JP7456721B2 - ５－メチル－１－フェニル－２－（１ｈ）－ピリドンの顆粒製剤及びその製造方法 - Google Patents

Description

本開示は、ピルフェニドンの顆粒製剤及びピルフェニドンの顆粒製剤の製造方法に関する。

関連技術の簡単な説明
５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドン（ピルフェニドンとも呼ばれる）は、１８５．２３ダルトンの分子量を有する非ペプチド合成分子である。その化学元素はＣ_１２Ｈ_１１ＮＯとして表され、その構造は既知である。ピルフェニドンは、ＴＮＦ－α発現の低下、ＰＤＧＦ発現の低下、及びコラーゲン発現の低下を介した抗線維化特性を有する。

ピルフェニドンの１つの重要な用途は、ヘルマンスキー・パドラック症候群（ＨＰＳ）関連肺線維症及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）等の線維症状態に罹患する患者に治療効果を提供することとして知られている。ピルフェニドンは、肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺、及び肝臓の傷害組織を含む傷害組織に関連する線維症に見られる過剰な瘢痕組織を予防または除去する薬理学的能力を示す。公開及び未公開の基礎及び臨床研究は、ピルフェニドンが、線維性病変の進行性拡大を安全に遅延または阻害し、既存の線維性病変を除去し、組織傷害に続く新しい線維性病変の形成を予防し得ることを示唆している。

ピルフェニドンがその治療効果を発揮する１つの機構は、サイトカイン作用を調節することであることを理解されたい。ピルフェニドンは、線維形成性サイトカイン及びＴＮＦ－αの強力な阻害剤である。ピルフェニドンは、ＴＧＦ－β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＥＧＦ等の種々の線維形成性サイトカインの過剰な生合成または放出を阻害することが十分に立証されている。Ｚｈａｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２６；Ｓ７４－Ｓ７６，１９９８。実験報告は、ピルフェニドンが、マクロファージ及び他の細胞からの過剰な量のＴＮＦ－αの合成及び放出を阻止することも示している。Ｃａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：６８５－６９５（１９９８）。

本開示の一実施形態によれば、ピルフェニドンの顆粒製剤は、ピルフェニドン及び流動促進剤の顆粒、ならびに場合により、顆粒と混合される１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

本開示の一実施形態によれば、５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンの顆粒製剤の製造方法は、流動床造粒機中で５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンと顆粒内賦形剤とを混合して顆粒を形成することであって、顆粒は流動化剤を含む、形成すること、及び場合により、１つ以上の顆粒外賦形剤を顆粒に添加して顆粒製剤を形成することを含むことができる。

前述の実施形態のいずれかにおいて、流動促進剤は、製剤の総重量に基づいて少なくとも１重量％の量で顆粒内に含まれ得る。

前述の実施形態のいずれかにおいて、製剤は、顆粒内流動促進剤及び顆粒外崩壊剤を含むことができる。

前述の実施形態のいずれかにおいて、製剤は、ピルフェニドン、充填剤、結合剤、及び流動促進剤とともに顆粒を含むことができる。製剤は、いくつかの実施形態において、顆粒に添加される顆粒外成分として、崩壊剤、滑沢剤、及びさらなる流動促進剤をさらに含むことができる。

本開示の一実施形態によれば、錠剤は、上記の実施形態または本明細書に開示される実施形態のいずれかの製剤を含むことができる。本開示の他の実施形態によれば、錠剤は、上記の実施形態または本明細書に開示される実施形態のいずれかの製剤をからなることができる。本開示の他の実施形態によれば、錠剤は、上記の実施形態または本明細書に開示される実施形態のいずれかの製剤をから本質的になることができる。

図１は、本開示の一実施形態による顆粒製剤及びフィルムコート錠を形成するプロセスの概略図である。 図２Ａは、顆粒内流動促進剤を含まない製剤を加工した後の造粒機のボウルの写真である。図２Ｂは、本開示の一実施形態による顆粒内流動促進剤を含む製剤を加工した後の造粒機のボウルの写真である。 ２つの異なる供給源、供給源１及び供給源２から供給されたピルフェニドンの粒度分布の違いを示すグラフである。 供給源２から供給されたピルフェニドンの走査電子顕微鏡画像である。 供給源１から供給されたピルフェニドンの走査電子顕微鏡画像である。 本開示の実施形態による製剤について、崩壊時間と錠剤コア固体画分との相関を示すグラフである。 本開示の実施形態による製剤の３つの投与強度について崩壊時間と錠剤コアの厚さとの相関を示すグラフである。 本開示の一実施形態による圧縮剤形の引張強度に対する圧縮圧力の影響を示すグラフである。 本開示の一実施形態による圧縮剤形の引張強度に対する固体画分パーセンテージの影響を示すグラフである。 ９００ｍＬのＨＣｌ ０．１Ｎ、酢酸塩ｐＨ４．５、またはリン酸塩ｐＨ６．８中に市販のピルフェニドンカプセル２６７ｍｇが溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 ９００ｍＬのＨＣｌ ０．１Ｎ中に、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、及び８０１ｍｇの投与強度を有する本開示の実施形態によるピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 ｐＨ４．５の９００ｍＬの酢酸塩中に、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、及び８０１ｍｇの投与強度を有する本開示の実施形態によるピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 ｐＨ６．８の９００ｍＬのリン酸塩中に、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、及び８０１ｍｇの投与強度を有する本開示の実施形態によるピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 ９００ｍＬの蒸留水中に、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、及び８０１ｍｇの投与強度を有する本開示の実施形態によるピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 １０００ｍＬの蒸留水中に本開示の一実施形態による２６７ｍｇのピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントを示すグラフである。 １０００ｍＬの蒸留水中に本開示の一実施形態による５３４ｍｇのピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントを示すグラフである。 １０００ｍＬの蒸留水中に本開示の一実施形態による８０１ｍｇのピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントを示すグラフである。 ９００ｍＬのＨＣｌ ０．１Ｎ、酢酸塩ｐＨ４．５、またはリン酸塩ｐＨ６．８中に、本開示の一実施形態による２６７ｍｇのピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 ９００ｍＬのＨＣｌ ０．１Ｎ、酢酸塩ｐＨ４．５、またはリン酸塩ｐＨ６．８中に、本開示の一実施形態による５３４ｍｇのピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 ９００ｍＬのＨＣｌ ０．１Ｎ、酢酸塩ｐＨ４．５、またはリン酸塩ｐＨ６．８中に、本開示の一実施形態による８０１ｍｇのピルフェニドン錠剤が溶出する時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 溶出に対する圧縮圧力及び原薬の粒子径の影響を示す、本開示の一実施形態による８０１ｍｇのピルフェニドン錠剤の溶出時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 初期段階の溶出に対する圧縮力の影響を示す、本開示の一実施形態による５３４ｍｇのピルフェニドン錠剤の溶出時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。 初期段階の溶出に対する圧縮力の影響を示す、本開示の一実施形態による２６７ｍｇのピルフェニドン錠剤の溶出時間の関数としての、溶出した原薬のパーセントのグラフである。

ピルフェニドンカプセルは、商品名Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標）として市販されており、サイズ番号１の２６７ｍｇカプセルとして提供される。例えば、特発性肺線維症の治療を含む多くの治療レジメンでは、１日に３回８０１ｍｇの投与量が処方されることが多く、患者は１日に９カプセルを服用する必要がある。一部の患者にとって、錠剤製剤は、患者により優しく、かつ準拠したレジメンを意味する。例えば、本開示の実施形態によれば、錠剤は、８０１ｍｇのピルフェニドンを含むことができ、１錠を１日３回の、または合計３錠の投与を可能にする。本開示の実施形態による錠剤は、１００ｍｇ～１２００ｍｇのピルフェニドンを含むことができる。例えば、投与強度は、本開示の一実施形態による単位用量につき、２００ｍｇ、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、６００ｍｇ、または８０１ｍｇのピルフェニドンであり得る。投与強度の多様性は、例えば用量漸増の際に、患者の投与を容易にすることができる。本開示の実施形態による錠剤は、フィルムコーティングすることができる。フィルムコーティングは、例えば、異なる投与強度を区別するために着色することができる。

投薬要件を考慮すると、ピルフェニドンの経口剤形、特に錠剤は、経口投与向けの扱いやすいサイズである錠剤サイズを提供するために、一般に高濃度のピルフェニドンを必要とする。しかしながら、活性成分としてのピルフェニドンは、例えば製剤加工のための粉末流動性が不良である。剤形に必要とされる高濃度の活性成分を考慮すると、賦形剤がピルフェニドン粉末の流動性及び加工性を改善する助けとなる余地はほとんどない。典型的には、製剤プロセスは、特に加工するのが困難な活性成分に、より高濃度の賦形剤を用いる。しかしながら、そのような従来の製剤技術は、高濃度の活性物質が必要な場合には利用することができない。本明細書に開示される製剤は、造粒プロセスの間に良好な流動特性を示し、標準的な圧縮条件下で錠剤に圧縮され得、亀裂に耐えながら所望の溶出特性を維持する安定した錠剤を提供することが見出された。

ピルフェニドンは、１０６℃～１１２℃の融点範囲を有する、高度に結晶性の非吸湿性固体である。ピルフェニドンの粒子径は供給者によって異なることが分かっている。例えば、図３を参照すると、２つの異なる供給源である供給源１及び供給源２からのピルフェニドンは、異なる粒度分布を有することが分かった。具体的には、供給源１からのピルフェニドンは、５０μｍ～６４μｍの粒子径ｄ_９０を有することが分かり、供給源２から供給されたピルフェニドンは、１１４μｍ～１５１μｍの粒子径ｄ_９０を有することが分かった図４Ａ及び図４Ｂは、異なる供給源のピルフェニドンで観察された粒子径の違いをさらに示す走査電子顕微鏡画像である。図４Ａ及び４Ｂに示すように、ピルフェニドンは、不規則な形状の一次粒子からなる。一次粒子の形状は、２つの供給源の間で同等である。より小さい一次粒子は、凝集体を形成する傾向があることが分かった。供給源２と比較してより高いレベルの凝集塊が供給源１に見られ、供給源１の原薬の一部のバッチにはより大きな凝集塊が見られた。

