CN102209543A - 用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗 - Google Patents

用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN102209543A
CN102209543A CN2009801444295A CN200980144429A CN102209543A CN 102209543 A CN102209543 A CN 102209543A CN 2009801444295 A CN2009801444295 A CN 2009801444295A CN 200980144429 A CN200980144429 A CN 200980144429A CN 102209543 A CN102209543 A CN 102209543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pirfenidone
days
liver function
patient
period
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801444295A
Other languages
English (en)
Inventor
W·Z·布拉德福
J·希瓦奇伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intermune Inc
Original Assignee
Intermune Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41427890&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102209543(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/428,393 external-priority patent/US7566729B1/en
Application filed by Intermune Inc filed Critical Intermune Inc
Publication of CN102209543A publication Critical patent/CN102209543A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/576—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for hepatitis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)

Abstract

提供了关于给响应吡非尼酮施用已显示出肝功能的异常生物标记的患者施用吡非尼酮的方法。该方法包括以低于完全靶剂量的剂量给患者施用吡非尼酮一段时间，随后以完全靶剂量给患者施用吡非尼酮。该方法还包括施用以完全靶剂量无减少的吡非尼酮，且施用永久减少剂量的吡非尼酮。

Description

用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗
相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年6月19日提交的，现在放弃的美国专利申请号12/488,228的优先权，所述美国专利申请号12/488,228要求于2009年4月22日提交的美国专利号7,566,729的利益，所述美国专利号7,566,729要求于2008年11月10日提交的美国临时申请序列号61/113,107的优先权，其公开内容整体引入作为参考。本申请还要求于2009年7月27日提交的美国临时申请序列号61/228,943的利益，其公开内容整体引入作为参考。
背景技术
公开内容领域
通常地，公开内容涉及用于减少与疾病和病症治疗相关的副作用的方法。更特别地，公开内容涉及用于减少与5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮（“吡非尼酮”）治疗相关的异常肝功能的方法。
相关技术简述
美国专利号3,974,281、4,042,699和4,052,509一般涉及吡非尼酮施用。全部属于Margolin且引入本文作为参考的美国专利号5,310,562、5,518,729和5,716,632涉及吡非尼酮施用。
肺纤维化可以由许多不同病状引起，包括肉瘤样病、过敏性肺炎、胶原血管病和吸入剂暴露。特发性肺纤维化（IPF）是独特实体，其特征在于呼吸困难、放射摄影异常和进行性肺功能丧失。它是不断进展的，并且携带具有2-3年的预期寿命中值的危险预后。
吡非尼酮已施用于IPF患者。在同情使用研究中，Raghu等人（“Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent，pirfenidone：results of a prospective，open-label phase II study.” Am J Respir Crit Care Med 159:1061–1069，1999）报道了吡非尼酮的施用。在血液学或血液化学中未注意到不利事件。
Nagai等人在患者中进行了吡非尼酮的非对照、标签公开的研究（“Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis.” Internal Medicine 41:1118–1123，2002）。在治疗过程中，未报道肝功能障碍、血液学异常、或变应性或休克反应。
Moises等人“A double-blind，multicenter study comparing pirfenidone and prednisone for moderate-to-severe pulmonary fibrosis.” Chest 124:116S，2003报道了吡非尼酮的施用。
Azuma等人“Double-blind，placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.” Am J Respir Crit Care Med 171:1040–1047，2005）描述了施用吡非尼酮至最高1800 mg/天的吡非尼酮，并且报道了在不利事件后逐步减少和用药物再给药（rechallenge）的方案。
异常肝功能可以表现为在肝功能的生物标记水平中的异常，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶，并且可以是药物诱导的肝损伤指示剂。参见FDA Draft Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury：Premarketing Clinical Evaluation，2007年10月。
发明概述
本发明的一个方面提供了给患者施用治疗有效剂量的吡非尼酮的方法，在用于治疗纤维化例如特发性肺纤维化（IPF）的吡非尼酮施用后，所述患者已显示出肝功能的异常生物标记。在某些实施方案中，在施用吡非尼酮的最初完全靶剂量例如约2400 mg/天或2403 mg/天后，鉴定显示出肝功能的1、2、3种或更多种生物标记的显著异常水平的患者，例如2级异常水平。在此类患者中，吡非尼酮的剂量减少或中断，直到异常生物标记水平接近或在正常范围内，这之后患者施用增加剂量的吡非尼酮，直至最初完全靶剂量。可替代地，吡非尼酮的剂量完全不减少，但继续监控肝生物标记。在另一个实施方案中，在任选的暂时剂量减少或中断后，患者施用以1602 mg/天的永久减少剂量的吡非尼酮。如本文使用的，“最初完全靶剂量”意指由美国食品与药物管理局或外国的相似机构（任选除日本外）批准的治疗有效剂量。在某些实施方案中，最初完全靶剂量是约2400 mg/天或2403 mg/天吡非尼酮，或约34 mg/kg/天（例如33-35 mg/kg/天），或2200 - 2600 mg/天吡非尼酮，或31 mg/kg/天 - 37 mg/kg/天。日总剂量每天施用一次、二次或三次。
因此，本发明提供了在吡非尼酮施用后鉴定患者已显示出肝功能2级异常后，以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮的方法。在某些实施方案中，该方法涉及继续例如2400 mg/天或2403 mg/天的完全靶剂量，而不暂时中断或减少剂量。可以继续监控患者的肝功能的生物标记。在某些实施方案中，该方法涉及（a）施用低于2400 mg/天的剂量一段时间，例如一周、两周、三周、四周、一个月、六周或两个月，随后为（b）施用2400 mg/天或2403 mg/天的剂量。在具体实施方案中，吡非尼酮在步骤（a）前暂时中断。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，和（b）施用最初完全靶剂量至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，（b）施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，和（c）施用最初完全靶剂量一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，（b）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，（c）施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，和（d）施用最初完全靶剂量一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。
可替代地，吡非尼酮以永久减少剂量例如800或801 mg/天、或1600或1602 mg/天施用于显示出肝功能2级异常的患者。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和（b）给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。
