CN108289883A - 维莫德吉与吡非尼酮联合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及给有需要的患者施用维莫德吉与吡非尼酮的方法。

Description

维莫德吉与吡非尼酮联合疗法

相关申请的交叉引用

本申请要求在35USC§119中的2015年12月11日提交的美国临时申请号62/266,252的权益和优先权，该文献的内容通过引用以其完整的形式并入。

背景

吡非尼酮(Pirfenidone)是具有185.23道尔顿分子量的小分子，其化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纤维变性特性并且已经研究了针对患有多种纤维变性病症的患者的治疗有益性。在几个国家中经批准其用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。

维莫德吉(Vismodegib)是具有421.30道尔顿分子量的小分子，其化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-吡啶-2-基苯基)-4-甲基磺酰基苯甲酰胺。维莫德吉是hedgehog途径抑制剂，指示其用于治疗具有转移性基底细胞癌或局部晚期基底细胞癌的成年人，所述癌症在术后复发或所述成年人不是手术的候选者并且也不是放射的候选者。在欧洲、加拿大和美国，将其批准用于治疗基底细胞癌，商品名为未批准维莫德吉用于治疗IPF。

概述

本文提供了方法，其包含给患者施用：(i)总每日用量为约100mg/天-约200mg/天的维莫德吉；和(ii)任选地与食物一起的总每日用量至少为1600mg/天-约3000mg/天的吡非尼酮。所述食物可以为膳食。在一些情况中，以约1800mg/天施用吡非尼酮。在多种情况中，以约2300mg/天-约2500mg/天或约2400mg/天或2403mg/天施用吡非尼酮。可以分2次或3次分次剂量施用吡非尼酮。可以将吡非尼酮作为胶囊剂施用。可以将吡非尼酮作为片剂施用。可以与膳食一起或在膳食后30分钟内施用吡非尼酮。可以将维莫德吉作为胶囊剂施用。可以在禁食条件下施用维莫德吉。可以将维莫德吉与食物一起施用。在一些情况中，以约145mg/天-155mg/天施用维莫德吉。在一些情况中，以约150mg/天施用维莫德吉。在一些情况中，将维莫德吉作为单剂量施用。在一些情况中，该方法还包含施用总每日用量至少为1600mg/天-约3000mg/天的吡非尼酮至少4周，然后施用维莫德吉与吡非尼酮。在一些情况中，用总每日用量至少为1600mg/天-约3000mg/天的吡非尼酮将患者治疗至少24周，然后施用维莫德吉。

在本文公开的方法中，所述患者可以患有特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性支气管炎、慢性肺移植排斥、硬皮病、原发性局灶性节段性肾小球硬化症(FSGC)或膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、系统性硬化症中的间质性肺病、肺纤维化病症、自身免疫性肺病、良性前列腺增生、冠状动脉或心肌梗死、心房颤动、脑梗死、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管疾病、硬皮病、海-普二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默病、糖尿病视网膜病变或皮肤损伤、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎病症；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；面肌疼痛综合征(MPS)；细菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯氏病；奥蒙德病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性中性粒细胞减少症；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性或慢性肾疾病；肾纤维化；糖尿病肾病；肠易激综合征；轻瘫；再狭窄；脑型疟疾；中风或缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性或慢性疼痛；变态反应，包括变态反应性鼻炎或变态反应性结膜炎；心脏肥大、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔综合征；急性滑膜炎；肌肉变性、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；脱垂性、破裂性或脱出性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨质吸收疾病，例如骨质疏松症或多发性骨髓瘤-相关骨障碍；癌症，包括但不限于转移性乳癌、结肠直肠癌、恶性黑色素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自身免疫病，例如多发性硬化、狼疮或纤维肌痛；AIDS或其它病毒疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I型或II型、流感病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)或巨细胞病毒；或糖尿病、增殖性障碍(包括良性或恶性增生)、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、卡波西肉瘤、转移性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑色素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移；疼痛障碍，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生成障碍，包括实体瘤血管发生、眼新生血管形成或婴儿性毛细血管瘤；与环加氧酶或脂氧合酶信号传导途径相关的病症，包括与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病症(包括水肿、发热、镇痛或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；或原生动物病。在多种情况中，所述患者患有纤维变性病症。在一些情况中，所述患者患有IPF。

