TW201341361A - 對於具有非典型肝功能之病人的經修飾的吡非尼酮（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供向已反應吡非尼酮(pirfenidone)投藥顯示出肝功能生物標記異常之病人投予吡非尼酮的方法。該等方法包括以比全目標劑量少之劑量向病人投予吡非尼酮歷時一段時間，隨後以全目標劑量向該病人投予吡非尼酮。該等方法亦包括以未經減少之全目標劑量投予吡非尼酮及投予持久減少劑量之吡非尼酮。

Description

對於具有非典型肝功能之病人的經修飾的吡非尼酮(Pirfenidone)治療
本案一般係關於減少與疾病及病症之治療相關之不良反應的方法。更特定言之，本案係關於減少與5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(「吡非尼酮」)療法相關之肝功能異常的方法。
美國專利第3,974,281號、第4,042,699號及第4,052,509號一般係關於吡非尼酮投藥。美國專利第5,310,562號、第5,518,729號及第5,716,632號(皆授予Margolin且以引用的方式併入本文中)係關於吡非尼酮投藥。
肺纖維化可由許多不同病狀引起，包括類肉瘤病、過敏性肺炎、膠原血管病及吸入性曝露。特發性肺纖維化(IPF)為一種獨特實體，其特徵在於呼吸困難、放射照相異常及肺功能之進行性喪失。其具有不變之進行性，且預後極差，半數預期壽命為2至3年。
已向IPF病人投予吡非尼酮。在特許使用(compassionate-use)之研究中，Raghu等人(「Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent,pirfenidone：results of a prospective,open-label phase II study.」Am J Respir Crit Care Med 159：1061-1069,1999)報導了吡非尼酮之投藥。未提及有關血液學或血液化學方面之不良事件。
Nagai等人對病人進行了吡非尼酮之無對照、開放標籤研究(「Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis.」Internal Medicine 41：1118-1123,2002)。在治療過程中，無有關肝功能異常、血液學異常、或過敏反應或休克反應之報導。
Moises等人「A double-blind,multicenter study comparing pirfenidone and prednisone for moderate-to-severe pulmonary fibrosis.」Chest 124：116S,2003報導了吡非尼酮之投藥。
Azuma等人(「Double-blind,placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.」Am J Respir Crit Care Med 171：1040 1047,2005)描述以最大1800 mg/日吡非尼酮之量投予吡非尼酮，並報導在不良事件之後逐步減少藥物且以藥物再激發(rechallenge)的方案。
肝功能異常可能表現為肝功能生物標記(包括丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及/或鹼性磷酸酶)水準異常，且可能為藥物誘發之肝損傷的指標。參見FDA產業指導草案。藥物誘發之肝損傷：上市前臨床評估(FDA Draft Guidance for Industry.Drug-Induced Liver Injury：Premarketing Clinical Evaluation)，2007年10月。
本發明之一個態樣提供向病人投予治療有效劑量之吡非尼酮用於治療纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)的方法，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出肝功能生物標記異常。在一些具體實例中，在投予初 始全目標劑量之吡非尼酮(例如約2400 mg/日或2403 mg/日)之後，鑑別1個、2個、3個或3個以上肝功能生物標記顯示顯著異常水準(例如2級異常水準)之病人。在該等病人中，減少或停止吡非尼酮之劑量直至異常之生物標記水準接近正常範圍或在正常範圍內，其後向病人投予漸增劑量之吡非尼酮，達至初始全目標劑量。或者，根本不減少吡非尼酮之劑量，而是繼續監測肝生物標記。在另一具體實例中，在可選之暫時劑量減少或停止之後，以1602 mg/日之持久減少劑量向病人投予吡非尼酮。如本文所使用，「初始全目標劑量」意謂由美國食品與藥品管理局或外國(視情況除日本以外)類似機構核准之治療有效劑量。在一些具體實例中，初始全目標劑量為約2400 mg/日或2403 mg/日吡非尼酮，或約34 mg/kg/日(例如33至35 mg/kg/日)，或2200至2600 mg/日吡非尼酮，或31 mg/kg/日至37 mg/kg/日。每日總劑量為每日投予1次、2次或3次。
因此，本發明提供在鑑別病人已於吡非尼酮投藥之後顯示出肝功能2級異常之後，以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量向病人投予吡非尼酮的方法。在一些具體實例中，該等方法涉及在不暫時停止或減少劑量之情況下繼續例如2400 mg/日或2403 mg/日之全目標劑量。可繼續監測病人之肝功能生物標記。在一些具體實例中，該方法涉及(a)投予少於2400 mg/日之劑量歷時一段時間，例如1週、2週、3週、4週、1個月、6週、或2個月，隨後(b)投予2400 mg/日或2403 mg/日之劑量。在特定具體實例中，在步驟(a)之前暫時停止吡非尼酮。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時 約1週，或直至肝功能生物標記回到0級或1級；及(b)投予初始全目標劑量歷時至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年。每日總劑量較佳為與食物一起每日投予3次。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時約1週，或直至肝功能生物標記回到0級或1級；(b)投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時約1週；及(c)投予初始全目標劑量歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。每日總劑量較佳為與食物一起每日投予3次。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮約1週，或直至肝功能生物標記回到0級或1級；(b)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時約1週；(c)投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時約1週；及(d)投予初始全目標劑量歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。每日總劑量較佳為與食物一起每日投予3次。