原薬の粒子径の変動は、顆粒製剤から形成された錠剤の硬度（引張強度）に影響を及ぼすことが分かった。しかしながら、驚くべきことに、引張強度ではなく、本開示による錠剤の固体画分が、薬物放出特性に影響を及ぼすことが発見された。したがって、所望の薬物放出特性を確実にするために、固体画分を制御する錠剤の厚さを、錠剤硬度の代わりに錠剤圧縮ステップにおけるパラメータとして使用することができると決定した。図５及び図６は、本開示の一実施形態による錠剤について、崩壊時間と、固体画分及び錠剤の厚さとの間の相関関係をそれぞれ示している。

ピルフェニドン造粒物を形成し、そのような製剤を錠剤に圧縮する方法は、得られた錠剤の特性を、活性成分の粒子径の変動、及び高せん断混合等の種々の湿式造粒法によって製造される製剤の含水量に対して敏感にすることができることがさらに発見されている。驚くべきことに、流動床造粒プロセス用いた本開示の実施形態によるピルフェニドン製剤の加工は、顆粒の含水量に対して著しく敏感ではなく、活性成分の粒子径の変動に対応できる製剤プロセスを可能にし得る。以下に詳細に説明するように、本開示の実施形態による顆粒製剤を形成する方法は、例えば、供給者ごとに発生し得る原薬の粒子径の変動にもかかわらず、微小亀裂がなく、十分な硬度を有する錠剤のその後の形成を可能にし得る。これは、有利には、錠剤製造プロセスまたは錠剤圧縮条件を変更する必要なく粒子径の変動に対応できる、より堅牢な商業規模プロセスを提供することができる。

本開示の実施形態によれば、顆粒製剤は、ピルフェニドン及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒を含むことができる。本明細書で使用される場合、「顆粒内成分」は、顆粒に含まれる成分を指す。顆粒に加えて、顆粒製剤は、顆粒外成分として顆粒に添加される１つ以上の賦形剤を含むことができる。本明細書で使用される場合、「顆粒外成分」は、形成されたままの顆粒に添加される成分を指す。種々の実施形態において、製剤は、ピルフェニドンと、顆粒内成分として流動促進剤とを含むことができる。製剤の少なくとも約１重量％の量で顆粒内に流動促進剤を含有させることは、顆粒及び顆粒製剤の流動性及び加工性を有利に改善することが分かっている。種々の実施形態において、製剤は、例えば、約４～約２０、約５～約１５、または約１０～約１４の流動関数係数によって測定されるように、粉末及び／または顆粒の流動特性を改善するための有効量の顆粒内流動促進剤を含む。種々の実施形態において、造粒前の粉末、顆粒、及び／または顆粒製剤は、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の流れ関数係数を有することができる。

典型的には、流動促進剤は、打錠機中で形成されたままの顆粒の流れを改善するために顆粒外でのみ用いられるが、従来、造粒中の原薬の流れを改善するためには使用されないかまたは改善することは予想されない。しかしながら、ピルフェニドンを含む本発明の製剤中における顆粒内流動促進剤の使用は、粉末形態の顆粒内成分の流れを改善し、顆粒の加工及び流れを改善し、打錠プロセスにおけるような圧縮中に顆粒外成分を添加してまたは添加せずに顆粒の流れを改善することができることが、有利にかつ予期せずに発見されている。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、顆粒外成分としての流動促進剤の添加を必要とせずに、圧縮、例えば打錠することができる。

図２Ａ及び２Ｂを参照すると、流動促進剤を含む及び含まない製剤を試験した。ピルフェニドン、充填剤、及び流動促進剤の粉末混合物を、湿式造粒プロセスを用いて造粒機のボウル内で造粒し、結合剤を混合物に噴霧した。顆粒が顆粒内流動促進剤を含有する場合、造粒機のボウルの側面に付着した顆粒及び残留粉末の量が減少することが観察された（図２Ｂ）。図２Ａに示すように、顆粒内流動促進剤を用いないと、顆粒がボウルの側面に付着し、かなりの量の残留粉末が造粒機のボウルに付着したままであることが観察され、これは製剤の粘着性を示唆するものである。

追加の賦形剤をいくつかの実施形態に含めることができる。賦形剤の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、ならびに顆粒内及び／または顆粒外成分として提供され得るさらなる流動促進剤を含む。例えば、一実施形態では、製剤は、ピルフェニドン、充填剤、結合剤、及び顆粒内成分としての流動促進剤、ならびに顆粒外成分としての崩壊剤、滑沢剤、及びさらなる流動促進剤を含む。

他に明記しない限り、フィルムコート錠等のコーティングを含む剤形の場合、本明細書で使用される製剤中のピルフェニドンまたは賦形剤の重量パーセント（ｗ／ｗ％）は、コア（例えば錠剤コア）の総重量に基づく重量を指し、外側コーティングのあらゆる重量を除外する。

製剤は、製剤の総重量に基づいて約６０重量％～９５重量％のピルフェニドンを含むことができる。他の適切な量は、約７０重量％～約９５重量％、約６５重量％～約９０重量％、約８０重量％～約９５重量％を含む。例えば、製剤は、製剤の総重量に基づいて約６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２ ９４及び９５重量％の量のピルフェニドンを含むことができる。本開示の実施形態によれば、単位用量は、約１００ｍｇ～約１１００ｍｇの範囲のピルフェニドンの投与量で提供され得る。例えば、投与強度は、２００ｍｇ、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、６００ｍｇ、及び８０１ｍｇのピルフェニドンを含み得る。別の実施形態では、投与強度は、２６６ｍｇ、２６８ｍｇ、５３３ｍｇ、５３５ｍｇ、及び８００ｍｇのピルフェニドンを含み得る。一実施形態では、単位用量は圧縮剤形、例えば錠剤である。

本開示の実施形態によれば、ピルフェニドンの製剤は、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、及び充填剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含むことができる。結合剤、充填剤、流動促進剤、滑沢剤、及び充填剤として従来使用されている賦形剤は、本開示の製剤に使用することができる。適切な賦形剤の例示的なリストを以下に提供する。

結合剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルボマー、酢酸フタル酸セルロース、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレングリコール及びビニルグリコールグラフトコポリマー、イソマルト、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ならびにそれらの組み合わせから選択され得る。

結合剤は、製剤の総重量に基づいて、約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約１０重量％、約２重量％～約５重量％、約４重量％～約８重量％、約３重量％～約７重量％、及び約３重量％～約５重量％の範囲の量で含まれてもよい。結合剤の他の適切な量は、製剤の総重量に基づいて、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、及び１０重量％を含む。有利には、４重量％を超える結合剤の量は、打錠中の顆粒流動性及び圧密挙動を改善することができることが分かっている。約３．９重量％～約４．８重量％の範囲の結合剤の量は、製剤の溶出及び崩壊特性に著しい影響を与えることなく、顆粒の圧密挙動を改善することが分かった。結合剤の量は、ポリビニルピロリドンを含む任意の適切な結合剤について考えられる。

崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、粘土、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ならびにそれらの組み合からなる群から選択される。種々の実施形態において、崩壊剤は、顆粒の中（顆粒内）及び顆粒外の両方で、顆粒製剤中に提供され得る。あるいは、崩壊剤は、顆粒内にのみ、または顆粒外にのみ含まれ得る。

崩壊剤は、製剤の総重量に基づいて、約０重量％～約１０重量％、０重量％～約１０重量％、約１重量％～約１０重量％、約２重量％～約１０重量％、約２重量％～約５重量％、約４重量％～約８重量％、約３重量％～約７重量％、及び約３重量％～約５重量％の範囲の量で含まれてもよい。崩壊剤の他の適切な量は、約０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５，及び１０重量％を含む。

滑沢剤は、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルステアレート、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

滑沢剤は、製剤の総重量に基づいて約０．０５重量％～約２重量％、約０．１重量％～約１．８重量％、約０．５重量％～約１．５重量％、約１重量％～約２重量％約０．０５重量％～約０．５重量％、約０．１重量％～約０．８重量％、または約０．２重量％～約０．６重量％の範囲の量で含まれてもよい。滑沢剤の他の適切な量は、製剤の総重量に基づいて、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．２、１．４、１．６、１．８、及び２重量％を含む。

充填剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、ブドウ糖、フルクトース、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、キシリトール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

充填剤は、製剤の総重量に基づいて、約２重量％～約３０重量％、約４重量％～約２０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約２重量％～約１０重量％、及び約６重量％～約１５重量％の範囲の量で含まれても良い。他の適切な量は、製剤の総重量に基づいて、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、及び３０重量％を含む。充填剤の量は、微結晶性セルロースを含む任意の適切な充填剤について考慮される。

流動促進剤は、シリカ、ヒュームドシリカ、ケイ化セルロース、ステアリン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、発熱性シリカ、水和アルミノケイ酸ナトリウム、セルロース、リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アルファ化デンプン、タルク、及びそれらの物理的または共処理された組み合わせからなる群から選択され得る。流動促進剤はシリカであってもよく、親水性のヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素としても知られる）であってもよい。流動促進剤は、顆粒内に、また場合により顆粒外に提供されてもよい。流動促進剤が顆粒内及び顆粒外の両方に提供される実施形態では、流動促進剤は同じまたは異なる材料であり得る。

