 생성을 위하여 임의의 방식으로 선택되거나, 변형되거나, 형질전환되거나, 성장되거나, 사용되거나, 조작된 임의의 유기체로부터의 세포일 수 있다. 적절한 숙주가 결정될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 벡터 골격 및 원하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다. 예로서, 플라스미드 또는 코스미드가 몇몇 유형의 벡터의 복제를 위하여 원핵 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. DH5α, JM109, 및 KCB, SURE® 컴피턴트 세포, 및 SOLOPACK 골드 세포와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 세균 세포가 벡터 복제 및/또는 발현을 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 세균 세포, 예컨대 E. 콜라이(E. coli) LE392가 파지 바이러스를 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 숙주 세포로서 사용될 수 있는 진핵 세포는 효모(예를 들어, YPH499, YPH500 및 YPH501), 곤충 및 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 벡터의 복제 및/또는 발현을 위한 포유류 진핵 숙주 세포의 예는 HeLa, NIH3T3, Jurkat, 293, COS, CHO, Saos, 및 PC12를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 숙주 세포는, 자가포식 조절인자, CAR을 인코딩하는 DNA 또는 RNA 서열을 함유하고 세포 표면 상에 CAR을 발현하는 T 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다. 숙주 세포는 T 세포 활성, 자연 살해 세포 활성, 암의 치료, 및 자가면역 질병의 치료를 향상시키는 데 사용될 수 있다.
"활성화" 또는 "자극"은 세포의 생물학적 상태에 있어서 변화를 유도하는 것을 의미하는데, 이에 의해 세포(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)는 활성화 마커를 발현하고/하거나, 사이토카인을 생성하고/하거나, 더 많은 자가포식을 거치고/거치거나, 증식되고/되거나, 표적 세포에 대해 세포독성이 된다. 이들 모든 변화는 1차 자극성 신호에 의해 생성될 수 있다. 공동자극성 신호는 1차 신호의 크기를 증폭시키고 초기 자극 후 세포사를 억제하여 더 지속적인 활성화 상태 및 이에 따른 더 높은 세포독성 능력을 가져올 수 있다. "공동자극성 신호"는 1차 신호, 예컨대 TCR/CD3 라이게이션과 조합하여, T 세포 및/또는 NK 세포 증식 및/또는 주요 분자의 상향조절 또는 하향조절로 이어지는 신호를 지칭한다. 자가포식의 활성화 또는 자극은 자가포식의 속도 또는 정도를 증가시키는 하나 이상의 자가포식 조절인자, 예를 들어 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현에 의해 일어날 수 있다.
용어 "증식"은 세포의 대칭 분열 또는 비대칭 분열 중 어느 하나인 세포 분열의 증가를 지칭한다. 용어 "증폭"은 세포 분열 및 세포사의 결과를 지칭한다.
용어 "분화"는 세포의 효력 또는 증식을 감소시키거나 세포를 더 발생적으로 제한된 상태로 이동시키는 방법을 지칭한다.
용어 "발현하다" 및 "발현"은 유전자 또는 DNA 서열에서의 정보가 생성될 수 있게 하거나 생성되게 하는 것을, 예를 들어, 상응하는 유전자 또는 DNA 서열의 전사 및 번역에 관여하는 세포 기능을 활성화시킴으로써 단백질을 생성하는 것을 의미한다. DNA 서열은 세포에서 또는 세포에 의해 발현되어 "발현 생성물", 예컨대 단백질을 형성한다. 발현 생성물 그 자체, 예를 들어, 생성된 단백질 또한 세포에 의해 "발현된" 것이라 할 수 있다. 발현 생성물은 세포내, 세포외 또는 막관통으로서 특징지어질 수 있다.
용어 "형질감염"은 재조합 DNA 기술을 사용하여 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 핵산을 세포 내로 도입시키는 것을 의미한다. 용어 "유전자 변형"은 숙주 세포에 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 도입하는 것을 의미하며, 이에 따라 숙주 세포는 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 코딩되는 단백질 또는 효소를 생성할 것이다. 도입된 유전자 또는 서열은 또한 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 불릴 수 있으며, 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절성 또는 제어 서열, 예컨대 시작, 정지, 프로모터, 신호, 분비, 또는 세포의 유전자 기구에 의해 사용되는 다른 서열을 포함할 수 있다. 유전자 또는 서열은 비기능성 서열 또는 알려진 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "유전자적으로 조작"되었다. 숙주 세포에 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포를 포함한 임의의 공급원으로부터, 또는 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다.
용어 "형질도입"은 바이러스 벡터를 사용하여 세포 내로 외래 핵산을 도입하는 것을 의미한다.
용어 "조절성 요소"는 핵산 서열의 발현의 어떠한 양상을 제어하는 임의의 시스-작용 유전자 요소를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 개시하는 데 필요한 최소한의 서열을 본질적으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 시작하는 서열을 포함하고, 이에 더하여 또한, 전사를 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 서열을 포함하는데, 이들은 각각 일반적으로 "인핸서 요소"및 "억제인자 요소"로 불린다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "작동가능하게 연결된" 및 유사한 어구는 핵산 또는 아미노산과 관련하여 사용될 때, 서로 기능적 관계에 놓여진, 각각 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 작동가능한 연결을 지칭한다. 예를 들어, 작동가능하게 연결된 프로모터, 인핸서 요소, 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 5' 및 3' UTR, 및 종결자 서열은 핵산 분자(예를 들어, RNA)의 정확한 생성을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 작동가능하게 연결된 핵산 요소는 오픈 리딩 프레임의 전사, 그리고 궁극적으로는 폴리펩티드의 생성(즉, 오픈 리딩 프레임의 발현)을 가져온다. 다른 예로서, 작동가능하게 연결된 펩티드는 기능성 도메인들이 서로 적절한 거리를 두고 위치하여 각각의 도메인의 의도된 기능을 부여하는 것이다.
"향상" 또는 "촉진" 또는 "증가" 또는 "확대" 또는 "개선"은 일반적으로 본 명세서에서 고려되는 조성물이 비히클 또는 대조 분자/조성물 중 어느 하나에 의해 야기되는 반응과 대비하여 더 큰 생리학적 반응(즉, 하류 효과)을 생성, 유도, 또는 야기하는 능력을 지칭한다. 측정가능한 생리학적 반응은 본 기술에 대한 이해 및 본 명세서에서의 설명으로부터 명백한 다른 것들 중에서도 특히, T 세포 증폭의 증가, 활성화, 이펙터 기능, 지속성, 및/또는 암 세포사 사멸 능력의 증가를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, "증가된" 또는 "향상된" 양은 "통계학적으로 유의한" 양일 수 있고, 비히클 또는 대조 조성물에 의해 생성되는 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 또는 그 이상(예를 들어, 500, 1000배)(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)인 증가를 포함할 수 있다.
"감소" 또는 "저하" 또는 "감퇴" 또는 "저감" 또는 "약화"는 일반적으로 본 명세서에서 고려되는 조성물이 비히클 또는 대조 분자/조성물 중 어느 하나에 의해 야기되는 반응과 대비하여 더 작은 생리학적 반응(즉, 하류 효과)을 생성, 유도, 또는 야기하는 능력을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, "감소" 또는 "저하된" 양은 "통계학적으로 유의한" 양일 수 있고, 비히클, 대조 조성물에 의해 생성되는 반응(참조 반응), 또는 특정 세포 계통에서의 반응의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30배 또는 그 이상(예를 들어, 500, 1000배)(이들 사이의 그리고 1 초과의 모든 정수 및 소수점, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)인 감소를 포함할 수 있다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "유효한"은 필요로 하는 대상체에게 투여 시에 원하는 활성을 가져오기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분들의 병용물이 투여되는 경우, 병용물의 유효량은 각각의 성분이 개별적으로 투여되는 경우에 유효하였을 각각의 성분의 양을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다는 것에 유의한다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령, 및 전신 상태, 치료되는 질환의 중증도, 사용되는 특정 약물 또는 약물들, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.
본 명세서에 기재된 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 생리학적 내약성을 나타내고, 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 전형적으로 원치않는 반응을 생성하지 않는, 그러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물에서의, 그리고 더 특히는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단백질"은 모든 종류의 천연 발생 및 합성 단백질을 포함하며, 이에는 모든 길이의 단백질 단편, 융합 단백질 및 변형된 단백질이 포함되며, 변형된 단백질에는, 제한 없이, 당단백질뿐만 아니라 다른 모든 유형의 변형된 단백질(예를 들어, 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, 페길화, 비오티닐화 등으로부터 생성되는 단백질)이 포함된다.
용어 "핵산", "뉴클레오티드", 및 "폴리뉴클레오티드"는 달리 명시되지 않는 한 DNA 및 RNA 둘 모두를 포함한다. "핵산 서열" 또는 "뉴클레오티드 서열"은 아미노산을 인코딩하는 핵산 서열을 의미하며; 이들 용어는 또한 링커에 의해 코딩되는 임의의 아미노산을 포함한, 클로닝의 아티팩트(artifact)로서 부가되는 임의의 아미노산을 코딩하는 부분을 포함하는 핵산 서열을 지칭할 수 있다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 그러한 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 바람직하게는, 특히 주사용 용액을 위한 담체로서 사용된다. 대안적으로, 담체는 결합제(압축 알약을 위함), 활택제, 캡슐화제, 향미제, 및 착색제 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 고체 투여 형태 담체일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 소정 값의 통계학적으로 의미있는 범위 이내에 있음을 포함한다. 그러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 10배 크기 이내, 바람직하게는 50% 이내, 더 바람직하게는 20% 이내, 훨씬 더 바람직하게는 10% 이내, 그리고 더욱 더 바람직하게는 5% 이내일 수 있다. 용어 "약" 또는 "대략"에 의해 포함되는 허용가능한 변동은 연구 중인 특정 시스템에 좌우되며, 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 부정 관사("a", "an", 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
조절된 자가포식을 갖는 면역 세포에서의 키메라 항원 수용체
본 발명은 대체로, 원하는 키메라 항원 수용체를 안정하게 발현하도록 유전자 변형되고, 자가포식이 조절된 면역 세포의 사용에 관한 것이다. 일부 면역 세포에서, 자가포식은, 예를 들어 자가포식의 속도 또는 정도를 증가시킴으로써 활성화되거나 상향조절된다. 자가포식은 자가포식 조절인자, 예컨대 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현에 의해 상향조절될 수 있다. 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린1, 프로터, CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터, 릭터, 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터, PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(DA) Rab7, SLC7A5, 및 SLC3A2를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 후성유전학적 조절인자이다. 후성유전학적 조절인자의 예에는 히스톤 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, EZH2(제스트 2 폴리콤 억제 복합체 2 하위단위의 인핸서) 또는 G9a), DNA 메틸트랜스퍼라제(예를 들어, DNMT3), 및 히스톤 데아세틸라제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
키메라 항원 수용체(CAR)는 T-세포 신호전달 도메인에 연결된 항체(scFv)의 항원-결합 도메인을 함유하는 인공적으로 작제된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. CAR의 특성은, 비-MHC-제한된 방식(non-MHC-restricted manner)으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재유도하여, 단일클론 항체의 항원-결합 특성을 이용하는 그의 능력을 포함할 수 있다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 처리와 독립적으로 항원을 인식하며, 이로써 종양 회피의 주요 기전을 우회하는 능력을 제공한다. 더욱이, T-세포 내에서 발현되는 경우, CAR은 유리하게도 내인성 T 세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화되지 않는다. CAR을 발현하는 T 세포는 본 명세서에서 CAR T 세포, CAR-T 세포 또는 CAR 변형된 T 세포로 지칭되며, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 이러한 세포는 그의 표면 상에 항체 결합 도메인을 안정하게 발현하도록 유전자 변형되어, MHC 독립적인 신규한 항원 특이성을 부여할 수 있다.
일부 경우에, T 세포는, 특정 항체의 항원 인식 도메인을 CD3-제타 사슬 또는 FcγRI 단백질의 세포내 도메인과 조합하여 단일 키메라 단백질을 형성하는 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된다. 일 실시 형태에서, 자극성 분자는 T 세포 수용체 복합체와 회합된 제타 사슬이다.
"세포내 신호전달 도메인"은, 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 분자의 세포내 부분을 지칭한다. 그것은 세포 내에서 정보를 전달하여, 2차 메신저를 발생시킴으로써 또는 그러한 메신저에 반응하여 이펙터로서 기능함으로써 규정된 신호전달 경로를 통해 세포 활성을 조절함에 의해 작용하는 단백질의 기능성 부분이다. 세포내 신호전달 도메인은 CAR 함유 세포, 예를 들어 CAR-T 세포의 면역 이펙터 기능을 촉진하는 신호를 발생시킨다. 예를 들어 CAR-T 세포에서의 면역 이펙터 기능의 예에는 세포용해 활성 및 헬퍼 활성이 포함되며, 이에는 사이토카인의 분비가 포함된다.
일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 1차 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 1차 세포내 신호전달 도메인은 1차 자극 또는 항원 의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 일 실시 형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 세포내 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 신호 또는 항원 비의존성 자극을 담당하는 분자로부터 유래되는 것들을 포함한다. 예를 들어, CAR-T의 경우에, 1차 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체의 세포질 서열을 포함할 수 있고, 공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동수용체 또는 공동자극성 분자로부터의 세포질 서열을 포함할 수 있다.
1차 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. 1차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예에는 CD3-제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d DAP10 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "제타" 또는 대안적으로 "제타 사슬", "CD3-제타" 또는 "TCR-제타"는 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1로 제공되는 단백질, 또는 비인간 종, 예를 들어 뮤린, 토끼, 영장류, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의되고, "제타 자극성 도메인" 또는 대안적으로 "CD3-제타 자극성 도메인" 또는 "TCR-제타 자극성 도메인"은 T 세포 활성화에 필요한 초기 신호를 기능적으로 전달하기에 충분한 제타 사슬의 세포질 도메인으로부터의 아미노산 잔기로 정의된다. 일 태양에서, 제타의 세포질 도메인은 GenBank 수탁 번호 BAG36664.1의 잔기 52 내지 164, 또는 이의 기능적 오르토로그(ortholog)인, 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 포함한다.
용어 "공동자극성 분자"는 공동자극성 리간드와 특이적으로 결합함으로써, 증식과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 T 세포에 의한 공동자극성 반응을 매개하는 T 세포 상의 동종 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극성 분자는 효율적인 면역 반응을 위해 요구되는, 항원 수용체 또는 그의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 공동자극성 분자는 MHC 클래스 1 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체뿐만 아니라 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18) 및 4-1BB(CD137)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
공동자극성 세포내 신호전달 도메인은 공동자극성 분자의 세포내 부분일 수 있다. 공동자극성 분자는 하기 단백질 패밀리로 나타낼 수 있다: TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 및 NK 세포 활성화 수용체. 그러한 분자의 예에는 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, GITR, CD30, MyD88, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, 림프구 기능-관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 등이 포함된다.
세포내 신호전달 도메인은 유래가 되는 분자의, 전체 세포내 부분, 또는 전체 천연 세포내 신호전달 도메인, 또는 이들의 기능성 단편을 포함할 수 있다.
용어 "4-1BB" 또는 대안적으로 "CD137"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2로서 제공되는 아미노산 서열, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기를 갖는 TNFR 수퍼패밀리의 구성원을 지칭하며; "4-1BB 공동자극성 도메인"은 GenBank 수탁 번호 AAA62478.2의 아미노산 잔기 214 내지 255, 또는 비인간 종, 예를 들어 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기로 정의된다.
일 실시 형태에서, 천연적으로 CAR 내의 도메인들 중 하나와 회합된 막관통 도메인이 사용된다. 다른 실시 형태에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원들과의 상호작용을 최소화하기 위하여 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 대한 그러한 도메인의 결합을 피하도록 아미노산 치환에 의해 변형되거나 선택될 수 있다. 예시적인 일 실시 형태에서, 막관통 도메인은 CD8α 힌지 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 세포질 신호전달 도메인은 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극성 분자로부터 유래되는 하나 이상의 기능성 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 공동자극성 분자는 4-1BB(즉, CD137), CD27, CD3-제타 및/또는 CD28로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, CAR은 CD8을 포함하는 세포내 힌지 도메인 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CAR은 세포내 힌지 도메인, 및 CD28, 4-1BB, 및 CD3-제타를 포함하는 세포내 T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함하며, 여기서 힌지 도메인은 CD8, CD4 또는 CD28의 세포외 영역의 전부 또는 일부; 항체 불변 영역의 전부 또는 일부; FcyRIIIa 수용체, IgG 힌지, IgM 힌지, IgA 힌지, IgD 힌지, IgE 힌지, 또는 Ig 힌지의 전부 또는 일부를 포함한다. IgG 힌지는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 이의 키메라로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR은, 적어도 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인, 및 예를 들어 하기에 정의된 바와 같은 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인(본 명세서에서 "세포질 신호전달 도메인"으로도 지칭됨)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 작제물을 제공한다.