或者，向顯示出肝功能2級異常之病人以持久減少之劑量(例如800 mg/日或801 mg/日，或1600 mg/日或1602 mg/日)投予吡非尼酮。在一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、 4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。在一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內；及(b)向病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。
在其他具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮約1週，或直至肝功能生物標記回到0級或1級；(b)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內；及(c)向病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。在其他具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮約1週，或直至肝功能生物標記回到0級或1級；及(b)向病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。
本發明亦提供在鑑別病人已於吡非尼酮投藥之後顯示出肝功能1級異常之後，以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量向病人投予吡非尼酮的方法。在一些具體實例中，該等方法涉及在不暫時停止或減少劑量之情況下繼續例如2400 mg/日或2403 mg/日之全目標劑量。可繼續監測病人之肝 功能生物標記。在一些具體實例中，該方法涉及(a)投予少於2400 mg/日之劑量歷時一段時間，例如1週、2週、3週、4週、1個月、6週、或2個月，隨後(b)投予2400 mg/日或2403 mg/日之劑量。在特定具體實例中，在步驟(a)之前暫時停止吡非尼酮。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記回到0級；及(b)投予初始全目標劑量歷時至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年。每日總劑量較佳為與食物一起每日投予3次。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記回到0級；(b)投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮一段時間，視情況為約1週；及(c)投予初始全目標劑量歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。每日總劑量較佳為與食物一起每日投予3次。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記回到0級；(b)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時一段時間，視情況為約1週；(c)投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段時間，視情況為約1週；及(d)投予初始全目標劑量歷時一 段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。每日總劑量較佳為與食物一起每日投予3次。
或者，以持久減少之劑量(例如800 mg/日或801 mg/日，或1600 mg/日或1602 mg/日)投予吡非尼酮。在一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。在一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內；及(b)向病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。
在其他具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記回到0級；(b)投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內；及(c)向病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。在其他具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生 物標記回到0級；及(b)向病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年之時間。
在本文所述之任何具體實例中，可投予任何減少劑量之吡非尼酮，歷時一段為2天、3天、4天、5天、6天、1週、約2週之時間，或直至至少一個肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內，或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內。
在本文所述之任何具體實例中，病人可具有纖維變性病變組織。該病人為會得益於吡非尼酮投藥之病人。在一個具體實例中，病人正患有肺纖維化、特發性間質性肺炎、自體免疫性肺臟疾病、良性前列腺肥大、冠狀動脈或心肌梗塞、心房顫動、腦梗塞、心肌纖維化、肌肉骨骼纖維化、手術後黏連、肝硬化、腎纖維變性疾病、纖維變性血管病、硬皮病、哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、多發性神經纖維瘤、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、糖尿病性視網膜病及/或皮膚病變。在一個具體實例中，病人正患有與HIV相關之淋巴結纖維化。在一個具體實例中，病人正患有肺纖維化或特發性肺纖維化。在另一具體實例中，病人為會得益於吡非尼酮投藥之人員，視情況其限制條件為該病人為正患有特發性肺纖維化。