流動促進剤は、製剤の総重量に基づいて、少なくとも約１重量％、少なくとも約１．５重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約２．５重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約３．５重量％、または少なくとも約４重量％の量で顆粒内に含まれてもよい。例えば、顆粒内に含まれる場合、流動促進剤は、約１重量％～約５重量％、約１．５重量％～約４．５重量％、約１．５重量％～約３．５重量％、約２重量％～約５重量％、または約１重量％～約４重量％の量であってもよい顆粒内流動促進剤の他の適切な量は、製剤の総重量に基づいて、約１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、及び５重量％を含む。

流動促進剤は、約０重量％～約５重量％、０重量％～約５重量％、約０．０１重量％～約１重量％、約０．０３重量％～約０．８重量％、約１重量％～約５重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．５重量％～約３重量％、約０．０１重量％～約０．２重量％、及び約０．０５重量％～約１重量％の量で顆粒外に含まれてもよい。顆粒外流動促進剤の他の適切な量は、製剤の総重量に基づいて、約０、０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．２、０．４、０．６、０．８、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、及び５重量％を含む。流動促進剤の量は、シリカを含む任意の適切な流動促進剤について考慮される。

ある種類の実施形態において、顆粒外成分は、圧縮製剤の１０重量％以下を構成する。顆粒外成分は、例えば、１０重量％以下、１０重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下であってもよいか、または０．０１重量％～１０重量％、もしくは０．０１重量％～８重量％、もしくは０．０１重量％～６重量％、もしくは０．０１重量％～５重量％、もしくは０．０１重量％～４重量％、もしくは０．０１～３重量％、もしくは０．０１～２重量％、もしくは０．０１～１重量％の範囲であってもよい。

種々の実施形態では、顆粒製剤を圧縮して錠剤製剤にすることができる。本開示による錠剤は、固体画分と相関する薬物放出特性を有することが有利に発見されている。固形分率は、最終ブレンドの錠剤コアの寸法（圧縮ツールのサイズ及び錠剤の厚さ）、錠剤重量、及び真密度（かさ密度とは対照的に）を用いて計算された正規化プロセスパラメータである。標準的な錠剤圧縮操作の間、所定の投与強度について、固体画分を定義する他の全ての因子は、錠剤の厚さを除いて、変化しないままである。したがって、錠剤の圧縮中に所定の固体画分を標的とするために、標準的な錠剤圧縮操作における錠剤の厚さの制御を用いることができ、今度はそれを所定のピルフェニドン放出特性を標的とするために用いることができる。

種々の実施形態において、製剤は即時放出製剤である。そのような実施形態では、約１５分で原薬の少なくとも８０％を放出することが望ましい場合がある。そのような放出パラメータを達成するために、圧縮された単位用量、例えば錠剤は、少なくとも８０％の固体画分を有することができる。いくつかの実施形態では、固体画分は８０％より大きい。例えば、単位用量は、約８０％～約９５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、約８０％～９０％、約８１％～９５％、及び約８２％～約９４％の固体画分を有することができる。他の適切な固体画分は、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％及び９５％を含む。

一般に、本開示の実施形態による錠剤は、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約８ｍｍ、約３ｍｍ～約８ｍｍ、及び約５ｍｍ～約１０ｍｍの厚さを有することができる。崩壊時間と固体画分との関係は、試験された実施形態における投与量に応じて概して変化しないが、図６に示すように、錠剤の厚さをパラメータとして用いた場合にある程度の変動が見られた。１５分で少なくとも約８０％の薬物放出は、約５ｍｍ～約１０ｍｍの錠剤の厚さを有する８０１ｍｇのピルフェニドンを有する圧縮剤形、約３ｍｍ～約８ｍｍの錠剤の厚さを有する５３４ｍｇのピルフェニドンを有する圧縮剤形、及び約２ｍｍ～約８ｍｍの錠剤の厚さを有する２６７ｍｇのピルフェニドンを有する圧縮剤形において達成され得ることが分かっている。

図１を参照すると、一実施形態では、本開示の一実施形態による造粒物を形成するプロセスは、流動床造粒を用いてピルフェニドンを１つ以上の賦形剤と混合することを含むことができる。種々の実施形態において、ピルフェニドンは、流動床造粒を用いて流動促進剤と混合されて顆粒を形成する。１つ以上の賦形剤を顆粒に（顆粒外に）添加することができる。有利には、流動床造粒プロセスの使用は、製剤の加工性及びピルフェニドン粒子径変動の許容性を改善できるだけでなく、造粒物中の含水量の改善された耐性も提供できることが分かっている。例えば、高せん断湿式造粒法を用いる場合、顆粒の圧縮率は含水量に依存し、適切な物理的特性を有する錠剤コアに加工する（適切な硬度値までの錠剤圧縮）ためには、乾燥減量によって測定した場合に１．５％～２．０％の含水量が必要であることが観察された。しかしながら、流動床造粒による加工を用いる本開示による方法は含水量に対してあまり敏感ではなく、３％未満、例えば０％～２．９％の含水量を許容し、それによって、適切な物理的特性を有する錠剤を得ることを可能にする一方で、様々な（乾燥過多及び乾燥不十分の両方）顆粒に対応する。

従来の高せん断湿式造粒技術を用いて加工された製剤は、ピルフェニドンの異なる供給源からのピルフェニドン粒度分布における変化に敏感であることも判明し、硬度値が低く、しばしば錠剤中に微小亀裂が形成される錠剤を生じた。比較すると、本開示による製剤及び方法は、以下に詳細に論じるように、ピルフェニドンの粒子径の変化及び含水量に対して著しく敏感ではなかった。例えば、流動床造粒を用いることができる。流動床造粒は、例えば、粉末の予熱、造粒、及び乾燥のうちの１つ以上を行うために、同じ容器内で行われる多段階湿式造粒プロセスを可能にすることができる。

例示的な実施形態において、本開示による製剤の製造方法は、ピルフェニドン及び顆粒内賦形剤を混合して顆粒を形成することを含むことができる。種々の実施形態において、ピルフェニドンを流動促進剤及び結合剤または結合剤溶液または懸濁液と混合して顆粒を形成することができる。顆粒はさらに、ピルフェニドン及び流動促進剤と混合された充填剤を含むことができる。種々の実施形態において、結合剤は、溶液または懸濁液として添加することができる。例えば、結合剤をピルフェニドン及び顆粒内賦形剤に噴霧することができる。結合剤は、例えば、水溶液、水性懸濁液、アルコール溶液、アルコール懸濁液として、または水溶液もしくは懸濁液であり得る水－アルコール混合物中に提供することができる。いくつかの実施形態において、ピルフェニドン及び顆粒内賦形剤は、結合剤を添加する前に予備混合することができる。

顆粒は、標的とする含水量まで乾燥させることができる。例えば、乾燥を用いて、例えば結合剤溶液または懸濁液から導入された可能性のある過剰な水分を除去することができる。混合及び乾燥は、例えば、流動床造粒機を使用して完了することができる。次いで、いくつかの実施形態において顆粒をスクリーニングすることができる。例えば、２ｍｍのスクリーンを用いて、顆粒の塊破砕を助けることができる。乾燥させた、また場合によりスクリーニングした顆粒を、次いで顆粒外成分と混合することができる。一実施形態では、これは、顆粒を崩壊剤及び／またはさらなる量の流動促進剤及び／または滑沢剤と混合することを含むことができる。一実施形態では、顆粒を崩壊剤及びさらなる量の流動促進剤と混合し、次いで得られた混合物を滑沢剤と混合する。別の実施形態では、顆粒外成分を予備混合し、単一工程で顆粒に加える。

この方法は、場合により、結合剤の溶液または懸濁液の添加前及び／または添加中に、ピルフェニドン及び賦形剤（顆粒内）を加熱することを含み得る。予熱は、結合剤の噴霧の開始時に、混合物が流動化された混合状態にあることを確実にするのを助けることができる。

複数の顆粒外成分が顆粒に添加される場合、添加は同時にまたは連続的に行うことができる。例えば、一実施形態において、崩壊剤、滑沢剤、及び追加の流動促進剤は、単一ステップで顆粒外に添加される。別の実施形態では、崩壊剤及び流動促進剤が第１のステップで顆粒外に添加されてブレンドされ、次いで、第２のステップでさらにブレンドしながら滑沢剤が添加される。任意の適切な数の添加ステップが用いられ得る。

場合により、製剤の原薬及び賦形剤のいずれかまたは全てを、造粒に先立って、例えば造粒機のボウルに成分を充填する前に、予備混合及び／またはスクリーニングすることができる。（例えば）顆粒内成分をミキサーもしくは造粒機に装填する前、または顆粒外賦形剤を顆粒に添加する前の所与の段階で賦形剤を予備混合することは、成分の良好な分布を確実にするのを助けることができる。添加前に賦形剤及び／または予備混合物をスクリーニングすることにより、造粒機に装填する前に製剤成分の塊破砕をさらに助けることができる。

種々の実施形態において、顆粒製剤は、圧縮剤形、例えば錠剤に圧縮することができる。例えば、製剤は、約５０ＭＰａ～約５００ＭＰａ、約１００ＭＰａ～約４００ＭＰａ、約２００ＭＰａ～約３００ＭＰａ、約１００ＭＰａ～約１７０ＭＰａ、及び約７５Ｍｐａ～約２００ＭＰａの圧縮圧力を用いて圧縮することができる。他の適切な圧縮圧力は、約５０、５５、６０、６５、７０ ７５、８０、８５、９０、９５、００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、及び５００Ｍｐａを含む。