在其他实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，（b）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和（c）给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在另外其他的实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，和（b）给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。
本发明还提供了在吡非尼酮施用后鉴定患者已显示出肝功能1级异常后，以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮的方法。在某些实施方案中，该方法涉及继续例如2400 mg/天或2403 mg/天的完全靶剂量，而不暂时中断或减少剂量。可以继续监控患者的肝功能的生物标记。在某些实施方案中，该方法涉及（a）施用低于2400 mg/天的剂量一段时间，例如一周、两周、三周、四周、一个月、六周或两个月，随后为（b）施用2400 mg/天或2403 mg/天的剂量。在具体实施方案中，吡非尼酮在步骤（a）前暂时中断。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，和（b）施用最初完全靶剂量至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，（b）施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，和（c）施用最初完全靶剂量一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，（b）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，（c）施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，和（d）施用最初完全靶剂量一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。
可替代地，吡非尼酮以永久减少剂量例如800或801 mg/天、或1600或1602 mg/天施用。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和（b）给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。
在其他实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，（b）施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和（c）给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在另外其他的实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，和（b）给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。
在本文描述的任何实施方案中，任何减少剂量的吡非尼酮都可以施用一段时间：2天、3天、4天、5天、6天、一周、约两周，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。
在本文描述的任何实施方案中，患者可具有纤维变性损伤组织。此类患者是将获益于吡非尼酮施用的患者。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化、特发性间质性肺炎、自身免疫性肺疾病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房颤动、大脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管病、硬皮病、海-普二氏（Hermansky-Pudlak）综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变和/或皮肤病损。在一个实施方案中，患者患有与HIV相关的淋巴结纤维化。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化或特发性肺纤维化。在另一个实施方案中，患者是将获益于吡非尼酮施用的个人，任选条件是患者不患有特发性肺纤维化。
在某些实施方案中，肝功能的生物标记是丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶。在接受吡非尼酮的某些患者中已观察到升高的γ-谷氨酰转移酶，而无临床肝损害，并且因此单独的升高的γ-谷氨酰转移酶不一定是肝损害体征。在本文描述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除γ-谷氨酰转移酶。在另一个实施方案中，与正常上限（ULN）比较，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平是大于约2.5倍。在一个相关实施方案中，与正常上限（ULN）比较，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平是大于约2.5 – 约5倍，即“肝功能2级异常”。 在某些实施方案中，与正常上限（ULN）比较，胆红素的异常水平是大于约1.5 – 约3倍，即“肝功能2级异常”。
在某些实施方案中，肝功能的异常生物标记，例如升高的丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶和/或升高的胆红素，伴随受损肝功能的临床体征例如黄疸。
根据下述详述的回顾，与实施例结合考虑，进一步的方面和优点对于本领域普通技术人员将是显而易见的。尽管该方法容许以各种形式的实施方案，但是下文说明书包括理解为公开内容是举例说明性的具体实施方案，并且不预期使本发明限制于本文描述的具体实施方案，。
发明详述
本发明提供了在患者已用吡非尼酮治疗后，用于给已显示出肝功能生物标记的异常水平的患者施用完全治疗有效剂量的吡非尼酮的方法。因为肝功能异常可以指示药物诱发的肝损害（肝毒性），所以重要的是确定异常是反映肝损害还是仅指示有限毒性，所述有限毒性在继续服用药物时将随着时间过去消退。根据本发明，即使显示出异常肝功能的患者也可以继续服用以最初完全靶剂量的吡非尼酮，任选在中断吡非尼酮或服用以减少剂量的吡非尼酮的短时间段后。这个施用方案具有使在药物的完全靶剂量上的时间达到最大并且因此关于有利治疗效应的可能性达到最大的优点。
患者可以患有对于其吡非尼酮治疗在改善症状中可以有用的任何疾病。此类患者是将获益于吡非尼酮施用的患者。这些疾病包括但不限于：慢性阻塞性肺疾病（COPD），炎症性肺纤维化（IPF），类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风，其他关节炎病状；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；面肌疼痛综合征（MPS）；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯氏（Grave's）病；奥蒙德氏（Ormond's）病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性嗜中性白血球减少症；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动型肝炎包括肝纤维化；急性和慢性肾疾病；肾纤维化，肠激惹综合征；pyresis；再狭窄；脑型疟疾；中风和缺血性损害；神经创伤；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏（Huntington's）病；帕金森氏病；急性和慢性疼痛；变态反应，包括变应性鼻炎和变应性结膜炎；心脏肥大，慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏（Reiter's）综合征；急性滑膜炎（synoviitis）；肌肉变性，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎（tenosynoviitis）；形成疝，破裂或脱垂的椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨再吸收疾病，例如骨质疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病，例如多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；AIDS和其他病毒疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I型或II型、流感病毒、严重急性呼吸道综合征（SARS）和巨细胞病毒；和糖尿病。此外，实施方案的方法可以用于治疗增殖性病症（包括良性和恶性增生），包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、卡波济氏肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌包括转移性乳腺癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌（NSCLC）；骨转移等；疼痛病症包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛；血管发生病症包括实体瘤血管发生、眼新生血管形成和婴儿性毛细血管瘤；与环氧合酶和脂氧合酶信号途径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病状（包括水肿、发热、痛觉丧失和疼痛）；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；原生动物病。
