JP2015534985A - ピリミジンジオン誘導体化合物の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年10月18日に出願された米国特許仮出願第61/715,766号の優先権を主張する。該仮出願の本文全体は参照により本出願に組み込まれる。
(i)化合物Aまたはこの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む試験溶液を調製すること;
(ii)安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まないこと以外は前記試験溶液と実質的に同一である対照溶液を調製すること;
(iii)該試験混合物および該対照溶液を試験期間中同じ条件下で、維持すること;ならびに
(iv)試験期間の終了時、対照溶液と比べて試験溶液中で化合物Aまたはこの塩の析出が抑止された程度を測定すること
を含む方法によって決定されるものである。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)は、胃腸管内で良好な浸透性を示すが可溶性が不充分な遊離酸である。しかしながら、化合物Aの遊離酸形態ではなく化合物Aの塩(例えば、ナトリウム塩)の投与では、胃腸管内での化合物Aの可溶性および取込みは、期待される程度まで改善されない。本実施例に報告した試験に示すように、化合物Aまたはこの塩を含む医薬組成物に安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを組み込むことにより、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まない対応する医薬組成物と比べてインビボ性能の改善がもたらされる。
遊離酸換算重量基準で約200mgから約300mgの量の化合物Aまたはこの医薬として許容される塩;および
該医薬組成物の少なくとも約5重量%の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せ
を含む医薬組成物に関する。
(i)化合物Aまたはこの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む試験溶液を調製すること;
(ii)安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まないこと以外は前記試験溶液と実質的に同一である対照溶液を調製すること;
(iii)該試験混合物および該対照溶液を試験期間中同じ条件下で、維持すること;ならびに
(iv)試験期間の終了時、対照溶液と比べて試験溶液中で化合物Aまたはこの塩の析出が抑止された程度を測定すること
を含む方法によって決定される、
医薬組成物に関する。
(a)試験溶液を調製すること、該試験溶液は、(i)化合物Aまたはこの塩をジメチルスルホキシド中に遊離酸換算重量基準で約16mg/mLの濃度で含む約0.05mLの溶液を(ii)pH6.8のリン酸ナトリウムバッファー(塩化ナトリウムで0.155Mに調整したイオン強度を有する50mMリン酸塩)中安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの約10mLの0.1%溶液(重量ポリマー/容量バッファー)に添加し、試験溶液を得ることにより調製する;
(b)対照溶液を調製すること、該対照溶液は、(i)化合物Aまたはこの塩をジメチルスルホキシド中に遊離酸換算重量基準で約16mg/mLの濃度で含む約0.05mLの溶液を(ii)約10mLのa pH6.8のリン酸ナトリウムバッファー(塩化ナトリウムで0.155Mに調整したイオン強度を有する50mMリン酸塩)に添加し、対照溶液を得ることにより調製する;
(c)試験溶液および対照溶液を撹拌下および約25℃±2℃の温度に約30分間の試験期間中、維持すること;ならびに
(d)試験期間の終了時、化合物Aまたはこの塩の析出が抑止された程度を試験溶液において対照溶液と比べて測定すること
を含む方法によって決定される、
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約225mgから約275mgの量で含まれ;
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、該経口投薬形態の少なくとも約5重量%の量で含まれる
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約240mgから約260mgの量で含まれ;
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、該経口投薬形態の少なくとも約10重量%の量で含まれる
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約240mgから約260mgの量で含まれ;
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、該経口投薬形態の約10%から約25重量%の量で含まれる
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該経口投薬形態の約10%から約25重量%の量で含まれ;
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、SOLUPLUS(R)、およびこの組合せからなる群より選択され;該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約20℃の温度で2%溶液中、約100センチポイズ未満の粘度を有するものである
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該経口投薬形態の約10%から約25重量%の量で含まれ;
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約240mgから約260mgの量で含まれ;
化合物Aまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約1:1から約1:4である
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
化合物Aまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約1:1から約1:4であり;