いくつかの実施形態では、完全な主圧縮力の適用前の時間、圧縮プロセス（例えば、錠剤製造）の間、予圧縮力を適用することができる。例えば、主圧縮力の２０～３０％の予圧縮力を加えることができる。

圧縮力は、溶出の初期段階、一般的には最初の１５分以内の溶出プロファイルに影響を与える可能性がある。図２１及び２２は、圧縮力を変化させることによって生じる可能性がある２つの投与強度（それぞれ、５３４ｍｇ錠剤及び２６７ｍｇ錠剤）の初期段階の溶出プロファイルの変化を示す。

種々の実施形態において、圧縮剤形は、フィルムコーティングでさらにコーティングされる。例えば、錠剤はフィルムコーティングでコーティングすることができる。いくつかの実施形態において、コーティングは、即時放出コーティングである。例示的なコーティングは、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｉｎｋ、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｐｕｒｐｌｅを含む。コーティングは、例えば、色によって異なる投与量を識別するように剤形を着色するために使用することができる。コーティングはまた、いくつかの実施形態において、剤形の光安定性を維持するのを助けることができる遮光剤を含むことができる。圧縮剤形をコーティングする任意のコーティング及び方法を使用することができる。コーティングは、二酸化チタン、酸化鉄、タルク、ポリエチレングリコール、及びポリビニルアルコールのうちの１つ以上を含むことができる。コーティングは、任意の適切なコーティング技術を用いて溶液として適用することができる。コーティングは、例えば投与強度を区別するために着色することができる。種々の実施形態において、着色は、着色酸化鉄、例えば、酸化鉄黒、酸化鉄赤、酸化鉄黄、及びそれらの組み合わせによって提供することができる。種々の実施形態では、コーティングは、製剤、例えば錠剤コアに１％～５％の重量を加える。任意の適切なコーティング量、コート重量、及び追加される重量パーセントを使用することができる。

有利には、本開示の実施形態による製剤は、微小亀裂が形成されない、引張強度を含む適切な錠剤の物理的特性を有する圧縮剤形に圧縮することができる。本開示による方法及び製剤は、原薬の粒子径の違いを許容することができる。図３及び図４は、２つの異なる供給者によって提供される原薬ピルフェニドンの粒度分布の違いを示す。実施例で詳細に示されるように、製剤の打錠性及び緻密性は、粒子径の違いによって影響され得る。例えば、流動床造粒を用いて、本明細書に開示される製剤及びそのような製剤を作製する方法は、原薬の粒子径の変動性にもかかわらず、適切な物理的特性を有する圧縮剤形の形成を可能にし得る。これは、供給者及び粒子径のいかなる変動性にもかかわらず、原薬に対応できる商業規模のプロセス及び製剤を可能にし得る。さらに、粒子径の変動が引張強度の差を生じ得ることが観察されたが、そのような差は剤形の溶出挙動には影響を与えず、代わりに固体画分によって制御されることが分かった。

本開示の実施形態による製剤は、本明細書に開示される賦形剤の任意の組み合わせを含むことができる。本開示の実施形態による製剤は、本明細書に開示される賦形剤の任意の組み合わせからなることができる。本開示の実施形態による製剤は、本明細書に開示される賦形剤の任意の組み合わせから本質的になることができる。例えば、本開示の一実施形態による製剤は、ピルフェニドン、顆粒内流動促進剤、結合剤、及び場合により、充填剤、崩壊剤、さらなる流動促進剤、及び滑沢剤のうちの１つ以上からなることができる。

前述の顆粒製剤の実施形態のいずれも経口剤形で提供することができる。例えば、本明細書に開示される顆粒製剤のいずれも、圧縮剤形、例えば錠剤として提供することができる。錠剤は、本明細書に開示される賦形剤の任意の組み合わせを含むことができる。錠剤は、本明細書に開示される賦形剤の任意の組み合わせからなることができる。錠剤は、本明細書に開示される賦形剤の任意の組み合わせから本質的になることができる。例えば、本開示の実施形態に従う錠剤は、ピルフェニドン、顆粒内流動促進剤、結合剤、及び場合により、充填剤、崩壊剤、さらなる流動促進剤、及び滑沢剤のうちの１つ以上からなることができる。

治療上の適応症
本開示の一実施形態は、線維化状態及び他のサイトカイン媒介性障害を治療するための方法を提供する。これらの方法は、本開示の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「ピルフェニドン療法を必要とする」患者は、ピルフェニドンの投与から利益を得る患者である。患者は、ピルフェニドン療法が症状の改善に有用であり得る任意の疾患または状態に罹患し得る。ピルフェニドンは既知の抗線維化剤であるため、そのような障害は、肺、腎臓、肝臓、心臓、または他の器官の線維性障害等の線維性障害を含む。ピルフェニドンを用いた療法から利益を得る他の障害は、炎症性障害または自己免疫障害を含む。ピルフェニドンを用いた治療から利益を得るさらに他の障害は、線維症をもたらす疾患、または随伴する線維症が、梗塞（組織死）、感染症、癌、硬変等の疾患の症状または合併症の原因の一部となる疾患を含む。例えば、そのような疾患または障害は、肺線維症、突発性肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶反応、強皮症、原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）または膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維症状態、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状動脈または心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓の線維性疾患、線維性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症、及び／または皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風、他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、筋筋膜性疼痛症候群（ＭＰＳ）、細菌性赤痢、喘息、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、湿疹、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、オーモンド病、自己免疫性胃炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、膵臓線維症、肝線維症を含む慢性活動性肝炎、急性及び慢性の腎疾患、腎線維症、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、発熱、再狭窄、脳マラリア、脳卒中及び虚血性損傷、神経外傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、急性及び慢性の疼痛、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎を含むアレルギー、心肥大、慢性心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、ハンセン病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、ヘルニア性、破裂性、または脱出性の椎間板症候群、大理石骨病、血栓症、珪肺症、肺性サルコシス、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害等の骨吸収疾患、転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、及び非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌、移植片対宿主反応、及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、狼瘡及び線維筋痛症、ＡＩＤＳ及び他のウイルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスウイルス１型または２型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）及びサイトメガロウイルス、ならびに糖尿病を含む。さらに、実施形態の方法は、増殖性疾患（良性及び悪性の過形成の両方を含む）、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣ）、骨転移等、神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛及び関節炎痛を含む疼痛障害、固形腫瘍血管新生、眼血管新生、及び乳児血管腫を含む血管新生障害、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ－２に関連する状態（浮腫、発熱、痛覚消失、及び疼痛を含む）を含むシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態、器官低酸素症、トロンビン誘発血小板凝集、原虫病を治療するために使用することができる。例えば、ＩＰＦ及び強皮症（または全身性硬化症）に関連する間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）は、重複する病理学的経路、最も顕著には線維芽細胞の活性化及び増殖、線維形成性サイトカイン及び増殖因子の発現、ならびに進行性間質線維症を共有する（Ｔｚｏｕｖｅｌｅｋｉｓ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｃａｓｔｒｏ ａｎｄ Ｊｉｍｅｎｅｚ ２０１０；Ｃｏｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．２０１０；Ｈｕｍｍｅｒｓ ２０１０；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｌｉｎｋ ｅｔ ａｌ．２０１０；Ｒｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｖｉｊ ａｎｄ Ｎｏｔｈ ２０１２）。ＩＰＦ及びＳＳｃ－ＩＬＤはまた、ＣＣＬ１８、ＳＰ－Ａ、ＳＰ Ｄ、ＫＬ ６、ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ１、ＣＣＬ２、ＹＫＬ－４０、及びｖＷＦを含む共通のバイオマーカーを有する