对于本文公开的方法，在开始疗法前，患者可以展示出预测的用力肺活量(％FVC)百分比为约90％或以下。在一些情况中，％FVC为约80％或以下，或者约50％-约80％。在多种情况中，在开始疗法前，患者展示出一秒钟用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比为约0.70或以上，约0.75或以上，或者约0.80或以上。在一些情况中，在开始疗法前，患者被诊断为肺纤维化，任选为IPF，至少6个月，并且任选少于48个月。在多种情况中，在开始疗法前，患者展示出弥散量(％DLco)范围为约30％-约90％。

详细描述

在本文公开的组合方法中，例如，可以通过口服或肺内施用递送维莫德吉，并且例如可以通过口服或肺内施用递送吡非尼酮。在一些实施方案中，可以通过口服施用递送维莫德吉，并且可以通过口服或肺内施用递送吡非尼酮。在一些实施方案中，可以通过口服施用递送维莫德吉，并且可以通过口服施用递送吡非尼酮。

组合方法

本文公开的方法提供了给患者施用吡非尼酮和维莫德吉的组合。在一些实施方案中，通过不同施用途径施用维莫德吉和吡非尼酮，例如，通过肺内施用吡非尼酮，并且通过口服施用维莫德吉。

在一些实施方案中，将吡非尼酮与食物例如膳食一起施用。可以将维莫德吉在禁食条件下施用或与食物一起施用。

在多种实施方案中，与未根据所提供的方法接受施用于患者的吡非尼酮和维莫德吉相比，本文提供的方法导致对患者的治疗或安全有益性提高。在一些情况中，所述方法提供了增加的治疗有益性。治疗有益性的测定可以是临床终点。例如，％用力肺活量(FVC)，即一秒钟用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比(FEV1/FVC)或存活率是通常在IPF临床研究中评价的临床终点。正如易于理解的，对于其它疾病的其它临床终点可以用于评价增加的治疗有益性。安全有益性的测定可以是一种或多种不良事件的发生率。

在一些实施方案中，吡非尼酮和维莫德吉的组合可以用于治疗患者。该患者可以患有吡非尼酮疗法可以用于改善症状的任何疾病或病症。例如，所述患者患有纤维变性障碍，例如肺、肾、肝、心脏或其它器官的纤维变性障碍；炎性疾病；自身免疫病；或伴随来自例如梗死、感染、癌症、硬化等的组织损伤的纤维化。已知吡非尼酮具有抗纤维变性和抗炎活性。例如，所述患者患有特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性支气管炎、慢性肺移植排斥、硬皮病、原发性局灶性节段性肾小球硬化症(FSGC)或膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、系统性硬化症中的间质性肺病、肺纤维化病症、自身免疫性肺病、良性前列腺增生、冠状动脉或心肌梗死、心房颤动、脑梗死、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管疾病、硬皮病、海-普二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默病、糖尿病视网膜病变或皮肤损伤、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎病症；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；面肌疼痛综合征(MPS)；细菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯氏病；奥蒙德病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性中性粒细胞减少症；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性或慢性肾疾病；肾纤维化；糖尿病肾病；肠易激综合征；轻瘫；再狭窄；脑型疟疾；中风或缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性或慢性疼痛；变态反应，包括变态反应性鼻炎或变态反应性结膜炎；心脏肥大、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔综合征；急性滑膜炎；肌肉变性、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；脱垂性、破裂性或脱出性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨质吸收疾病，例如骨质疏松症或多发性骨髓瘤-相关骨障碍；癌症，包括但不限于转移性乳癌、结肠直肠癌、恶性黑色素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自身免疫病，例如多发性硬化、狼疮或纤维肌痛；AIDS或其它病毒疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I型或II型、流感病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)或巨细胞病毒；或糖尿病、增殖性障碍(包括良性或恶性增生)、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、卡波西肉瘤、转移性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑色素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移；疼痛障碍，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生成障碍，包括实体瘤血管发生、眼新生血管形成或婴儿性毛细血管瘤；与环加氧酶或脂氧合酶信号传导途径相关的病症，包括与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病症(包括水肿、发热、镇痛或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；或原生动物病。例如，IPF和硬皮病(或系统性硬化症)相关的间质性肺病(SSc-ILD)共有重叠的病理学途径，最显著地为成纤维细胞活化和增殖、纤维发生细胞因子和生长因子表达以及进行性间质性纤维化。IPF和SSc-ILD还具有共同的生物标记，包括CCL18、SP-A、SP D、KL 6、ICAM-1、VCAM 1、CCL 2、YKL-40和vWF。在实施例的实施方案中，患者为患有纤维变性病症的患者，例如特发性肺纤维化(IPF)。