本发明的方法任选包括鉴定接受吡非尼酮的患者中的异常肝功能，并且监控接受减少剂量的吡非尼酮的患者中肝功能的生物标记。在本文描述的任何方法中，AST和/或ALT可以升高例如至2级或3级水平。在某些实施方案中，升高至1级水平。可替代地，AST和胆红素可以升高、或AST或ALP可以升高、或AST和GGT可以升高、或ALT和胆红素可以升高、或ALT和ALP可以升高、或ALT和GGT可以升高、或胆红素和ALP可以升高、或胆红素和GGT可以升高，例如至1级、2级或3级水平。可替代地，肝功能的3种生物标记可以升高，例如ALT和AST和胆红素、或ALT和AST和ALP，至1级、2级或3级水平。在本文描述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除γ-谷氨酰转移酶。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于在吡非尼酮施用后显示出肝功能2级异常的患者：（a）施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天（例如22-24 mg/kg/天）、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天 - 26 mg/kg/天一段时间。在某些实施方案中，步骤（a）随后为（b）施用最初完全靶剂量。在其他实施方案中，继续最初完全靶剂量而无剂量的暂时减少或中断。在某些实施方案中，步骤（a）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在某些实施方案中，步骤（b）执行一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地，该方法包括在步骤（a）和/或步骤（b）过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天（例如10-12 mg/kg/天）、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天 - 15 mg/kg/天一段时间，（b）施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天（例如22-24 mg/kg/天）、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天 - 26 mg/kg/天一段时间，和（c）施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤（a）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（b）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（c）执行一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤（a）和/或步骤（b）和/或步骤（c）过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者：（a）中断吡非尼酮一段时间，（b）施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天（例如10-12 mg/kg/天）、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天 - 15 mg/kg/天一段时间，（c）施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天（例如22-24 mg/kg/天）、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天 - 26 mg/kg/天一段时间，和（d）施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤（a）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（b）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（c）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（d）执行一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤（a）和/或步骤（b）和/或步骤（c）和/或步骤（d）过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天（例如22-24 mg/kg/天）、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天 - 26 mg/kg/天一段时间，和（b）施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤（a）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在某些实施方案中，步骤（b）执行一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地，该方法包括在步骤（a）和/或步骤（b）过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天（例如10-12 mg/kg/天）、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天 - 15 mg/kg/天一段时间，（b）施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天（例如22-24 mg/kg/天）、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天 - 26 mg/kg/天一段时间，和（c）施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤（a）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（b）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（c）执行一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤（a）和/或步骤（b）和/或步骤（c）过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者：（a）中断吡非尼酮一段时间，（b）施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天（例如10-12 mg/kg/天）、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天 - 15 mg/kg/天一段时间，（c）施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天（例如22-24 mg/kg/天）、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天 - 26 mg/kg/天一段时间，和（d）施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤（a）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（b）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（c）的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤（d）执行一段时间：至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤（a）和/或步骤（b）和/或步骤（c）和/或步骤（d）过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
吡非尼酮可以以片剂或胶囊形式或任何其他口服剂型提供，并且一般配制用于口服施用。示例性胶囊制剂在WO 2007/038315（国际申请号PCT/US2006/037057）中描述。
吡非尼酮治疗可以与副作用相关，所述副作用包括光敏感性皮疹、厌食症（食欲减少）、胃部不适、恶心、胃灼热、嗜睡（嗜眠）、疲乏、上呼吸道感染、发热、阳性尿潜血、C反应蛋白质（CRP）升高、重量减轻、头痛、便秘和不适。异常肝功能也可以作为接受吡非尼酮的患者中的副作用（AE）发生。在接受吡非尼酮前，患者的基线肝功能可以是并且一般是正常的。肝功能可以通过本领域已知的各种方法进行评估，例如测量肝功能的生物标记的血液化学测试。肝功能的生物标记的例子包括但不限于，丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
丙氨酸转氨酶（ALT）也称为血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）或丙氨酸氨基转移酶（ALAT），催化氨基基团从丙氨酸到α-酮戊二酸的转移，以产生丙酮酸盐和谷氨酸盐。当肝损害时，由于ALT从损害或坏死的肝细胞渗漏到血液内，血液中的ALT水平可以升高。
天冬氨酸转氨酶（AST）也称为血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（SGOT或GOT）或天冬氨酸氨基转移酶（ASAT），催化氨基基团从天冬氨酸到α-酮戊二酸的转移，以产生草乙酸盐和谷氨酸盐。AST可以响应肝损害而增加。升高的AST也可以起因于对于其他来源的损害，包括红血细胞、心肌、骨骼肌、肾组织和脑组织。AST与ALT的比值可以用作肝损害的生物标记。