本明細書に記載の方法または使用のいずれかにおいて、患者は、肺移植／慢性拒絶反応、閉塞性細気管支炎、強皮症、原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、腸壁気腫症、スザック症候群、長期カテーテル留置中の微小血管障害、過誤腫性疾患、脊髄損傷後の血管脊髄関門機能障害、角膜穿孔、傍腫瘍性疾患、横紋筋融解症、肺毛細血管炎、慢性高ホモシステイン血症、前頭葉皮質下症候群、ウェゲナー肉芽腫症、急性腸微小血管機能不全、アテローム性動脈硬化疾患、角膜炎、上強膜炎／強膜炎、嚢胞性線維症、多発性嚢胞腎、鎌状赤血球症、認知症、糖尿病性潰瘍、微小血管障害または細小血管症、甲状腺機能低下症、血栓性血小板減少性紫斑病、虚血再灌流障害、及び溶血性尿毒症症候群からなる群から選択される疾患に罹患し得る。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかにおいて、患者は、以下のうちの１つ以上から選択される疾患または障害に罹患し得る：中枢神経系（ＣＮＳ）の「自己免疫」障害、アルツハイマー病ではない認知症、ピルフェニドン療法を必要とする患者、場合によっては患者が特発性肺線維症に罹患していないことを条件として、ピルフェニドン投与から利益を受ける者、欠神発作、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）脳炎、急性成人呼吸窮迫症候群、急性冠症候群、急性腸微小血管機能不全、急性骨髄性白血病、急性または慢性の疼痛、急性または慢性の腎疾患、急性滑膜炎、急性組織損傷、アデノウイルス感染、成人呼吸窮迫症候群、進行した良性前立腺肥大（ＢＰＨ、男性前立腺の非癌性の線維性拡大）、ＡＩＤＳ、気道基底膜コラーゲン沈着、気道過敏症、気道炎症、気道リモデリング、無動発作、アレルゲン誘導慢性気道炎症、アレルギー性及び外傷性障害、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、同種移植血管症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、急性虚血事象、アテローム性動脈硬化疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、痛覚消失、血管新生障害、健康な正常細胞及び組織に重大なまたは致命的な損傷を与えることなく、新生物組織の異常細胞の増殖を抑止し、その後死滅させること、動脈硬化、関節炎状態、微生物感染によって引き起こされる関節炎、寄生虫によって引き起こされる関節炎、医薬品または薬物（合成小分子、及び精製された天然または合成のペプチドもしくはタンパク質を含む）によって誘導される関節炎、関節炎痛、腹水症、喘息、アテローム性動脈硬化症、脳血管系のアテローム性動脈硬化症、心臓血管系のアテローム性動脈硬化症、末梢血管系のアテローム性動脈硬化症、腎臓血管系のアテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、弛緩性発作、心房細動、自己免疫疾患、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫肺疾患、自己免疫性好中球減少症、細菌感染、細菌性髄膜炎、良性及び悪性の過形成、良性及び悪性の腫瘍、リンパ腫、良性または悪性の過形成、良性前立腺肥大、ブレオマイシン誘導性肺線維症、脊髄損傷後の血管脊髄関門機能障害、骨転移、骨吸収疾患、脳震盪または脳挫傷、脳浮腫、乳癌、気管支喘息、閉塞性細気管支炎、滑液包炎、悪液質、癌、癌疼痛、心臓線維症、心肥大、心血管損傷、バルーン血管形成術後の頸動脈初期過形成、脳梗塞、脳マラリア、シャーガス病、慢性活動性肝炎、慢性気管支炎、膜性糸球体腎炎、慢性心不全、慢性高ホモシステイン血症、慢性肺移植拒絶反応、慢性骨髄性白血病、慢性閉塞性肺疾患、慢性甲状腺炎、古典的なアレルギー反応、ＣＮＳ卒中及び梗塞、結腸直腸癌、サイトカイン活性に関連する状態、ｐ３８活性に関連する状態、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ－２に関連する状態、シクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態、うっ血性心不全、角膜穿孔、冠状動脈または心筋梗塞、冠動脈再狭窄、クローン病、嚢胞性線維症、サイトメガロウイルス、認知症、歯痛、皮膚水疱、皮膚熱傷、皮膚損傷、皮膚線維症、皮膚瘢痕、糖尿病、糖尿病（ＩＩ型）、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性潰瘍、湿疹、浮腫、内毒素血症ショック症候群、内毒素ショック、好酸球性肉芽腫、てんかん状態、上強膜炎／強膜炎、過剰な細胞増殖、急性心筋梗塞を除く、肺移植を除く、創傷治癒を除く、血管からの血管外漏出または隣接組織への出血を伴う血管破裂、血管の閉塞閉塞（凝血または狭窄）、発熱、線維筋痛症、線維症、癌による組織損傷を伴う線維症、硬変による組織損傷を伴う線維症、梗塞による組織損傷を伴う線維症、感染による組織傷害を伴う線維症、関節の損傷組織を含む損傷組織に関連する線維症、腎臓の損傷組織を含む傷害組織に関連する線維症、肝臓の損傷組織を含む傷害組織に関連する線維症、肺の損傷組織を含む傷害組織に関連する線維症、前立腺腺の損傷組織を含む損傷組織に関連する線維症、皮膚の損傷組織を含む損傷組織に関連する線維症、喘息に続発する線維症、移植片対宿主反応に続発する線維症、肺癌に続発する線維症、ウイルス性疾患に続発する線維症、線維化状態及びサイトカインによって媒介される他の障害、線維性障害、心臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、肝臓の線維性障害、肺の線維性障害、線維性血管疾患、組織損傷後の新しい線維性病変の形成、前頭葉皮質下症候群、真菌感染症、胃癌、全身または皮膚の外傷性疾患または挫傷、糸球体腎炎、杯細胞過形成、痛風、移植片拒絶反応、移植片宿主病、骨髄移植後の移植片宿主病、移植片対宿主反応、グラム陰性敗血症、大発作、グレーブス病、溶血性尿毒症症候群、過誤腫性疾患、頭痛、心不全、出血性ショック、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ヘルマンスキー・パドラック症候群（ＨＰＳ）関連肺線維症、ヘルニア性、破裂性、または脱出性の椎間板症候群、単純ヘルペスウイルス１型または２型、単純ヘルペス感染症、ヘルペスウイルス感染症、帯状疱疹、ＨＩＶウイルス感染、ハンチントン病、粘液腺の過形成、肥厚性（熱傷後損傷）瘢痕、肥厚性瘢痕（ケロイド）、甲状腺機能低下症、特発性間質性肺炎、特発性または通常の間質性肺炎、特発性肺線維症、免疫学的現象、乳児血管腫、乳児痙攣、炎症性腸疾患、炎症状態、炎症性肺線維症、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス感染、術後の外科的癒着を阻害、肺及び真皮線維芽細胞培養におけるコラーゲン産生量のＴＧＦ－β１誘導性の上昇を阻害、ＴＮＦ－αの合成及び放出に対する阻害効果、虫刺され、インスリン抵抗性、２型糖尿病におけるインスリン抵抗性、全身性硬化症における間質性肺疾患、過敏性腸症候群、虚血再灌流障害、虚血性損傷、カポジ肉腫、角膜炎、平滑筋腫、リーシュマニア症、ハンセン病、白血病、肝硬変、肝臓損傷、肝臓炎症性疾患、限局性浮腫、肺サルコイドーシス、肺移植／慢性拒絶、狼瘡、ライム病、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、リンパ腫、マラリア、悪性、膜性増殖性糸球体腎炎、転移性乳癌、転移性黒色腫、微小血管障害または細小血管症、糖尿病と無関係の細小血管症または細小血管症、長期カテーテル留置中の微小血管障害、微少血管完全性、粘液過分泌、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫関連骨障害、多発性硬化症、筋肉変性、筋骨格線維症、重症筋無力症、心筋線維症、ミオクローヌス性発作、筋筋膜性疼痛症候群、筋線維芽細胞肥大、腫瘍性疾患、神経外傷、神経線維腫症、神経損傷、神経筋痛、非小細胞肺癌、ＮＵＬＬ、眼血管新生、器官低酸素症、オーモンド病、変形性関節症、大理石骨病、骨粗鬆症、；他の関節炎状態、他の線維性障害、他のウイルス性疾患、疼痛、疼痛性障害、膵臓損傷、膵臓線維症、傍腫瘍性疾患、パーキンソン症候群、パーキンソン病、小発作、腸壁気腫症、多発性嚢胞腎、腎透析後症候群、術後癒着、子癇前症、圧力挫傷、組織損傷後の新しい線維性病変の形成を防止、一次性及び二次性多発性硬化症、原発性巣状分節性糸球体硬化症、増殖性疾患、原虫病、乾癬、石綿肺、肺毛細血管炎、コラーゲン血管疾患によって引き起こされる肺線維症、過敏性肺炎によって引き起こされる肺線維症、吸入暴露によって引き起こされる肺線維症、サルコイドーシスによって引き起こされる肺線維症、肺気腫性発熱症、放射線及び薬物誘導性肺線維症、放射線被曝、放射線障害、ライター症候群、再発寛解型多発性硬化症、瘢痕組織または線維症のリモデリングまたは除去、既存の線維性病変の除去、腎糸球体硬化症、脳または心筋の再灌流傷害、再狭窄、横紋筋融解症、関節リウマチ、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ性脊椎炎、強皮症、肺線維症を伴う強皮症、スクレイピー、選択的自己免疫障害、瘢痕の拡大を選択的に抑止、敗血症、敗血症性ショック、重症急性呼吸器症候群、重度の肺線維症、細菌性赤痢、鎌状赤血球症、珪肺症、アトピー性皮膚炎蕁麻疹を含む皮膚障害、皮膚病変、線維性病変の進行性の拡大を遅延または阻害する、固形腫瘍の血管新生、脊髄多発性硬化症、脳卒中、上皮下線維症、日焼け、手術、ケロイド切除直後の手術部位、スザック症候群、全身性エリテマトーデス、腱炎、腱鞘炎、熱傷、トロンビン誘発血小板凝集、血小板減少症、血栓症、血栓性血小板減少性紫斑病、組織線維症、細菌または真菌感染によって引き起こされる組織損傷、外傷によって引き起こされる組織損傷、毒性ショック、毒性ショック症候群、外傷性関節炎、呼吸器または真皮における炎症を治療すること、潰瘍性大腸炎、血管再狭窄、春季結膜炎、発疱反応（水疱）、ウイルス感染、ＣＮＳのウイルスまたは細菌感染、ならびにウェゲナー肉芽腫症。

実施形態によれば、患者は、腎臓血管系、心臓血管系、脳血管系及び／または末梢血管系のアテローム性動脈硬化症を含むが、これに限定されないアテローム性動脈硬化疾患に罹患し得る。別の例として、実施形態のいずれかによれば、患者は、血栓症、急性虚血事象、外科手術、または急性組織損傷に罹患し得る。

投与は、１回の摂取当たり１つ以上の単位用量で、１日２回または３回であり得る。特定の実施形態によれば、１日総摂取量は、少なくとも１２００ｍｇのピルフェニドンである。１日総摂取量は、とりわけ、患者の人口統計的特徴、生理学的及び遺伝的状態、ならびに疾患の予後を含む患者プロファイルに応じて変化し得る。例えば、子供または高齢者には、通常の成人に与えられるよりも少ない１日の量が与えられ得る。