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、SOLUPLUS(R)、およびこの組合せからなる群より選択され;該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約20℃の温度で2%溶液中、約100センチポイズ未満の粘度を有するものである
医薬組成物に関する。
該経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものであり;
該経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
化合物Aまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約1:1から約1:4であり;
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである
医薬組成物に関する。
化合物Aまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること;ならびに
該医薬組成物を対象に投与すること
を含む、対象における化合物Aまたはこの医薬として許容される塩のバイオアベイラビリティを向上させる方法に関する。
化合物Aまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること;ならびに
該医薬組成物を対象に投与すること
を含む、対象における化合物Aまたはこの塩のバイオアベイラビリティと実質的に同じバイオアベイラビリティを該対象において達成するのに必要な医薬組成物中の化合物Aまたはこの医薬として許容される塩の量を低減する方法に関する。
表2は、上記の製剤の非限定的な例を表す。以下の表2で言及している化合物Aは化合物Aの一ナトリウム塩一水和物であり、対応する重量パーセントは遊離酸換算重量パーセントである。
(製剤A、B、CおよびD)
A.インビトロ溶解試験
インビトロ溶解試験を、バイオアベイラビリティ向上剤ありおよびなしの400mgの錠剤の予測インビボバイオアベイラビリティの初期評価として行った。表4に、参照Aの製剤ならびに試験製剤B、CおよびD(これらは、それぞれ、表2の製剤C−1、15、7および12と同一である。)を示す。参照Aの製剤にはバイオアベイラビリティ向上剤を含めなかったのに対して、試験製剤B、CおよびDの各々には、それぞれ、約15、20および25パーセントw/wのバイオアベイラビリティ向上剤が含まれている。以下の表4で言及している化合物Aは化合物Aの一ナトリウム塩一水和物であり、対応する重量パーセントは遊離酸換算重量パーセントである。
図5は、浸漬条件下でのQC溶解試験で得られた溶解プロフィールを示す。溶解媒体は0.05Mのリン酸ナトリウムと0.25mMのcTABを含むものとし、6.8のpHに維持した。溶解試験は、75RPMで37±0.5℃にて操作したUSP溶解装置2(パドル)を用いて行った。溶解媒体の試料を水相から所定の時点で抽出し、HPLCによってアッセイした。5%のバイオアベイラビリティ向上剤(例えば、VA 64)の添加により、30分間において薬物放出%が少し低減されていることが明らかである。製剤中20%VA64では、t=15分に有意に大きな薬物放出%の低減が観察される。これは、慣用的なUSP II溶解試験によって示されるように、バイオアベイラビリティ(bioavilability)向上剤の存在によって薬物の溶解速度が低減されることを示す。
二相溶解試験と称される別の溶解試験は、図2に示すような100mL容ガラス槽内の水相と有機相からなる。水相は40mLの80mMリン酸バッファー(pH6.8)とし、有機相は30mLのオクタノールとした。使用前に水相をオクタノール相と充分なアジテーションで30分間混合することにより両相を互いで飽和させた。USP IVフローセルと蠕動ポンプを有する槽との間で水相を循環させた。水相と有機相の両方の充分な混合を達成するため、レギュラーコンペンディアル(compendial)パドルとこれに搭載されたさらなるパドルからなるデュアルパドルを使用した。水相および有機相を含む槽のための水浴とUSP IVフローセルを37±0.2℃に維持した。
また、上記のインビトロ溶解試験の参照Aの製剤ならびに試験製剤B、CおよびDをイヌにおいても試験してバイオアベイラビリティを評価し、二相溶解プロフィールとバイオアベイラビリティ間のインビトロ−インビボ関係(IVIVR)を確立した。
(製剤3、5、6および7)
以下の表6に示すように、化合物(Compond)Aの一ナトリウム塩一水和物を使用した製剤C−1、3、5、6および7も、インビトロ溶解およびインビボバイオアベイラビリティの種々のパラメータについてイヌで試験した。
インビトロ溶解の結果を図5に示す。
6匹のイヌの単一の群に200mg用量の各製剤を5回の投与期間で投与した。イヌは投与前に一晩絶食させ、各イヌを投与の約30分前に、ヒスタミンで前処置した。薬物投与の4時間に食餌を与えた。各投与期間同士の間に1週間の休薬期間を設けた。イヌで試験を行い、実験製剤で得られた化合物Aの血漿濃度を比較した。試験では逐次計画を使用し、6匹のビーグル犬の単一の群で行った。イヌは投与前に一晩絶食させた。薬物投与のおよそ30分前に、各イヌに100μg/kgの皮下用量のヒスタミンを投与した。4時間目の試料採取時点後に給餌を再開し;動物には水を随意に摂取させた。血漿分析のための血液試料を各イヌから、投与の0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、15および24時間後に採取した。化合物Aの血漿濃度はHPLC−MS/MSによって測定した。投与期間同士の間は休薬期間の少なくとも1週間の間隔を空けた。
(製剤T−1、T−2およびT−3)
化合物Aの一ナトリウム塩一水和物を含む3種類の医薬組成物を、表8に示した配合に従って調製した。
(製剤R−1およびT−3)
インビトロ溶解試験を行い、製剤R−1と製剤T−3を評価した。この試験は、生理学的に関連する胃腸管通過過程(例えば、pH、滞留時間、液量/希釈)をシミュレーションすることにより胃腸管腔における時間に対する製剤依存性インビボ見かけ可溶性を推定するために設計した。試験した2種類の製剤の組成を以下の表12に示す。
(製剤T−3、T−4およびT−5)
