ES2578715T3 - Tratamiento con pirfenidona modificado para pacientes con fibrosis - Google Patents

Tratamiento con pirfenidona modificado para pacientes con fibrosis Download PDF

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Abstract

Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de fibrosis, habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 2 en una o ambas de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) que es mayor que 2,5 veces y menor o igual a 5 veces el límite superior normal, tras la administración de pirfenidona, en el que (a) se administra a dicho paciente pirfenidona en dosis de al menos 1.600 mg/día.

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La presente divulgación también proporciona pirfenidona para usar en el tratamiento de pacientes que presentan anomalías de la función hepática de Grado 1 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática después de la administración de pirfenidona. La pirfenidona es para administrar al paciente a dosis de 2.400 o 2.403 mg/día o para administrar al paciente a dosis de 1.600 o 1.602 mg/día. Preferentemente, el paciente puede recibir pirfenidona para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática. Como alternativa, el paciente puede sufrir de una afección para la que la administración de pirfenidona puede ser beneficiosa. Opcionalmente, los pacientes pueden recibir dosis reducidas o tratamiento discontinuo durante un periodo de tiempo y después reanudar la administración de pirfenidona.
Se contempla que los usos divulgados en el presente documento incluyan realizaciones que incluyen cualquier combinación de uno o más de los elementos, características y etapas opcionales adicionales descritos adicionalmente en el presente documento (incluyendo los descritos en los ejemplos), a menos que se indique otra cosa.
Los intervalos se pueden expresar en el presente documento a partir de “alrededor de” o “aproximadamente” un valor particular y/o hasta “alrededor de” o “aproximadamente” otro valor particular. Cuando un intervalo tal se expresa, otra realización incluye a partir del valor particular o a partir del otro valor particular. De forma similar cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del precedente “alrededor de”, se entenderá que el valor particular forma otra realización.
Se apreciará que la divulgación proporciona pirfenidona como un medicamento en el que el modelo de administración del medicamento comprende la administración de acuerdo con cualquiera de las divulgaciones descritas en el presente documento.
Se apreciará que la divulgación proporciona pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona de acuerdo con cualquiera de los regímenes de tratamiento según se describen anteriormente con respecto a las divulgaciones para administrar pirfenidona a un paciente para tratar la fibrosis pulmonar idiopática o a un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona. La pirfenidona se envasa y presenta para usar en un tratamiento a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o a un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona de acuerdo con tales regímenes de tratamiento. La pirfenidona se administra al paciente de acuerdo con los regímenes de tratamiento como se describen anteriormente. El paciente es uno que ha presentado marcadores biológicos anormales de la función hepática en después de administración de pirfenidona como se describe anteriormente con respecto a las divulgaciones para administrar pirfenidona a un paciente para tratar fibrosis pulmonar idiopática o a un paciente que se beneficiaría de la administración de pirfenidona.
En particular, la divulgación incluye pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o de un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona, habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 1 o Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática tras la administración de pirfenidona, en el que a dicho paciente se administra pirfenidona a dosis de 2.400 mg/día o 2.403 mg/día. Opcionalmente, antes de la administración de pirfenidona a dosis de 2.400 mg/día o 2.403 mg/día, a dicho paciente se le administra pirfenidona a dosis inferiores a 2.400 mg/día durante un período de tiempo.
La divulgación incluye adicionalmente pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o de un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona, habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 1 o Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática tras la administración de pirfenidona, en el que a dicho paciente se administra pirfenidona a dosis de 1.600 mg/día o 1.602 mg/día. Opcionalmente, antes de la administración de pirfenidona a dosis inferiores a 1.600 mg/día o 1.602 mg/día, se administra a dicho paciente pirfenidona a dosis inferiores a 1.600 mg/día durante un período de tiempo.