일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 공동자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일 실시 형태에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막관통 도메인, 및 하나 이상의 공동자극성 분자(들)로부터 유래되는 적어도 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극성 분자로부터 유래되는 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR, 핵산, 폴리펩티드, 및 단백질의 변이체, 예를 들어 기능성 변이체를 추가로 제공한다. "변이체"는 하나 이상의 변형, 예를 들어 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "기능성 변이체"는 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 실질적이거나 유의한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭하며, 이러한 기능성 변이체는 그러한 변이체의 유래가 되는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질의 생물학적 활성을 보유한다. 기능성 변이체는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질)의 변이체로서, 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 유사한 정도로, 동일한 정도로, 또는 더 높은 정도로 표적 세포를 인식하는 능력을 보유하는 상기 변이체를 포함한다. 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들어 아미노산 서열에 있어서 모 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질과 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상 동일할 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 임의의 길이를 가질 수 있으며, 즉, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체)이 그들의 생물학적 활성, 예를 들어 항원에 특이적으로 결합하거나, 숙주에서 질병에 걸린 세포(예를 들어, 암 세포)를 검출하거나, 숙주에서 질병을 치료 또는 예방하는 등등의 능력을 보유하는 한에 있어서 임의의 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 약 50 내지 약 5000개의 아미노산 길이, 예컨대 약 50, 약 70, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650, 약 675, 약 700, 약 725, 약 750, 약 775, 약 800, 약 825, 약 850, 약 875, 약 900, 약 925, 약 950, 약 975, 약 1000개 또는 그 이상의 아미노산 길이일 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 올리고펩티드를 또한 포함한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태의 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(본 발명의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 하나 이상의 천연 발생 아미노산 대신에 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 그러한 합성 아미노산은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 아미노사이클로헥산 카르복실산, 노르류신, α-아미노 n-데칸산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, α-(2-아미노-2-노르보르난)-카르복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, N′-벤질-N′-메틸-라이신, N′,N′-다이벤질-라이신, 6-하이드록시라이신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카르복실산, α-아미노사이클로헥산 카르복실산, α-아미노사이클로헵탄 카르복실산, 인돌린-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-카르복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 및 α-tert-부틸글리신을 포함한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태의 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 번역후 변형을 거칠 수 있다. 이들은 글리코실화, 에스테르화, N-아실화, 아미드화, 카르복실화, 포스포릴화, 에스테르화, 환화 - 예를 들어, 이황화물 가교를 통해 - 되거나, 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들은 이량체화되거나 중합되거나, 또는 접합된다.
본 발명의 실시 형태의 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 당업계에 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질을 드노보(de novo)로 합성하기에 적합한 방법이 문헌[Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000]; 문헌[Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000]; 및 문헌[Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2001]과 같은 참고문헌에 기재되어 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 본 명세서에 기재된 핵산을 사용하여 표준 재조합 방법을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001]; 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 또한, 본 발명의 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 일부가 식물, 세균, 곤충, 포유동물 등과 같은 공급원으로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다. 단리 및 정제 방법은 당업계에 알려져 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 및/또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)은 상업적으로 합성될 수 있다. 이러한 점에 있어서, 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 및 단백질은 합성, 재조합, 단리, 및/또는 정제될 수 있다.
본 명세서에 기재된 폴리펩티드를 생성하는 데 이용되는 재조합 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예에는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시하이드록시메틸) 우라실, 카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5″-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-아이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 퀘우오신, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-아이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
핵산은 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질, 또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체 중 임의의 것을 인코딩하는 임의의 단리된 또는 정제된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 서열은 이들 서열 중 임의의 것으로 축퇴되는 뉴클레오티드 서열 또는 축퇴 서열들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태는 또한 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열 또는 엄격한 조건 하에서 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열과 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산을 제공한다.
엄격한 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열은 높은 엄격성 조건 하에서 혼성화될 수 있다. "높은 엄격성 조건"이란, 뉴클레오티드 서열이 비특이적 혼성화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 혼성화됨을 의미한다. 높은 엄격성 조건은 정확한 상보성 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 구별하게 될 조건, 또는 몇몇 작은 영역(예를 들어, 3 내지 12개의 염기)이 뉴클레오티드 서열과 우연히 매칭된 랜덤 서열로부터 단지 몇몇 산포된 불일치를 함유하는 조건을 포함한다. 그러한 작은 상보성 영역은 14 내지 17개 또는 그 이상의 염기의 전장 보체(full-length complement)보다 더 용이하게 융해되고, 높은 엄격성 혼성화는 이들을 용이하게 구별가능하게 한다. 비교적 높은 엄격성 조건은, 예를 들어 약 50 내지 70℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 것과 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함할 것이다. 그러한 높은 엄격성 조건은 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이에 불일치가 만약 있다 하더라도 거의 허용하지 않으며, 본 명세서에 기재된 CAR들 중 임의의 것의 발현을 검출하기에 특히 적합하다. 일반적으로, 증가하는 양의 포름아미드의 첨가에 의해 조건이 더 엄격하게 될 수 있음이 이해된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터 내로 도입될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 핵산들 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 발현 벡터"는 유전자 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 작제물을 의미하는 것으로서, 이러한 작제물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이러한 벡터가 숙주 세포 내에서 발현되는 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 숙주 세포와 접촉될 때, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드의 발현을 가능하게 한다. 본 명세서에 기재된 벡터는 전체적으로 천연 발생하지는 않지만; 벡터의 일부는 천연 발생할 수 있다. 기재된 재조합 발현 벡터는 DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이는 단일 가닥 또는 이중 가닥이거나, 합성되거나, 천연 공급원으로부터 부분적으로 획득될 수 있고, 천연, 비천연 또는 변경된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연 발생 또는 천연 비발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
벡터는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열뿐만 아니라, 자가포식 조절인자를 인코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 하나의 벡터는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있고, 다른 벡터는 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터는 전파 및 증폭을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 모두를 위해 설계된 것들, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다. 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예에는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예에는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터일 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]에 기재된 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조된다. 원형 또는 선형인 발현 벡터의 작제물은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능적인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2 μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 적절한 경우에 그리고 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지의 여부를 고려하여, 벡터가 도입될 숙주(예를 들어, 세균, 식물, 진균, 또는 동물)의 유형에 특이적인 조절성 서열, 예컨대 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 포함할 수 있다.
재조합 발현 벡터는 형질전환된 또는 형질감염된 숙주의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원생영양을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 기재된 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어 네오마이신/G418 저항성 유전자, 히스티딘올 x 저항성 유전자, 히스티딘올 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 및 암피실린 저항성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 이것에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 규범적 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선택, 예를 들어 강한, 약한, 조직-특이적, 유도성 및 발생-특이적 프로모터의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열을 프로모터와 조합하는 것이 또한 당업자의 기술 내에 있다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스성 프로모터, 예를 들어 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, RSV 프로모터, SV40 프로모터, 또는 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴 말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 프로모터는 소분자에 의해 조절되는 활성을 갖는다. 프로모터는 소분자 약물의 존재 하에서 더 활성으로 될 수 있으며, 이로써, 소분자 약물이 대상체에게 또는 면역 세포에 투여될 때, 프로모터에 작동가능하게 연결된 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)의 발현이 증가된다. 역으로, 프로모터는 소분자 약물의 존재 하에서 덜 활성으로 될 수 있으며, 이로써, 소분자 약물이 대상체에게 또는 면역 세포에 투여될 때, 프로모터에 작동가능하게 연결된 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)의 발현이 증가된다. 소정 실시 형태에서, 프로모터는 면역 세포의 자가포식 조절인자 유전자를 표적화하고 파괴하도록 구성된 유전자 조작 성분(예를 들어, CRISPR/Cas9)에 작동가능하게 연결될 수 있으며, 이에 따라 세포에 대한 소분자 약물의 투여는 자가포식 조절인자 유전자의 이소적 발현을 정지하는 데 효과적이게 된다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 및 니트로리덕타제를 포함한다.
자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 또는 변이체 중 임의의 것을 포함함) 중 임의의 것을 포함하는 접합체, 예를 들어 바이오접합체, 숙주 세포, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포 집단, 또는 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 접합체뿐만 아니라, 일반적으로 접합체를 합성하는 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hudecz, F., Methods Mol . Biol . 298: 209-223 (2005)] 및 문헌[Kirin et al., Inorg Chem . 44(15): 5405-5415 (2005)] 참조).
본 명세서에 기재된 자가포식 조절인자, CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 임의의 것을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 또한 본 발명에 의해 제공된다. 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 및 ATG7)의 증가된 발현은 면역 세포에서 자가포식의 속도를 증가시킬 수 있다. 증가된 자가포식은 면역 세포의 생존을 개선할 수 있다. 증가된 자가포식은 또한 면역 세포가 자극에 반응하여 증식하는 능력을 개선할 수 있다. 또한, 증가된 자가포식은 면역 세포의 탈진(예를 들어, T 세포 탈진 및 NK 세포 탈진)을 감소시킬 수 있다.
소정 실시 형태에서, 단일 벡터는 (i) CAR 및 (ii) 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7 중 어느 하나)를 발현한다. 그러한 벡터에서, 자가포식 조절인자 코딩 서열은 CAR 리더 서열의 상류에, 또는 CAR CD3ζ 도메인 서열의 하류에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG5이다. 일부 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 ATG7이다. IRES 또는 2A 펩티드 코딩 서열이 CAR과 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7 중 어느 하나) 사이에 삽입된다. 일부 실시 형태에서, 단일 벡터는 (i) CAR, (ii) ATG5, 및 (iii) ATG7을 발현한다. IRES 또는 2A 펩티드가 각각의 CAR, ATG5 및 ATG7 사이에 삽입된다.
일 태양에서, 본 발명은 CAR을 제공하며, 상기 CAR은 세포외 항원-결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하며, 상기 세포외 항원-결합 도메인은 BCMA 항원에 결합한다. BCMA 항원에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는 다양한 CAR이 사용될 수 있으며, 이러한 CAR에는 미국 특허 제9,765,342호 및 제10,294,304호, 미국 특허 출원 공개 제2018/0085444호 및 제2018/0187149호, 및 국제 특허 출원 공개 WO2018/085690호, WO2019/090003호, WO2019/108900호에 기재된 것들이 포함되며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 서열 번호 1과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 서열 번호 2와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 서열 번호 3과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자는 서열 번호 4와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 CAR뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 자가포식 조절인자를 포함하는 단리된 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 CAR에 의해 형질도입되며, 예를 들어 CAR이 면역반응성 세포의 표면 상에서 구성적으로 발현된다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 자가포식 조절인자, 예를 들어 ATG5 또는 ATG7에 의해 형질도입된다. 다양한 실시 형태에서, 면역반응성 세포는 별개의 벡터들, 예를 들어 렌티바이러스 벡터들 상의 CAR 코딩 서열 및 자가포식 조절인자 코딩 서열에 의해 형질도입된다. 다양한 실시 형태에서, 면역반응성 세포는 동일한 벡터, 예를 들어 동일한 렌티바이러스 벡터 상의 CAR 및 자가포식 조절인자에 의해 형질도입되며, 이때 벡터는 IRES 또는 동일한 벡터로부터의 CAR 및 자가포식 조절인자 둘 모두의 전사를 가능하게 하는 다른 그러한 서열을 갖는다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자를 인코딩하는 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터는 서열 번호 5와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자를 인코딩하는 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터는 서열 번호 6과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자를 인코딩하는 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터는 서열 번호 7과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, 자가포식 조절인자를 인코딩하는 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터는 서열 번호 8과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 공동자극성 리간드를 발현하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 하나의 공동자극성 리간드는 4-1BBL, CD48, CD70, CD80, CD86, OX40L, TNFRSF14, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인에 의해 추가로 형질도입되며, 이에 따라 면역반응성 세포는 적어도 하나의 사이토카인을 분비하게 된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-17, IL-21, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 단리된 면역반응성 세포는 T 림프구(T 세포), 자연 살해(NK) 세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절성 T 세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프성 선조 세포, T 세포-전구 세포, 및 림프성 세포가 분화될 수 있는 만능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 원하는 CAR, 예를 들어 항-hK2, CD8α 힌지 및 막관통 도메인, 및 인간 4-1BB 및 CD3-제타 신호전달 도메인을 포함하는 CAR을 포함하는 렌티바이러스 벡터를 세포 내로 도입시킴으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 CAR T 세포는 생체내에서 복제하여 장기간 지속성을 가져올 수 있으며, 이는 지속적인 종양 제어로 이어질 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 본 명세서에 기재된 재조합 발현 벡터들 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 재조합 발현 벡터를 수용할 수 있는 임의의 유형의 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 식물, 동물, 또는 조류, 진균일 수 있거나, 원핵 세포, 예를 들어 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 또는 1차 세포, 즉, 유기체, 예를 들어 인간으로부터 직접 단리된 세포일 수 있다. 숙주 세포는 부착성 세포이거나 또는 부유된 세포, 즉 부유 상태로 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 DH5α E. 콜라이(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증폭 또는 복제할 목적상, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어 DH5α 세포일 수 있다.
재조합 CAR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 생성할 목적상, 숙주 세포는 포유류 세포일 수 있다. 숙주 세포는 인간 세포일 수 있다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형의 것일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 기원될 수 있고, 임의의 발달 단계의 것일 수 있지만, 숙주 세포는 말초 혈액 림프구(PBL)일 수 있다. 숙주 세포는 면역반응성 세포, 예컨대 T 세포 또는 NK 세포일 수 있다. 숙주 세포는 재조합 CAR 및 자가포식 조절인자 둘 모두를 인코딩하는 단일 벡터를 포함할 수 있다. 숙주 세포는 재조합 CAR을 인코딩하는 단일 벡터 및 자가포식 조절인자를 인코딩하는 단일 벡터를 포함할 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 하나 이상의 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 및 ATG7)의 증가된 발현은 숙주 세포에서 자가포식의 속도를 증가시킬 수 있다. 숙주 세포로서의 면역 세포에서의 증가된 자가포식은 면역 세포의 생존을 개선할 수 있다. 증가된 자가포식은 또한 면역 세포가 자극에 반응하여 증식하는 능력을 개선할 수 있다. 또한, 증가된 자가포식은 면역 세포의 탈진(예를 들어, T 세포 탈진 및 NK 세포 탈진)을 감소시킬 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 숙주 세포의 게놈은 자가포식 조절인자의 전사 및/또는 발현을 증가시키도록 변형될 수 있다. 자가포식 조절인자의 내인성 프로모터는 더 강한 구성적 프로모터로 대체될 수 있다. 자가포식 조절인자의 하나 이상의 내인성 인핸서 요소는 더 강한 인핸서 요소로 대체될 수 있다. 다양한 구성적 프로모터 및/또는 인핸서 요소를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는 자가포식 조절인자 유전자의 하나 이상의 추가적인 카피가 세포 내로 도입될 수 있다.
다양한 유전자-편집 및 게놈 조작 기술이 자가포식 조절인자 유전자, 구성적 프로모터, 및/또는 구성적 인핸서를 숙주 세포 게놈, 예컨대 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 메가뉴클레아제 시스템, 및 아르고나우트(argonaut) 내로 도입하는 데 사용될 수 있다. 이들 시스템은 미국 특허 출원 공개 제2018/0258149호에 기재되어 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)의 발현을 증가시키도록 변형된 게놈을 갖는 면역 세포, 및 그러한 면역 세포의 자손은 하기 특성들 중 하나 이상을 가질 수 있다: 증가된 생존, 항원-기반 자극에 반응하여 증가된 증식, 및 면역 세포 탈진을 겪게 될 경향의 감소.