在一些情况中，选择或诊断或鉴定具有如下标准的一种或多种的患者：(1)一秒钟用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比或FEV1/FVC大于0.80；(2)预测的FVC百分比(％FVC)为90％或以下，例如范围为50％-90％，包括两个端点；和(3)自诊断为IPF以来的时间至少为6个月并且至多为48个月。可选择的是，在本发明的这些方面，选择或诊断或鉴定具有预测的FVC百分比(％FVC)为80％或以下的患者。可选择的是，在本发明的这些方面，选择或诊断或鉴定具有以下情形的患者：(1)％FVC为90％或以下或者80％或以下；和(2)不存在或临界阻塞性生理学情况，如根据一秒钟用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比(FEV1/FVC)确定的，其大于或等于0.70，或者大于或等于0.75，或者大于或等于0.80，或者0.70与0.80之间的任意数值。另外关注的是展示出如下情形的患者：(i)预测的用力肺活量百分比(％FVC)为约80％或以下，并且任选地还展示出：(ii)一秒钟用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比为约0.70或以上，或者0.80或以上。在多种情况中，患者展示出：(i)预测的用力肺活量百分比(％FVC)为90％或以下，或者80％或以下；和任选地(ii)一秒钟用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比为约0.70或以上，或者0.80或以上。任选地，在这些实施方案的一些或任意者中，％FVC在约50％-80％范围。在一些或任意的实施方案中，患者被诊断为肺纤维化，任选为IPF，至少6个月，并且任选少于48个月。在一些或任意的实施方案中，任选地，还选择展示出弥散量百分比(％DLco)为约90％或以下的患者，例如范围为30％-90％或30％-60％，包括两个端点。在一些或任意的实施方案中，FEV1/FVC之比大于0.75，或者在一些情况中大于0.9。在一些或任意的实施方案中，％FVC小于75％、70％、65％或60％。在一些或任意的实施方案中，％Dlco小于90％、80％、70％、60％或50％或小于40％。在大部分情况中，患者通过高分辨率计算体层成像(HRCT)扫描、任选与通过手术肺活检的证据一起被诊断为IPF。

如本文使用，术语“不良事件”和“不良反应”是指接受吡非尼酮疗法的患者中任意不利的、有害的或病理性的改变，正如根据在治疗期间和治疗后期间在患者中发生的体征、症状和/或临床显著的实验室异常所指示的，与疑似原因无关。可以通过本文公开的方法减少的具体AEs包括但不限于恶心、心嘈、头痛、嗜睡、光敏感性、神经系统障碍和眩晕。可以减少的其它具体AEs包括上呼吸道感染、尿道感染、厌食、食欲降低、失眠、味觉障碍(gysgeusia)、热潮红、呼吸困难、咳嗽、腹泻、疹、胃食管返流疾病、呕吐、腹胀、腹部不适、腹痛、胃部不适、胃炎、肠胃胀气、瘙痒、红斑(erthema)、皮肤干燥、红斑疹、斑疹、痒疹、肌痛、关节痛、无力、非心脏性胸痛和晒伤。