胆红素是通过肝从体内清除的血红素分解代谢物。胆红素通过肝细胞与葡糖醛酸缀合产生直接胆红素，容易从体内清除的水溶性产物。间接胆红素是未缀合的，并且直接和间接胆红素的总和构成总胆红素。升高的总胆红素可以指示肝损害。
碱性磷酸酶（ALP）水解来自各种分子的磷酸基，并且存在于衬在肝胆管内部的细胞中。血浆中的ALP水平可以响应肝损害而升高，并且在发育中的儿童和具有佩吉特氏（Paget's）病的老年患者中更高。然而，升高的ALP水平通常反映胆道系统疾病（biliary tree disease）。
关于异常肝功能的副作用级别在本文中通过表1中提供的修改的常见毒性标准（Common Toxicity Criteria）（CTC）进行限定。参见2006年8月9日由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）公布的常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events）版本3.0（CTCAE），其整体引入本文作为参考。
表1.修改的常见毒性标准
Figure 338665DEST_PATH_IMAGE002
（WNL = 在正常限度内；ULN = 正常上限）
关于肝功能的各种指示剂的ULN依赖于使用的测定、患者群体和每个实验室关于指定生物标记的标准值范围，但可以容易地由熟练从业者确定。关于健康成人群体的正常范围的示例性值在下表2中阐述。参见Cecil Textbook of Medicine，第2317-2341页，W.B. Saunders & Co.（1985）。
表2
Figure 318123DEST_PATH_IMAGE004
0级水平特征在于在正常限度内（WNL）的生物标记水平。如本文使用的，“正常”肝功能指0级副作用。如本文使用的，“异常”肝功能指1级及以上的副作用。
“1级肝功能异常”包括ALT、AST、ALP或GGT中大于ULN且是小于或等于ULN 2.5倍的升高。1级肝功能异常还包括胆红素水平大于ULN且是小于或等于ULN 1.5倍的升高。
“2级肝功能异常”包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）、或γ-谷氨酰转移酶（GGT）中是正常上限（ULN）的大于2.5倍且小于或等于5倍的升高。2级肝功能异常还包括胆红素水平是ULN的大于1.5倍且小于或等于3倍的升高。
“3级肝功能异常”包括ALT、AST、ALP或GGT中是ULN的大于5倍且小于或等于20倍的升高。3级肝功能异常还包括胆红素水平是ULN的大于 3倍且小于或等于10倍的升高。
“4级肝功能异常”包括ALT、AST、ALP或GGT中是ULN的大于20倍的升高。4级肝功能异常还包括胆红素水平是ULN的大于10倍的升高。
本公开内容提供了用于治疗具有特发性肺纤维化的患者且接受吡非尼酮的完全靶剂量的方法，其中所述完全靶剂量是每天2400或2403 mg吡非尼酮。依照该方法，具有异常肝功能的患者施用第二种剂量的吡非尼酮，其中所述第二种剂量是每天1600或1602 mg吡非尼酮，直到肝功能在正常限度内，随后给患者施用每天2400或2403 mg吡非尼酮的完全靶剂量。
本公开内容还提供了用于治疗在吡非尼酮施用后显示出肝功能的一种或多种生物标记中的1级异常的患者的方法。该方法包括以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮，或以1600 mg/天或1602 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮。优选地，患者可以接受吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化。可替代地，患者可以患有吡非尼酮施用可获益的病状。任选地，患者可以接受减少的剂量或中断治疗一段时间，并且随后重新开始吡非尼酮施用。
本文公开的方法考虑包括包含本文进一步描述的一种或多种另外任选元件、特征和步骤的任何组合的实施方案（包括实施例中描述的那些），除非另有说明。
范围在本文中可以表示为从“约”或“大约”一个具体值和/或到“约”或“大约”另一个具体值。当表达此类范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或到另一个具体值。类似地，当值通过使用先行词“约” 表示为近似值时，应当理解具体值形成另一个实施方案。
应当理解本发明提供了作为药物的吡非尼酮，其中药物的施用模式包括根据本文描述的任何治疗方法施用。
应当理解，根据就关于给患者施用吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化或给将获益于吡非尼酮施用的患者施用吡非尼酮的本发明方法的如上文所述任何治疗方案，本发明提供了用于在治疗具有特发性肺纤维化的患者或将获益于吡非尼酮施用的患者中使用的吡非尼酮。根据此类治疗方案，吡非尼酮被包装且呈递用于在治疗具有特发性肺纤维化的患者或将获益于吡非尼酮施用的患者中使用。吡非尼酮依照如上所述的治疗方案施用于患者。患者是就关于给患者施用吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化或给将获益于吡非尼酮施用的患者施用吡非尼酮的本发明方法而言如上文所述，在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的异常生物标记的患者。
特别地，本发明包括用于在治疗具有特发性肺纤维化的患者或将获益于吡非尼酮施用的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记中的1级或2级异常，其中所述患者施用以2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。任选地，在以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量施用吡非尼酮前，所述患者施用以低于2400 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
应当理解，根据就任何方法而言如上文所述的任何治疗方案，本发明提供了吡非尼酮在制备用于治疗具有特发性肺纤维化的患者或将获益于吡非尼酮施用的患者的药物中的用途。依照此类治疗方案，根据本发明的这个方面制备的药物用于治疗具有特发性肺纤维化的患者或将获益于吡非尼酮施用的患者。依照如上所述的治疗方案，如此制备的药物施用于患者。患者是就关于给患者施用吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化或给将获益于吡非尼酮施用的患者施用吡非尼酮的本发明方法而言如上文所述，在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的异常生物标记的患者。
特别地，本发明包括吡非尼酮在制备用于治疗具有特发性肺纤维化的患者或将获益于吡非尼酮施用的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记中的1级或2级异常，其中所述患者施用以2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。任选地，在以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量施用吡非尼酮前，所述患者施用以低于2400 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
关于本发明涉及用于在治疗具有特发性肺纤维化的患者中使用的吡非尼酮和吡非尼酮在制备用于治疗具有特发性肺纤维化的患者的药物中的用途的方面，以相同方式应用就涉及关于施用吡非尼酮以治疗具有特发性肺纤维化的患者的方法的本发明方面的优选实施方案而言表达的优先选择。类似地，实施例涉及用于在治疗具有特发性肺纤维化的患者中使用的吡非尼酮，且涉及吡非尼酮在制备用于治疗具有特发性肺纤维化的患者的药物中的用途，以及关于给患者施用吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化的方法。
实施例
提供下述实施例用于举例说明且不预期限制本发明的范围。
实施例1
吡非尼酮给药方案
患者通过经过15天的时期接受逐步升高剂量的吡非尼酮开始吡非尼酮治疗，直到达到完全维持剂量。具体地，从第1到7天，患者每天施用267 mg吡非尼酮的一个胶囊三次。在第8到14天过程中，患者每天接受267 mg吡非尼酮的两个胶囊三次。从第15天起，每天用267 mg吡非尼酮的三个胶囊三次治疗患者。吡非尼酮口服施用，并且每个剂量应与食物一起服用。如果患者不能进食，那么吡非尼酮剂量应与乳或果汁（排除葡萄柚汁）一起服用。
已知吡非尼酮引起光敏反应；因此，在治疗期自始至终，患者应使用具有防晒系数（SPF）50保护免于至少UV-A的防晒品。此外，患者应穿着合适衣服以使日光照射降到最低，并且可能时，避免已知引起光敏反应的其他药物。
达到完全维持剂量后，吡非尼酮每天口服施用于患者三次，以提供2403 mg吡非尼酮的日剂量。801 mg吡非尼酮的3个剂量每个各包括267 mg吡非尼酮的3个胶囊。吡非尼酮267 mg胶囊的内容物是吡非尼酮（82.15％）；交联羧甲基纤维素钠（8.15％）；微晶纤维素（7.39％）；聚维酮碘（povidine），USP，EP（1.85％）和硬脂酸镁（0.46％）。
患者用吡非尼酮治疗直到72周。某些患者治疗长于72周。在第2、4、6、12周以及在治疗期过程中其后每12周（± 2周）时，除第72周和治疗完成就诊外，检查患者且如下文步骤中详述的收集历史。
1. 收集患者历史以包括副作用（AEs）和严重副作用（SAEs）、伴随药物的使用、氧的使用、住院治疗、IPF恶化或急性呼吸代偿失调和给药的回顾。
2. 患者接受身体检查，并且测量生命体征和重量。