在一些具體實例中，肝功能生物標記為丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及/或鹼性磷酸酶。在一些接受吡非尼酮之病人中已觀測到γ-麩胺醯轉移酶升高，而無臨床肝損害，且因此僅僅升高之γ-麩胺醯轉移酶不一定為肝損害之徵兆。在本文所述之任何具體實例中，肝功能 生物標記可不包括γ-麩胺醯轉移酶。在另一具體實例中，丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶或鹼性磷酸酶之異常水準為增加至大於正常上限(ULN)的約2.5倍。在一個相關具體實例中，丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶或鹼性磷酸酶之異常水準為增加至大於正常上限(ULN)的約2.5倍至約5倍，亦即「肝功能2級異常」。在一些具體實例中，膽紅素之異常水準為增加至大於正常上限(ULN)的約1.5倍至約3倍，亦即「肝功能2級異常」。
在一些具體實例中，異常之肝功能生物標記，例如丙胺酸轉胺酶及/或天冬胺酸轉胺酶升高及/或膽紅素升高，伴隨有肝功能受損之臨床徵兆，諸如黃疸。
由以下【實施方式】結合實施例之評述，一般熟習此項技術者將容易瞭解其他態樣及優點。雖然方法容許有多種形式之具體實例，但下文中之描述包括特定具體實例，且應瞭解揭示內容為說明性的，而不意欲將本發明限制於本文所述之特定具體實例。
本發明提供向病人投予全治療有效劑量之吡非尼酮的方法，該病人已在用吡非尼酮治療之後顯示出肝功能生物標記之水準異常。因為肝功能異常可為藥物誘發之肝損傷(肝中毒)之指示，所以重要的是在繼續服用藥物時判定該等異常是否反映肝損傷或僅僅指示會隨時間消退之有限毒性。根據本發明，甚至顯示出肝功能異常之病人亦可視情況在短時間停止吡非尼酮之後或以減少之劑量服用吡非尼酮之後，以初始全目標 劑量繼續服用吡非尼酮。此投藥方案具有使藥物處於全目標劑量之時間最大化之優點且因此可能具有有利之治療效果。
病人可能正患有可用吡非尼酮療法改善症狀之任何疾病。該病人為會得益於吡非尼酮投藥之病人。此等疾病包括(但不限於)：慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性肺纖維化(IPF)、類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；肌筋膜疼痛症候群(MPS)；志賀桿菌病(Shigellosis)；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；發炎性腸道疾病；克羅恩氏病(Crohn's disease)；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；腎小球腎炎；硬皮病；慢性甲狀腺炎；格雷夫氏病(Grave's disease)；奧蒙德病(Ormond's disease)；自體免疫性胃炎；重症肌無力；自體免疫性溶血性貧血；自體免疫性中性白細胞減少；血小板減少症；胰纖維化；慢性活動性肝炎，包括肝纖維化；急性及慢性腎臟疾病；腎纖維化、大腸急躁症候群；發熱；心瓣手術後的再狹窄；腦型瘧；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏症；亨廷頓氏症(Huntington's disease)；帕金森氏症(Parkinson's disease)；急性及慢性疼痛；過敏症，包括過敏性鼻炎及過敏性結膜炎；心臟肥大、慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻風；利什曼體病；萊姆病(Lyme disease)；雷德氏症候群(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉變性、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂或脫出症候群；骨硬化症；血栓症；矽肺病；肺部肉瘤病(pulmonary sarcosis)；骨吸收疾病，諸如骨質疏鬆症或多發性骨髓瘤相關之骨骼病症；癌症，包括(但不限於)轉移性乳癌、結腸直腸癌、惡性黑色素瘤、胃癌及非小細胞肺癌；移植物 抗宿主反應；及自體免疫疾病，諸如多發性硬化症、狼瘡及纖維肌痛症；AIDS及其他病毒性疾病，諸如帶狀疱疹、單純疱疹I或II、流感病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)及細胞巨大病毒；及糖尿病。此外，該等具體實例之方法可用於治療增生性病症(包括良性及惡性增生兩者)，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、轉移性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、乳癌(包括轉移性乳癌)；結腸直腸癌；惡性黑色素瘤；胃癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；骨骼癌轉移及類似病症；疼痛病症，包括神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙齒疼痛及關節炎疼痛；血管生成病症，包括實體腫瘤血管生成、眼睛新血管生成及嬰兒血管瘤；與環加氧酶及脂肪加氧酶信號路徑相關之病狀，包括與前列腺素內過氧化物合成酶-2相關之病狀(包括水腫、發熱、痛覺缺失及疼痛)；器官低氧；凝血酶誘發之血小板凝集；原蟲性疾病。
本發明之方法視情況包括鑑別接受吡非尼酮之病人的肝功能異常及監測接受減少劑量之吡非尼酮之病人的肝功能生物標記。在本文所述之任何方法中，AST及/或ALT可能升高，例如升高至2級或3級水準。在一些具體實例中，升高至1級水準。或者，AST及膽紅素可能升高、或AST或ALP可能升高、或AST及GGT可能升高、或ALT及膽紅素可能升高、或ALT及ALP可能升高、或ALT及GGT可能升高、或膽紅素及ALP可能升高、或膽紅素及GGT可能升高，例如升高至1級、2級或3級水準。或者，三種肝功能生物標記可能升高，例如，ALT及AST及膽紅素、或ALT及AST及ALP，升高至1級、2級或3級水準。在本文所述之任何具體實例中，肝功能生物標記可不包括γ-麩胺醯轉移酶。