在一些实施方案中，所述食物为具有足够热量和脂肪含量的固体食物，其无法快速溶解和在胃中吸收。因此，在一些实施方案中，所述食物为零食或膳食，例如早餐、午餐或晚餐。在一些实施方案中，所述食物为高脂肪和/或高热量膳食。

如本文使用，术语“与食物一起”或“喂食条件”通常被理解为是指在基本上与进食相同的时间或进食后即刻施用药物的条件。术语“不与食物一起”、“禁食”、“禁食条件”或“空腹时”被定义为是指在施用药物前至少30分钟不进食的条件。在一些实施方案中，在施用药物前不进食约10小时、约8小时、约6小时、约4小时或约2小时。

维莫德吉在与吡非尼酮组合施用时可以在吡非尼酮之前或之后或同时服用。

给药和制剂

吡非尼酮

在一些实施方案中，所施用的吡非尼酮用量为至少800mg/天、至少1600mg/天、至少1800mg/天或至少2400或2403mg/天。吡非尼酮的总给药量为约1600mg/天-约3800mg/天，或者约1600mg/天-约4800mg/天。可以将该剂量在全天内分成2次或3次剂量或以单一每日剂量给予。在一些情况中，分3次剂量施用吡非尼酮。

关注用于公开方法的治疗剂的总每日用量的具体用量包括约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2670mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2937mg、约2950mg、约3000mg、约3050mg、约3100mg、约3150mg、约3200mg、约3204mg、约3250mg、约3300mg、约3350mg、约3400mg、约3450mg、约3471mg、约3500mg、约3550mg、约3600mg、约3650mg、约3700mg、约3738mg、约3750mg和约3800mg。使用这些用量作为端点的任意和所有范围也被涵盖；例如，每日施用量范围可以为约1600mg/天-约4000mg/天，或约1700mg/天-约2500mg/天，或约1800mg/天-约2500mg/天，或约2300mg/天-约2500mg/天。

可选择的是，可以将吡非尼酮的剂量作为以mg/kg测定的剂量施用。所关注的公开的治疗剂的mg/kg剂量包括约1mg/kg-约40mg/kg。以mg/kg计的特定的剂量范围包括约1mg/kg-约20mg/kg、约5mg/kg-约20mg/kg、约10mg/kg-约20mg/kg、约10mg/kg-约30mg/kg，和约15mg/kg-约25mg/kg。剂量的其它特定范围包括约1mg/kg-约35mg/kg。关注的特定剂量包括约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg、约30mg/kg、约31mg/kg、约32mg/kg、约33mg/kg、约34mg/kg、约35mg/kg、约36mg/kg、约37mg/kg、约38mg/kg、约39mg/kg、约40mg/kg。

吡非尼酮给药可以每日1次或2次或3次，其中每个剂量有一个或多个单位。在一些实施方案中，将吡非尼酮的每日有效摄取量作为1、2、3、4、5、6或更多剂量在整天内的适合间隔单独施用。在一些实施方案中，每个剂量包含1、2、3或更多单位剂型。例如，在一些实施方案中，将一个或多个单位施用于个体一次或多次/天。在一些实施方案中，将一个或多个单位施用于个体2次/天。在一些实施方案中，将一个或多个单位施用于个体3次/天。在一些实施方案中，将1个单位施用3次/天。在一些实施方案中，将2个单位施用3次/天。在一些实施方案中，将3个单位施用3次/天。在一些实施方案中，在整天内作为多个剂量间隔施用吡非尼酮，并且每个剂量包含治疗有效量的吡非尼酮。在一些实施方案中，将吡非尼酮与食物例如膳食一起施用1次/天。在一些实施方案中，将吡非尼酮与食物一起施用2次/天。在一些实施方案中，将吡非尼酮与食物一起施用3次(三次)/天。在一些实施方案中，将吡非尼酮在进食的约5分钟内(之前或之后)或进食例如膳食后30分钟内施用。