3. 在施用支气管扩张剂前和后，通过肺量测定法评估肺功能。测量用力肺活量（FVC）和第1秒用力呼气量（FEV1）。
4. 执行临床实验室测试，包括血液学、血清化学、关于具有分娩能力的女性的妊娠测试和用显微镜检查的尿分析。
5. 施用问卷，包括加州大学圣地亚哥分校呼吸短促问卷（University of California at San Diego Shortness of Breath Questionnaire）（UCSD SOBQ）、圣乔治医院呼吸问卷（St. George’s Hospital Respiratory Questionnaire）（SGRQ）和世界卫生组织生活质量（World Health Organization Quality of Life）（WHO QOL）问卷。在第72周后，在预定的12周就诊时仅获得UCSD SOBQ和SGRQ。
另外，从第12周开始每24周（例如，第12、36和60周），获得心电图（ECG）测量。在施用支气管扩张剂用于肺功能测试（PFT）测量前获得ECG数据。在第36周就诊时，对于所选择的患者获得药代动力学（PK）数据。
如果在基线时或在开始吡非尼酮给药直到且包括第6周后，患者经历丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）或胆红素中1级或更大的升高，那么在第8到10周之间必须获得另外的安全化学血液测试。
实施例2
响应2级肝功能测试（LFT）升高，吡非尼酮给药方案的修改
患者依照实施例1用吡非尼酮治疗。在吡非尼酮治疗过程期间，显示出异常肝功能测试结果的患者是用于剂量改变的候选者。如实施例1中所述，在治疗期过程中以预定间隔执行血清化学测试，以监控各种参数，包括肝功能的生物标记，例如丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
如果患者经历AST、ALT或胆红素中任何一种中的2级增加，那么吡非尼酮剂量减少至每天267 mg吡非尼酮的一个胶囊三次。在接受减少的吡非尼酮剂量的同时，患者经历AST、ALT和胆红素的另外监控。减少的吡非尼酮剂量继续至少直到AST、ALT和胆红素全都1级或在正常限度内（0级）。在AST、ALT和胆红素已达到1级或0级后，减少的吡非尼酮剂量可以施用一段时间。
在AST、ALT和胆红素已消退至0级或1级后的任何时间时，吡非尼酮剂量可以以与起始剂量逐步升高一致的方式再次逐步升高，直到每天6个胶囊的剂量。在AST、ALT和胆红素已消退至0级或1级后，吡非尼酮剂量也可以以与起始剂量逐步升高一致的方式再次逐步升高，直到每天9个胶囊的最大值。
任选地在逐步升高期间过程中以预定间隔执行血清化学测试，例如每周或每2周、或每3周、或每个月，以监控各种参数，包括肝功能的生物标记例如丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
实施例3
响应2级肝功能测试（LFT）升高，吡非尼酮给药的暂时中断
患者依照实施例1用吡非尼酮治疗。在吡非尼酮治疗过程期间，显示出异常肝功能测试结果的患者是用于剂量改变的候选者。如实施例1中所述，在治疗期过程中以预定间隔执行血清化学测试，以监控各种参数，包括肝功能的生物标记，例如丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
如果患者经历AST、ALT或胆红素中任何一种中的2级增加，那么吡非尼酮剂量中断。在吡非尼酮剂量中断后，患者经历AST、ALT和胆红素的另外监控。吡非尼酮给药中断至少直到AST、ALT和胆红素全都1级或在正常限度内（0级）。在AST、ALT和胆红素已达到1级或0级后，吡非尼酮剂量可以中断一段时间。
在AST、ALT和胆红素已消退至0级或1级后，如果患者已断药14天或更久，那么吡非尼酮剂量以与起始剂量逐步升高一致的方式再次逐步升高，直到每天6或9个胶囊的剂量，即1602 mg/天或2403 mg/天。可替代地，在AST、ALT和胆红素已消退至0级或1级后，吡非尼酮剂量以每天6个胶囊的剂量重新建立，即1602 mg/天，并且在1周后再次逐步升高至每天9个胶囊的最大值。
任选地在逐步升高期间过程中以预定间隔执行血清化学测试，例如每周或每2周、或每个月，以监控各种参数，包括肝功能的生物标记例如丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
实施例4
响应2级肝功能测试（LFT）升高，吡非尼酮给药方案修改至每天2个胶囊三次
患者依照实施例1用吡非尼酮治疗。在吡非尼酮治疗过程期间，显示出异常肝功能测试结果的患者是用于剂量改变的候选者。如实施例1中所述，在治疗期过程中以预定间隔执行血清化学测试，以监控各种参数，包括肝功能的生物标记，例如丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
如果患者经历AST、ALT或胆红素中任何一种中的2级增加，那么吡非尼酮剂量减少至每天267 mg吡非尼酮的二个胶囊三次，即1602 mg/天。在接受减少的吡非尼酮剂量的同时，患者经历AST、ALT和胆红素的另外监控。减少的吡非尼酮剂量继续至少直到AST、ALT和胆红素全都1级或在正常限度内（0级）。在AST、ALT和胆红素已达到1级或0级后，减少的吡非尼酮剂量可以施用一段时间。
在以1602 mg/天治疗一周后，如果在AST、ALT和胆红素已消退至0级或1级后，那么吡非尼酮剂量可以再次逐步升高至每天9个胶囊的最大值，即2403 mg。
实施例5
响应1级或2级肝功能测试（LFT）升高，不修改吡非尼酮给药方案
患者依照实施例1用吡非尼酮治疗。在吡非尼酮治疗过程期间，某些患者显示出异常肝功能测试结果。如实施例1中所述，在治疗期过程中以预定间隔执行血清化学测试，以监控各种参数，包括肝功能的生物标记，例如丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。
如果患者显示出AST、ALT或胆红素中任何一种中的1级或2级增加，那么吡非尼酮剂量对于某些患者不减少。患者继续接受2403 mg/天的完全靶剂量。在接受完全靶剂量的同时，就AST、ALT和胆红素水平监控患者。
实施例6
肝功能异常的发生率和给药方案应答
肝功能中的1级异常
在每天接受三次吡非尼酮共2403 mg/天的日总剂量的具有特发性肺纤维化的345个患者的研究中，无基线肝功能异常的49个患者在吡非尼酮施用后显示出AST或ALT水平中的1级升高。在这49个患者中，具有1级肝功能测试升高的3个患者具有AST或ALT增加的治疗引发的不利事件。在一个患者中，对于研究参与的其余部分（从第51天到第602天），研究药物剂量减少至1602 mg/天，并且1级AST或ALT异常返回到0级。对于第二个患者，研究药物剂量减少至1602 mg/天，并且随后对于研究参与的其余部分增加至2403 mg/天，并且ALT返回到0级。第三个患者具有减少至801 mg/天的研究药物剂量，最后以1602 mg/天完成研究，在这时ALT返回到0级。其余患者（46个患者）不接受剂量修改。
肝功能中的2级异常
15个患者在2403 mg/天的吡非尼酮施用后发展出AST和/或ALT水平中的2级肝功能测试异常。在15个患者中，12个已报道AST或ALT增加或肝炎的治疗引发的不利事件。关于其余3个患者，肝功能测试升高未记录为不利事件（下文讨论）。
在12个患者中，2个患者接受以2403 mg/天的完全日剂量的吡非尼酮继续施用。一个患者的肝功能测试消退到0级。另一个患者在吡非尼酮治疗前具有皮脂腺病史和1级异常，并且经历由于无关原因（皮疹和腹泻），而不是由于异常肝功能测试的剂量减少，并且以1级升高结束研究。
2个患者具有暂时的剂量减少或暂时的吡非尼酮中断，并且再次给药（rechallenge）且逐步升高回到完全剂量。他们以2403 mg/天的完全剂量完成研究，具有正常肝酶。
7个患者经历吡非尼酮的永久剂量减少，在一些情况下在药物的暂时中断后；到完成研究时，3个患者接受801 mg/天，并且4个患者接受1602 mg/天。除1个患者外，对于这些患者不尝试用更高剂量的再次给药。再次给药的患者接受2403 mg/天的完全剂量，但剂量后来由于ALT水平中的2级升高的重现而减少。所有7个患者完成研究，具有转氨酶的消退，除在研究完成时具有1级升高的1个患者外。
1个患者由于AST和/或ALT水平中的异常肝功能而中断治疗。关于这个患者的剂量最初减少至1602 mg/天，随后中断，并且随后以1602 mg/天重新开始。然而，对于这个患者，治疗永久中断，因为AST的2级升高与肝功能测试中的3级ALT升高一致。
在其肝功能测试升高未记录为不利事件的3个患者中，1个在基线时具有1级AST和ALT升高，并且在末次记录的评估时经历AST的1级升高。在AST和/或ALT水平中的2级升高后，这个患者不接受剂量改变。具有2级转氨酶升高的第二个患者具有由于急性脑动脉闭塞而暂时中断的治疗。一旦剂量逐步升高回到2403 mg/天，转氨酶水平返回到正常，并且患者以完全剂量完成研究，具有正常转氨酶。第三个患者在治疗直到第422天时不具有肝功能测试异常，随后患者经历2级AST和1级ALT升高，伴随由于IPF的呼吸衰竭。在呼吸衰竭同一天中断研究药物。患者在第434天时住院治疗，并且在第439天时由于呼吸衰竭死亡。
肝功能中的3级异常
4个患者在吡非尼酮施用后发展出AST 和/或ALT水平中的3级肝功能异常，所有患者具有AST 和/或ALT增加的治疗引发的不利事件。4个患者中的2个由于升高的肝功能测试而中断研究药物。在2种情况下，异常未消退，具有末次记录的2级和3级异常。另外2个患者在筛选和/或基线时具有1级异常。一个患者由于肺移植中断，在这时末次记录的值显示1级异常。另一个患者中止研究药物（研究者决定），并且随后中断研究药物（发起人决定）。AST和ALT升高在末次记录的值时已正常化。
前述说明书仅为了理解清晰而给出，并且应理解由其不应具有不必要的限制，因为在本发明范围内的修改对于本领域普通技术人员可以是显而易见的。尽管已参考具体实施方案描述了方法，但本领域普通技术人员将容易理解可以使用执行与该方法相关的行为的其他方式。
本文引用的所有专利、出版物和参考文献在此全部引入作为参考。在本公开内容与引入的专利、出版物和参考文献之间冲突的情况下，以本公开内容为准。