일 태양에서, 면역 세포(예를 들어, CAR T 세포 및 CAR NK 세포)는 자가포식 조절인자 유전자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 게놈 상의 임의의 위치에 대해 표적화된 유전자 편집 시스템을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 (프로모터 및 인핸서 서열을 포함한) 자가포식 조절인자 유전자 내의 하나 이상의 부위에 대해 표적화된 유전자 편집 시스템을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 면역 세포는 게놈 상의 임의의 위치에 대해 표적화된 유전자 편집 시스템을 추가로 포함한다. 유전자 편집 시스템은 유전자 편집 시스템의 하나 이상의 성분을 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 메가뉴클레아제 시스템, 및 아르고나우트 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 유전자 편집 시스템은 자가포식 조절인자 유전자(예를 들어, ATG5 또는 ATG7)의 상류에 있는 프로모터 서열을 표적화한다. 유전자 편집 시스템은 자가포식 조절인자 유전자의 내인성 프로모터 서열을 구성적 프로모터로 대체하도록 구성된 서열을 포함할 수 있다. 예시적인 구성적 프로모터는 TRAC 프로모터, β-2m 프로모터, CMV 프로모터, 또는 EF1a 프로모터를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 유전자 편집 시스템은 자가포식 조절인자 유전자를 TRAC 유전자좌 내로 또는 β-2m 유전자좌 내로 삽입하도록 구성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유전자 편집 시스템은 CAR 및 자가포식 조절인자 유전자 둘 모두를 TRAC 유전자좌 내로 또는 β-2m 유전자좌 내로 삽입하도록 구성될 수 있다. CAR과 동시에 자가포식 조절인자를 발현하기 위하여, IRES 서열 또는 2A 펩티드 서열이 자가포식 조절인자 코딩 서열과 CAR 코딩 서열 사이에 삽입된다. 소정 실시 형태에서, 다수의 자가포식 조절인자(예를 들어, ATG5 및 ATG7 둘 모두)가 유전자 편집 서열을 사용하여, IRES 서열 또는 2A 펩티드 서열이 자가포식 조절인자 코딩 서열들 사이에 삽입되도록 발현될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 유전자 편집 시스템은 자가포식 조절인자 유전자의 발현을 감소시키도록 자가포식 조절인자 유전자의 서열을 표적화하며, 여기서 자가포식 조절인자 유전자는 자가포식을 억제하는 단백질(즉, 자가포식 억제인자)을 인코딩한다. 유전자 편집 시스템은 돌연변이를 코딩 서열 내로 도입함으로써(예컨대, 조기 정지 코돈 또는 결실을 도입함으로써), 그리고/또는 프로모터 서열의 전부 또는 일부분을 결실함으로써 자가포식 조절인자 유전자의 발현을 파괴할 수 있다. 파괴될 수 있는 유전자를 갖는 예시적인 자가포식 억제인자는 G9a, mTOR, GADD45A, p38 MAPK, 및 SGK1을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다양한 실시 형태에서, 면역 세포에서의 자가포식 억제인자 유전자의 발현은 RNA 간섭을 사용하여 침묵된다. 자가포식 억제인자에 특이적인 작은 간섭 RNA(siRNA)가 면역 세포에 도입된다. 그러한 siRNA는 자가포식 억제인자, 예를 들어 G9a, mTOR, GADD45A, p38 MAPK, 및 SGK1에 특이적인, 대략 20개의 염기의 RNA 서열로 이루어진다. 다양한 실시 형태에서, 면역 세포는 siRNA와 접촉된다. siRNA는 면역 세포에서 자가포식을 증가시키는 데 효과적일 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 면역 세포는 자가포식을 활성화시키는 데 효과적인 마이크로 RNA(miRNA)와 접촉된다. 자가포식을 활성화시킬 수 있는 예시적인 miRNA는 miR-155(문헌[Wang et al., PLOS Pathogens, 2013, 9(10): e1003697]), miR-451(문헌[Song et al., J. Cell. Mol. Med., 2014, 18(11)]), 및 miR-378(문헌[Li et al., PNAS, 2018, 115 (46) E10849-E10858])을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다양한 실시 형태에서, 면역 세포는 자가포식의 속도를 활성화시키거나 증가시키는 데 효과적인 RNA를 과발현하도록 조작된다. 과발현 및/또는 유전자 조작은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다. 자가포식을 활성화시킬 수 있는 예시적인 RNA 서열은 HOTAIR(문헌[Yang et al., Molecular BioSystems, 2016,12, 2605-2612]), GBCDRlnc1(문헌[Cai et al., Molecular Cancer, 2019, 18:82]), 및 Malat1(문헌[Si et al., Cellular & Molecular Biology Letters, 2019, 24:50])을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 다양한 실시 형태 및 태양에서, T 세포는 임의의 T 세포일 수 있으며, 예컨대, 배양된 T 세포, 예를 들어 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들어 Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 얻어진 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 얻어지는 경우, T 세포는 골수, 혈액, 림프절, 흉선, 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다수의 공급원으로부터 얻어질 수 있다. T 세포는 또한 풍부화(enrich)되거나 정제될 수 있다. T 세포는 인간 T 세포일 수 있다. T 세포는 인간으로부터 단리된 T 세포일 수 있다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD8+ T 세포(예를 들어, 세포독성 T 세포), CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들어 Th1 및 Th2 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 말초 혈액 백혈구(PBL), 종양 침윤 세포, 기억 T 세포, 미감작 T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 발달 단계의 것일 수 있다. T 세포는 CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포일 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, T 세포 또는 NK 세포 내로의 자가포식 조절인자의 도입은 세포의 증식, 기능 및/또는 생존을 향상시킬 수 있다. 이러한 이점은 T 세포 또는 NK 세포가 CAR-T 또는 CAR-NK 요법에 사용하기 위하여 이미 질병에 걸린 환자로부터 단리될 때 도움이 될 수 있다. T 세포 또는 NK 세포 내로의 자가포식 조절인자의 도입은 이펙터/기억 분화의 조절을 개선할 수 있다. T 세포 또는 NK 세포 내로의 자가포식 조절인자의 도입은 T 세포 또는 NK 세포 기능장애 및 탈진을 역전시킬 수 있다. 그럼으로써, 이들 효과 중 하나 이상은 림프구 증식 및/또는 기능을 증가시킬 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, T 세포 또는 NK 세포 내로의 자가포식 조절인자의 도입은 세포의 미토콘드리아 기능을 향상시킬 수 있다. 이는, 미토콘드리아가 세포 생리 및 에너지 대사를 유지하기 위한 에너지 공급을 담당하기 때문에 유익할 수 있다. 자가포식은 미토콘드리아 수 및 건강을 제어하며, 한편 이와 동시에, 미토콘드리아는 자가포식 과정에 영향을 미칠 수 있다. 이들 2개의 시스템 사이의 크로스-토크(cross-talk)는 양쪽 시스템의 기여를 증강시킬 수 있으며, 그럼으로써 더 많은 중심 기억을 유지하고 그 결과 더 적은 탈진으로 이어지면서 세포의 증식 능력을 향상시킬 수 있다. 그럼으로써, 이들 효과 중 하나 이상은 림프구 생존, 증식, 및/또는 기능을 증가시킬 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, T 세포 또는 NK 세포 내로의 자가포식 조절인자의 도입은 더 길게 지속되는 그리고/또는 덜 분화된 세포의 생성을 가져올 수 있다. 이는, T 세포 또는 NK 세포 분화가 입양 면역요법을 손상시키고 효능을 감소시킬 수 있기 때문에 유익할 수 있다. T 세포 분화 마커는 CD45 RA 또는 RO, CD62L, CCR7, CD27, 및 CD28을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. NK 세포 분화 마커는 CD16, CD56, CD57, CD94, CD122, NKp30, NKG2D 및 KIR을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 그럼으로써, 이들 효과 중 하나 이상은 림프구 생존, 증식, 및/또는 기능을 증가시킬 수 있다.
조작된 B 세포
다른 태양에서는 유전자-조작된 B 세포의 기능, 생존, 및/또는 유효성을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 자가포식은 세포의 생애에 걸쳐 접하게 되는 표현형 및 환경적 변화를 수용하기 위한 B 세포 발달, 활성화, 및 분화에 있어서 중요한 역할을 한다. 증가된 자가포식은 그러한 발달, 활성화, 및/또는 분화를 겪는 B 세포의 능력을 개선할 수 있다. 유전자-조작된 B 세포는 신체에서 만들어낼 수 없는, 다양한 질병 및 질환을 치료하기 위한 소정의 단백질을 발현하는 데 사용될 수 있다. 유전자-조작된 B 세포는 도입된 단백질을 발현시킬 수 있고, 조작된 B 세포 내에 도입된 단백질이 비정상적인 면역 반응을 차단하는 데 또는 알려진 방어 항체를 분비함으로써 감염성 질병을 무력하게 하는 데 사용될 수 있는 면역 장애를 치료하는 데 사용될 수 있고, 신체에서 만들어낼 수 없는, 다양한 질병 및 질환을 치료하기 위한 소정의 단백질을 발현시킬 수 있다. 임의의 이들 조작된 B 세포에서의 자가포식 조절인자의 발현은 단백질의 발현을 개선하는 데 효과적일 수 있다.
약제학적 조성물/투여
본 발명의 실시 형태에서, CAR- 및 자가포식 조절인자-발현 세포는 조성물, 예를 들어 (i) CAR- 및 자가포식 조절인자-발현 세포 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 적합한 약제학적 조성물(들)로 제공될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 (i) 본 명세서에 기재된 CAR들 및 자가포식 조절인자들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 유효량, 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 배합하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 자가포식 조절인자를 또한 발현하는 CAR-발현 세포, 예를 들어 자가포식 조절인자를 발현하는 복수의 CAR-발현 세포를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에서, 하나 이상의 자가포식 조절인자를 발현하는 종양 침윤 림프구는 조성물, 예를 들어, (i) 하나 이상의 자가포식 조절인자를 발현하는 종양 침윤 림프구 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 적합한 약제학적 조성물(들)로 제공될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 (i) 본 명세서에 기재된 하나 이상의 자가포식 조절인자를 발현하는 종양 침윤 림프구의 유효량, 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 배합하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 자가포식 조절인자를 발현하는 종양 침윤 림프구를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정제, 또는 방부제를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 생리학적으로 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등, 예컨대 염, 완충제, 산화방지제, 당류, 수성 또는 비수성 담체, 방부제, 습윤제, 계면활성제 또는 유화제, 또는 이들의 조합이 있다. 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체(들)의 양은 담체(들)의 활성 및 제형의 원하는 특성, 예컨대 안정성 및/또는 최소한의 산화에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다.
그러한 조성물은 완충액, 예컨대 아세트산, 시트르산, 포름산, 석신산, 인산, 탄산, 말산, 아스파르트산, 히스티딘, 붕산, Tris 완충액, HEPPSO, HEPES, 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 산화방지제; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 애쥬번트(예를 들어, 수산화알루미늄); 항세균제 및 항진균제; 및 방부제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여 또는 비경구 이외의(non-parenteral) 투여의 다양한 수단을 위해 제형화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 조성물은 주입 또는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은, 예를 들어 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 에멀젼, 현탁액, 분산물, 또는 점성 조성물로서 제공될 수 있으며, 이러한 제제는 바람직한 pH로 완충될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 액체 용액, 캡슐, 샤세(sachet), 정제, 로젠지(lozenge), 및 트로키(troche), 분말, 적절한 액체 중 액체 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물에 관하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 및/또는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
일 태양에서, 본 발명은 림프구 주입을 사용하여 암을 갖거나 암을 가질 위험이 있는 대상체의 치료를 위하여, 자가포식 조절인자 및 CAR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포를 투여하는 것에 관한 것이다. 적어도 하나의 실시 형태에서, 자가 림프구 주입이 치료에 사용된다. 치료를 필요로 하는 대상체로부터 자가 PBMC를 수집하고, 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 T 세포를 활성화 및 증폭시키고, 이어서 대상체에게 다시 주입한다.
다른 태양에서, 본 발명은 림프구 주입을 사용하여 암을 갖거나 암을 가질 위험이 있는 대상체의 치료를 위하여, 자가포식 조절인자 및 CAR을 발현하는 종양 침윤 림프구를 투여하는 것에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 대체로 암이 발생될 위험이 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서의 화학요법 및/또는 면역요법이 유의한 면역억제를 초래함으로써 대상체의 암 발생 위험을 증가시키는 악성종양 또는 자가면역 질병을 치료하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은 암의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 CAR 중 하나 이상과 함께 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은 암의 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 종양 침윤 림프구의 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 CAR 중 하나 이상과 함께 본 명세서에 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하거나 조절하게 하는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 종양 침윤 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하거나 조절하게 하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 CAR 중 하나 이상과 함께 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 종양 침윤 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 림프구가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 기재된 CAR 중 하나 이상과 함께 본 명세서에 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 생존을 연장시키는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 종양 침윤 림프구의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 생존을 연장시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, (i) 자가포식 억제인자 및 CAR(들)을 발현하는 림프구, 및 (ii) 자가포식 억제인자를 발현하는 종양 침윤 림프구는 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하고, 대상체에서 종양/암 세포의 감소 또는 근절을 가져온다.
일 태양에서, 본 명세서에 기재된 방법은 암성 질환으로 발전될 위험이 있는 비암성 질환의 치료에 적용가능하다.
일 태양에서, 암 세포의 표적화된 사멸의 방법이 개시되며, 상기 방법은 상기 암 세포를 기재된 CAR들 중 하나 이상과 함께, 기재된 자가포식 억제인자들 중 하나 이상을 발현하는 림프구와 접촉시킴으로써, 상기 림프구가 상기 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함한다. 표적화될 수 있는, 전이성 암 세포를 포함한, 암 세포의 비제한적인 목록은 전립선암 및 이들의 조합을 포함한다. 일 실시 형태에서, 암 세포는 전립선암 세포이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료하고자 하는(또는 예방하고자 하는) 질병에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 상태, 및 대상체의 질병의 유형 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이지만, 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 둔화(감퇴)시키거나, 치료 동안 유익하거나 원하는 임상 결과를 제공하는 것이 목적인 치료적 처리를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및/또는 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 이미 가진 대상체뿐만 아니라 생리학적 변화 또는 질병을 갖기 쉬운 대상체도 포함한다.
본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 유효한 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 대상체에 대해 언급할 때 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 이와 같이, "대상체"는 환자로서, 질병 또는 질병의 예방을 위해 처리되고 있는 인간을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 동물의 예는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 설치목(order Rodentia)의 포유동물, 예컨대 마우스 및 햄스터, 및 토끼목(order Logomorpha)의 포유동물, 예컨대 토끼를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 포유동물은 식육목(order Carnivora)의 것일 수 있으며, 이에는 고양잇과(feline)(고양이) 및 갯과(canine)(개)가 포함된다. 포유동물은 우제목(order Artiodactyla)의 것 - 솟과(bovine)(소) 및 돼짓과(swine)(돼지)를 포함함 -, 또는 말목(order Perssodactyla)의 것 - 말과(equine)(말)를 포함함 - 일 수 있다. 포유동물은 영장목(order Primate), 세보이드목(order Ceboid), 또는 시모이드목(order Simoid)(원숭이) 또는 유인원목(Anthropoid)(인간 및 유인원)의 것일 수 있다. 일 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.
치료적 유효량이 지시될 때, 투여되는 본 발명의 조성물의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 상태의 개체 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 T 세포, NK 세포 또는 B 세포를 포함하는 약제학적 조성물은 약 104 내지 약 1010개의 세포/㎏ 체중, 일부 경우에는 약 105 내지 약 106개의 세포/㎏ 체중의 투여량으로 투여될 수 있는 것으로 언급될 수 있으며, 이때 상기 투여량은 그러한 범위 내의 모든 정수 값을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 T 세포, NK 세포 또는 B 세포를 포함하는 약제학적 조성물은 약 106개의 세포/㎏ 체중의 투여량으로 투여될 수 있다. T 세포, NK 세포 또는 B 세포 조성물은 또한 이들 투여량으로 다회 투여될 수 있다. 세포는 면역요법에서 일반적으로 알려진 주입 기법을 사용함으로써 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng . J. of Med . 319:1676, 1988] 참조).