如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为单元剂量用于人和动物个体的物理分散单元，每个单元包含预定量的吡非尼酮，经计算该用量足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物结合产生期望的作用。在一些实施方案中，单位剂型为例如丸剂、胶囊剂或片剂。在一些实施方案中，单位剂型为胶囊剂。在一些实施方案中，单位剂型中吡非尼酮的用量为约100mg-约1800mg，或约200mg-约900mg，或约100mg-约400mg。在一些实施方案中，单位剂型包含约267mg的吡非尼酮并且是胶囊剂形式。在一些实施方案中，将1、2或3粒胶囊(其各自包含约267mg的吡非尼酮)施用于患者1次、2次或3次/天(例如总每日摄取量为约534mg/天-约2403mg/天)。在一些实施方案中，单位剂型包含约200mg或267mg的吡非尼酮并且是片剂形式。在一些实施方案中，将1、2或3粒胶囊剂(其各自包含约200mg或267mg的吡非尼酮)施用于患者1次、2次或3次/天(例如总每日摄取量为约600mg/天-约2403mg/天)。

在一些情况中，将吡非尼酮配制成胶囊剂。该胶囊剂可以包含吡非尼酮的药物制剂并且包含按重量计5-30％的药学上可接受的赋形剂和70-95％的吡非尼酮。

吡非尼酮制剂在一些情况中为胶囊剂，其赋形剂包括崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂。崩解剂的实例包括琼脂、藻胶、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、粘土、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、树胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚克立林钾、藻酸钠、低取代的羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉。粘合剂的实例包括微晶纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、二代磷酸钙、三代硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、拉克替醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇。润滑剂的实例包括琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、硬脂酸镁、甘露醇、泊洛沙姆、二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠(sodium stearyl)、山梨醇、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。

在一些情况中，公开了吡非尼酮制剂，按重量计2-10％为崩解剂，2-30％为粘合剂，2-30％为填充剂，并且0.3-0.8％为润滑剂。在一些情况中，按重量计，胶囊剂的2-10％为崩解剂，2-25％为粘合剂，2-25％为填充剂，并且0.3-0.8％为润滑剂。在一些情况中，赋形剂还包括聚维酮。在多种情况中，按重量计，胶囊剂的1-4％为聚维酮。根据多种情况，胶囊剂包含100-400mg吡非尼酮。

如本文所用，崩解剂是指琼脂、藻胶、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素、粘土、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、树胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚克立林钾、藻酸钠、低取代的羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉中的一种或多种。

如本文所用，粘合剂是指微晶纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

如本文所用，填充剂是指碳酸钙、磷酸钙、二代磷酸钙、三代硫酸钙、羧甲基纤维素钙、纤维素、糊精衍生物、糊精、右旋糖、果糖、拉克替醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖和木糖醇中的一种或多种。

如本文所用，润滑剂是指琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、硬脂酸镁、甘露醇、泊洛沙姆、二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、山梨醇、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌中的一种或多种。

如本文所用，胶囊剂是指通常安全的方便可溶的用于携带一些药物产品的包封物。在一些情况中，胶囊剂由明胶制成。其它适合的基质物质，例如具有明胶样特性的所有合成的聚合物化学物质可以用于制备吡非尼酮胶囊剂。

在多种实施方案中，吡非尼酮制剂可以是肺内剂型，例如适合于雾化或喷雾的溶液或粉末或可吸入粉末。

维莫德吉

维莫德吉的施用量为至少100mg/天、至少150mg/天或至少200mg/天。例如，维莫德吉的给药总量可以为约100mg/天-约2000mg/天。可以将该剂量分成整天内的2次或3次剂量或以单每日剂量给予。关注用于公开方法的治疗剂的每日总量的具体用量包括约100mg、约145mg、约150mg、约155mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg和约500mg。使用维莫德吉这些用量作为端点的任意和所有范围也被关注；例如，约100mg/天-约150mg/天，或约145mg/天-约155mg/天，或约200mg/天-约300mg/天，或约100mg-约500mg/天。在一些实施方案中，所施用的维莫德吉用量为约150mg。