以下の表14に開示した3種類の製剤をインビトロ二相溶解試験において、またイヌでのインビボ試験において評価した。製剤T−4と製剤T−5は、Kollidon VA64を、それぞれ換算重量パーセントのPVP K30およびHPMC−E5と置き換えたこと以外は製剤T−3と同一とした。
インビトロ二相溶解試験を製剤T−3、T−4およびT−5について行い、化合物Aの経口曝露に対する種々のポリマーの効果を評価した。試験プロトコルは、実施例2で先に記載の二相溶解試験のプロトコルと同様とした。この3種類の製剤のインビトロ二相溶解プロフィールを図11に示す。図11において、上の線は製剤T−3に対応し、真ん中の線は製剤T−5に対応し、下の線は製剤T−4に対応する。このデータは、製剤T−4およびT−5の方が製剤T−3よりも、2時間目の時点でのオクタノール相中の薬物濃度が低いことを示す。
イヌでのインビボ試験を製剤T−3、T−4およびT−5について行い、化合物Aの血漿濃度に対する種々のポリマーの効果を評価した。
製剤T−3のものと同様の組成の腸溶性コーティング錠を、表8に記載の製剤T−3錠剤をColorcon社のAcryl−EZE Whiteポリマー物質でコーティングすることにより調製した。腸溶性コーティング錠の具体的な組成を以下の表16に示す。
化合物Aおよび数種類の異なる析出抑止剤を伴うインビトロ晶出抑止試験を行い、化合物Aの晶出特性を評価した。一般的に、準安定性の系(例えば、塩または非晶質固体)からの晶出は2つの機構によって支配されると考えられている。Alonzo,David E.,et al.,「Understanding the Behavior of Amorphous Pharmaceutical Systems during Dissolution.Pharmaceutical Research」,Vol.27,No.4,608−618,April 2010。第1の機構はマトリックス晶出であり、この場合、核生成および結晶成長が固形物の表面上で起こった後、薬物がバルク媒体中に放出される機会をもつ。第2の機構は溶液媒介性晶出であり、この場合、まず、分子(即ち、化合物Aの塩)が溶解して反応して過飽和状態に達し、次いで、これにより安定形(即ち、化合物Aの遊離酸)の晶出が誘起されて脱過飽和状態になる。どちらも機構も、対応する遊離酸と比べて塩の溶解の利点が無効になる可能性があり得る。かかる晶出が潜在的問題となる状況では、これらの晶出経路の一方または両方の抑止によって塩の溶解が改善され得る。
幾つかのポリマー(Kollidon VA64、PVP K30、HPMC E5、HPC SL、オイドラギットL−100、HPC SL、SoluPlus、Lutrol F127およびKolliCoat IR)を、固形物系機構による化合物Aの遊離酸の析出の抑止または遅延におけるその有効性について評価した。この試験では、以下のポリマー/バッファー溶液を、ポリマーをpH6.8のリン酸ナトリウムバッファー(塩化ナトリウムで0.155Mに調整したイオン強度を有する50mMリン酸塩):0%(対照)、0.05%、0.1%および0.2%(重量ポリマー/容量バッファー)に事前に溶解させることにより調製した。次いで、化合物Aの一ナトリウム一水和物の塩を各ポリマー/バッファー溶液に、4つの異なる固体−対−液体比(40/1、20/1、10/1および1/1mg/mL)で懸濁させた。この懸濁液を充分に混合されるまで周囲温度でアジテーションし、次いで、周囲温度で8日間まで保存した。各懸濁液の固相を、表17に記載した場合について粉末X線回折(PXRD)によって1日目から8日目にモニタリングした。結果を以下の表17に報告する。
幾つかのポリマー(Kollidon VA64、HPMC E5、HPMC K3、PVP K30およびビタミンE TPGS)を、溶液系機構による化合物Aの遊離酸の析出の抑止または遅延におけるその有効性について評価した。約0.05mLのジメチルスルホキシドに溶解させた化合物Aの一ナトリウム塩一水和物の高濃縮溶液(遊離酸換算重量基準で16mg/mL)を、1種類のポリマーを3つの異なる濃度(0%(対照)、0.001%、0.01%および0.1%(重量ポリマー/容量バッファー%))のうちの1つの濃度で含む10mLのpH6.8のリン酸ナトリウムバッファー(塩化ナトリウムで0.155Mに調整したイオン強度を有する50mMリン酸塩)に添加し、化合物Aの過飽和溶液(約80μg/mL 遊離酸換算重量基準で)を得た。この過飽和溶液を300rpmで周囲温度(約26℃)にて連続撹拌し、溶液の濃度をインサイチュUV/可視光ディッププローブ(μDISS Profiler(商標),pION Inc,Woburn,MA 01801,USA)により、外部標準を用いて30分間モニタリングした。
WO2009/039134(これは2009年3月26日に公開)には、化合物Aの一ナトリウム塩のパターンBの結晶形の調製が、この出願公開公報の第67頁の段落[328]に記載されている。
製剤T−3錠剤を、図14の製造工程の流れ図に示したようにして調製した。化合物Aの一ナトリウム塩一水和物およびステアリン酸マグネシウム以外のすべての賦形剤を一緒にブレンドし、第1ブレンドを形成した。第1ブレンドを、一部のステアリン酸マグネシウムと(with with)ブレンドして第2ブレンドを形成した。第2ブレンドをローラー圧密化装置を用いてローラー圧密化し、得られたリボン体を、星形ローターと対になった1.25mmのアパチャを有するメッシュスクリーンに通すことにより50rpmの速度でミリングした。次いで、得られた顆粒をさらに、残部のステアリン酸マグネシウムで滑沢剤処理し、回転式打錠プレスを用いて錠剤に圧縮した。次いで、圧縮された錠剤をOpadry II Beigeでコーティングした。
製剤の打錠性を、錠剤引張強度を測定することにより評価した。良好な打錠性を有する製剤により、高い引張強度を有する強い錠剤が作製される。一般に、錠剤の破断または亀裂発生を防ぐためには、錠剤コーティングおよび製造後取り扱い/パッケージング/輸送過程のための高い錠剤引張強度が必要とされる。錠剤引張強度を、錠剤硬度、錠剤厚さおよび工作機械の幾何的寸法に基づいて計算した。錠剤の圧縮を、Piccola打錠プレスまたはKorsch打錠プレスのいずれかを用いてを行った。錠剤圧密の特性評価を、Presster(Metropolitan Computing Corporation)を用いて行った。錠剤破断力はVankel硬度試験機を用いて測定した。錠剤引張強度を、錠剤硬度および錠剤体積に基づいて計算した。