본 발명의 실시 형태와 관련하여 유용한 전달 시스템은 시한 방출(time-released), 지연 방출, 및 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있으며, 이에 따라 T 세포, NK 세포 또는 B 세포 조성물의 전달은 치료하고자 하는 부위의 감작화 전에 그리고 이를 야기하기에 충분한 시간을 두고서 일어난다. 상기 조성물은 다른 치료제 또는 요법과 함께 사용될 수 있다. 그러한 시스템은 조성물의 반복 투여를 피할 수 있으며, 그럼으로써 대상체 및 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있고, 본 발명의 소정의 조성물 실시 형태에 특히 적합할 수 있다.
많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수가능하고 당업자에게 알려져 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락타이드-글리콜라이드), 코폴리옥살레이트, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 전술한 중합체의 마이크로캡슐이, 예를 들어 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한, 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 지방산 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 다이- 및 트라이-글리세라이드를 포함한 지질인 비중합체 시스템; 실라스틱(sylastic) 시스템; 펩티드 기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분적으로 융합된 임플란트 등을 포함한다. 구체적인 예에는 (a) 미국 특허 제4,452,775호; 제4,667,014호; 제4,748,034호; 및 제5,239,660호에 기재된 것들과 같이 활성 조성물이 매트릭스 내에 소정 형태로 함유되어 있는 침식성 시스템, 및 (b) 미국 특허 제3,854,480호 및 제3,832,253호에 기재된 것과 같이 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 침투하는 확산성 시스템이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 게다가, 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 이들 중 일부는 이식에 맞게 구성된다.
소정 태양에서, 활성화된 T 세포, NK 세포 또는 B 세포를 대상체에게 투여하고, 이어서 후속으로 혈액을 재채혈하고(또는 성분채집술이 수행되고), 본 발명에 따라 T 세포, NK 세포 또는 B 세포를 활성화시키고, 이들 활성화되고 증폭된 T 세포, NK 세포 또는 B 세포를 대상체에게 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이 과정은 매 수주마다 다회 수행될 수 있다. 소정 태양에서, T 세포, NK 세포 또는 B 세포는 10 cc 내지 400 cc의 채혈물(blood draw)로부터 활성화될 수 있다. 소정 태양에서, T 세포, NK 세포 또는 B 세포는 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc, 또는 100 cc의 채혈물로부터 활성화된다.
CAR-T 세포 및 조성물의 투여는 임의의 방식으로, 예를 들어 비경구 투여 또는 비경구 이외의 투여에 의해 수행될 수 있으며, 이에는 에어로졸 흡입, 주사, 주입, 섭취, 수혈, 삽입 또는 이식에 의한 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR-T 세포 및 조성물은 환자에게 경동맥(trans-arterially), 피내, 피하, 종양내, 수내, 결절내, 근육내, 정맥내(i.v.) 주사에 의해, 또는 복막내 투여될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 피내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. T 세포 또는 NK 세포의 조성물은, 예를 들어, 종양, 림프절, 조직, 기관, 또는 감염 부위 내로 직접 주사될 수 있다.
투여는 자가 또는 비자가일 수 있다. 예를 들어, 인간 BCMA-특이적 CAR을 발현하는 면역반응성 세포가 하나의 대상체로부터 얻어지고, 동일한 대상체 또는 상이한 양립가능한 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 말초 혈액 유래 T 세포 또는 NK 세포, 또는 증폭된 T 세포 또는 NK 세포(예를 들어, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)는, 예를 들어 정맥내 주사, 국부 주사, 전신 주사, 카테터 투여, 또는 비경구 투여를 통해 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 대상체는 백혈구성분채집술(leukapheresis)을 거칠 수 있는데, 여기서는 백혈구를 생체외에서 수집하거나, 풍부화하거나, 또는 고갈시켜 관심 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포를 선택 및/또는 단리한다. 이들 T 세포 또는 NK 세포 단리물은 당업계에 알려진 방법에 의해 증폭되고, 본 발명의 하나 이상의 CAR 작제물이 도입되어 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 생성할 수 있도록 처리될 수 있다. 후속으로, 이를 필요로 하는 대상체는 고용량 화학요법 후에 말초 혈액 줄기 세포 이식을 이용한 표준 치료를 받을 수 있다. 소정 태양에서, 이식 후에 또는 이식과 동시에, 대상체는 증폭된 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포의 주입을 제공받는다. 일 태양에서, 증폭된 세포는 수술 전 또는 수술 후에 투여된다.
악성종양을 갖는 환자에게 투여되는 투여량은 치료되는 질병을 경감시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하다("치료적 유효량"). 대상체에게 투여되는 상기 치료제의 투여량은 치료되는 질환의 정확한 성질 및 치료제의 수용자에 따라 변동될 것이다. 인간 투여를 위한 투여량의 규모는 당업계에서 대체로 허용되는 실무에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 CAR T 세포는 생체내 T 세포 증폭을 거칠 수 있고, 혈액 및 골수 중에서 연장된 시간 동안 고수준으로 지속되는 BCMA-특이적 기억 세포를 확립할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 내로 주입된 본 발명의 CAR T 세포는 진행성 화학요법-저항성 암을 갖는 대상체의 생체내에서 암 세포를 제거할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은, 예를 들어 시험관내 전사를 사용하여 T 세포 내로 도입되고, 대상체(예를 들어, 인간)는 본 발명의 CAR-T 세포의 초기 투여, 및 CAR-T 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만, 예를 들어 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일째에 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여가 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여되며, 예를 들어 CAR-T 세포의 주당 2, 3, 또는 4회 투여가 투여된다. 일 실시 형태에서, 대상체는 CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여(예를 들어, 주당 2, 3 또는 4회 투여)(본 명세서에서 주기로도 지칭됨)를 제공받은 후, 1주간 CAR-T 세포 투여가 없으며, 이어서 CAR-T 세포의 1회 이상의 추가의 투여(예를 들어, CAR-T 세포의 주당 1회 초과의 투여)가 대상체에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 1회 초과의 주기의 CAR-T 세포를 제공받고, 매 주기 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3일 미만이다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 주당 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 이상의 주수 동안 투여된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 CAR은, 예를 들어 시험관내 전사를 사용하여 NK 세포 내로 도입되고, 대상체(예를 들어, 인간)는 본 발명의 CAR-NK 세포의 초기 투여, 및 CAR-NK 세포의 1회 이상의 후속 투여를 제공받으며, 여기서 1회 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일 미만, 예를 들어 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일째에 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-NK 세포의 주당 1회 초과의 투여가 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여되며, 예를 들어 CAR-NK 세포의 주당 2, 3, 또는 4회 투여가 투여된다. 일 실시 형태에서, 대상체는 CAR-NK 세포의 주당 1회 초과의 투여(예를 들어, 주당 2, 3 또는 4회 투여)(본 명세서에서 주기로도 지칭됨) 후, 1주간 CAR-NK 세포 투여가 없으며, 이어서 CAR-NK 세포의 1회 이상의 추가의 투여(예를 들어, CAR-NK 세포의 주당 1회 초과의 투여)가 대상체에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 1회 초과의 주기의 CAR-NK 세포를 제공받고, 매 주기 사이의 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3일 미만이다. 일 실시 형태에서, CAR-NK 세포는 주당 3회 투여를 위해 격일로 투여된다. 일 실시 형태에서, CAR-NT 세포는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 또는 그 이상의 주수 동안 투여된다.
일 실시 형태에서, 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다.
CAR-T 및 CAR-NK 세포는 본 발명의 방법에서 유지 요법(maintenance therapy)에 의해, 예를 들어 6개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, CAR-T 세포는 렌티바이러스 바이러스성 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용하여 생성된다. 그러한 바이러스성 벡터를 사용하여 생성된 CAR-T 세포는 일반적으로 안정한 CAR 발현을 가질 것이다. 이 실시 형태에서, CAR-T 세포는 또한 동일한 렌티바이러스 바이러스성 벡터 상에, 또는 추가적인 렌티바이러스 바이러스성 벡터 상에 자가포식 조절인자 코딩 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, CAR-NK 세포는 렌티바이러스 바이러스성 벡터, 예컨대 렌티바이러스를 사용하여 생성된다. 그러한 바이러스성 벡터를 사용하여 생성된 CAR-NK 세포는 일반적으로 안정한 CAR 발현을 가질 것이다. 이 실시 형태에서, CAR-NK 세포는 또한 동일한 렌티바이러스 바이러스성 벡터 상에, 또는 추가적인 렌티바이러스 바이러스성 벡터 상에 자가포식 조절인자 코딩 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, CAR-T 또는 CRT-NK 세포는 형질도입 후 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15일 동안 CAR 벡터를 일시적으로 발현한다. CAR의 일시적 발현은 RNA CAR 벡터 전달에 의해 영향을 받을 수 있다. CAR은 마찬가지로 자가포식 조절인자를 일시적으로 발현할 수 있다. 대안적으로, CAR은 바이러스 벡터 내의 자가포식 조절인자를 발현시킬 수 있다. 일 실시 형태에서, CAR RNA 및/또는 자가포식 조절인자 벡터는 전기천공에 의해 T 세포 내로 형질도입된다. 다른 실시 형태에서, CAR-T 또는 CAR-NK 세포에서, 내인성 자가포식 조절인자 유전자의 프로모터는 구성적 프로모터(예를 들어, TRAC 프로모터, β-2m 프로모터, CMV 프로모터, 또는 EF1a 프로모터)로 대체된다. 프로모터의 대체는 유전자 편집 시스템(예를 들어, CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 또는 메가뉴클레아제 시스템)을 사용하여 수행될 수 있다.
환자가 일시적 CAR 요법의 과정 동안 항-CAR 항체 반응을 발생시킬 위험이 높은 경우(예컨대, RNA 형질도입에 의해 발생된 것들), CAR-T 또는 CAR-NK 주입 중단은 10일 초과 내지 14일 동안 지속되어서는 안 된다.
본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 다른 알려진 작용제 및 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "병용하여" 투여되는 것은 2개(또는 그 이상)의 상이한 치료가 대상체의 치료 과정 동안 대상체에게 전달됨을 의미하며, 예를 들어 2개 이상의 치료가 대상체가 암으로 진단된 후에, 그리고 암이 치유 또는 제거되기 전에 또는 치료가 다른 이유로 중단되기 전에 전달됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있으며, 이로써 투여의 관점에서 중첩이 있다. 이는 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행적 전달"로 지칭된다. 다른 실시 형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 하나의 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우든 일부 실시 형태에서, 치료는 병용된 투여 때문에 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료는 더 효과적인데, 예를 들어 더 적은 제2 치료에 대해 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료는 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여되었을 경우에 관찰되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료에 대해서도 관찰된다. 일부 실시 형태에서, 전달은, 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 하나의 치료가 다른 하나의 치료의 부재 하에 전달되는 경우에 관찰되는 것보다 더 크도록 행해진다. 2개의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달은, 전달되는 제1 치료의 효과가, 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 행해질 수 있다.
일 실시 형태에서, 다른 치료제, 예컨대 인자가 CAR-T 또는 CAR-NK 세포 이전에, 이후에, 또는 동일 시점에서(그와 동시에) 투여될 수 있으며, 이러한 다른 치료제에는 인터류킨, 예를 들어 IL-2, IL-3, IL 6, IL-7, IL-11, IL-12, IL-15, IL-21뿐만 아니라 다른 인터류킨, 콜로니 자극 인자, 예컨대 G-, M- 및 GM-CSF, 및 인터페론, 예를 들어 γ-인터페론이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포 및 적어도 하나의 추가의 치료제는 동일한 조성물로 또는 별개의 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포가 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제는 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여 순서는 역전될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 수술, 방사선, 화학요법, 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 아자티오프린, 마이코페놀레이트, 및 FK506, 항체, 또는 다른 면역제거제, 예컨대 항-CD3 항체 또는 다른 항체 요법, 사이톡신, 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀산, 스테로이드, FR901228, 사이토카인, 및 조사와 병용하여 치료 계획(treatment regimen)에 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR-발현 세포는 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신(예를 들어, 리포좀 독소루비신)), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 데카르바진, 멜팔란, 이포스파미드, 테모졸로미드), 면역 세포 항체(예를 들어, 알렘투주맙, 젬투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙), 항대사물(예를 들어, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제(예를 들어, 플루다라빈)를 포함함), mTOR 억제제, TNFR 글루코코르티코이드 유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 효능제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 아클라시노마이신 A, 글리오톡신 또는 보르테조밉), 면역조절제, 예컨대 탈리도미드 또는 탈리도미드 유도체(예를 들어, 레날리도미드)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
병용 요법에서의 사용에 대해 고려되는 화학요법제의 완전히 망라되지 않은 목록은 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 설페이트(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-메르캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미토잔트론(Novantrone®), 마일로타르그, 파클리탁셀(Taxol®), 포에닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 닥티노마이신(악티노마이신 D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 부설판 주사제(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 사이클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포좀 주사제(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(다이플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함한다.
예시적인 알킬화제는, 제한 없이, 하기를 포함한다: 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트라이아젠): 우라실 머스타드(Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil Nitrogen Mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), 클로르메틴(Mustargen®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune™), 이포스파미드(Mitoxana®), 멜팔란(Alkeran®), 클로람부실(Leukeran®), 피포브로만(Amedel®, Vercyte®), 트라이에틸렌멜라민(Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), Demethyldopan®, Desmethyldopan®, 트라이에틸렌티오포스포라민, 테모졸로미드(Temodar®), 티오테파(Thioplex®), 부설판(Busilvex®, Myleran®), 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(Zanosar®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®). 추가의 예시적인 알킬화제는, 제한 없이, 옥살리플라틴(Eloxatin®); 멜팔란(L-PAM, L-사르콜리신, 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려짐, Alkeran®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, Hexylen®); 카르무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(Treanda®); 부설판(Busulfex® 및 Myleran®); 카르보플라틴(Paraplatin®); 테모졸로미드(Temodar® 및 Temodal®); 닥티노마이신(악티노마이신-D로도 알려짐, Cosmegen®); 로무스틴(CCNU로도 알려짐, CeeNU®); 시스플라틴(CDDP로도 알려짐, Platinol® 및 Platinol®-AQ); 클로람부실(Leukeran®); 사이클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로도 알려짐, DTIC-Dome®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, Hexylen®); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(Matulane®); 메클로레타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 알려짐, Mustargen®); 스트렙토조신(Zanosar®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려짐, Thioplex®); 사이클로포스파미드(Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); 및 벤다무스틴 HCl(Treanda®)을 포함한다.
본 발명에 유용한 면역조절제의 예에는, 예를 들어 아푸투주맙(Roche®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀(Neulasta®); 레날리도미드(CC-5013, Revlimid®); 탈리도미드(Thalomid®), 악티미드(CC4047); 및 IRX-2(인터류킨 1, 인터류킨 2, 및 인터페론-γ를 포함한 인간 사이토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, IRX Therapeutics로부터 입수가능함)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 대상체에는 CAR-발현 세포의 활성을 향상시키는 작용제가 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 작용제는 억제성 분자를 억제하는 작용제일 수 있다. 억제성 분자, 예를 들어 PD1(Programmed Death 1)은, 일부 실시 형태에서, 면역 이펙터 반응을 일으키도록 CAR-발현 세포의 능력을 감소시킬 수 있다. 억제성 분자의 예에는 PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGFR 베타가 포함된다.
예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.
1.
키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 벡터 및 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 벡터를 발현하는 면역 세포.
2.
키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열 및 자가포식 조절인자를 인코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 발현하는 면역 세포.
3.
자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 면역 세포.
4.
실시 형태 3에 있어서, CAR을 추가로 포함하는, 면역 세포.
5.
실시 형태 1, 실시 형태 2 및 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역 세포의 게놈은 하나 이상의 추가적인 자가포식 조절인자 유전자를 포함하는, 면역 세포.
6.
실시 형태 1, 실시 형태 2 및 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 자가포식 조절인자 유전자의 프로모터가 구성적 프로모터로 대체된, 면역 세포.
7.
실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 4 및 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 자가포식 조절인자 유전자의 인핸서 서열이 상기 자가포식 조절인자 유전자의 전사를 증가시키는 데 효과적인 제2 인핸서 서열로 대체된, 면역 세포.
8.
실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 림프구인, 면역 세포.
9.
실시 형태 8에 있어서, 종양 침투 림프구인, 면역 세포.
10.
실시 형태 8 또는 실시 형태 9에 있어서, T 세포, 자연 살해(NK) 세포, 또는 B 세포인, 면역 세포.
11.
실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA), CD19 항원, CD30 항원, CD123 항원, FLT3 항원, 및 칼리크레인-2 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인을 포함하는, 면역 세포.