可选择的是，可以将维莫德吉的剂量作为以mg/kg测定的剂量施用。所关注的公开治疗剂的mg/kg剂量包括约1mg/kg-约40mg/kg。以mg/kg计的剂量的特定范围包括约1mg/kg-约20mg/kg、约5mg/kg-约20mg/kg、约10mg/kg-约20mg/kg、约10mg/kg-约30mg/kg和约15mg/kg-约25mg/kg。剂量的其它特定范围包括约1mg/kg-约35mg/kg。关注的具体剂量包括约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg、约30mg/kg、约31mg/kg、约32mg/kg、约33mg/kg、约34mg/kg、约35mg/kg、约36mg/kg、约37mg/kg、约38mg/kg、约39mg/kg、约40mg/kg。

在多种实施方案中，维莫德吉制剂可以是口服剂型，其选自硬明胶胶囊剂、软明胶胶囊剂、胶囊形片剂或其组合。

吡非尼酮与维莫德吉组合

在本文所述的方法和用途中，将吡非尼酮与维莫德吉共同施用。用于任一药物的本文所述的任意范围可以彼此组合。例如，将约100-200mg/天的维莫德吉与约1600-4000mg/天的吡非尼酮一起施用，作为另一个实例，将约100mg/天-约150mg/天的维莫德吉与约2300mg/天-约2500mg/天的吡非尼酮一起施用。作为另一个实例，将约145mg/天-约155mg/天的维莫德吉与约2300mg/天-约2500mg/天的吡非尼酮一起施用。更具体地，可以将约150mg/天的维莫德吉与约2400/天或2403mg/天的吡非尼酮一起施用。

当一起施用时，可以在吡非尼酮之前或之后施用维莫德吉，例如，吡非尼酮之前约30分钟，并且可以将吡非尼酮与食物一起施用。在实施例的实施方案中，将维莫德吉与食物一起或在禁食条件下施用。例如，在进食例如膳食前约30分钟施用维莫德吉，并且将吡非尼酮与食物例如膳食一起施用。在一些实施方案中，同时施用维莫德吉和吡非尼酮。

实施例

本实施例是在具有轻度至中度特发性肺纤维化(IPF)的患者中的口服维莫德吉研究，其中在喂食条件下施用吡非尼酮，3次/天，总每日剂量为2403mg。将吡非尼酮与膳食一起或在膳食后尽快施用。将维莫德吉(150mg)口服施用，每日1次。在施用吡非尼酮前至少30分钟施用维莫德吉。

在单臂研究中治疗约20位患者。在筛选前招募的患者已经接受使用1602-2403毫克(mg)/天剂量的吡非尼酮治疗最少24周。如果招募的患者未接受使用吡非尼酮治疗，则那些患者在筛选之前和期间接受稳定的2403mg/天剂量的吡非尼酮治疗4周。

如果患者未进行研究治疗的计划剂量，则应当跳过该剂量。有规则的给药应当用接下来的计划剂量重新开始。患者不应服用任何额外的剂量来补足错过的剂量。

对于吡非尼酮：应当根据(吡非尼酮)SmPC开据背景治疗的剂量调整、向下递减和剂量中断的处方。为了概述，胃肠事件：在因胃肠副作用导致的对疗法的经历不耐受的患者中，应当提醒患者与食物一起服用药物产品。如果症状持续存在，则可以将吡非尼酮减少至1-2粒胶囊剂(267mg-534mg)2-3次/天与食物一起服用，同时重新按比例增加至推荐的作为耐受的每日剂量。如果症状持续，则可以指示患者中断治疗1-2周以使症状消退。光敏反应或疹：应当提醒经历轻度至中度光敏反应或疹的患者按照要求每日使用防晒乳，并且避免太阳暴露。可以将吡非尼酮的剂量减少至3粒胶囊剂/天(1粒胶囊剂，每日3次)。如果7天后疹持续存在，则应当中断吡非尼酮15天，同时按照与剂量按比例增加期相同的方式重新按照比例增加至推荐的每日剂量。应当指示经历重度光敏反应或疹的患者中断该剂量并且寻求医药建议。一旦疹消退，则可以重新引入吡非尼酮并且按照临床医生的决定重新按比例增加至推荐的每日剂量。肝功能：在丙氨酸和/或天冬氨酸氨基转移酶(ALT/AST)显著升高与或不与胆红素升高的事件中，应当根据Esbriet SmPC的4.4章中列出的指导原则调整吡非尼酮的剂量或中断治疗。