ピルフェニドンの抗線維化活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ動物線維症モデル、ならびにヒトまたは動物の肺線維芽細胞、真皮線維芽細胞、及び線維芽細胞様細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養試験において実証される。これらのデータは、ピルフェニドンが、術後癒着、心筋線維症、腎線維症、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、及び他の線維性障害を予防及び治療するための有効な薬剤であり得ることを示唆している。ヒト間葉様細胞（肺線維芽細胞、皮膚線維芽細胞、前立腺間質細胞、及び腎メサンギウム細胞等を含む）を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養は、サイトカイン増殖因子（ＴＧＦ－β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＥＧＦ）によって誘導される過剰な細胞増殖のピルフェニドンによる薬理学的阻害を示している。細胞培養培地では、段階的濃度のピルフェニドンは、細胞に任意の薬理学的に毒性の影響を及ぼすレベルよりも１０～２０倍低いレベルで有効であった。

損傷部位において、他の点では正常な常在細胞（例えば、線維芽細胞、周皮細胞、メサンギウム細胞、星状細胞、ミクログリア、及び乏突起膠細胞）は、隣接する組織空間に高濃度の増殖因子を製造して放出する。病理学的に高レベルの増殖因子のこれら常在性の源は、持続的に過剰なレベルの増殖因子の直接的な原因である。それらはコラーゲンまたはアミロイドマトリックスの過度かつ有害な形成を引き起こすだけでなく、隣接細胞への損傷、関連する臓器機能不全、及びしばしば内臓奇形を引き起こす。

ＴＧＦ－β１は、その効果がフェムトモル濃度で観察され得る強力な増殖関連ペプチドである。これは遍在していると考えられ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖の二機能性制御因子である。これは、組織濃度及び細胞コンフルエンスの状態に依存して、マイトジェンまたは成長阻害剤のいずれかとして作用する（ＬＪＳｔｒｉｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ。Ｉｎｖｅｓｔ．６４：４４６－４５６，１９９１）。皮膚切開において、マクロファージ及び線維芽細胞を引きつけた後、ＴＧＦ－β１は、コラーゲン及びフィブロネクチンの遺伝子の転写を増加させ、プロテアーゼの分泌を減少させ、プロテアーゼ阻害剤の分泌を増加させ、マトリックスタンパク質の細胞レセプターの転写を増加させることによって、細胞外マトリックスの形成を増強する。

ピルフェニドンの抗線維化活性は、線維性病変を有する実験動物においてｉｎ ｖｉｖｏで、ヒト肺線維芽細胞（ＷＩ３８）細胞培養を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで実証されており、また、重度の肺線維症、良性前立腺肥大、またはケロイドを有する患者におけるオープンパイロット試験によって観察されている。ピルフェニドンは瘢痕の拡大を選択的に抑止し、瘢痕組織または線維症をリモデリングまたは除去し得る。線維性病変によって引き起こされる機能不全は、ピルフェニドン治療後の線維性病変の減少または除去によって改善され得る。どうやら、臓器及び組織の機能は、たとえ線維症が数年間存在した後であっても回復できるようである。組織に対する外傷、感染、またはアレルギーの等の傷害の直後に投与されると、ピルフェニドンは過剰な瘢痕組織または線維性病変の形成を防止することができ、したがって組織の正常な機能及び外観を保持するのを助ける。

ピルフェニドンは、局所線維芽細胞の貪食作用によって過剰なコラーゲン線維組織の除去を引き起こし得る。これは、ピルフェニドンで処置した肺線維症を有するイヌ、マウス、ラット、及びハムスターからの肺組織の組織学的切片の光学顕微鏡下での検査により、またピルフェニドンで処置した実験的に誘導した石綿症を有するハムスターから採取した肺組織の組織学的切片の電子顕微鏡写真によっても観察された炎症誘導性好中球、ＰＭＮ細胞、単球、リンパ球の浸潤は認められなかった。

ＰＤＧＦまたはｂＦＧＦへのｉｎ ｖｉｔｒｏ曝露時のＷＩ３８線維芽細胞の増強された増殖は、細胞増殖培地に添加されたピルフェニドンによってブロックされ得る。ピルフェニドンはまた、肺及び真皮線維芽細胞培養におけるコラーゲン産生量のＴＧＦ－β１誘導性の上昇を阻害し得る。

ピルフェニドンを用いた治療後のヒト臨床所見は、実験動物で観察された抗線維化効果と一致していた。石綿肺、ブレオマイシン誘導性肺線維症、特発性肺線維症、肺線維症を伴う強皮症、及び肺線維症を特徴とするヘルマンスキー・パドラック症候群に罹患した患者に対して、経口ピルフェニドンを用いたオープンパイロット臨床試験が行われている。

ピルフェニドンに関する最初の数ヶ月間の有益な反応の臨床基準は、咳の発生率の減少、補給酸素要件の減少、運動耐容能の向上、運動中の呼吸困難の減少、肺気腫の改善、正常な日常作業の再開、体重増加、及び生存を含んでいた。最初の数ヶ月間、胸部Ｘ線、肺活量測定、またはＣＯ拡散（ＤＬＣＯ）によって計測された肺機能は、たとえあったとしてもほとんど変化を示さなかった。しかしながら、ピルフェニドンを４～６ヶ月使用した後、肺機能のさらなる低下の阻害または阻止が、一酸化炭素肺拡散能（ＤＬＣＯ）における肺機能検査である肺活量（ＶＣ）によって証明された。これらの全体的な観察は、ブレオマイシン誘導性肺炎（早期線維症）からの患者の自発的な回復の間にＶａｎ Ｂａｒｎｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（Ａｍｅｒ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｒ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．１３５，４８－５１，１９８７）によって記載されたものに勝るとも劣らない。

Ｍａｒｔｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（ＮＥ Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ ３１７，２０２－２０９，１９８７）は、特発性肺線維症の患者における肺胞マクロファージによるＰＤＧＦの過度の放出を記載している。増殖因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＴＧＦ－β１）によって引き起こされる有糸分裂誘発及びコラーゲン形成の増強のピルフェニドンによる阻害のｉｎ ｖｉｔｒｏ実証は、ピルフェニドンの有益なｉｎ ｖｉｖｏ抗線維化作用を部分的に説明し得る。

臨床的に進行した良性前立腺肥大（ＢＰＨ、男性前立腺の非癌性の線維性拡大）を有する高齢男性におけるピルフェニドンのオープンパイロット試験において、患者は客観的基準に基づいて機能的改善を経験した。経口ピルフェニドンを服用した後、頻繁な尿意切迫が改善され、夜間頻尿は滅多に再発しなかった。別のオープンパイロット試験において、ケロイド切除直後の手術部位へのピルフェニドン軟膏の局所的塗布が、患者における２年間の経過観察で観察されたケロイドの再発を防止している。これらの患者の各々は、そのような手術の後、早期にケロイド再増殖を繰り返すという前病歴を有していた。ピルフェニドンは、ケロイドを減少または除去し、皮膚瘢痕を減少または除去し、肥厚性（熱傷後損傷）瘢痕の拘縮を除去または軽減するように、皮膚線維性病変のリモデリングを誘導し得る。同様の条件において、ピルフェニドンはまた、術後の外科的癒着を阻害するように作用する。

したがって、制御プロトコル設計及びオープンラベル試験の両方の下での臨床研究により、ピルフェニドンが抗線維化作用及び細胞保護作用を発揮することが実証されている。経口投与後に観察された副作用は比較的軽度であった（眠気、胃悪心、または光感受性発疹）。重篤な有害反応は報告されていない。

ピルフェニドンのＴＮＦ－α阻害剤（細胞保護）活性に基づいて、本開示の製剤は、以下の疾患に罹患している患者を治療するために本開示の特定の実施形態に従って投与することができる：

１）中枢神経系症候群：再発寛解型多発性硬化症、一次性及び二次性多発性硬化症、脊髄多発性硬化症、脳マラリア、ＣＮＳのウイルスまたは細菌感染、細菌性髄膜炎、中枢神経系（ＣＮＳ）の「自己免疫」障害、ＣＮＳ卒中及び梗塞、脳浮腫、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ならびに脳震盪または脳挫傷

２）筋骨格症候群：関節リウマチ、外傷性関節炎、微生物感染または寄生虫によって引き起こされる関節炎、腱炎、及び医薬品または薬物（合成小分子、及び精製された天然または合成のペプチドもしくはタンパク質を含む）によって誘導される関節炎

３）肺症候群：急性成人呼吸窮迫症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺サルコイドーシス

４）全身免疫性、炎症性、または毒性症候群：内毒素血症ショック症候群、敗血症性ショック、移植片宿主病、同種移植血管症、出血性ショック、脳または心筋の再灌流障害、熱傷、放射線傷害、全身性または皮膚の外傷または挫傷障害、好酸球性肉芽腫、糖尿病（ＩＩ型）、または全身性エリテマトーデス

５）胃腸症候群：クローン病、潰瘍性大腸炎、及び肝臓炎症性疾患

６）うっ血性心不全。さらに、ピルフェニドンの抗線維化活性に基づいて、本開示の製剤は、以下の傷害に罹患する患者を治療するために、他の実施形態に従って投与されてもよい：肺線維症、放射線及び薬物誘導性肺線維症、肝線維症、心臓線維症、ケロイド、術後癒着、ヒトにおける良性前立腺肥大、動脈硬化、皮膚線維症、及び冠動脈再狭窄。

実施例１及び２：製剤
以下の成分を有する、良好な製造可能性を有する錠剤製剤を生成した：

実施例３：流動促進剤を含まない製剤との比較
顆粒内流動促進剤を含むピルフェニドン製剤（実施例１の製剤）と顆粒内流動促進剤を含まないピルフェニドン製剤（比較例）との比較を行った。比較製剤は以下の成分を有していた。

実施例１の製剤及び比較例の製剤（表２）の両方を、流動床造粒を用いて処理した。図２Ａに示すように、比較例では、流動床造粒機の側壁に残留粉末が付着して残った。このような粉末の付着は、顆粒内製剤の粘着性を示唆するものであり、比較例の製剤の商業的規模での加工に対する障害であることが判明した。比較すると、図２Ｂに示すように、実施例１の製剤では、流動床造粒機の側壁に有意な量の残留粉末は付着しておらず、商業規模で加工することができる顆粒製剤を生じた。