在該等方法之一些具體實例中，向在投予吡非尼酮之後顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予至少約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮，或約23 mg/kg/日(例如22至24 mg/kg/日)，或1400至1800 mg/日吡非尼酮，或20 mg/kg/日至26 mg/kg/日，歷時一段時間。在一些具體實例中，步驟(a)後為(b)投予初始全目標劑量。在其他具體實例中，在不暫時減少或停止劑量之情況下繼續初始全目標劑量。在一些具體實例中，步驟(a)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內。在一些具體實例中，步驟(b)進行一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年、或10年以上之時間。視情況該方法包括在步驟(a)及/或步驟(b)過程中量測一或多種肝功能生物標記。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予至少約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮、或約11 mg/kg/日(例如10至12 mg/kg/日)、或600至1000 mg/日、或700至900 mg/日、或8 mg/kg/日至15 mg/kg/日，歷時一段時間；(b)投予至少約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮、或約23 mg/kg/日(例如22至24 mg/kg/日)、或1400至1800 mg/日吡非尼酮、或20 mg/kg/日至26 mg/kg/日，歷時一段時間；及(c)投予初始全目標劑量。在一些具體實例中，步驟(a)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回 到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(b)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(c)進行一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年、或10年以上之時間。視情況該方法包括在步驟(a)及/或步驟(b)及/或步驟(c)過程中量測一或多種肝功能生物標記。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能2級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮一段時間；(b)投予至少約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮、或約11 mg/kg/日(例如10至12 mg/kg/日)、或600至1000 mg/日、或700至900 mg/日、或8 mg/kg/日至15 mg/kg/日，歷時一段時間；(c)投予至少約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮、或約23 mg/kg/日(例如22至24 mg/kg/日)、或1400至1800 mg/日吡非尼酮、或20 mg/kg/日至26 mg/kg/日，歷時一段時間；及(d)投予初始全目標劑量。在一些具體實例中，步驟(a)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(b)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直 至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(c)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(d)進行一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年、或10年以上之時間。視情況該方法包括在步驟(a)及/或步驟(b)及/或步驟(c)及/或步驟(d)過程中量測一或多種肝功能生物標記。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予至少約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮、或約23 mg/kg/日(例如22至24 mg/kg/日)、或1400至1800 mg/日吡非尼酮、或20 mg/kg/日至26 mg/kg/日，歷時一段時間；及(b)投予初始全目標劑量。在一些具體實例中，步驟(a)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內。在一些具體實例中，步驟(b)進行一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年、或10年以上之時間。視情況該方法包括在步驟(a)及/或步驟(b)過程中量測一或多種肝功能生物標記。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)投予至少約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮、 或約11 mg/kg/日(例如10至12 mg/kg/日)、或600至1000 mg/日、或700至900 mg/日、或8 mg/kg/日至15 mg/kg/日，歷時一段時間；(b)投予至少約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮、或約23 mg/kg/日(例如22至24 mg/kg/日)、或1400至1800 mg/日吡非尼酮、或20 mg/kg/日至26 mg/kg/日，歷時一段時間；及(c)投予初始全目標劑量。在一些具體實例中，步驟(a)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(b)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(c)進行一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年、或10年以上之時間。視情況該方法包括在步驟(a)及/或步驟(b)及/或步驟(c)過程中量測一或多種肝功能生物標記。