合格患者具有基于临床、放射学和病理学数据的IPF可靠诊断，没有可能促成其间质性肺病的替代性诊断证据或怀疑。患者满足所有如下符合本研究中招募合格的选择标准：

IPF诊断：IPF诊断≥3个月和≤6年；年龄40-80岁，包括端点；如果必要和可获得，则通过高分辨率计算体层成像(HRCT)扫描和手术肺活检(SLB)中的普通间质性肺炎(UIP)模式诊断IPF。使用在先的HRCT并且由中心阅读委员会评价；纤维变性改变程度(蜂窝样网状改变)大于HRCT扫描上肺气肿的程度；如果可利用，没有支持对于SLB、经支气管活组织检查(TBB)或支气管肺泡灌洗(BAL)可替代诊断的特征。

IPF疾病严重性和进展：预测的用力肺活量(FVC)百分比在筛选时≥50％和≤100％；在筛选时预测的一氧化碳弥散量(DLCO)百分比≥30％和≤90％；在筛选时与第1天之间的支气管扩张药前后FVC的相对改变(以升测定)必须<10％，计算如下：(筛选FVC(L)-第1天FVC(L))/(筛选FVC(L))×100％；筛选时1秒钟用力呼气量(FEV1)/FVC之比≥0.75。

从本研究中排除具有如下排除标准的任意项的患者：对研究药物赋形剂或药物自身的任意种的已知高敏感性；在先用维莫德吉或任意Hh-途径抑制剂治疗；间质性肺病的其它已知原因的证据；筛选之前4周内或筛选期间因IPF加重导致住院；筛选的6个月内预期的肺移植；非IPF的临床显著性肺病的证据；筛选时支气管扩张药后的1秒钟用力呼气量/FVC之比<0.7；与预期的<6个月的存活相关的任意临床显著性医学疾病(非IPF)，可能需要本研究期间疗法改变；IV类纽约心脏病学会慢性心力衰竭或左心室射血分数<35％的历史证据；已知目前恶性肿瘤或对于潜在恶性肿瘤的目前评价；已知的免疫缺陷，包括但不限于人免疫缺陷病毒感染，筛选时有关心电图或实验室试验的临床显著性异常(血液学、血清化学和尿分析)、已知或疑似的消化性溃疡、已知的失弛缓症、食道狭窄或足以限制吞咽口服药物能力的食道功能障碍；3个月筛选内吸烟或不情愿在本研究中避免吸烟；酒精、药物或化学物质滥用史，根据研究人员的建议，其可能损害或危及参与者完整地参与本研究；异常肝功能试验结果；肌酸酐清除率<30毫升/分钟，采用Cockcroft-Gault公式计算；妊娠或泌乳；在招募随访前4周或5个半衰期(无论哪一个更长)内用如下的任意种长期治疗(第1天/第2次随访)：免疫抑制或免疫调节疗法、长期口服皮质类固醇疗法、肺动脉高压疗法、口服伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制剂、细胞色素P450(CYP)1A2强抑制剂、CYP1A2中度诱导剂和细胞毒性、药物华法林或其它抗凝疗法，以及如果用于IPF适应证的未经批准的疗法；由研究人员评价的可能因与吡非尼酮相关的已知的副作用而显著加重的任何病症。

如果AE发生，可以根据研究人员和方案内的剂量修改指导原则调整或暂停研究药物剂量。

Claims (23)