Claims (56)

1.一种施用吡非尼酮以治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化（IPF）的患者的方法，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，所述方法包括（a）给所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
2.权利要求1的方法，其包括（a）给所述患者施用以2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。
3.权利要求1或2的方法，其进一步包括在步骤（a）前，给所述患者施用以低于2400 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤（a）前，中断吡非尼酮直到肝功能的生物标记在正常限度内。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括在步骤（a）前，施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其进一步包括在步骤（a）前，施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其进一步包括在步骤（a）前，中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其进一步包括测量肝功能的一种或多种生物标记的步骤。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
12.用于在治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化（IPF）的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中（a）给所述患者施用以至少2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。
13.根据权利要求11用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，所述患者施用以低于2400 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
14.根据权利要求11或12用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
15.根据权利要求11-13中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
16.根据权利要求11-14中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
17.根据权利要求11-15中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
18.根据权利要求11-16中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
19.根据权利要求11-17中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
20.根据权利要求11-18中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其进一步包括测量肝功能的一种或多种生物标记。
21.根据权利要求11-19中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
22.吡非尼酮在制备用于治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化（IPF）的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中（a）所述患者施用以至少2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。
23.根据权利要求21的用途，其中在步骤（a）前，所述患者施用以低于2400 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
24.根据权利要求21或22的用途，其中在步骤（a）前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
25.根据权利要求21-23中任一项的用途，其中在步骤（a）前，约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
26.根据权利要求21-24中任一项的用途，其中在步骤（a）前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
27.根据权利要求21-25中任一项的用途，其中在步骤（a）前，吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
28.根据权利要求21-26中任一项的用途，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
29.根据权利要求21-27中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
30.根据权利要求21-28中任一项的用途，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
31.根据权利要求21-29中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
32.根据权利要求1的方法，其中在步骤（a）前，所述患者施用以低于1600 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
33.根据权利要求1或32的方法，其中在步骤（a）前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
34.根据权利要求1或32-33中任一项的方法，其中在步骤（a）前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
35.根据权利要求1或32-34中任一项的方法，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
36.根据权利要求1或32-35中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
37.根据权利要求1或32-36中任一项的方法，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
38.根据权利要求1或32-37中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
39.用于在治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化（IPF）的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中（a）所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
40.根据权利要求39用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，所述患者施用以低于1600 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
41.根据权利要求39或40用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
42.根据权利要求39-41中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤（a）前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
43.根据权利要求39-42中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
44.根据权利要求39-43中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
45.根据权利要求39-44中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
46.根据权利要求39-45中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
47.吡非尼酮在制备用于治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化（IPF）的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中（a）所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
48.根据权利要求47的用途，其中在步骤（a）前，所述患者施用以低于1600 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
49.根据权利要求47或48的用途，其中在步骤（a）前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
50.根据权利要求47-49中任一项的用途，其中在步骤（a）前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
51.根据权利要求47-50中任一项的用途，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
52.根据权利要求47-51中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
53.根据权利要求47-52中任一项的用途，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
54.根据权利要求47-53中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
55.前述权利要求中任一项的方法或用途，其中将获益于吡非尼酮施用的所述患者患有选自下述的病状：肺纤维化、特发性间质性肺炎、自身免疫性肺疾病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房颤动、大脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管病、硬皮病、海-普二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变、皮肤病损和与HIV相关的淋巴结纤维化。
56.前述权利要求中任一项的方法或用途，其中将获益于吡非尼酮施用的所述患者患有选自下述的病状：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、炎症性肺纤维化（IPF）、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、痛风、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、面肌疼痛综合征（MPS）、志贺氏菌病、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、克罗恩氏病、银屑病、湿疹、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、奥蒙德氏病、自身免疫性胃炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、胰囊性纤维化、慢性活动型肝炎、急性和慢性肾疾病、肾纤维化、肠激惹综合征、pyresis、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损害、神经创伤、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、变态反应、心脏肥大、慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、莱特尔氏综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、形成疝、破裂或脱垂的椎间盘综合征、骨硬化症、血栓形成、矽肺、肺肉瘤病、骨再吸收疾病、癌症、移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病、AIDS、带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸器官综合征（SARS）、巨细胞病毒和糖尿病。
CN2009801444295A 2008-11-10 2009-11-09 用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗 Pending CN102209543A (zh)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11310708P 2008-11-10 2008-11-10
US61/113107 2008-11-10
US12/428,393 US7566729B1 (en) 2008-11-10 2009-04-22 Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US12/428393 2009-04-22
US48822809A 2009-06-19 2009-06-19
US12/488228 2009-06-19
US22894309P 2009-07-27 2009-07-27
US61/228943 2009-07-27
US12/553292 2009-09-03
US12/553,292 US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-09-03 Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
PCT/US2009/063702 WO2010054294A1 (en) 2008-11-10 2009-11-09 Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102209543A true CN102209543A (zh) 2011-10-05