在該等方法之一些具體實例中，向顯示出肝功能1級異常之病人如下投予吡非尼酮：(a)停止吡非尼酮一段時間；(b)投予至少約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮、或約11 mg/kg/日(例如10至12 mg/kg/日)、或600至1000 mg/日、或700至900 mg/日、或8 mg/kg/日至15 mg/kg/日，歷時一段時間；(c)投予至少約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮、或約23 mg/kg/日(例如22至24 mg/kg/日)、或1400至1800 mg/日吡非尼酮、或20 mg/kg/日至26 mg/kg/日，歷時一段時間；及(d)投予初始全目標劑量。在一些具體實例中，步驟(a)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(b)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(c)之時期為2天、3天、4天、5天、6天、約1週、約2週、約3週、約4週、約1個月、或直至至少一種肝功能生物標記之水準已回到正常範圍內或回到1級、或直至所有生物標記或肝功能已回到正常範圍內或回到1級。在一些具體實例中，步驟(d)進行一段為至少1週、2週、3週、4週或1個月、2個月或3個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年、或10年以上之時間。視情況該方法包括在步驟(a)及/或步驟(b)及/或步驟(c)及/或步驟(d)過程中量測一或多種肝功能生物標記。
吡非尼酮可提供為錠劑或膠囊形式或任何其他口服劑型，且典型地經調配用於口服。例示性膠囊製劑為WO 2007/038315中所述(國際申請案第PCT/US2006/037057號)。
吡非尼酮療法可能與不良反應相關，包括光敏性皮疹、厭食(食慾降低)、胃不適、噁心、胃灼熱、倦睡(drowsiness)(嗜眠(somnolence))、疲勞、上呼吸道感染、發熱、尿潛血陽性、C反應蛋白(CRP)升高、體重 減少、頭痛、便秘及不適感。肝功能異常亦可能作為一種不良反應(AE)發生於接受吡非尼酮之患者中。在接受吡非尼酮之前，病人之基線肝功能可為(且典型地為)正常。肝功能可藉由此項技術中已知之各種方法評估，諸如量測肝功能生物標記之血液化學試驗。肝功能生物標記之實例包括(但不限於)丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
丙胺酸轉胺酶(ALT)，亦稱為血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(SGPT)或丙胺酸胺基轉移酶(ALAT)，催化胺基自丙胺酸轉移至α-酮戊二酸鹽產生丙酮酸鹽及麩胺酸鹽。當肝受損時，由於ALT自受損或壞死之肝細胞洩漏進入血液內，因此血液中ALT之水準可上升。
天冬胺酸轉胺酶(AST)，亦稱為血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶(SGOT或GOT)或天冬胺酸胺基轉移酶(ASAT)，催化胺基自天冬胺酸鹽轉移至α-酮戊二酸鹽產生草醯乙酸鹽及麩胺酸鹽。AST可增加對肝損害之反應。升高之AST亦可源於對其它來源之損害，包括紅血球、心肌、骨骼肌、腎臟組織及腦組織。AST與ALT之比率可用作肝損害之生物標記。
膽紅素為由肝自身體中清除之血紅素的分解代謝產物。膽紅素與葡糖醛酸藉由肝細胞結合產生直接膽紅素(direct bilirubin)，其為一種易於自身體清除的水溶性產物。間接膽紅素(indirect bilirubin)為非結合性，且直接膽紅素與間接膽紅素之總和構成總膽紅素。總膽紅素升高可為肝損害之指示。
鹼性磷酸酶(ALP)水解各種分子中之磷酸基且存在於內襯於肝膽管之細胞中。血漿中之ALP水準可反應肝損害而上升，且在成長中 兒童及患有佩吉特氏病(Paget's disease)之年長病人中較高。然而，ALP水準升高通常反映膽道疾病(biliary tree disease)。
本文中藉由表1中提供的經修改之常見毒性標準(Common Toxicity Criteria，CTC)來定義肝功能異常之不良反應等級。參見美國國家癌症研究院(National Cancer Institute)於2006年8月9日發表的不良事件常用術語標準3.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)，其全文以引用的方式併入本文中。
(WNL=在正常範圍內；ULN=正常上限)
雖然各種肝功能指標的ULN取決於所使用之檢定、病人群體及各實驗室對於指定生物標記之正常值範圍，但可由熟習此項技術者輕易測定。下表2中列出健康成年群體之例示性正常範圍值。參見Cecil Textbook of Medicine，第2317-2341頁，W.B.Saunders & Co.(1985)。
0級水準特徵在於生物標記水準在正常範圍內(WNL)。如本文所使用，「正常」肝功能係指0級不良反應。如本文所使用，「異常」肝功能係指1級及1級以上不良反應。
「1級肝功能異常」包括ALT、AST、ALP或GGT升高至大於ULN且小於或等於ULN之2.5倍。1級肝功能異常亦包括膽紅素水準升高至大於ULN且小於或等於ULN之1.5倍。
「2級肝功能異常」包括丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、鹼性磷酸酶(ALP)或γ-麩胺醯轉移酶(GGT)升高至大於正常上限(ULN)之2.5倍且小於或等於ULN之5倍。2級肝功能異常亦包括膽紅素水準升高至大於ULN之1.5倍且小於或等於ULN之3倍。
「3級肝功能異常」包括ALT、AST、ALP或GGT升高至大 於ULN之5倍且小於或等於ULN之20倍。3級肝功能異常亦包括膽紅素水準升高至大於ULN之3倍且小於或等於ULN之10倍。
「4級肝功能異常」包括ALT、AST、ALP或GGT升高至大於ULN之20倍。4級肝功能異常亦包括膽紅素水準升高至大於ULN之10倍。
本案提供治療患有特發性肺纖維化且接受全目標劑量吡非尼酮之病人的方法，其中該全目標劑量為每日2400或2403 mg吡非尼酮。根據該等方法，對肝功能異常之病人投予第二劑量之吡非尼酮，其中第二劑量為每日1600或1602 mg吡非尼酮，直至肝功能在正常範圍內，隨後對病人投予每日2400或2403 mg吡非尼酮之全目標劑量。
本案亦提供治療在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記1級異常之病人的方法。該方法包括以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量向病人投予吡非尼酮或以1600 mg/日或1602 mg/日之劑量向病人投予吡非尼酮。病人較佳可能正在接受吡非尼酮用於治療特發性肺纖維化。或者，病人可能正患有吡非尼酮投藥可能有利之病狀。視情況，病人可能先接受減少之劑量或停止治療一段時間，再接著重新開始吡非尼酮投藥。
除非另有說明，否則本文揭示之方法意欲包括各種具體實例，其包含本文進一步所述之其他可選要素、特徵及步驟(包括實施例中所述者)之一或多者的任何組合。
本文中之範圍可表述為自「約」一個特定值及/或至「約」另一個特定值。當表述該範圍時，另一具體實例包括自該一個特定值及/或 至該另一個特定值。類似地，當藉由使用先行詞「約」將值表述為近似值時，應瞭解該特定值形成另一具體實例。
應瞭解本發明提供作為藥物之吡非尼酮，其中藥物之投予模式包含根據本文所述之任何治療方法投予。