12.
실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린1, 프로터, CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터, 릭터, 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터, PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(DA) Rab7, SLC7A5, 또는 SLC3A2인, 면역 세포.
13.
실시 형태 12에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG5인, 면역 세포.
14.
실시 형태 13에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD(서열 번호 1)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
15.
실시 형태 13에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD(서열 번호 2)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
16.
실시 형태 12에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG7인, 면역 세포.
17.
실시 형태 16에 있어서, 상기 ATG7은 MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI(서열 번호 3)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
18.
실시 형태 16에 있어서, 상기 ATG7은 MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV(서열 번호 4)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
19.
실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 면역 세포.
20.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 조절인자의 발현은 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포에서의 상기 자가포식 조절인자의 발현 수준의 적어도 4배인, 면역 세포.
21.
실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역 세포의 세포독성 활성은 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포의 세포독성 활성보다 낮지 않은, 면역 세포.
22.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포보다 더 큰 정도로 증식될 수 있는, 면역 세포.
23.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포보다 더 나중에 T 세포 탈진 상태에 들어가는, 면역 세포.
24.
실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, T 세포 탈진을 겪지 않는, 면역 세포.
25.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 면역 세포의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
26.
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 면역 세포의 제조 방법으로서, 상기 제1 벡터와 제2 벡터를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
27.
실시 형태 26에 있어서, 상기 제1 벡터, 상기 제2 벡터, 또는 상기 제1 벡터 및 제2 벡터 둘 모두가 상기 면역 세포 내로 형질도입되는, 방법.
28.
실시 형태 27에 있어서, 상기 제1 벡터는 바이러스 벡터이거나, 상기 제2 벡터는 바이러스 벡터이거나, 또는 상기 제1 벡터 및 상기 제2 벡터 둘 모두는 바이러스 벡터인, 방법.
29.
실시 형태 26에 있어서, 유전자 편집 시스템이 상기 제1 벡터 및/또는 상기 제2 벡터를 상기 면역 세포 내로 도입하는 데 사용되는, 방법.
30.
실시 형태 29에 있어서, 상기 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
31.
실시 형태 29 또는 실시 형태 30에 있어서, 상기 제1 벡터 및/또는 상기 제2 벡터는 상기 면역 세포의 게놈에 통합되는, 방법.
32.
실시 형태 31에 있어서, 상기 제1 벡터 및/또는 상기 제2 벡터는 상기 게놈의 TRAC 유전자좌에 통합되는, 방법.
33.
실시 형태 2 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 면역 세포의 제조 방법으로서, 상기 벡터를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 방법.
34.
실시 형태 33에 있어서, 상기 벡터는 상기 면역 세포 내로 형질도입되는, 방법.
35.
실시 형태 33 또는 실시 형태 34에 있어서, 상기 벡터는 바이러스 벡터인, 방법.
36.
실시 형태 33에 있어서, 유전자 편집 시스템이 상기 벡터를 상기 면역 세포 내로 도입하는 데 사용되는, 방법.
37.
실시 형태 36에 있어서, 상기 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
38.
실시 형태 36 또는 실시 형태 37에 있어서, 상기 벡터는 상기 면역 세포의 게놈에 통합되는, 방법.
39.
실시 형태 38에 있어서, 상기 벡터는 상기 게놈의 TRAC 유전자좌에 통합되는, 방법.
40.
질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
41.
암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나의 면역 세포의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 면역 세포가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
42.
T 세포 탈진을 감소시키는 방법으로서, T 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
43.
NK 세포 탈진을 감소시키는 방법으로서, NK 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
44.
T 세포 분화를 감소시키는 방법으로서, T 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
45.
NK 세포 분화를 감소시키는 방법으로서, NK 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
46.
T 세포 생존을 증가시키는 방법으로서, T 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
47.
NK 세포 생존을 증가시키는 방법으로서, NK 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
48.
면역 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
49.
면역 세포의 이펙터/기억 분화의 조절을 개선하는 방법으로서, 상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
50. 면역 세포의 미토콘드리아 기능을 개선하는 방법으로서, 상기 면역 세포를 자가포식 조절인자, 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키고/시키거나, (예를 들어, 외인성 조절인자, 예컨대 자가포식 이화작용을 촉진하고/하거나 자가포식-관련 동화작용 과정을 가능하게 하는 소분자 또는 대분자를 통해) 자가포식 대사를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
51.
실시 형태 42 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린1, 프로터, CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터, 릭터, 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터, PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(DA) Rab7, SLC7A5, 또는 SLC3A2인, 방법.
52.
실시 형태 42 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG5인, 방법.
53.
실시 형태 52에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD(서열 번호 1)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
54.
실시 형태 52에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD(서열 번호 2)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
55.
실시 형태 42 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG7인, 방법.
56.
실시 형태 55에 있어서, 상기 ATG7은 MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI(서열 번호 3)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
57.
실시 형태 55에 있어서, 상기 ATG7은 MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV(서열 번호 4)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
58.
실시 형태 42 내지 실시 형태 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 방법.
실시예
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: BCMA-CAR T 세포에서의 ATG5 및 ATG7의 작제 및 발현
재료 및 방법
렌티바이러스를 하기와 같이 15cm 293-T 세포로부터 제조하였다. 간략하게 말하면, 1100만개의 293T 세포를 일수 -1에서 콜라겐 코팅된 15cm 접시 상에 시딩하였다. 일수 0에서, EndoFectin Lenti(Genecopoeia)를 사용하여 하기를 형질감염시켰다: 450 μl의 Opti-MEM® I(Invitrogen) 중의 (i) 5.75 ㎍의 렌티바이러스 발현 플라스미드(BCMA-CAR, ATG5-IRES-mcherry 또는 ATG7-IRES-GFP를 인코딩하는 서열을 포함하는 벡터), 및 (ii) 11.5 μl(0.5 ㎍/μl)의 Lenti-Pac HIV 믹스(Genecopoeia). 16시간 후에, 배지를 변경시켰다. 배지를 변경시킨 후, 일수 2 및 일수 3에서 바이러스 상층액을 수합하였다. 바이러스를 Lenti-X 농축기(3:1 부피비, Clonetech, 카탈로그 번호: 63-123-1)를 사용하여 농축시켰다.
렌티바이러스 입자를 하기와 같이 SupT1 세포 상에서 제한 희석함으로써 적정하였다. 바이러스를 1:3부터 1: 1:6561까지 희석하였다. 50 μl의 희석된 렌티바이러스를 96웰 플레이트 내에서 배양된 SUPT1 세포(2e4)(100 μl/웰)에 첨가하였다. 세포를 3일 동안 배양하였다. 이어서, 샘플을 수합하고, FACS 분석을 위해 염색하였다. 샘플 희석률 vs. 샘플 역가의 그래프를 각각의 벡터에 대해 생성하고, 하기와 같이 분석하였다. 이 곡선은, 희석률이 증가하고 양성 세포의 백분율이 20% 미만으로 떨어짐에 따라 0의 기울기(즉, 수평선)에 접근해야 한다. 매 희석 시마다 각각의 벡터에 대해, 하기 식에 따라 역가를 계산하였다: 역가(TU/ml) = (% 양성/100) x 2E4 x 20 x 희석률. (양성 SupT1 세포의 백분율이 20% 미만일 때를 제1 희석률로 선택하고, 이어서 % 양성 세포를 계산하였다.)
ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현을 갖는 BCMA-CAR T 세포를 하기와 같이 생성하였다. T 세포를 해동시키고, 이어서 TexMACS 배지(Miltenyi) 중에서 1e6개/ml로 재현탁시켰다. TransACT를 1e6개의 세포/ml(1:17.5 희석률의 TransACT)로 57.14 μl의 TransACT/ml의 세포의 농도로 첨가하였다. 이어서, 2 ml/웰을 12웰 플레이트 내로 플레이팅하거나, 0.2 ml/웰을 96웰 플레이트 내로 플레이팅한 후, 37℃에서 인큐베이션하였다. 1일 후에, 변동하는 부피의 하나의 바이러스(ATG5; MOI=5)를 하나의 T 세포 집단에 첨가하고, 변동하는 부피의 다른 하나의 바이러스(ATG7; MOI=5)를 제2 T 세포 집단에 첨가하고, 배양물을 온화하게 혼합하고, 세포를 30℃에서 2시간 동안 2500 rpm으로 원심분리하였다. 제3 T 세포 집단은 ATG5 또는 ATG7 중 어느 것으로도 형질감염시키지 않았다. 세포를 다른 날에 인큐베이터 내에 넣고, 이어서 BCMA-CAR을 인코딩하는, 변동하는 부피의 다른 바이러스(MOI=5)를 3개의 모든 T 세포 집단에 첨가하였다. 배양물을 온화하게 혼합하고, 이어서 30℃에서 2시간 동안 2500 rpm으로 원심분리하였다. 세포를 추가 8일 동안 배양하였다.
렌티바이러스 형질도입 효율을 하기와 같이 측정하였다. BCMA CAR 렌티바이러스 형질도입 효율을 분석하기 위하여, 세포를 염색 완충액으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포 펠릿을 100 μL의 염색 완충액으로 재현탁시켰다. 2 μL의 Fc 차단제(Fc block)(BD Bioscience), BCMA-Fc-비오틴(각각에 대해 1.25 ul, AcroBiosystems) 및 Near-IR Live/Dead 믹스(Invitrogen)를 웰에 첨가한 후, 암실에서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 2회 세척하고, 이어서 암실에서 4℃에서 30분 동안 스트렙타비딘-APC(1:500)와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 FACS Fortessa(BD) 상에서 획득하였다. Flow Jo(Treestar Inc.) 프로그램을 사용하여 제시를 위한 데이터 처리를 행하였다. APC+, GFP+ 및 mCherry+의 집단은 각각 BCMA CAR, ATG7 및 ATG5에 의해 형질도입된 세포를 나타낸다.
T 세포에서의 DNA 수준에서의 ATG5 및 ATG7 과발현의 효율을 조사하기 위하여, 정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(qRT-PCR)을 수행하였다. RNeasy Micro Kit(Qiagen)를 사용하여 RNA를 추출하였다. 이어서, mRNA를 RT PCR용 Superscript III First-Strand Synthesis System(Invitrogen)을 사용하여 단일 가닥 상보적 DNA(cDNA)에 역전사하였다. 실시간 PCR은 Applied Biosystem Thermal Cycler를 사용하여 수행하였다. SYBR-기반 프로토콜을 사용하여 유전자 발현을 검출하였다(Applied Biosystems SYBR Green PCR Master Mix). PCR 반응을 96웰 플레이트에서 수행하고, 제조자의 권장 사이클링 파라미터를 사용하여 3회 반복하여 실시하였다(95℃에서 3분 동안, 이어서 40회 사이클: 95℃에서 15초 동안 그리고 60℃에서 30초 동안). 관심 유전자에 대한 사이클 역치(Ct) 값을 18s에 대해 Ct에 대해 정규화하였다. 18s는 시험되는 샘플들 사이의 상대적 유전자 발현을 정량화하기 위한 내부 대조군으로서의 역할을 한다. qRT-PCR에 사용된 프라이머는 하기와 같았으며: 18s(정방향 프라이머: GGCCCTGTAATTGGAATGAGTC, 역방향 프라이머: CAAGATCCAACTACGAGCTT); ATG5 및 ATG7 프라이머는 Genecopoeia로부터 획득하였다.
사이토카인 생성 검정은 하기와 같이 수행하였다. 이펙터 세포(CAR T 세포)를 1:5 및 1:1의 이펙터:표적 세포 비로 상이한 표적 세포와 공동배양하였다. 세포를 16시간 후에 수합하였다. 마지막 5시간의 배양 시에 Golgi Stop을 첨가하였다. 세포를 수합하고, IFN-γ 및 TNF-α의 발현에 대해 염색하였다.
T 세포 증식 검정을 하기와 같이 수행하였다. BCMA-발현 표적 세포에 반응하여 나타나는 CAR T 세포 증식을 평가하였다. 표적 세포주는 BCMA 양성 다발 골수종 세포주 및 NCI-H929-luc였다. CAR T 세포를 Cellometer 상에서 계수하였다. 표적 세포를 Cell Trace Violet(10 μM, Invitrogen)으로 염색하고, 50,000 rad로 조사하고, 이어서 1:1 및 5:1의 비로 매 7일마다 CAR-T 세포와 공동배양하였다. 음성 대조군으로서, 배지 단독을 CAR-T 세포에 첨가하였다. 일수 7에서, 배양된 세포를 CD8-percp/cy5.5 및 Near-IR Live/Dead를 사용하여 20분 동안 염색하고, 유세포측정법에 의해 측정하였다. CAR 발현을 각각의 (i) 비오티닐화-BCMA-Fc 및 (ii) 스트렙타비딘-APC에 대해, 각각 얼음 상에서의 20분 동안의 2-단계 인큐베이션에 의해 측정하였다. 유세포측정 데이터를 BD Fortessa를 사용하여 획득하고, FlowJo 소프트웨어에 의해 분석하였다.
결과
BCMA CAR-T 세포에서의 ATG5 및 ATG7의 과발현을 하기와 같이 검증하였다. 각각의 ATG5 및 ATG7을 발현하는 BMCA CAR-T 세포를 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다. ATG5를 발현하는 T-세포는 또한 mCherry 마커를 발현한 반면, ATG7을 발현하는 T-세포는 또한 GFP를 발현하였다. 스크램블 벡터를 발현하는 BMCA CAR-T 세포를 또한 대조군으로서 준비하였다. 렌티바이러스 형질도입 효율을 전술된 바와 같이 측정하였다. 데이터는 도 1에 나타나 있다.
이 데이터는, ATG5 ORF 감염된 BCMA CAR-T 세포는 mCherry를 발현한다는 것과, ATG7 ORF 감염된 BCMA CAR-T 세포는 GFP를 발현한다는 것을 보여준다. GFP 및 mCherry 발현은 렌티바이러스 감염 후 일수 6에서 FACS에 의해 결정되었다. 관찰된 mCherry 및 GFP 발현에 따르면, T 세포의 80% 초과가 ATG5 또는 ATG7에 의해 형질도입되었다.
ATG5- 및 ATG7-렌티바이러스 감염된 T 세포에서의 ATG5 및 ATG7의 mRNA 발현 수준을 결정하기 위하여, qRT-PCR 실험을 수행하였다. 데이터는 도 2에 나타나 있다. 스크램블 벡터("모의")와 대비하여, ATG5 유전자 발현에 있어서는 대략 8배의 증가가 있었고, ATG7 유전자 발현의 대략 14배의 증가가 있었다. 이 데이터는 렌티바이러스가 ATG5 및 ATG7의 mRNA 수준을 증가시킬 수 있었음을 나타낸다.
ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현은 반복된 자극 시에 CAR-T 세포 증폭을 증가시킨다. 공여자 BCMA-CAR 세포의 증식을 BCMA-발현 H929 세포에 의한 반복 자극에 반응하여 측정하였다. Pan-T 세포를 BCMA-CAR 단독, BCMA-CAR + ATG5, 또는 BCMA-CAR + ATG7 중 어느 하나에 의해 형질도입시켰다. 세포를 매 7일마다 H929 세포(이펙터:표적 비 1:5)로 자극하였다. mL당 총 세포수를 Beckman Coulter Vi-Cell에 의해 계수하였다. CAR-T 세포의 수는 총 세포 카운트에 유세포측정법에 의해 분석된 CAR 백분율을 곱함으로써 계산하였다. 데이터는 도 3에 나타나 있으며, 이때 화살표는 자극이 발생한 각각의 날을 나타낸다. 이 데이터는 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 반복된 종양 항원 자극 시에 BCMA CAR-T 증폭을 향상시킬 수 있었음을 나타낸다. 화살표는 각각의 자극을 나타낸다. 기술적인 3개의 반복시험물의 대표적인 실험이 나타나 있다. 양측 스튜던트 t-검정을 사용하여 P 값을 결정하였다. *P<0.05, **P<0.01, 및 ***P<0.001.
ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현은 항원 자극의 부재 하에서 BCMA CAR-T 증폭을 증가시키지 않는다. (ATG5 또는 ATG7에 의해 형질도입된) BCMA CAR-T 세포를 IL-2의 존재 하에서, 또는 BCMA-발현 H929 세포에 의한 자극 하에서 배양하였다. CAR-T 세포의 수를 계수하였으며, 이때 데이터는 도 4에 나타나 있다. 형질도입되지 않은 T 세포(모의)를 비특이적 세포 증폭에 대한 대조군으로서 포함시켰다. 도 4에 나타낸 바와 같이, ATG5 또는 ATG7의 과발현은 종양 Ag-유도 T 증식을 증강시키지만, 사이토카인-유도 증식은 그렇지 않다.
ATG5 및 ATG7의 이소적 발현은 CAR T 세포의 세포독성 활성을 손상시키지 않는다. (ATG5 또는 ATG7에 의해 형질도입된) BCMA-CAR 세포의 세포독성 능력을 루시퍼라제 발현 H929 세포와의 하룻밤 공배양 후에 측정하였다(하나의 대표적인 실험은 기술적인 2개의 반복시험물을 가짐). 형질도입되지 않은 T 세포(모의), 및 ATG5- 및 ATG7-형질도입된 T 세포를 비특이적 용해에 대한 추가적인 대조군으로서 포함시켰다. 데이터는 도 5에 나타나 있으며, ATG5 또는 ATG7의 과발현이 CAR T 세포독성 능력에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
IFN-γ- 및 TNF-α-생성 CAR-T 세포 상에서의 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현의 효과를 하기와 같이 검정하였다. 다발성 골수종 환자 유래 BCMA-CAR 세포를 16시간 동안 BCMA-양성 세포(H929, E:T=1:5)와 공동배양하였다. BCMA-CAR 세포의 사이토카인 생성을 측정하였다(3개 또는 4개의 기술적 반복시험물의 하나의 대표적인 실험으로부터의 데이터가 나타나 있음). 데이터는 도 6에 나타나 있으며, 대표적인 유세포측정 도표는 IFN-γ 및 TNF-α의 발현을 나타낸다. 막대 그래프는 촘촘한 빈도의 게이팅된 집단의 IFN-γ+, TNF-α+ 및 IFN-γ+TNF-α+ 세포의 분율을 보여주었다. 이 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 이펙터 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α의 CAR T 세포 생성을 유의하게 증가시킬 수 있었음을 나타낸다. *P<0.05, **P<0.01, 및 ***P<0.001.
BCMA-CAR 세포에서의 ATG5 및 ATG7의 이소적 발현은 초기 활성화 동안 CAR-T 세포 분화에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 이 데이터는 도 7에 나타나 있으며, 유세포측정 도표는 각각의 BCMA-CAR 세포, ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포, 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포에서의 CD45RO, CCR7, 및 CD27의 발현을 나타낸다. Pan-T 세포를 IL-2의 존재 하에서 CD3/CD28 Ab로 자극한 후, BCMA-CAR 및 ATG5 또는 ATG7의 렌티바이러스 형질도입을 수행하고, 이어서 자극 후 일수 10에서 분석하였다. 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 초기 활성화 동안 CAR-T 분화에 유의하게 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
또한, BCMA-CAR 세포에서의 ATG5 및 ATG7의 이소적 발현은 오래 지속되는 덜 분화된 CAR-T 세포의 생성을 촉진하는 것으로 나타났다. 이 데이터는 도 8에 나타나 있으며, 대표적인 그래프는 CD45RO-CCR7+(미감작 유사), CD45RO+CCR7+(Tcm), CD45RO+CCR7-(Te) 및 CD27-발현 세포의 분율로 ATG5 및 ATG7의 발현을 나타낸다. 세포를 일수 0, 7, 14, 및 21에서 BCMA-발현 H929 세포로 자극하였다. 이러한 반복된 자극은 이펙터 T 세포로의 CAR-T 세포 분화를 유도하고, 이들의 CD27의 발현을 감소시켰다. 그러나, ATG5를 발현하는 CAR-T 세포는 미감작-유사 표현형을 가졌다. 이 표현형은 BCMA-CAR을 단독으로 발현하는 T 세포와 상이하였는데, 이러한 T 세포의 표현형은 이펙터/이펙터 기억 세포가 우세하였다. 또한, CD27의 발현은 ATG5 및 ATG7 중 어느 하나와 함께 BCMA-CAR을 발현하는 세포에서 유의하게 증가하였다. 이 데이터는 ATG5 또는 ATG7의 이소적 발현이 오래 지속되는 덜 분화된 CAR-T 세포의 생성을 촉진할 수 있음을 나타내었다. *P<0.05, **P<0.01, 및 ***P<0.001.
ATG5 및 ATG7의 이소적 발현은 그랜자임 B(GZMB) 및 퍼포린(PRF)의 발현에 의해 측정되는 바와 같이 CAR T 세포의 세포독성 활성을 손상시키지 않는다. 도 9는 각각의 BCMA-CAR 세포, ATG5를 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포, 및 ATG7을 이소적으로 발현하는 BCMA-CAR 세포에서의 이들 세포독성 분자 각각의 발현을 나타낸다. 데이터는 ATG5 및 ATG7의 과발현이 GZMB 또는 PRF의 CAR-T 세포 생성을 손상시키지 않았으며, 또한 ATG5 또는 ATG7의 과발현이 CAR T 세포독성 능력에 영향을 미치지 않음을 나타낸다(또한 도 5 참조).
ATG5는 세포의 미토콘드리아 기능을 개선할 수 있다. 도 10은 (ATG5에 의해 형질도입된 또는 이것 없이 형질도입된) Jurkat 세포의 대표적인 산소 소비 속도(OCR)를 나타낸다. OCR을 약물의 첨가 전에 측정하고(기저 OCR), 이어서 지시된 약물의 첨가 후에 측정하였다. ATG5를 과발현하는 세포에서 미토콘드리아 스트레스 시험의 모든 스테이지에서의 OCR의 증가에 기초하여, ATG5의 과발현은 세포 미토콘드리아 기능을 유의하게 증강시켰다. *P<0.05, **P<0.01, 및 ***P<0.001.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.
예시적인 실시 형태가 구체적으로 제시되어 있고 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 실시 형태의 범주로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부 사항에 있어서의 다양한 변화들이 예시적인 실시 형태 내에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
서열 목록
서열 번호 1 - 인간 ATG5 서열
MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD
서열 번호 2 - 마우스 ATG5 서열
MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD
서열 번호 3 - 인간 ATG7 서열
MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI
서열 번호 4 - 마우스 ATG7 서열
MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV
서열 번호 5 - 인간 ATG5 서열(cDNA)
GTCTGGACTTGTGGTGCGCTGCCAGGGATCCGCAGCGTTGCCGGTTGTATTCGCTGGATACCAGAGGGCGGAAGTGCAGCAGGGTTCAGCTCCGACCTCCGCGCCGGTGCTTTTTGCGGCTGCGCGGGCTTCCTGGAGTCCTGCTACCGCGTCCCCGCAGGACAGTGTGTCAGGCGGGCAGCTTGCCCCGCCGCCCCACCGGAGCGCGGAATCTGGGCGTCCCCACCAGTGCGGGGAGCCGGAAGGAGGAGCCATAGCTTGGAGTAGGTTTGGCTTTGGTTGAAATAAGAATTTAGCCTGTATGTACTGCTTTAACTCCTGGAAGAATGACAGATGACAAAGATGTGCTTCGAGATGTGTGGTTTGGACGAATTCCAACTTGTTTCACGCTATATCAGGATGAGATAACTGAAAGGGAAGCAGAACCATACTATTTGCTTTTGCCAAGAGTAAGTTATTTGACGTTGGTAACTGACAAAGTGAAAAAGCACTTTCAGAAGGTTATGAGACAAGAAGACATTAGTGAGATATGGTTTGAATATGAAGGCACACCACTGAAATGGCATTATCCAATTGGTTTGCTATTTGATCTTCTTGCATCAAGTTCAGCTCTTCCTTGGAACATCACAGTACATTTTAAGAGTTTTCCAGAAAAAGACCTTCTGCACTGTCCATCTAAGGATGCAATTGAAGCTCATTTTATGTCATGTATGAAAGAAGCTGATGCTTTAAAACATAAAAGTCAAGTAATCAATGAAATGCAGAAAAAAGATCACAAGCAACTCTGGATGGGATTGCAAAATGACAGATTTGACCAGTTTTGGGCCATCAATCGGAAACTCATGGAATATCCTGCAGAAGAAAATGGATTTCGTTATATCCCCTTTAGAATATATCAGACAACGACTGAAAGACCTTTCATTCAGAAGCTGTTTCGTCCTGTGGCTGCAGATGGACAGTTGCACACACTAGGAGATCTCCTCAAAGAAGTTTGTCCTTC
서열 번호 6 - 마우스 ATG5 서열(cDNA)
ATGACAGATGACAAAGATGTGCTTCGAGATGTGTGGTTTGGACGAATTCCAACTTGCTTTACTCTCTATCAGGATGAGATAACTGAAAGAGAAGCAGAACCATACTATTTGCTTTTGCCAAGAGTCAGCTATTTGACGTTGGTAACTGACAAAGTGAAAAAGCACTTTCAGAAGGTTATGAGACAAGAAGATGTTAGTGAGATATGGTTTGAATATGAAGGCACACCCCTGAAATGGCATTATCCAATTGGTTTACTATTTGATCTTCTTGCATCAAGTTCAGCTCTTCCTTGGAACATCACAGTACATTTCAAGAGTTTTCCAGAAAAGGACCTTCTACACTGTCCATCCAAGGATGCGGTTGAGGCTCACTTTATGTCGTGTATGAAAGAAGCTGATGCTTTAAAGCATAAAAGTCAAGTGATCAACGAAATGCAGAAAAAAGACCACAAGCAGCTCTGGATGGGACTGCAGAATGACAGATTTGACCAGTTTTGGGCCATCAACCGGAAACTCATGGAATATCCTCCAGAAGAAAATGGATTTCGTTATATCCCCTTTAGAATATATCAGACCACGACGGAGCGGCCTTTCATCCAGAAGCTGTTCCGGCCTGTGGCCGCAGATGGACAGCTGCACACACTTGGAGATCTCCTCAGAGAAGTCTGTCCTTCCGCAGTCGCCCCTGAAGATGGAGAGAAGAGGAGCCAGGTGATGATTCACGGGATAGAGCCAATGCTGGAAACCCCTCTGCAGTGGCTGAGCGAGCATCTGAGCTACCCAGATAACTTTCTTCATATTAGCATTGTCCCCCAGCCAACAGATTGA
서열 번호 7 - 인간 ATG7 서열(cDNA)
GGAAGTTGAGCGGCGGCAAGAAATAATGGCGGCAGCTACGGGGGATCCTGGACTCTCTAAACTGCAGTTTGCCCCTTTTAGTAGTGCCTTGGATGTTGGGTTTTGGCATGAGTTGACCCAGAAGAAGCTGAACGAGTATCGGCTGGATGAAGCTCCCAAGGACATTAAGGGTTATTACTACAATGGTGACTCTGCTGGGCTGCCAGCTCGCTTAACATTGGAGTTCAGTGCTTTTGACATGAGTGCTCCCACCCCAGCCCGTTGCTGCCCAGCTATTGGAACACTGTATAACACCAACACACTCGAGTCTTTCAAGACTGCAGATAAGAAGCTCCTTTTGGAACAAGCAGCAAATGAGATATGGGAATCCATAAAATCAGGCACTGCTCTTGAAAACCCTGTACTCCTCAACAAGTTCCTCCTCTTGACATTTGCAGATCTAAAGAAGTACCACTTCTACTATTGGTTTTGCTATCCTGCCCTCTGTCTTCCAGAGAGTTTACCTCTCATTCAGGGGCCAGTGGGTTTGGATCAAAGGTTTTCACTAAAACAGATTGAAGCACTAGAGTGTGCATATGATAATCTTTGTCAAACAGAAGGAGTCACAGCTCTTCCTTACTTCTTAATCAAGTATGATGAGAACATGGTGCTGGTTTCCTTGCTTAAACACTACAGTGATTTCTTCCAAGGTCAAAGGACGAAGATAACAATTGGTGTATATGATCCCTGTAACTTAGCCCAGTACCCTGGATGGCCTTTGAGGAATTTTTTGGTCCTAGCAGCCCACAGATGGAGTAGCAGTTTCCAGTCTGTTGAAGTTGTTTGCTTCCGTGACCGTACCATGCAGGGGGCGAGAGACGTTGCCCACAGCATCATCTTCGAAGTGAAGCTTCCAGAAATGGCATTTAGCCCAGATTGTCCTAAAGCAGTTGGATGGGAAAAGAACCAGAAAGGAGGCATGGGACCAAGGATGGTGAACCTCAGTGAATGTATGGACCCT
서열 번호 8 - 마우스 ATG7 서열(cDNA)
ATGGGGGACCCTGGACTGGCCAAGTTGCAGTTCGCCCCCTTTAATAGTGCCCTGGACGTTGGCCTCTGGCACGAACTGACCCAGAAGAAGTTGAACGAGTACCGCCTGGACGAGGCACCCAAAGACATCAAGGGCTATTACTACAATGGTGACTCTGCTGGTCTGCCCACCCGCTTGACGTTGGAGTTCAGTGCTTTTGACATGAGTGCCTCCACGCCTGCCCACTGCTGCCCGGCCATGGGAACCCTGCACAACACCAACACACTTGAGGCTTTTAAGACAGCAGACAAGAAGCTCCTTCTGGAGCAGTCAGCAAATGAGATCTGGGAAGCCATAAAGTCAGGTGCTGCTCTCGAAAACCCCATGCTCCTCAACAAGTTTCTGCTCCTGACCTTCGCGGACCTAAAGAAGTACCACTTCTACTACTGGTTTTGCTGCCCCGCCCTCTGTCTTCCTGAGAGCATCCCTCTAATCCGGGGACCTGTGAGCTTGGATCAAAGGCTTTCACCAAAACAGATCCAGGCCCTGGAGCATGCCTATGATGATCTGTGTCGAGCCGAAGGCGTCACGGCCCTGCCCTACTTCTTATTCAAGTACGATGACGACACTGTTCTGGTCTCCTTGCTCAAACACTACAGTGATTTCTTCCAAGGTCAAAGGACAAAGATAACAGTTGGTGTGTACGATCCCTGTAACCTAGCCCAGTACCCTGGATGGCCTTTGAGGAATTTTTTGGTCCTGGCAGCCCACAGATGGAGCGGCAGTTTCCAGTCCGTTGAAGTCCTCTGCTTTCGGGACCGCACCATGCAGGGAGCTAGAGACGTGACACATAGCATCATCTTTGAAGTGAAACTTCCAGAAATGGCATTTAGCCCAGATTGTCCTAAAGCTGTTGGCTGGGAGAAGAACCAGAAAGGAGGCATGGGTCCGAGGATGGTGAACCTCAGTGGATGTATGGACCCCAAAAGGCTGGCTGAGTCATCTGTGGATCTGAATCTCA
SEQUENCE LISTING
<110> JANSSEN BIOTECH, INC.