Family

ID=41427890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801444295A Pending CN102209543A (zh) 2008-11-10 2009-11-09 用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗

Country Status (39)

Country Link
US (9) US7635707B1 (zh)
EP (4) EP2505199A1 (zh)
JP (3) JP2012508253A (zh)
KR (1) KR101699501B1 (zh)
CN (1) CN102209543A (zh)
AP (1) AP2011005740A0 (zh)
AT (1) ATE503480T1 (zh)
AU (3) AU2009313302B2 (zh)
BR (1) BRPI0921022A2 (zh)
CA (2) CA2709997C (zh)
CL (1) CL2011000966A1 (zh)
CO (1) CO6382132A2 (zh)
CU (1) CU20110100A7 (zh)
CY (2) CY1111595T1 (zh)
DE (1) DE602009000986D1 (zh)
DK (2) DK2191831T3 (zh)
EA (1) EA022482B1 (zh)
EC (1) ECSP11011039A (zh)
ES (3) ES2387421T3 (zh)
GE (1) GEP201706719B (zh)
HK (3) HK1153668A1 (zh)
HR (2) HRP20110478T1 (zh)
IL (1) IL212064A (zh)
MA (1) MA32880B1 (zh)
ME (1) ME01189B (zh)
MX (1) MX2011004904A (zh)
MY (1) MY159353A (zh)
NI (1) NI201100091A (zh)
PE (1) PE20110683A1 (zh)
PL (2) PL2343070T3 (zh)
PT (2) PT2343070E (zh)
RS (2) RS51787B (zh)
SI (2) SI2343070T1 (zh)
SM (2) SMT201100030B (zh)
SV (1) SV2011003897A (zh)
TN (1) TN2011000217A1 (zh)
TW (2) TW201341361A (zh)
WO (1) WO2010054294A1 (zh)
ZA (1) ZA201102411B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110248646A (zh) * 2016-11-11 2019-09-17 细胞治疗技术合伙股份有限公司 包含吡非尼酮的缓释组合物用于治疗和逆转人脂肪性肝炎(nafld/nash)的药物用途
CN111278463A (zh) * 2017-08-12 2020-06-12 艾葳生物科技有限公司 多激酶抑制剂及其在生殖道和消化道纤维化中的用途
WO2021057599A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳先进技术研究院 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用
CN112839652A (zh) * 2018-08-15 2021-05-25 艾葳生物科技有限公司 VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途
CN114588154A (zh) * 2015-02-05 2022-06-07 纪念斯隆凯特林癌症中心 用于治疗水肿的组合物和方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US20100190731A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Jeff Olgin Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders
US7816383B1 (en) 2009-12-04 2010-10-19 Intermune, Inc. Methods of administering pirfenidone therapy
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
DK2670242T3 (da) 2011-01-31 2022-05-02 Avalyn Pharma Inc Aerosolpirfenidon- og pyridonanalogforbindelser og anvendelser deraf
JP5259026B1 (ja) * 2011-10-13 2013-08-07 三井化学株式会社 高分子圧電材料、およびその製造方法
JP2015506944A (ja) * 2012-01-18 2015-03-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｇｆ１９修飾薬を使用する方法
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
CA2819967C (en) * 2012-08-31 2016-03-22 Intermune, Inc. Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9682071B2 (en) 2013-03-15 2017-06-20 Intermune, Inc. Methods of improving microvascular integrity
EP3091976A4 (en) 2014-01-10 2017-10-11 Genoa Pharmaceuticals Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
CA2936245A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-aryl pyridinones
DK3122349T3 (da) * 2014-03-25 2022-02-14 Leading Biosciences Inc Sammensætninger til behandling af autodigestion
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
MA41544A (fr) * 2015-02-19 2017-12-26 Novartis Ag Dosages de panobinostat pour le traitement du myélome multiple
CN108289883A (zh) * 2015-12-11 2018-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 维莫德吉与吡非尼酮联合疗法
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
WO2018026442A1 (en) * 2016-08-01 2018-02-08 The Regents Of The University Of California Small molecule inhibition for preventing or treating fibrotic diseases
MX366086B (es) 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
CA3160410A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077068A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Intermune, Inc. Method of providing pirfenidone therapy to a patient

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000828A (en) 1907-07-25 1911-08-15 Pierre Lorillard Conveyer.
US4042699A (en) 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
US4052509A (en) 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
CA1049411A (en) 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
CA1244894A (en) 1985-09-27 1988-11-15 William A. Cole Low voltage class b amplifier with low value decoupling capacitors
JPH02215719A (ja) 1989-02-15 1990-08-28 Yamauchi Akitomo 線維化病変組織の修復並びに線維化病変の阻止剤
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
US6956044B1 (en) * 2000-02-21 2005-10-18 Margolin Solomon B Compositions and methods for treatment of epilepsy
SE0101762D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
PL372928A1 (en) 2002-04-10 2005-08-08 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of osteoprotegerin for the treatment and/or prevention of fibrotic disease
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
US20070072181A1 (en) 2003-02-28 2007-03-29 Blatt Lawrence M Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
WO2005011047A2 (en) 2003-04-09 2005-02-03 Mano Dorsey Judd Virtual antenna technology (vat) and applications
CA2525184C (en) 2003-05-09 2012-10-30 Centocor, Inc. Il-23p40 specific immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
JP2007525188A (ja) 2003-05-16 2007-09-06 インターミューン インコーポレイテッド 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法
US20070092488A1 (en) 2003-05-16 2007-04-26 Intermune Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
US20070053877A1 (en) 2003-08-21 2007-03-08 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
CN1266144C (zh) 2003-09-01 2006-07-26 上海凯曼生物科技有限公司 黄芩甙和黄芩甙元的用途和剂型
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
CA2544924A1 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Centocor, Inc. Methods and compositions for treating mcp-1 related pathologies
CA2545813C (en) 2003-11-14 2011-01-04 Shanghai Genomics, Inc. The derivatives of pyridone and use thereof
WO2005067963A1 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
DE10394357T5 (de) * 2003-12-30 2007-03-08 Council Of Scientific & Industrial Research Oro-dentale-Kräuterpflegezusammensetzung und Verfahren zur Herstellung derselben
WO2005091853A2 (en) 2004-02-27 2005-10-06 Centocor, Inc. Methods and compositions for treating il-13 related pathologies
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
WO2005110478A2 (en) 2004-04-13 2005-11-24 Intermune, Inc. Combination therapy for treating fibrotic disorders
US20060037057A1 (en) 2004-05-24 2006-02-16 Sharp Laboratories Of America, Inc. Method and system of enabling trick play modes using HTTP GET
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AR051444A1 (es) 2004-09-24 2007-01-17 Centocor Inc Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos
US20060246070A1 (en) 2004-09-30 2006-11-02 Heavner George A Methods and compositions for treating renal cell carcinoma related pathologies
JP2008515893A (ja) 2004-10-05 2008-05-15 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 肺線維症を処置するためのｔａｆｉ阻害剤およびそれらの使用
EP1812077A4 (en) 2004-10-27 2009-12-02 Medimmune Inc MODULATORS OF EPHA2 AND EPHRINA1 FOR TREATING A FIBROSIS-ASSOCIATED DISEASE
WO2006050058A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 The General Hospital Corporation Methods of detection and therapy of inflamed tissues using immune modulation
US20090110633A1 (en) 2005-03-14 2009-04-30 Shiladitya Sengupta Nanocells for Diagnosis and Treatment of Diseases and Disorders
WO2006105538A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Centocor, Inc. Methods and compositions for treating il-21 related pathologies
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
JP2008540345A (ja) 2005-04-29 2008-11-20 セルジーン・コーポレーション １−（５−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（１ｈ−インダゾール−３−イル））−３−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンの固体形態
PT1928454E (pt) 2005-05-10 2014-12-04 Intermune Inc Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
US20090131312A1 (en) 2005-05-18 2009-05-21 Lawrence Blatt Non-natural chemokine receptor ligands and methods of use thereof
RU2007142523A (ru) 2005-05-18 2009-06-27 БИОГЕН ИДЕК Инк. (US) Способы лечения фиброзных состояний
EP2305697A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
US20110059069A1 (en) 2005-09-22 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc Gapr-1 Methods
NZ591443A (en) * 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
EP1951233B1 (en) 2005-10-31 2012-03-28 Intermune, Inc. Pirfenidone/toll-like receptor (tlr) agonist compositions and methods for using them to stimulate production of granulocyte colonizing stimulating factor (g-csf)
AU2006318428A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
US20070203202A1 (en) 2005-12-02 2007-08-30 Robinson Cynthia Y Methods of reducing adverse events associated with pirfenidone therapy
BRPI0709950A2 (pt) 2006-04-13 2011-08-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd uso de bosentan na preparação de um medicamento para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática em estágio precoce e uso de antagonista do receptor endotelin
US20080003635A1 (en) 2006-06-12 2008-01-03 Intermune, Inc. High Throughput Collagen Synthesis Assay
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
JP5220025B2 (ja) 2006-12-04 2013-06-26 プロメディオール， インコーポレイテッド 線維症疾患を処置するための併用療法
US20090136512A1 (en) 2007-03-30 2009-05-28 Peter Bugelski CXCL13 Antagonists and Their Use for the Treatment of Inflammatory Diseases
AU2007201663A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Nautilus Biotech Oral dosage formulations of protease resistant polypeptides
CA2583716A1 (en) 2007-04-18 2008-10-18 Nautilus Biotech Oral dosage formulations of protease resistant polypeptides
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US20080287508A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Intermune, Inc. Altering pharmacokinetics of pirfenidone therapy
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US7566729B1 (en) * 2008-11-10 2009-07-28 Intermune, Inc. Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077068A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Intermune, Inc. Method of providing pirfenidone therapy to a patient