実施例４：流動性分析
流れ関数係数（ＦＦＣ）は、粉末流の尺度である。約４未満の値は、粉末加工には不十分であり、最適ではないと考えられる。４～１０の値は、粉末加工に許容される流動値であると考えられる。以下の表３に示すように、純粋なピルフェニドン（賦形剤なし）、及び約１重量％のシリカまたは約２重量％のシリカのいずれかと混合したピルフェニドンと微結晶性セルロースとの二成分粉末混合物について流動挙動を分析した。成分をターブラミキサーで混合し、ブレンドの異なる流動特性を測定した。

純粋なピルフェニドンは、２．３のＦＦＣ値を有し、不良な流動挙動を有することが試験により確認された。１％のシリカを添加すると、流動挙動がわずかに改善され、商業的加工に適した境界域の流動特性を有する混合物が得られた。１％シリカ混合物のＦＦＣは３．９であった。２％のシリカを添加すると、流動挙動が顕著に改善され、ＦＣＣが５となり、良好な流れが示唆された。

実施例５：打錠
約１００～１７０ＭＰａの圧縮力を適用し、主圧縮力の２０～３０％である予圧縮力を用いることによって、実施例１の製剤から錠剤を形成した。そのような圧縮力は、８７％～９３％の固体画分値及び１．６ＭＰａより大きい引張強度値の錠剤コアを生成した。錠剤は、良好な摩耗特性（０．５％未満の摩耗）を示した。

図７及び８は、８０１ｍｇ（三角形の記号）、２６７ｍｇ（菱形の記号）、及び５３４ｍｇ（四角形の記号）のピルフェニドン投与量を有する錠剤の打錠性及び緻密性プロファイルを示す。

実施例６：分解制御
驚くべきことに、本開示の実施形態によるピルフェニドン錠剤の崩壊は、錠剤の投与強度とは無関係に固体画分のパーセンテージ（正規化された錠剤の厚さ）によって制御することができることが発見された。ピルフェニドンの粒子サイズが錠剤コア硬度に影響を及ぼすことが分かったが、錠剤コアの薬物放出特性に影響を及ぼすことが判明したのは、引張強度ではなく固体画分である。この関係は、５０～１５０μｍのｄ_９０から広範囲のピルフェニドン粒子径にわたって確認された。この関係を特定することにより、固体画分を制御する錠剤コアの厚さを、錠剤コア硬度の代わりに錠剤圧縮工程における標的パラメータとして使用することができた。

固体画分は、錠剤コアの寸法（圧縮ツールのサイズ及び錠剤の厚さ）、錠剤重量、及び最終ブレンドの真密度を用いて計算された、正規化されたプロセスパラメータである。標準的な錠剤圧縮操作の間、錠剤の厚さを除いて、固体画分を定義する他の全ての因子は変化しないままである。したがって、錠剤の厚さの制御は、錠剤の圧縮中に所定の固体画分を標的とするために使用することができる。文献研究は、錠剤の固体画分は、結果として得られる錠剤コアの機械的強度（または硬度）及びその崩壊特性に強い影響を有し得ることを示している（Ｈａｎｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｏｗｄｅｒｓ，ｂｌｅｎｄｓ，ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ-ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔｓ，”Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００３；２７（４）：６４－８０）。しかし、驚くべきことに、本開示によるピルフェニドン製剤では、固体画分（正規化された錠剤の厚さ）と錠剤の崩壊特性との関係は錠剤の機械的強度とは無関係であることが見出された。

固体画分の計算のために（Ｐｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｃｃｕｒａｃｙ ｆｒｏｍ ｓｍａｌｌ ｓｃａｌｅ ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｅｓ，”Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈ．２０１５；２７０（Ｐａｒｔ Ｂ）：４９０－４９３）、純粋なピルフェニドンの真密度を用いて最終ブレンドの真密度を推定した。ピルフェニドンフィルムコート錠組成物中の薬物負荷は非常に高く、最終ブレンドの真密度は純粋なピルフェニドンの密度に近いと予想された。

図５は、固体画分のパーセンテージに対する崩壊時間の相関を示し、図６は、錠剤コアの厚さに対する崩壊時間の相関を示す。錠剤コアの厚さと薬物放出特性との間のこの関係を特定することは、容易に測定可能で制御可能なパラメータである錠剤の厚さによる薬物放出特性の制御を有利に提供する。

実施例７：生物学的同等性
本開示による製剤を有するフィルムコート錠と、顆粒内流動促進剤を有しないピルフェニドン製剤である市販のカプセル製剤（ＥＳＢＲＩＥＴ（登録商標）カプセルとして販売される）との間の生物学的同等性を実証する生物学的等価性試験を実施した。

フィルムコート錠は、ＡＵＣ_０－∞、ＡＵＣ_０－２４、及びＣ_ｍａｘに基づいて、絶食状態でカプセルと比較した場合、９０％信頼区間（８０．００％～１２５．００％）の生物学的同等基準を満たした。フィルムコート錠は、ＡＵＣ_０－∞及びＡＵＣ_０－２４に関して摂食状態でカプセルと比較した場合に生物学的等価性基準を満たしたが、Ｃ_ｍａｘについては、９０％信頼区間の上限が、限度である１２５．００％をわずかに超えていた。

全体として、生物学的等価性の結果は、ピルフェニドンの経口暴露は、カプセル剤からフィルムコート錠への製剤の変更によって変化しないことが予想されることを示している。

２つのより低用量の錠剤（２６７ｍｇ及び５３４ｍｇ）の生物学的同等性は、生物学的等価性試験で試験した８０１ｍｇ錠剤との比較溶出の方法によって確認された。

界面活性剤を含まない３つの異なる媒体、すなわち０．１Ｎ ＨＣｌ、酢酸緩衝液ｐＨ４．５、リン酸緩衝液ｐＨ６．８において、及び提案された市販の溶出媒体（水）において、３つ全ての強度の比較溶出プロファイルが提供される。プロファイルは、５０ｒｐｍで動作するパドル装置（装置ＩＩ）を用いて記録した。１２個の試料を、上述の溶出媒体９００ｍＬ中、３７℃で測定した。

図９は、生物学的等価性試験で用いた硬質カプセル（２６７ｍｇ）の溶出プロファイルを示す。

図１０～１３は、４つの異なる媒体で試験した異なる錠剤強度の比較溶出プロファイルを示す：それぞれ、ＨＣｌ ０．１Ｎ、酢酸緩衝液ｐＨ４．５、リン酸緩衝液ｐＨ６．８、及び水。

全ての試験媒体において試験した全ての強度（８０１ｍｇ、５３４ｍｇ、及び２６７ｍｇ）で、フィルムコート錠は１５分で少なくとも８５％の平均溶出率を有することが判明した。このことから、より低用量の錠剤も、カプセルと生物学的に同等であると結論付けられた。

実施例８：溶出試験
実施例６に開示された製剤を有する、本開示によるフィルムコート錠のｉｎ ｖｉｔｒｏ性能を、以下を使用して、下に示す条件のマトリックスに従って評価した：Ｐｈ Ｅｕｒ．／ＵＳＰ装置ＩＩ、回転パドル、またはＰｈ Ｅｕｒ．／ＵＳＰ装置Ｉ、回転バスケット、及び３７℃の記載される媒体１０００ｍＬ。

アリコートを５分間隔でサンプリングして、プロファイルの上昇部分及びプラトー段階を反映するデータの生成を確実にした。投薬量のそれぞれについて時間に対する［平均溶出％］のプロットを生成し、媒体を試験した。最小値／最大値はエラーバーによって反映される。図１４～１６は、それぞれ、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、及び８０１ｍｇの投与量について、蒸留水中の平均溶出％を経時的に示す。図１７～図１９は、それぞれ、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、及び８０１ｍｇの投与量について、ＨＣｌ、酢酸塩、及びリン酸塩中の平均溶出％を経時的に示す。

回転バスケット（Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＵＳＰ装置Ｉ）を使用した７５ｒｐｍの撹拌、またはパドル（Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＵＳＰ装置ＩＩ）を使用した５０／７５ｒｐｍの撹拌による蒸留水中での溶出は、急速な溶出プロファイル（１５分後に＞８５％）をもたらし、８０１ｍｇでは最大１５～２０分までに、また他の強度ではより迅速にプラトーに達することにより、試験開始から最大１５分の間に上昇プロファイルを示す。全ての作業条件下で、１５分後に約１％～３％の標準偏差を観察することができる。従来のＵＳＰ緩衝液（ＨＣｌ ０．１Ｎ、５０ｍＭ酢酸塩ｐＨ４．５、及び５０ｍＭリン酸塩ｐＨ６．８）中の溶出は、５０ｒｐｍの回転パドルを用いて水を使用して観察されるのと同様の急速な溶出プロファイルを示す。

実施例９：錠剤特性に対する原薬の粒子径の影響
本開示の製剤中の原薬の粒子径は、錠剤が同じ固体画分を有する場合、該製剤から形成された錠剤の溶出に影響を及ぼすとは認められなかった。２つの異なる供給源からの原薬を含む製剤を評価した。以下の錠剤は、試験した供給源の粒度分布情報を提供する。

溶出試験中、１０分後にプラトーに達し、両方のバッチが、試験した範囲のプロセスパラメータにわたって急速な溶出を反映した。試験した全ての錠剤は８０１ｍｇの強度であった。１０ＫＮ、２０ＫＮ、及び２１ＫＮの主圧縮力を試験した。下の表に示すように、粒度分布の違いは、得られた錠剤の硬度における違いをもたらした。