<120> THERAPEUTIC IMMUNE CELLS WITH IMPROVED FUNCTION AND METHODS FOR
MAKING THE SAME
<130> JBI6140WOPCT1
<140>
<141>
<150> 62/887,800
<151> 2019-08-16
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Asp Asp Lys Asp Val Leu Arg Asp Val Trp Phe Gly Arg Ile
1 5 10 15
Pro Thr Cys Phe Thr Leu Tyr Gln Asp Glu Ile Thr Glu Arg Glu Ala
20 25 30
Glu Pro Tyr Tyr Leu Leu Leu Pro Arg Val Ser Tyr Leu Thr Leu Val
35 40 45
Thr Asp Lys Val Lys Lys His Phe Gln Lys Val Met Arg Gln Glu Asp
50 55 60
Ile Ser Glu Ile Trp Phe Glu Tyr Glu Gly Thr Pro Leu Lys Trp His
65 70 75 80
Tyr Pro Ile Gly Leu Leu Phe Asp Leu Leu Ala Ser Ser Ser Ala Leu
85 90 95
Pro Trp Asn Ile Thr Val His Phe Lys Ser Phe Pro Glu Lys Asp Leu
100 105 110
Leu His Cys Pro Ser Lys Asp Ala Ile Glu Ala His Phe Met Ser Cys
115 120 125
Met Lys Glu Ala Asp Ala Leu Lys His Lys Ser Gln Val Ile Asn Glu
130 135 140
Met Gln Lys Lys Asp His Lys Gln Leu Trp Met Gly Leu Gln Asn Asp
145 150 155 160
Arg Phe Asp Gln Phe Trp Ala Ile Asn Arg Lys Leu Met Glu Tyr Pro
165 170 175
Ala Glu Glu Asn Gly Phe Arg Tyr Ile Pro Phe Arg Ile Tyr Gln Thr
180 185 190
Thr Thr Glu Arg Pro Phe Ile Gln Lys Leu Phe Arg Pro Val Ala Ala
195 200 205
Asp Gly Gln Leu His Thr Leu Gly Asp Leu Leu Lys Glu Val Cys Pro
210 215 220
Ser Ala Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Lys Lys Asn Gln Val Met Ile
225 230 235 240
His Gly Ile Glu Pro Met Leu Glu Thr Pro Leu Gln Trp Leu Ser Glu
245 250 255
His Leu Ser Tyr Pro Asp Asn Phe Leu His Ile Ser Ile Ile Pro Gln
260 265 270
Pro Thr Asp
275
<210> 2
<211> 275
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 2
Met Thr Asp Asp Lys Asp Val Leu Arg Asp Val Trp Phe Gly Arg Ile
1 5 10 15
Pro Thr Cys Phe Thr Leu Tyr Gln Asp Glu Ile Thr Glu Arg Glu Ala
20 25 30
Glu Pro Tyr Tyr Leu Leu Leu Pro Arg Val Ser Tyr Leu Thr Leu Val
35 40 45
Thr Asp Lys Val Lys Lys His Phe Gln Lys Val Met Arg Gln Glu Asp
50 55 60
Val Ser Glu Ile Trp Phe Glu Tyr Glu Gly Thr Pro Leu Lys Trp His
65 70 75 80
Tyr Pro Ile Gly Leu Leu Phe Asp Leu Leu Ala Ser Ser Ser Ala Leu
85 90 95
Pro Trp Asn Ile Thr Val His Phe Lys Ser Phe Pro Glu Lys Asp Leu
100 105 110
Leu His Cys Pro Ser Lys Asp Ala Val Glu Ala His Phe Met Ser Cys
115 120 125
Met Lys Glu Ala Asp Ala Leu Lys His Lys Ser Gln Val Ile Asn Glu
130 135 140
Met Gln Lys Lys Asp His Lys Gln Leu Trp Met Gly Leu Gln Asn Asp
145 150 155 160
Arg Phe Asp Gln Phe Trp Ala Ile Asn Arg Lys Leu Met Glu Tyr Pro
165 170 175
Pro Glu Glu Asn Gly Phe Arg Tyr Ile Pro Phe Arg Ile Tyr Gln Thr
180 185 190
Thr Thr Glu Arg Pro Phe Ile Gln Lys Leu Phe Arg Pro Val Ala Ala
195 200 205
Asp Gly Gln Leu His Thr Leu Gly Asp Leu Leu Arg Glu Val Cys Pro
210 215 220
Ser Ala Val Ala Pro Glu Asp Gly Glu Lys Arg Ser Gln Val Met Ile
225 230 235 240
His Gly Ile Glu Pro Met Leu Glu Thr Pro Leu Gln Trp Leu Ser Glu
245 250 255
His Leu Ser Tyr Pro Asp Asn Phe Leu His Ile Ser Ile Val Pro Gln
260 265 270
Pro Thr Asp
275
<210> 3
<211> 703
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ala Ala Ala Thr Gly Asp Pro Gly Leu Ser Lys Leu Gln Phe Ala
1 5 10 15
Pro Phe Ser Ser Ala Leu Asp Val Gly Phe Trp His Glu Leu Thr Gln
20 25 30
Lys Lys Leu Asn Glu Tyr Arg Leu Asp Glu Ala Pro Lys Asp Ile Lys
35 40 45
Gly Tyr Tyr Tyr Asn Gly Asp Ser Ala Gly Leu Pro Ala Arg Leu Thr
50 55 60
Leu Glu Phe Ser Ala Phe Asp Met Ser Ala Pro Thr Pro Ala Arg Cys
65 70 75 80
Cys Pro Ala Ile Gly Thr Leu Tyr Asn Thr Asn Thr Leu Glu Ser Phe
85 90 95
Lys Thr Ala Asp Lys Lys Leu Leu Leu Glu Gln Ala Ala Asn Glu Ile
100 105 110
Trp Glu Ser Ile Lys Ser Gly Thr Ala Leu Glu Asn Pro Val Leu Leu
115 120 125
Asn Lys Phe Leu Leu Leu Thr Phe Ala Asp Leu Lys Lys Tyr His Phe
130 135 140
Tyr Tyr Trp Phe Cys Tyr Pro Ala Leu Cys Leu Pro Glu Ser Leu Pro
145 150 155 160
Leu Ile Gln Gly Pro Val Gly Leu Asp Gln Arg Phe Ser Leu Lys Gln
165 170 175
Ile Glu Ala Leu Glu Cys Ala Tyr Asp Asn Leu Cys Gln Thr Glu Gly
180 185 190
Val Thr Ala Leu Pro Tyr Phe Leu Ile Lys Tyr Asp Glu Asn Met Val
195 200 205
Leu Val Ser Leu Leu Lys His Tyr Ser Asp Phe Phe Gln Gly Gln Arg
210 215 220
Thr Lys Ile Thr Ile Gly Val Tyr Asp Pro Cys Asn Leu Ala Gln Tyr
225 230 235 240
Pro Gly Trp Pro Leu Arg Asn Phe Leu Val Leu Ala Ala His Arg Trp
245 250 255
Ser Ser Ser Phe Gln Ser Val Glu Val Val Cys Phe Arg Asp Arg Thr
260 265 270
Met Gln Gly Ala Arg Asp Val Ala His Ser Ile Ile Phe Glu Val Lys
275 280 285
Leu Pro Glu Met Ala Phe Ser Pro Asp Cys Pro Lys Ala Val Gly Trp
290 295 300
Glu Lys Asn Gln Lys Gly Gly Met Gly Pro Arg Met Val Asn Leu Ser
305 310 315 320
Glu Cys Met Asp Pro Lys Arg Leu Ala Glu Ser Ser Val Asp Leu Asn
325 330 335
Leu Lys Leu Met Cys Trp Arg Leu Val Pro Thr Leu Asp Leu Asp Lys
340 345 350
Val Val Ser Val Lys Cys Leu Leu Leu Gly Ala Gly Thr Leu Gly Cys
355 360 365
Asn Val Ala Arg Thr Leu Met Gly Trp Gly Val Arg His Ile Thr Phe
370 375 380
Val Asp Asn Ala Lys Ile Ser Tyr Ser Asn Pro Val Arg Gln Pro Leu
385 390 395 400
Tyr Glu Phe Glu Asp Cys Leu Gly Gly Gly Lys Pro Lys Ala Leu Ala
405 410 415
Ala Ala Asp Arg Leu Gln Lys Ile Phe Pro Gly Val Asn Ala Arg Gly
420 425 430
Phe Asn Met Ser Ile Pro Met Pro Gly His Pro Val Asn Phe Ser Ser
435 440 445
Val Thr Leu Glu Gln Ala Arg Arg Asp Val Glu Gln Leu Glu Gln Leu
450 455 460
Ile Glu Ser His Asp Val Val Phe Leu Leu Met Asp Thr Arg Glu Ser
465 470 475 480
Arg Trp Leu Pro Ala Val Ile Ala Ala Ser Lys Arg Lys Leu Val Ile
485 490 495
Asn Ala Ala Leu Gly Phe Asp Thr Phe Val Val Met Arg His Gly Leu
500 505 510
Lys Lys Pro Lys Gln Gln Gly Ala Gly Asp Leu Cys Pro Asn His Pro
515 520 525
Val Ala Ser Ala Asp Leu Leu Gly Ser Ser Leu Phe Ala Asn Ile Pro
530 535 540
Gly Tyr Lys Leu Gly Cys Tyr Phe Cys Asn Asp Val Val Ala Pro Gly
545 550 555 560
Asp Ser Thr Arg Asp Arg Thr Leu Asp Gln Gln Cys Thr Val Ser Arg
565 570 575
Pro Gly Leu Ala Val Ile Ala Gly Ala Leu Ala Val Glu Leu Met Val
580 585 590
Ser Val Leu Gln His Pro Glu Gly Gly Tyr Ala Ile Ala Ser Ser Ser
595 600 605
Asp Asp Arg Met Asn Glu Pro Pro Thr Ser Leu Gly Leu Val Pro His
610 615 620
Gln Ile Arg Gly Phe Leu Ser Arg Phe Asp Asn Val Leu Pro Val Ser
625 630 635 640
Leu Ala Phe Asp Lys Cys Thr Ala Cys Ser Ser Lys Val Leu Asp Gln
645 650 655
Tyr Glu Arg Glu Gly Phe Asn Phe Leu Ala Lys Val Phe Asn Ser Ser
660 665 670
His Ser Phe Leu Glu Asp Leu Thr Gly Leu Thr Leu Leu His Gln Glu
675 680 685
Thr Gln Ala Ala Glu Ile Trp Asp Met Ser Asp Asp Glu Thr Ile
690 695 700
<210> 4
<211> 698
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 4
Met Gly Asp Pro Gly Leu Ala Lys Leu Gln Phe Ala Pro Phe Asn Ser
1 5 10 15
Ala Leu Asp Val Gly Phe Trp His Glu Leu Thr Gln Lys Lys Leu Asn
20 25 30
Glu Tyr Arg Leu Asp Glu Ala Pro Lys Asp Ile Lys Gly Tyr Tyr Tyr
35 40 45
Asn Gly Asp Ser Ala Gly Leu Pro Thr Arg Leu Thr Leu Glu Phe Ser
50 55 60
Ala Phe Asp Met Ser Ala Ser Thr Pro Ala His Cys Cys Pro Ala Met
65 70 75 80
Gly Thr Leu His Asn Thr Asn Thr Leu Glu Ala Phe Lys Thr Ala Asp
85 90 95
Lys Lys Leu Leu Leu Glu Gln Ser Ala Asn Glu Ile Trp Glu Ala Ile
100 105 110
Lys Ser Gly Ala Ala Leu Glu Asn Pro Met Leu Leu Asn Lys Phe Leu
115 120 125
Leu Leu Thr Phe Ala Asp Leu Lys Lys Tyr His Phe Tyr Tyr Trp Phe
130 135 140
Cys Cys Pro Ala Leu Cys Leu Pro Glu Ser Ile Pro Leu Ile Arg Gly
145 150 155 160
Pro Val Ser Leu Asp Gln Arg Leu Ser Pro Lys Gln Ile Gln Ala Leu
165 170 175
Glu His Ala Tyr Asp Asp Leu Cys Arg Ala Glu Gly Val Thr Ala Leu
180 185 190
Pro Tyr Phe Leu Phe Lys Tyr Asp Asp Asp Thr Val Leu Val Ser Leu
195 200 205
Leu Lys His Tyr Ser Asp Phe Phe Gln Gly Gln Arg Thr Lys Ile Thr
210 215 220
Val Gly Val Tyr Asp Pro Cys Asn Leu Ala Gln Tyr Pro Gly Trp Pro
225 230 235 240
Leu Arg Asn Phe Leu Val Leu Ala Ala His Arg Trp Ser Gly Ser Phe
245 250 255
Gln Ser Val Glu Val Leu Cys Phe Arg Asp Arg Thr Met Gln Gly Ala
260 265 270
Arg Asp Val Thr His Ser Ile Ile Phe Glu Val Lys Leu Pro Glu Met
275 280 285
Ala Phe Ser Pro Asp Cys Pro Lys Ala Val Gly Trp Glu Lys Asn Gln
290 295 300
Lys Gly Gly Met Gly Pro Arg Met Val Asn Leu Ser Gly Cys Met Asp
305 310 315 320
Pro Lys Arg Leu Ala Glu Ser Ser Val Asp Leu Asn Leu Lys Leu Met
325 330 335
Cys Trp Arg Leu Val Pro Thr Leu Asp Leu Asp Lys Val Val Ser Val
340 345 350
Lys Cys Leu Leu Leu Gly Ala Gly Thr Leu Gly Cys Asn Val Ala Arg
355 360 365
Thr Leu Met Gly Trp Gly Val Arg His Val Thr Phe Val Asp Asn Ala
370 375 380
Lys Ile Ser Tyr Ser Asn Pro Val Arg Gln Pro Leu Tyr Glu Phe Glu
385 390 395 400
Asp Cys Leu Gly Gly Gly Lys Pro Lys Ala Leu Ala Ala Ala Glu Arg
405 410 415
Leu Gln Lys Ile Phe Pro Gly Val Asn Ala Arg Gly Phe Asn Met Ser
420 425 430
Ile Pro Met Pro Gly His Pro Val Asn Phe Ser Asp Val Thr Met Glu
435 440 445
Gln Ala Arg Arg Asp Val Glu Gln Leu Glu Gln Leu Ile Asp Asn His
450 455 460
Asp Val Ile Phe Leu Leu Met Asp Thr Arg Glu Ser Arg Trp Leu Pro
465 470 475 480
Thr Val Ile Ala Ala Ser Lys Arg Lys Leu Val Ile Asn Ala Ala Leu
485 490 495
Gly Phe Asp Thr Phe Val Val Met Arg His Gly Leu Lys Lys Pro Lys
500 505 510
Gln Gln Gly Ala Gly Asp Leu Cys Pro Ser His Leu Val Ala Pro Ala
515 520 525
Asp Leu Gly Ser Ser Leu Phe Ala Asn Ile Pro Gly Tyr Lys Leu Gly
530 535 540
Cys Tyr Phe Cys Asn Asp Val Val Ala Pro Gly Asp Ser Thr Arg Asp
545 550 555 560
Arg Thr Leu Asp Gln Gln Cys Thr Val Ser Arg Pro Gly Leu Ala Val
565 570 575
Ile Ala Gly Ala Leu Ala Val Glu Leu Met Val Ser Val Leu Gln His
580 585 590
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595 600 605
Glu Pro Pro Thr Ser Leu Gly Leu Val Pro His Gln Ile Arg Gly Phe
610 615 620
Leu Ser Arg Phe Asp Asn Val Leu Pro Val Ser Leu Ala Phe Asp Lys
625 630 635 640
Cys Thr Ala Cys Ser Pro Lys Val Leu Asp Gln Tyr Glu Arg Glu Gly
645 650 655
Phe Thr Phe Leu Ala Lys Val Phe Asn Ser Ser His Ser Phe Leu Glu
660 665 670
Asp Leu Thr Gly Leu Thr Leu Leu His Gln Glu Thr Gln Ala Ala Glu
675 680 685
Ile Trp Asp Met Ser Asp Glu Glu Thr Val
690 695
<210> 5
<211> 1000
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
gtctggactt gtggtgcgct gccagggatc cgcagcgttg ccggttgtat tcgctggata 60
ccagagggcg gaagtgcagc agggttcagc tccgacctcc gcgccggtgc tttttgcggc 120
tgcgcgggct tcctggagtc ctgctaccgc gtccccgcag gacagtgtgt caggcgggca 180
gcttgccccg ccgccccacc ggagcgcgga atctgggcgt ccccaccagt gcggggagcc 240
ggaaggagga gccatagctt ggagtaggtt tggctttggt tgaaataaga atttagcctg 300
tatgtactgc tttaactcct ggaagaatga cagatgacaa agatgtgctt cgagatgtgt 360
ggtttggacg aattccaact tgtttcacgc tatatcagga tgagataact gaaagggaag 420
cagaaccata ctatttgctt ttgccaagag taagttattt gacgttggta actgacaaag 480
tgaaaaagca ctttcagaag gttatgagac aagaagacat tagtgagata tggtttgaat 540
atgaaggcac accactgaaa tggcattatc caattggttt gctatttgat cttcttgcat 600
caagttcagc tcttccttgg aacatcacag tacattttaa gagttttcca gaaaaagacc 660
ttctgcactg tccatctaag gatgcaattg aagctcattt tatgtcatgt atgaaagaag 720
ctgatgcttt aaaacataaa agtcaagtaa tcaatgaaat gcagaaaaaa gatcacaagc 780
aactctggat gggattgcaa aatgacagat ttgaccagtt ttgggccatc aatcggaaac 840
tcatggaata tcctgcagaa gaaaatggat ttcgttatat cccctttaga atatatcaga 900
caacgactga aagacctttc attcagaagc tgtttcgtcc tgtggctgca gatggacagt 960
tgcacacact aggagatctc ctcaaagaag tttgtccttc 1000
<210> 6
<211> 828
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 6
atgacagatg acaaagatgt gcttcgagat gtgtggtttg gacgaattcc aacttgcttt 60
actctctatc aggatgagat aactgaaaga gaagcagaac catactattt gcttttgcca 120
agagtcagct atttgacgtt ggtaactgac aaagtgaaaa agcactttca gaaggttatg 180
agacaagaag atgttagtga gatatggttt gaatatgaag gcacacccct gaaatggcat 240
tatccaattg gtttactatt tgatcttctt gcatcaagtt cagctcttcc ttggaacatc 300
acagtacatt tcaagagttt tccagaaaag gaccttctac actgtccatc caaggatgcg 360
gttgaggctc actttatgtc gtgtatgaaa gaagctgatg ctttaaagca taaaagtcaa 420
gtgatcaacg aaatgcagaa aaaagaccac aagcagctct ggatgggact gcagaatgac 480
agatttgacc agttttgggc catcaaccgg aaactcatgg aatatcctcc agaagaaaat 540
ggatttcgtt atatcccctt tagaatatat cagaccacga cggagcggcc tttcatccag 600
aagctgttcc ggcctgtggc cgcagatgga cagctgcaca cacttggaga tctcctcaga 660
gaagtctgtc cttccgcagt cgcccctgaa gatggagaga agaggagcca ggtgatgatt 720
cacgggatag agccaatgct ggaaacccct ctgcagtggc tgagcgagca tctgagctac 780
ccagataact ttcttcatat tagcattgtc ccccagccaa cagattga 828
<210> 7
<211> 1000
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
ggaagttgag cggcggcaag aaataatggc ggcagctacg ggggatcctg gactctctaa 60
actgcagttt gcccctttta gtagtgcctt ggatgttggg ttttggcatg agttgaccca 120
gaagaagctg aacgagtatc ggctggatga agctcccaag gacattaagg gttattacta 180
caatggtgac tctgctgggc tgccagctcg cttaacattg gagttcagtg cttttgacat 240
gagtgctccc accccagccc gttgctgccc agctattgga acactgtata acaccaacac 300
actcgagtct ttcaagactg cagataagaa gctccttttg gaacaagcag caaatgagat 360
atgggaatcc ataaaatcag gcactgctct tgaaaaccct gtactcctca acaagttcct 420
cctcttgaca tttgcagatc taaagaagta ccacttctac tattggtttt gctatcctgc 480
cctctgtctt ccagagagtt tacctctcat tcaggggcca gtgggtttgg atcaaaggtt 540