1.方法，该方法包括给患者施用：(i)总每日用量为约100mg/天-约200mg/天的维莫德吉；和(ii)任选与食物一起的总每日用量为至少1600mg/天-约3000mg/天的吡非尼酮。

2.权利要求1的方法，其中在施用吡非尼酮之前至少30分钟施用维莫德吉。

3.权利要求1-2任一项的方法，其中以约1800mg/天施用吡非尼酮。

4.权利要求1-2任一项的方法，其中以约2300mg/天-约2500mg/天施用吡非尼酮。

5.权利要求1、2或4任一项的方法，其中以2400mg/天或2403mg/天施用吡非尼酮。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中以约145mg/天-约155mg/天施用维莫德吉。

7.权利要求1-6任一项的方法，其中以约150mg/天施用维莫德吉。

8.权利要求1-7任一项的方法，其中以2次或3次的分次剂量施用吡非尼酮。

9.权利要求1-8任一项的方法，其中将吡非尼酮配制成胶囊剂。

10.权利要求1-8任一项的方法，其中将吡非尼酮配制成片剂。

11.权利要求1-10任一项的方法，其中将维莫德吉以一次剂量施用。

12.权利要求1-11任一项的方法，其中将维莫德吉配制成胶囊剂。

13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述食物为膳食。

14.权利要求1-13任一项的方法，其中在食物之前至少30分钟施用维莫德吉。

15.权利要求13或14的方法，其中与膳食同时或在膳食后30分钟内施用吡非尼酮。

16.权利要求1-15任一项的方法，其中在禁食条件下施用维莫德吉。

17.权利要求1-15任一项的方法，其中将维莫德吉与食物一起施用。

18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述患者患有特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性支气管炎、慢性肺移植排斥、硬皮病、原发性局灶性节段性肾小球硬化症(FSGC)或膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、系统性硬化症中的间质性肺病、肺纤维化病症、自身免疫性肺病、良性前列腺增生、冠状动脉或心肌梗死、心房颤动、脑梗死、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管疾病、硬皮病、海-普二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默病、糖尿病视网膜病变或皮肤损伤、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎病症；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；面肌疼痛综合征(MPS)；细菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯氏病；奥蒙德病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性中性粒细胞减少症；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性或慢性肾疾病；肾纤维化；糖尿病肾病；肠易激综合征；轻瘫；再狭窄；脑型疟疾；中风或缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性或慢性疼痛；变态反应，包括变态反应性鼻炎或变态反应性结膜炎；心脏肥大、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔综合征；急性滑膜炎；肌肉变性、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；脱垂性、破裂性或脱出性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨质吸收疾病，例如骨质疏松症或多发性骨髓瘤-相关骨障碍；癌症，包括但不限于转移性乳癌、结肠直肠癌、恶性黑色素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自身免疫病，例如多发性硬化、狼疮或纤维肌痛；AIDS或其它病毒疾病，例如带状疱疹、单纯疱疹I型或II型、流感病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)或巨细胞病毒；或糖尿病、增殖性障碍(包括良性或恶性增生)、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、卡波西肉瘤、转移性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑色素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移；疼痛障碍，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生成障碍，包括实体瘤血管发生、眼新生血管形成或婴儿性毛细血管瘤；与环加氧酶或脂氧合酶信号传导途径相关的病症，包括与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病症(包括水肿、发热、镇痛或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；或原生动物病。

19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述患者患有纤维变性病症。

20.权利要求1-19任一项的方法，其中所述患者患有特发性肺纤维化。

21.权利要求1-20任一项的方法，还包括将总每日用量为至少1600mg/天-约3000mg/天的吡非尼酮施用4周，然后施用维莫德吉和吡非尼酮。

22.权利要求1-21任一项的方法，其中用总每日用量为至少1600mg/天-约3000mg/天的吡非尼酮将患者治疗至少24周，然后施用维莫德吉。

23.权利要求21-22任一项的方法，其中吡非尼酮的总每日用量为2403mg/天。