應瞭解本發明提供用於治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人的吡非尼酮，該治療係根據如上關於本發明方法所述之任何治療方案進行，本發明方法是用於向病人投予吡非尼酮以治療特發性肺纖維化或向會得益於吡非尼酮投藥之病人投予吡非尼酮。吡非尼酮經封裝且經呈現為用於根據該等治療方案治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人。根據如上所述之治療方案向病人投予吡非尼酮。該病人為已在吡非尼酮投藥之後顯示出肝功能生物標記異常者，如上關於用於向病人投予吡非尼酮以治療特發性肺纖維化或向會得益於吡非尼酮投藥之病人投予吡非尼酮的本發明方法所述。
特定言之，本發明包括用於治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人的吡非尼酮，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記之1級或2級異常，其中該病人係以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。視情況，在以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量投予吡非尼酮之前，該病人係以少於2400 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
本發明進一步包括用於治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人的吡非尼酮，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記之1級或2級異常，其中該病人係以1600 mg/日或1602 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。視情況，在以少於1600 mg/日或1602 mg/日之劑量投予吡非尼酮之前，該病人係以少於1600 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
應瞭解本發明提供吡非尼酮用於製造藥物之用途，其根據如上關於任何方法所述之任何治療方案用於治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人。根據本發明此態樣製造之藥物係根據該等治療方案用於治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人。如此製造之藥物係根據如上所述之治療方案向病人投予。該病人為已在吡非尼酮投藥之後顯示出肝功能生物標記異常者，如上關於用於向病人投予吡非尼酮以治療特發性肺纖維化或向會得益於吡非尼酮投藥之病人投予吡非尼酮的本發明方法所述。
特定言之，本發明包括吡非尼酮用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療患有特發性肺纖維化之病人或會得益於吡非尼酮投藥之病人，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記之1級或2級異常，其中該病人係以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。視情況，在以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量投予吡非尼酮之前，該病人係以少於2400 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
對於與用於治療患有特發性肺纖維化之病人的吡非尼酮有關的本發明態樣，及與吡非尼酮在製造供治療患有特發性肺纖維化之病人之藥物中的用途有關的本發明態樣，關於與投予吡非尼酮以治療患有特發性肺纖維化之病人的方法有關的本發明態樣的較佳實施例所表述之偏好同樣適用。類似地，實施例係關於用於治療患有特發性肺纖維化之病人的吡 非尼酮，及吡非尼酮在製造供治療患有特發性肺纖維化之病人之藥物中的用途，以及向病人投予吡非尼酮以治療特發性肺纖維化之方法。
實施例
提供以下實施例以作說明，且並不意欲限制本發明之範疇。
實施例1
吡非尼酮給藥方案
病人藉由在15天時期內接受逐步提高劑量之吡非尼酮直至達到全維持劑量而開始吡非尼酮治療。特定言之，自第1天至第7天，每日3次向病人投予1個267 mg吡非尼酮膠囊。在第8天至第14天期間，每日3次向病人投予2個267 mg吡非尼酮膠囊。自第15天起，每日3次用3個267 mg吡非尼酮膠囊治療病人。吡非尼酮係經口投予，且每一劑量應與食物一起服用。若病人不能攝食，則吡非尼酮劑量應與牛奶或果汁(不包括葡萄柚汁)一起服用。
人們已知吡非尼酮會引起光敏反應；因此在整個治療期內，病人應使用防曬係數(SPF)50、至少抵禦UV-A之防曬乳。此外，病人應穿戴適當衣物以最小化日光曝露，且若可能，應避免其他已知會引起光敏反應之藥物。
當達到全維持劑量時，即向病人每日3次經口投予吡非尼酮以提供2403 mg吡非尼酮之日劑量。801 mg吡非尼酮之三次劑量均各自包括3個267 mg吡非尼酮膠囊。吡非尼酮267 mg膠囊之內容物為吡非尼酮(82.15%)；交聯羧甲基纖維素鈉(8.15%)；微晶纖維素(7.39%)；聚維酮，USP，EP(1.85%)；及硬脂酸鎂(0.46%)。
病人用吡非尼酮治療長達72週。一些病人的治療超過72週。在治療期內第2週、第4週、第6週、第12週及之後每12週(±2週)，如以下步驟所詳述檢查病人並收集病史，其中第72週及治療完成之探訪除外。
1.收集病人病史，其包括不良反應(AE)及嚴重不良反應(SAE)之評述，伴隨藥物之使用、氧氣之使用、住院治療、IPF惡化或急性呼吸性代償失衡(acute respiratory decompensation)、及給藥。
2.病人接受身體檢查，並量測生命徵象及體重。
3.肺功能藉由在支氣管擴張劑投藥前及投藥後之肺活量測定法評估。量測用力肺活量(FVC)及用力呼氣1秒量(FEV1)。
4.進行臨床實驗室試驗，包括血液學、血清化學、有生育能力女性之妊娠試驗及用顯微鏡檢查之尿分析。
5.執行問卷調查，包括加州大學聖地牙哥分校呼吸急促問卷(University of California at San Diego Shortness of Breath Questionnaire，UCSD SOBQ)、聖喬治醫院呼吸問卷(St.George's Hospital Respiratory Questionnaire，SGRQ)、及世界衛生組織生活品質(World Health Organization Quality of Life，WHO QOL)問卷。第72週之後，在預訂之12週探訪時僅獲得UCSD SOBQ及SGRQ。