ttcactaaaa cagattgaag cactagagtg tgcatatgat aatctttgtc aaacagaagg 600
agtcacagct cttccttact tcttaatcaa gtatgatgag aacatggtgc tggtttcctt 660
gcttaaacac tacagtgatt tcttccaagg tcaaaggacg aagataacaa ttggtgtata 720
tgatccctgt aacttagccc agtaccctgg atggcctttg aggaattttt tggtcctagc 780
agcccacaga tggagtagca gtttccagtc tgttgaagtt gtttgcttcc gtgaccgtac 840
catgcagggg gcgagagacg ttgcccacag catcatcttc gaagtgaagc ttccagaaat 900
ggcatttagc ccagattgtc ctaaagcagt tggatgggaa aagaaccaga aaggaggcat 960
gggaccaagg atggtgaacc tcagtgaatg tatggaccct 1000
<210> 8
<211> 1000
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 8
atgggggacc ctggactggc caagttgcag ttcgccccct ttaatagtgc cctggacgtt 60
ggcctctggc acgaactgac ccagaagaag ttgaacgagt accgcctgga cgaggcaccc 120
aaagacatca agggctatta ctacaatggt gactctgctg gtctgcccac ccgcttgacg 180
ttggagttca gtgcttttga catgagtgcc tccacgcctg cccactgctg cccggccatg 240
ggaaccctgc acaacaccaa cacacttgag gcttttaaga cagcagacaa gaagctcctt 300
ctggagcagt cagcaaatga gatctgggaa gccataaagt caggtgctgc tctcgaaaac 360
cccatgctcc tcaacaagtt tctgctcctg accttcgcgg acctaaagaa gtaccacttc 420
tactactggt tttgctgccc cgccctctgt cttcctgaga gcatccctct aatccgggga 480
cctgtgagct tggatcaaag gctttcacca aaacagatcc aggccctgga gcatgcctat 540
gatgatctgt gtcgagccga aggcgtcacg gccctgccct acttcttatt caagtacgat 600
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acaaagataa cagttggtgt gtacgatccc tgtaacctag cccagtaccc tggatggcct 720
ttgaggaatt ttttggtcct ggcagcccac agatggagcg gcagtttcca gtccgttgaa 780
gtcctctgct ttcgggaccg caccatgcag ggagctagag acgtgacaca tagcatcatc 840
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cccaaaaggc tggctgagtc atctgtggat ctgaatctca 1000
<210> 9
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer"
<400> 9
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<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer"
<400> 10
caagatccaa ctacgagctt 20
Claims (54)
- 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제1 벡터 및 자가포식 조절인자(autophagy modulator)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제2 벡터를 발현하는 면역 세포.
- 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 제1 뉴클레오티드 서열 및 자가포식 조절인자를 인코딩하는 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 발현하는 면역 세포.
- 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 포함하는 면역 세포.
- 제3항에 있어서, CAR을 추가로 포함하는, 면역 세포.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포의 게놈은 하나 이상의 추가적인 자가포식 조절인자 유전자를 포함하는, 면역 세포.
- 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자가포식 조절인자 유전자의 프로모터가 구성적 프로모터로 대체된, 면역 세포.
- 제1항, 제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 자가포식 조절인자 유전자의 인핸서 서열이 상기 자가포식 조절인자 유전자의 전사를 증가시키는 데 효과적인 제2 인핸서 서열로 대체된, 면역 세포.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 림프구인, 면역 세포.
- 제8항에 있어서, 종양 침투 림프구인, 면역 세포.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포인, 면역 세포.
- 제1항, 제2항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR은 B-세포 성숙 항원(BCMA), CD19 항원, CD30 항원, CD123 항원, FLT3 항원, 및 칼리크레인-2 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 도메인을 포함하는, 면역 세포.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린(Beclin)1, 프로터(Protor), CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터(Deptor), 릭터(Rictor), 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터(Raptor), PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(Dominant negative, DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(Dominant active, DA) Rab7, SLC7A5, 또는 SLC3A2인, 면역 세포.
- 제12항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG5인, 면역 세포.
- 제13항에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD(서열 번호 1)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
- 제13항에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD(서열 번호 2)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
- 제12항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG7인, 면역 세포.
- 제16항에 있어서, 상기 ATG7은 MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI(서열 번호 3)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
- 제16항에 있어서, 상기 ATG7은 MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV(서열 번호 4)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 면역 세포.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자의 발현은 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포에서의 상기 자가포식 조절인자의 발현 수준의 적어도 4배인, 면역 세포.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포의 세포독성 활성은 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포의 세포독성 활성보다 낮지 않은, 면역 세포.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포보다 더 큰 정도로 증식될 수 있는, 면역 세포.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 억제인자의 정상 발현을 갖는 비견되는 면역 세포보다 더 나중에 T 세포 탈진 상태에 들어가는, 면역 세포.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 탈진을 겪지 않는, 면역 세포.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역 세포의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역 세포의 제조 방법으로서,
상기 제1 벡터와 제2 벡터를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서, 상기 제1 벡터, 상기 제2 벡터, 또는 상기 제1 벡터 및 제2 벡터 둘 모두가 상기 면역 세포 내로 형질도입되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 제1 벡터는 바이러스 벡터이거나, 상기 제2 벡터는 바이러스 벡터이거나, 또는 상기 제1 벡터 및 상기 제2 벡터 둘 모두는 바이러스 벡터인, 방법.
- 제26항에 있어서, 유전자 편집 시스템이 상기 제1 벡터 및/또는 상기 제2 벡터를 상기 면역 세포 내로 도입하는 데 사용되는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 제1 벡터 및/또는 상기 제2 벡터는 상기 면역 세포의 게놈에 통합되는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 제1 벡터 및/또는 상기 제2 벡터는 상기 게놈의 TRAC 유전자좌에 통합되는, 방법.
- 제2항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역 세포의 제조 방법으로서,
상기 벡터를 면역 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서, 상기 벡터는 상기 면역 세포 내로 형질도입되는, 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 벡터는 바이러스 벡터인, 방법.
- 제33항에 있어서, 유전자 편집 시스템이 상기 벡터를 상기 면역 세포 내로 도입하는 데 사용되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, CRISPR/Cpf1 시스템, 징크 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 벡터는 상기 면역 세포의 게놈에 통합되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 벡터는 상기 게놈의 TRAC 유전자좌에 통합되는, 방법.
- 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 면역 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제24항 어느 한 항의 면역 세포의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 상기 면역 세포가 상기 대상체에서 암 세포의 사멸을 유도하게 하는 단계를 포함하는, 방법. - T 세포 탈진을 감소시키는 방법으로서,
T 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - NK 세포 탈진을 감소시키는 방법으로서,
NK 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 면역 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서,
상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 면역 세포의 이펙터/기억 분화의 조절을 개선하는 방법으로서,
상기 면역 세포를 자가포식 조절인자 및/또는 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 면역 세포의 미토콘드리아 기능을 개선하는 방법으로서,
상기 면역 세포를 자가포식 조절인자, 상기 자가포식 조절인자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터와 접촉시키거나, 자가포식 대사를 증가시키는 단계, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는, 방법. - 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG1, ATG2, ATG3, ATG4, ATG5, ATG6, ATG7, ATG8, ATG8, ATG10, ATG11, ATG12, ATG13, ATG14, ATG15, ATG16, ATG17, ATG18, ATG19, ATG20, ATG21, ATG22, ATG23, ATG24, ATG25, ATG26, ATG27, ATG28, ATG29, ATG30, ATG31, ATG101, LC3, RAB7, VPS15, VPS34, VPS35, LC3I, LC3II, UVRAG, 베클린1, 프로터, CAMKK베타, BCL2, BCL-XL, AKT, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, DapK1, FIP200, TSC1, TSC2, STRAD, AMPK, Redd1, LKB, MO25, PTEN, mTOR, 뎁터, 릭터, 프로터, PRAS40, LST8, Rheb, RAG A, RAG B, RAG C, RAG D, 랩터, PDK1, PI3K, IRS1, 인슐린/IGF1 수용체, ERK, Rab40b, p53, DRAM1, NDFIP, MEK, RAF, SIN1, MAP4K3, Plac8, 우성 저해(DN) Rab7, Rab7, 우성 활성(DA) Rab7, SLC7A5, 또는 SLC3A2인, 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG5인, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDISEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAIEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPAEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLKEVCPSAIDPEDGEKKNQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIIPQPTD(서열 번호 1)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 ATG5는 MTDDKDVLRDVWFGRIPTCFTLYQDEITEREAEPYYLLLPRVSYLTLVTDKVKKHFQKVMRQEDVSEIWFEYEGTPLKWHYPIGLLFDLLASSSALPWNITVHFKSFPEKDLLHCPSKDAVEAHFMSCMKEADALKHKSQVINEMQKKDHKQLWMGLQNDRFDQFWAINRKLMEYPPEENGFRYIPFRIYQTTTERPFIQKLFRPVAADGQLHTLGDLLREVCPSAVAPEDGEKRSQVMIHGIEPMLETPLQWLSEHLSYPDNFLHISIVPQPTD(서열 번호 2)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가포식 조절인자는 ATG7인, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 ATG7은 MAAATGDPGLSKLQFAPFSSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPARLTLEFSAFDMSAPTPARCCPAIGTLYNTNTLESFKTADKKLLLEQAANEIWESIKSGTALENPVLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCYPALCLPESLPLIQGPVGLDQRFSLKQIEALECAYDNLCQTEGVTALPYFLIKYDENMVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITIGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSSSFQSVEVVCFRDRTMQGARDVAHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSECMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHITFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAADRLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSSVTLEQARRDVEQLEQLIESHDVVFLLMDTRESRWLPAVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPNHPVASADLLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSSKVLDQYEREGFNFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDDETI(서열 번호 3)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 ATG7은 MGDPGLAKLQFAPFNSALDVGFWHELTQKKLNEYRLDEAPKDIKGYYYNGDSAGLPTRLTLEFSAFDMSASTPAHCCPAMGTLHNTNTLEAFKTADKKLLLEQSANEIWEAIKSGAALENPMLLNKFLLLTFADLKKYHFYYWFCCPALCLPESIPLIRGPVSLDQRLSPKQIQALEHAYDDLCRAEGVTALPYFLFKYDDDTVLVSLLKHYSDFFQGQRTKITVGVYDPCNLAQYPGWPLRNFLVLAAHRWSGSFQSVEVLCFRDRTMQGARDVTHSIIFEVKLPEMAFSPDCPKAVGWEKNQKGGMGPRMVNLSGCMDPKRLAESSVDLNLKLMCWRLVPTLDLDKVVSVKCLLLGAGTLGCNVARTLMGWGVRHVTFVDNAKISYSNPVRQPLYEFEDCLGGGKPKALAAAERLQKIFPGVNARGFNMSIPMPGHPVNFSDVTMEQARRDVEQLEQLIDNHDVIFLLMDTRESRWLPTVIAASKRKLVINAALGFDTFVVMRHGLKKPKQQGAGDLCPSHLVAPADLGSSLFANIPGYKLGCYFCNDVVAPGDSTRDRTLDQQCTVSRPGLAVIAGALAVELMVSVLQHPEGGYAIASSSDDRMNEPPTSLGLVPHQIRGFLSRFDNVLPVSLAFDKCTACSPKVLDQYEREGFTFLAKVFNSSHSFLEDLTGLTLLHQETQAAEIWDMSDEETV(서열 번호 4)의 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 방법.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024048919A1 (ko) * | 2022-09-02 | 2024-03-07 | 서울대학교산학협력단 | C/EBPgamma를 표적으로 하는 자가포식 조절제 스크리닝 방법 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3832253A (en) | 1973-03-21 | 1974-08-27 | Baxter Laboratories Inc | Method of making an inflatable balloon catheter |
| US4667014A (en) | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4452775A (en) | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
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| US6143291A (en) * | 1995-05-04 | 2000-11-07 | Us Navy | Methods for modulating T cell survival by modulating bcl-XL protein level |
| WO2006130560A2 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Manipulation of pten in t cells as a strategy to modulate immune responses |
| BR112012007137A2 (pt) * | 2009-09-30 | 2015-09-15 | Harvard College | metodos para modulacao da autofagia por meio da modulacao de produtos genicos inibidores da autofagia |
| RU2766608C2 (ru) | 2012-04-11 | 2022-03-15 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сёрвисез | Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на антиген созревания b-клеток |
| SG11201704727WA (en) | 2014-12-12 | 2017-07-28 | Bluebird Bio Inc | Bcma chimeric antigen receptors |
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| AU2016283102B2 (en) | 2015-06-25 | 2021-03-11 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (CARs), compositions and methods of use thereof |
| US20180258149A1 (en) | 2015-09-17 | 2018-09-13 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| WO2018045177A1 (en) * | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Chimera Bioengineering, Inc. | Gold optimized car t-cells |
| WO2018085690A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Bluebird Bio, Inc. | Anti-bcma car t cell compositions |
| EP3652203A4 (en) * | 2017-07-14 | 2021-05-19 | The Johns Hopkins University | MANIPULATED TSC2 |
| WO2019068066A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | National Health Research Institutes | METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING THE SURVIVAL AND FUNCTIONALITY OF ANTI-TUMOR AND ANTI-VIRAL CELL LYMPHOCYTES |
| US10329543B2 (en) * | 2017-10-23 | 2019-06-25 | Poseida Therapeutics, Inc. | Modified stem cell memory T cells, methods of making and methods of using same |
| CA3082010A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma) |
| BR112020010579A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-10 | Novartis Ag | receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024048919A1 (ko) * | 2022-09-02 | 2024-03-07 | 서울대학교산학협력단 | C/EBPgamma를 표적으로 하는 자가포식 조절제 스크리닝 방법 |
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