図２０に示すように、これらの硬度の違いにもかかわらず、データは、溶出が原薬の粒度分布の変化に影響されないことを実証している。また、同様の厚さ値（７．５～７．７ｍｍ対７．０～７．１ｍｍ）に圧縮された錠剤は、硬度に有意差が見られるが、より同等の溶出率の薬物放出プロファイルを示す錠剤をもたらす。

実施例１０：溶出に対する圧縮力の影響
圧縮力は、溶出の初期段階で、一般的に１５分未満後に、溶出プロファイルに影響を及ぼす可能性がある。３つの投与強度（８０１ｍｇ、５３４ｍｇ、及び２６７ｍｇ）の溶出に対する圧縮力の影響を５ＫＮから２５ＫＮの範囲にわたって調べた。溶出プロファイルは、圧縮力の影響を受ける可能性があり、一般的に、初期溶出段階（約０～１５分）の間にプロファイルの形状における変化という形で現れる。図２１及び２２は、圧縮力を変化させることによって生じる可能性のある５３４ｍｇ錠剤及び２６７ｍｇ錠剤の初期溶出プロファイルにおける変化をそれぞれ示している。

実施例１１：流動床造粒プロセスのパラメータ
８つのバッチを、それぞれ、目的の８つの流動床造粒及び乾燥設定のうちの１つで製造し、最終ブレンドに加工した。各最終ブレンドを２つのバッチに分割し、それぞれを異なる硬度設定（１２０Ｎ及び２００Ｎ）になるよう錠剤に圧縮した。

該当する場合、許容範囲を特定して、顆粒、最終ブレンド、及び錠剤コアの異なる材料属性を反応として測定した。乾燥終了時の生成物温度及び顆粒の乾燥減量を反応として測定し、２つの反応の間に相関があるかどうかを確認した。最終ブレンドのふるい分析（細粒の量を決定するため）、かさ密度、及び流れ関数係数を、顆粒の流動挙動を示唆する反応として測定した。所定の硬度値の錠剤が製造された場合、主圧縮力及び錠剤の厚さを反応として測定した。ＵＤＵ（質量変動による）、１５分での溶出、及び崩壊時間の錠剤コア属性もまた、１２０Ｎ及び２００Ｎで得られた錠剤コアについての反応として試験した。

全てのバッチは、単一の原薬供給源を用いて製造し、同じツール（２０．０×９．３ｍｍ）を使用して８０１ｍｇ強度の錠剤に圧縮した。

表１２は、得られた顆粒の材料属性に対する影響の要約を示す。

表１３は、錠剤コアの材料属性に対する影響の要約を示す。

上記は本発明を説明及び例示したものであるが、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明を限定することを意図するものではない。本明細書に開示及び特許請求されている製剤及び方法の全ては、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく作製及び実行することができる。本発明の材料及び方法を特定の実施形態に関して説明してきたが、本発明の概念、主旨、及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される材料及び／もしくは方法に、または本明細書に記載される方法のステップにおいてもしくはステップの順序において変形例が適用され得ることは、当業者には明白であろう。

本明細書に引用される全ての特許、刊行物、及び参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれている特許、刊行物、及び参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先されるべきである。

本出願を通じて、用語「約」は、値が、その値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。

Claims (33)

1. ５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドン、流動促進剤、崩壊剤、充填剤、及び結合剤を含む顆粒と、
   顆粒外流動促進剤と場合により滑沢剤及び／又は崩壊剤とを含む１つ以上の顆粒外賦形剤
   とを含む、５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンの製剤であって、該顆粒は、該製剤の総重量に基づいて少なくとも１重量％の量で該流動促進剤を含み、そして該流動促進剤及び該顆粒外流動促進剤はそれぞれ、シリカである、製剤。
2. 前記製剤は、前記製剤の総重量に基づいて０．１重量％～５重量％の量で、顆粒外成分として流動促進剤を含む、請求項１に記載の製剤。
3. 前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンは、前記製剤の総重量に基づいて、６０重量％～９５重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の製剤。
4. 前記崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、粘土、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され；
   前記結合剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルボマー、酢酸フタル酸セルロース、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレングリコール及びビニルグリコールグラフト化コポリマー、イソマルト、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され；そして
   前記充填剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、ブドウ糖、フルクトース、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、キシリトール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
5. 前記結合剤は、前記製剤の総重量に基づいて１重量％～１０重量％の量で存在し、
   前記崩壊剤は、前記製剤の総重量に基づいて最大で１０重量％の量で存在し、
   前記充填剤は、前記製剤の総重量に基づいて２重量％～３０重量％の量で存在し、そして
   前記滑沢剤は、前記製剤の総重量に基づいて０．０５重量％～２重量％の量で存在する、請求項１又は４に記載の製剤。
6. 前記充填剤は微結晶性セルロースであり、前記流動促進剤はシリカであり、前記顆粒外流動促進剤はシリカであり、前記結合剤はポリビニルピロリドンであり、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項１に記載の製剤。
7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤であって、
   前記顆粒は、
   前記製剤の総重量に基づいて１重量％～３重量％の量の前記流動促進剤、
   前記製剤の総重量に基づいて１重量％～１０重量％の量の前記結合剤、及び
   ２重量％～３０重量％の量の前記充填剤、ならびに
   前記１つ以上の顆粒外賦形剤として、
   前記製剤の総重量に基づいて０重量％～１０重量％の量の前記崩壊剤、及び
   前記製剤の総重量に基づいて０．０５重量％～２重量％の量の前記滑沢剤のうちの１つ以上、を含む、製剤。
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤であって、
   前記顆粒は、
   前記製剤の総重量に基づいて１重量％～２．５重量％の量の前記流動促進剤、
   前記製剤の総重量に基づいて３重量％～５重量％の量の前記結合剤、及び
   ３重量％～１０重量％の量の前記充填剤、を含み、ならびに
   前記製剤は、顆粒外成分として、
   前記製剤の総重量に基づいて１重量％～３重量％の量の前記崩壊剤、
   前記製剤の総重量に基づいて０．１重量％～０．８重量％の量の前記滑沢剤、及び
   前記製剤の総重量に基づいて０．２重量％～０．６重量％の量の前記流動促進剤のうちの１つ以上、を含む、製剤。
9. 前記顆粒は、少なくとも４の前記製剤の流れ関数係数を提供するのに有効な量の流動促進剤を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤を含む、単位用量剤。
11. 請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤を含む、錠剤。
12. ２００ｍｇ～１１００ｍｇの量の前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンを含む、請求項１１に記載の錠剤。
13. 前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンを２００ｍｇ、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、６００ｍｇまたは８０１ｍｇの量で含む、請求項１２に記載の錠剤。
14. ５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンの製剤の製造方法であって、
    流動床造粒機中で前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンと、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、及び充填剤を含む顆粒内賦形剤とを混合して顆粒を形成すること、及び
    顆粒外流動促進剤と場合により滑沢剤及び／又は崩壊剤とを含む１つ以上の顆粒外賦形剤を前記顆粒に添加することを含み、該顆粒は、該製剤の総重量に基づいて少なくとも１重量％の量で該流動促進剤を含み、そして該流動促進剤及び該顆粒外流動促進剤はそれぞれ、シリカである、製造方法。
15. 前記顆粒を乾燥させることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記顆粒を流動床乾燥機で乾燥させる、請求項１５に記載の方法。
17. 前記顆粒を、乾燥減量によって測定した場合に３％未満の含水量まで乾燥させる、請求項１５または１６に記載の方法。
18. 前記充填剤は、前記製剤の総重量に基づいて２重量％～３０重量％の量で存在し；そして
    前記結合剤は、前記製剤の総重量に基づいて１重量％～１０重量％の量で存在し；
    前記結合剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルボマー、酢酸フタル酸セルロース、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレングリコール及びビニルグリコールグラフト化コポリマー、イソマルト、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
19. 前記滑沢剤は、前記製剤の総重量に基づいて０．０５重量％～２重量％の量で存在し；そして
    前記崩壊剤は、前記製剤の総重量に基づいて０．１重量％～１０重量％の量で存在する、請求項１４に記載の方法。
20. 前記滑沢剤は、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され；そして
    前記崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、粘土、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８又は１９に記載の方法。
21. 前記顆粒外流動促進剤は、前記製剤の総重量に基づいて０．１重量％～５重量％の量で存在する、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記製剤に圧縮圧力を加えて錠剤を形成することをさらに含む、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. ピルフェニドン療法を、それを必要とする患者に施行するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
24. 線維化状態を治療するためまたはサイトカインの作用を阻害するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。
25. 前記線維化状態は、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、ケロイド、真皮線維症、冠動脈再狭窄、術後癒着、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の製剤。
26. 前記肺線維症は、特発性肺線維症及びヘルマンスキー・パドラック症候群からなる群から選択される、請求項２５に記載の製剤。
27. 前記サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＴＧＦ－β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＥＧＦからなる群から選択される１つ以上を含む、請求項２４に記載の製剤。
28. 前記サイトカインの作用の阻害は、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、及び浮腫からなる群から選択される障害の治療のためである、請求項２７に記載の製剤。
29. 前記製剤は、錠剤として提供される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の製剤。
30. 前記錠剤は、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、または８０１ｍｇの前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンを含む、請求項２９に記載の製剤。
31. 前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンの全摂取量は、８００ｍｇ／日～２４０５ｍｇ／日である、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の製剤。
32. ２６７ｍｇの前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンを１日３回投与するための、請求項３１に記載の製剤。
33. ５３４ｍｇの前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンを１日３回投与するため、又は８０１ｍｇの前記５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンを１日３回投与するための、請求項３１に記載の製剤。