另外，自第12週起每24週(例如第12週、第36週及第60週)獲得心電圖(ECG)量測結果。在投予支氣管擴張劑用於肺功能試驗(PFT)量測之前獲得ECG數據。在第36週探訪時，獲得所選病人之藥物動力學(PK)數據。
若病人在基線或在吡非尼酮給藥開始之後直到第6週(且包括第6週)經歷1級或更高等級之丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)或膽紅素升高，則必須在第8週與第10週之間進行額外的安全化學血液試驗(safety chemistry blood test)。
實施例2
反應2級肝功能試驗(LFT)升高而修飾吡非尼酮給藥方案
根據實施例1用吡非尼酮治療病人。在吡非尼酮治療過程中，顯示出異常肝功能試驗結果之病人為劑量修飾之候選者。如實施例1中所述，在治療期內以預訂時間間隔進行血清化學試驗來監測各種參數，包括肝功能生物標記，諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
若病人經歷AST、ALT或膽紅素中任一者之2級增加，則減少吡非尼酮劑量至每日3次1個267 mg吡非尼酮膠囊。在接受減少之吡非尼酮劑量時，仍對病人進行AST、ALT及膽紅素之額外監測。繼續減少之吡非尼酮劑量直至至少AST、ALT及膽紅素全部為1級或在正常範圍內(0級)。在AST、ALT及膽紅素已達到1級或0級之後可投予減少之吡非尼酮劑量一段時間。
在AST、ALT及膽紅素已消退為0級或1級之後任何時候，可按與初始劑量遞增一致之方式再逐步提高吡非尼酮劑量，直至每日6個膠囊之劑量。在AST、ALT及膽紅素已消退為0級或1級之後，亦可按與初始劑量遞增一致之方式再逐步提高吡非尼酮劑量，直至最大為每日9個膠囊。
在遞增期內視情況以預訂時間間隔(例如每週、或每2週、或每3週、或每月)進行血清化學試驗來監測各種參數，包括肝功能生物標記，諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
實施例3
反應2級肝功能試驗(LFT)升高而暫時停止吡非尼酮給藥
根據實施例1用吡非尼酮治療病人。在吡非尼酮治療過程中，顯示出異常肝功能試驗結果之病人為劑量修飾之候選者。如實施例1中所述，在治療期內以預訂時間間隔進行血清化學試驗來監測各種參數，包括肝功能生物標記，諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
若病人經歷AST、ALT或膽紅素中任一者之2級增加，則停止吡非尼酮劑量。在停止吡非尼酮劑量之後，仍對病人進行AST、ALT及膽紅素之額外監測。停止吡非尼酮給藥直至至少AST、ALT及膽紅素全部為1級或在正常範圍內(0級)。在AST、ALT及膽紅素已達到1級或0級之後可停止吡非尼酮劑量一段時間。
在AST、ALT及膽紅素已消退為0級或1級之後，若病人已中斷藥物14天或14天以上，則可按與初始劑量遞增一致之方式再逐步提高吡非尼酮劑量，直至每日6個或9個膠囊之劑量，亦即1602 mg/日或2403 mg/日。或者，在AST、ALT及膽紅素已消退為0級或1級之後，以每日6個膠囊之劑量再開始吡非尼酮劑量，亦即1602 mg/日，且在1週之後再逐步提高至最大為每日9個膠囊。
在遞增期內視情況以預訂時間間隔(例如每週、或每2週、或每3週、或每月)進行血清化學試驗來監測各種參數，包括肝功能生物標記，諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
實施例4
反應2級肝功能試驗(LFT)升高而修飾吡非尼酮給藥方案為每日3次2個膠囊
根據實施例1用吡非尼酮治療病人。在吡非尼酮治療過程中，顯示出異常肝功能試驗結果之病人為劑量修飾之候選者。如實施例1中所述，在治療期內以預訂時間間隔進行血清化學試驗來監測各種參數，包括肝功能生物標記，諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
若病人經歷AST、ALT或膽紅素中任一者之2級增加，則減少吡非尼酮劑量至每日3次2個267 mg吡非尼酮膠囊，亦即1602 mg/日。在接受減少之吡非尼酮劑量時，仍對病人進行AST、ALT及膽紅素之額外監測。繼續減少之吡非尼酮劑量直至至少AST、ALT及膽紅素全部為1級或在正常範圍內(0級)。在AST、ALT及膽紅素已達到1級或0級之後可投予減少之吡非尼酮劑量一段時間。
在以1602 mg/日治療1週之後，若AST、ALT及膽紅素已消退為0級或1級，則可再逐步提高吡非尼酮劑量至最大為每日9個膠囊，亦即2403 mg。
實施例5
應反1級或2級肝功能試驗(LFT)升高而不修飾吡非尼酮給藥方案
根據實施例1用吡非尼酮治療病人。在吡非尼酮治療過程中，一些病人顯示出異常肝功能試驗結果。如實施例1中所述，在治療期內以預訂時間間隔進行血清化學試驗來監測各種參數，包括肝功能生物標記，諸如丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)及γ-麩胺醯轉移酶(GGT)。
若一位病人顯示出AST、ALT或膽紅素中任一者之1級或2級增加，則一些病人不減少吡非尼酮劑量。該病人繼續接受2403 mg/日之全目標劑量。在接受全目標劑量時，仍對病人進行AST、ALT及膽紅素水準之監測。
實施例6
肝功能異常之發生率及給藥方案反應
肝功能1級異常
在對345個患有特發性肺纖維化且接受每日3次吡非尼酮、每日總劑量2403 mg/日之病人的研究中，無基線肝功能異常之49個病人在吡非尼酮投藥之後顯示出AST或ALT水準之1級升高。在該49個病人中，3個具有1級肝功能試驗升高之病人發生AST或ALT增加的治療緊急不良事件。在一個病人中，對於參與研究之剩餘天數(自第51天至第602天)將研究藥物劑量減少至1602 mg/日，且1級AST或ALT異常回到0級。對於第二個病人，在參與研究之剩餘天數中將研究藥物劑量先減少至1602 mg/日再接著增加至2403 mg/日，且ALT回到0級。第三個病人之研究藥物劑量減少至801 mg/日，最終在1602 mg/日時完成研究，此時ALT回到0級。 其餘病人(46個病人)未接受劑量修飾。
肝功能2級異常
在2403 mg/日之吡非尼酮投藥之後，15個病人發展出肝功能試驗AST及/或ALT水準之2級異常。在該15個病人中，12個病人報告了AST或ALT增加或肝炎的治療緊急不良事件。其餘3個病人之肝功能試驗升高未記錄為不良事件(如下所述)。
在該12個病人中，2個病人接受繼續以2403 mg/日之全日劑量投予吡非尼酮。一個病人之肝功能試驗消退為0級。另一個病人在吡非尼酮治療之前具有脂肪變性及1級異常之病史且由於無關原因(皮疹及腹瀉)而非肝功能試驗異常原因進行劑量減少，且以1級升高結束研究。
2個病人進行吡非尼酮之暫時劑量減少或暫時停止，且再激發並逐步提高回到全劑量。其在2403 mg/日全劑量時以正常之肝酶完成研究。