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114588154A (zh) * 2015-02-05 2022-06-07 纪念斯隆凯特林癌症中心 用于治疗水肿的组合物和方法
CN110248646A (zh) * 2016-11-11 2019-09-17 细胞治疗技术合伙股份有限公司 包含吡非尼酮的缓释组合物用于治疗和逆转人脂肪性肝炎(nafld/nash)的药物用途
CN111278463A (zh) * 2017-08-12 2020-06-12 艾葳生物科技有限公司 多激酶抑制剂及其在生殖道和消化道纤维化中的用途
CN112839652A (zh) * 2018-08-15 2021-05-25 艾葳生物科技有限公司 VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途
WO2021057599A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 深圳先进技术研究院 吡非尼酮在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
SV2011003897A (es) 2011-08-09
MY159353A (en) 2016-12-30
US7635707B1 (en) 2009-12-22
US20160250198A1 (en) 2016-09-01
HK1145138A1 (en) 2011-04-08
TW201020232A (en) 2010-06-01
PE20110683A1 (es) 2011-10-20
PT2191831E (pt) 2011-05-24
US20120077850A1 (en) 2012-03-29
HRP20110478T1 (hr) 2011-07-31
AU2010212371A1 (en) 2010-09-09
SMT201500088B (it) 2015-05-05
EP2191831A1 (en) 2010-06-02
HRP20141224T1 (en) 2015-03-27
US20140073673A1 (en) 2014-03-13
CU20110100A7 (es) 2012-01-31
CY1111595T1 (el) 2015-10-07
WO2010054294A1 (en) 2010-05-14
HK1153668A1 (zh) 2012-04-05
US20180200242A1 (en) 2018-07-19
US20110263656A1 (en) 2011-10-27
AP2011005740A0 (en) 2011-06-30
ECSP11011039A (es) 2011-07-29
EP2505199A1 (en) 2012-10-03
JP2015007132A (ja) 2015-01-15
RS53721B1 (en) 2015-04-30
ES2578715T3 (es) 2016-07-29
ZA201102411B (en) 2014-06-25
CA2765402A1 (en) 2010-05-14
HK1176002A1 (zh) 2013-07-19
DK2191831T3 (da) 2011-06-20
AU2010212371B2 (en) 2010-12-23
ATE503480T1 (de) 2011-04-15
PL2191831T3 (pl) 2011-09-30
KR101699501B1 (ko) 2017-01-24
AU2009313302A1 (en) 2010-05-14
US20170100381A1 (en) 2017-04-13
US20190060299A1 (en) 2019-02-28
MX2011004904A (es) 2011-06-16
SMT201100030B (it) 2011-09-09
CL2011000966A1 (es) 2011-08-19
EP2343070A1 (en) 2011-07-13
IL212064A0 (en) 2011-06-30
GEP201706719B (en) 2017-08-25
TWI419877B (zh) 2013-12-21
BRPI0921022A2 (pt) 2015-12-29
JP2012193193A (ja) 2012-10-11
PL2343070T3 (pl) 2015-04-30
EP2343070B1 (en) 2014-10-15
JP2012508253A (ja) 2012-04-05
DE602009000986D1 (de) 2011-05-12
EP2500019A1 (en) 2012-09-19
ES2525543T3 (es) 2014-12-26
DK2343070T3 (en) 2015-01-05
MA32880B1 (fr) 2011-12-01
RS51787B (en) 2011-12-31
EP2500019B1 (en) 2016-04-06
CY1115862T1 (el) 2017-01-25
PT2343070E (pt) 2015-01-14
ES2387421T3 (es) 2012-09-21
CA2709997C (en) 2012-03-27
AU2011200385A1 (en) 2011-02-17
EP2191831B1 (en) 2011-03-30
TN2011000217A1 (en) 2012-12-17
NI201100091A (es) 2011-11-03
AU2009313302B2 (en) 2011-01-06
EA022482B1 (ru) 2016-01-29
IL212064A (en) 2016-06-30
US8592462B2 (en) 2013-11-26
US20170333411A1 (en) 2017-11-23
CO6382132A2 (es) 2012-02-15
EA201170669A1 (ru) 2011-10-31
ME01189B (me) 2011-12-31
TW201341361A (zh) 2013-10-16
AU2011200385B2 (en) 2013-04-18
US8609701B2 (en) 2013-12-17
SI2191831T1 (sl) 2011-07-29
SI2343070T1 (sl) 2015-01-30
KR20110094295A (ko) 2011-08-23
CA2709997A1 (en) 2010-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102209543A (zh) 用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗
US7566729B1 (en) Modifying pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
Marso et al. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis
CN105473144A (zh) 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
US20190314351A1 (en) Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
AU2012205256B2 (en) Pirfenidone Treatment for Patients with Atypical Liver Function
EP4149462A1 (en) Administration of gut-selective jak3 inhibitor
CN102791265A (zh) 决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于胺碘酮停止后不久给药的药物中的用途
Undas The first impact factor for the" Polish Archives of Internal Medicine": June 2012
Khan Statin Controversies
GIBSON et al. 16. Impact upon angiographic disease progression following step drug therapy in normolipidaemic patients: results of the Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP)
Reddymasu et al. Are There Any Motility Disturbances in Eosinophilic Esophagitis?: 68

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1162930

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20111005

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1162930

Country of ref document: HK