当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識され、または確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されていることを意図する。
Claims (38)
- 少なくとも1種類のピリミジンジオン誘導体化合物またはこの塩;および
少なくとも1種類のバイオアベイラビリティ向上剤
を含む医薬組成物。 - 医薬組成物であって、化合物またはこの塩がN−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)またはこの医薬として許容される塩であり;
少なくとも1種類のバイオアベイラビリティ向上剤が、医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む
医薬組成物であって;
安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが医薬組成物の少なくとも約5重量%の量で含まれる、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 化合物Aまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約4:1から約1:8である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 化合物またはこの塩がN−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)またはこの医薬として許容される塩であり;
少なくとも1種類のバイオアベイラビリティ向上剤が医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せである
医薬組成物であって;
化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約200mgから約300mgの量で含まれ;
安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが医薬組成物の少なくとも約5重量%の量で含まれる、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 化合物Aまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約4:1から約1:8である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が化合物Aの塩を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物Aの塩がナトリウム塩である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化合物Aのナトリウム塩がパターンBの結晶性一ナトリウム塩である、請求項7に記載の医薬組成物。
- パターンBの一ナトリウム塩が一水和物である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 化合物Aまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約200mgから約300mgである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物Aまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約250mgである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物Aまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で医薬組成物の少なくとも約20重量%である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Aまたはこの塩の析出が抑止される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 化合物Aまたはこの塩の析出の抑止が:
(i)化合物Aまたはこの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む試験溶液を調製すること;
(ii)安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まないこと以外は前記試験溶液と実質的に同一である対照溶液を調製すること;
(iii)該試験混合物および該対照溶液を試験期間中同じ条件下で、維持すること;ならびに
(iv)試験期間の終了時、対照溶液と比べて試験溶液中で化合物Aまたはこの塩の析出が抑止された程度を測定すること
を含む方法によって測定される、請求項4に記載の医薬組成物。 - 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、SOLUPLUS(登録商標)およびこれらの組合せからなる群より選択され;ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約20℃の温度で2%溶液中、約100センチポイズ未満の粘度を有するものである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が、医薬組成物の少なくとも約10重量%である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が、医薬組成物の約5%から約25重量%である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が経口投薬形態である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 経口投薬形態が約1500mg未満の重量を有するものである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が約500mgから約900mgの重量を有する錠剤である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 錠剤が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、ヒト対象集団に対して少なくとも約4500ng・時/mLである平均AUC24値をもたらすものである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 錠剤が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、ヒト対象集団に対して少なくとも約5000ng・時/mLである平均AUC24値および約1200ng/mL未満である平均Cmax値をもたらすものである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約225mgから約275mgの量で含まれ;