在暫時停止藥物之後的一些病例中，7個病人進行永久之吡非尼酮劑量減少；到研究完成時，3個病人接受801 mg/日而4個病人接受1602 mg/日。除一個病人以外，未對此等病人嘗試以更高劑量再激發。經再激發之病人接受2403 mg/日之全劑量，但該劑量隨後由於ALT水準之2級升高復發而減少。7個病人皆以各轉胺酶之消退完成研究，只有一個病人在研究完成時具有1級升高。
一個病人由於AST及/或ALT水準之肝功能試驗異常而停止治療。此病人之劑量最初減少至1602 mg/日，接著停止，且接著以1602 mg/日重新開始。然而，對此病人永久停止治療，因為肝功能試驗中AST 2級 升高與ALT 3級升高重合。
在肝功能試驗升高未記錄為不良事件之3個病人中，1個在基線具有AST及ALT 1級升高，且在最後記錄之評估時經歷AST之1級升高。此病人在AST及/或ALT水準2級升高之後未接受劑量修飾。具有2級轉胺酶升高之第二個病人由於急性腦動脈阻塞而暫時停止治療。當劑量逐步提高回到2403 mg/日時轉胺酶水準恢復正常，且該病人在全劑量下以正常轉胺酶完成研究。第三個病人在治療時不具有肝功能試驗異常直至第422天，接著該病人經歷2級AST升高及1級ALT升高且由於IPF而發生呼吸衰竭。呼吸衰竭當日停止研究藥物。該病人在第434天住院且在第439天因呼吸衰竭死亡。
肝功能3級異常
在吡非尼酮投藥之後4個病人發展成AST及/或ALT水準之3級肝功能異常，其皆發生AST及/或ALT增加之治療緊急不良事件。4個病人中之2個由於肝功能試驗升高而停止研究藥物。兩例中，異常均未有消退，最後記錄為2級及3級異常。另外2個病人在篩檢及/或基線處具有1級異常。1個病人停止以進行肺臟移植，彼時最後記錄值顯示1級異常。另一個病人中斷研究藥物(研究者決定)，且隨後停止研究藥物(贊助者決定)。在最後記錄值時AST及ALT升高已正常化。
上述描述僅為清楚理解之目的而提供且不應自其推測不必要之限制，因為熟習此項技術者可易見在本發明範疇內之修改。儘管已參考特定具體實例來描述方法，但熟習此項技術者將輕易地瞭解亦有執行與該等方法相關之作用的其他方式可使用。
本文所列舉之所有專利、公開案及參考文獻皆藉此以引用的方式全文併入本文中。在本案與所併入之專利、公開案及參考文獻之間相矛盾之情況下，應以本案為準。

Claims (17)

  1. 一種用於治療患有特發性肺纖維化(IPF)之病人之吡非尼酮，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記之2級異常，其中(a)該病人係以至少1600 mg/日或1602 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。
  2. 一種用於治療患有特發性肺纖維化(IPF)之病人之吡非尼酮，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記之2級異常，其中(a)該病人係以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。
  3. 如申請專利範圍第1項之用於治療病人的吡非尼酮，其中，在步驟(a)之前，該病人係以少於1600 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
  4. 如申請專利範圍第2項之用於治療病人的吡非尼酮，其中，在步驟(a)之前，該病人係以少於2400 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之用於治療病人的吡非尼酮，其中，在步驟(a)之前，停止向該病人投予吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之用於治療病人的吡非尼酮，其中，在步驟(a)之前，向該病人投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之用於治療病人的吡非尼酮，其中，在步驟(a)之前，向該病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之用於治療病人的吡非尼酮，其中該吡非尼酮係與食物一起每日投予3次。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之用於治療病人的吡非尼酮，其中該一或多種肝功能生物標記係選自由丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶及膽紅素組成之群。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之用於治療病人的吡非尼酮，其中該一或多種肝功能生物標記為丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶。
  11. 一種吡非尼酮之用途，其係用於製造供治療患有特發性肺纖維化(IPF)之病人的藥物，該病人已在吡非尼酮投藥之後顯示出一或多種肝功能生物標記之2級異常，其中(a)該病人係以至少1600 mg/日或1602 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中，在步驟(a)之前，該病人係以少於1600 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中，根據該步驟(a)，該病人係以2400 mg/日或2403 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中，在步驟(a)之前，該病人係以少於2400 mg/日之劑量加以投予吡非尼酮歷時一段時間。
  15. 如申請專利範圍第10項至第12項中任一項之用途，其中，在步驟(a)之前，停止向該病人投予吡非尼酮一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內。
  16. 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項之用途，其中，在步驟(a)之前，向該病人投予約800 mg/日或801 mg/日吡非尼酮歷時一段時間， 視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內，及視情況向該病人投予約1600 mg/日或1602 mg/日吡非尼酮歷時一段時間，視情況為約1週，或直至肝功能生物標記在正常範圍內。
  17. 如申請專利範圍第10項至第16項中任一項之用途，其中該一或多種肝功能生物標記為丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶。
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