経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、経口投薬形態の少なくとも約5重量%の量で含まれる、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約240mgから約260mgの量で含まれ;
経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、経口投薬形態の少なくとも約10重量%の量で含まれる、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約240mgから約260mgの量で含まれ;
経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、経口投薬形態の約10%から約25重量%の量で含まれる、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが経口投薬形態の約10%から約25重量%の量で含まれ;
安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、SOLUPLUS(R)、およびこの組合せからなる群より選択され;ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約20℃の温度で2%溶液中、約100センチポイズ未満の粘度を有するものである、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが経口投薬形態の約10%から約25重量%の量で含まれ;
安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約240mgから約260mgの量で含まれ;
化合物Aまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約1:1から約1:4である、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
化合物Aまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約1:1から約1:4であり;
安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、SOLUPLUS(R)、およびこの組合せからなる群より選択され;ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約20℃の温度で2%溶液中、約100センチポイズ未満の粘度を有するものである、
請求項4に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物が約1500mg未満の重量を有する経口投薬形態であり;
経口投薬形態には化合物Aまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約245mgから約255mgの量で含まれ;
化合物Aまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約1:1から約1:4であり;
安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである、
請求項4に記載の医薬組成物。 - C型肝炎を、該C型肝炎の治療を必要とする対象において治療する方法であって、対象に請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- さらに、対象に1種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、請求項33に記載の方法。
- N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物の調製方法であって、前記化合物Aまたはこの塩と、医薬組成物の約5%から約25重量%の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製することを含む方法。
- 対象におけるN−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)またはこの医薬として許容される塩のバイオアベイラビリティを向上させる方法であって、
化合物Aまたはこの医薬として許容される塩と、医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること;ならびに
医薬組成物を対象に投与すること
を含む方法。 - 対象におけるN−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)またはこの医薬として許容される塩のバイオアベイラビリティと実質的に同じバイオアベイラビリティを対象において達成するのに必要な医薬組成物中の化合物Aまたはこの医薬として許容される塩の量を低減する方法であって:
化合物Aまたはこの医薬として許容される塩と、医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること;ならびに
前記医薬組成物を対象に投与すること
を含む方法。 - N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物A)またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物の打錠性を改善する方法であって、前記化合物Aまたはこの塩と、医薬組成物の約5%から約25重量%の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製することを含む方法。
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