Se apreciará que la divulgación proporciona el uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o a un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona de acuerdo con cualquiera de los regímenes de tratamiento como se han descrito anteriormente con respecto a cualquiera de la divulgación. Los medicamentos fabricados de acuerdo con esta divulgación son para su uso en el tratamiento de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o de un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona de acuerdo con tales regímenes de tratamiento. El medicamento fabricado de este modo se administra al paciente de acuerdo con los regímenes de tratamiento como se han descrito anteriormente. El paciente es uno que ha presentado marcadores biológicos anormales de la función hepática tras la administración de pirfenidona como se ha descrito anteriormente con respecto a las divulgaciones para administrar pirfenidona a un paciente para tratar la fibrosis pulmonar idiopática o a un paciente que se beneficiaría de la administración de pirfenidona.
En particular, la divulgación incluye el uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática o a un paciente que se beneficiaría de administración de pirfenidona, habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 1 o Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática, habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática tras la administración de pirfenidona, en el que se administra a dicho paciente
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Ejemplo comparativo 1
Modificación del régimen de dosificación de pirfenidona en respuesta a las elevaciones en la prueba de la función hepática (LFT) de Grado 2
Se trata a los pacientes con pirfenidona de acuerdo con el Ejemplo 1. Durante el transcurso del tratamiento de pirfenidona, los pacientes que presentan resultados en la prueba de la función hepática anormales son candidatos a la modificación de dosis. Como se ha descrito en el Ejemplo 1, se realizan pruebas de química en suero a intervalos planificados durante el período de tratamiento para vigilar diversos parámetros, incluyendo marcadores biológicos de la función hepática tales como alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP) y gamma glutamil transferasa (GGT).
Si un paciente experimenta un incremento de Grado 2 en una cualquiera de AST, ALT o bilirrubina, la dosis de pirfenidona se reduce a una cápsula de 267 mg de pirfenidona tres veces al día. Mientras recibe la dosis de pirfenidona reducida, el paciente sufre supervisión adicional de AST, ALT y bilirrubina. La dosis de pirfenidona reducida se continúa al menos hasta que AST, ALT y bilirrubina son todas de Grado 1 o están dentro de los límites normales (Grado 0). La dosis de pirfenidona reducida puede administrarse durante un período de tiempo después de que AST, ALT y bilirrubina han alcanzado el Grado 1 o el Grado 0.
En cualquier momento después de que AST, ALT y bilirrubina se han resuelto al Grado 0 o Grado 1, la dosis de pirfenidona puede volver a aumentarse de una manera coherente con el aumento de la dosis inicial, hasta una dosis de 6 cápsulas al día. Después de que AST, ALT y bilirrubina se han resuelto al Grado 0 o Grado 1, la dosis de pirfenidona también puede volver a incrementarse de una manera coherente con el aumento de la dosis inicial, hasta un máximo de 9 cápsulas al día.
Opcionalmente se realizan pruebas de química en suero a intervalos planificados durante el período de intensificación, por ejemplo semanalmente o cada 2 semanas, o cada 3 semanas, o cada mes para controlar diversos parámetros, incluidos los marcadores biológicos de la función hepática tales como alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP) y gamma glutamil transferasa (GGT).
Ejemplo comparativo 2
Suspensión temporal de la dosificación de pirfenidona en respuesta a las elevaciones en la prueba de la función hepática (LFT) de Grado 2
Se trata a los pacientes con pirfenidona de acuerdo con el Ejemplo 1. Durante el transcurso del tratamiento de pirfenidona, los pacientes que presentan resultados anormales en la prueba de función hepática son candidatos a la modificación de la dosis. Como se describe en el Ejemplo 1, se realizan pruebas de química en suero a intervalos planificados durante el período de tratamiento para supervisar diversos parámetros, incluidos los marcadores biológicos de la función hepática tales como alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP) y gamma-glutamil transferasa (GGT).
Si un paciente experimenta un incremento de Grado 2 en una cualquiera de AST, ALT o bilirrubina, se suspende la dosis de pirfenidona. Después de la suspensión de la dosis de pirfenidona, el paciente sufre supervisión adicional de AST, ALT y bilirrubina. La dosificación de pirfenidona se suspende al menos hasta que AST, ALT y bilirrubina son todas de Grado 1 o están dentro de los límites normales (Grado 0). La dosis de pirfenidona puede estar suspendida durante un período de tiempo después de que AST, ALT y bilirrubina hayan alcanzado el Grado 1 o el Grado 0.
Después de que AST, ALT y bilirrubina se han resuelto al Grado 0 o Grado 1, si el paciente no ha tomado fármacos durante 14 días o más, la dosis de pirfenidona se vuelve a incrementar de una manera coherente con el aumento de dosis inicial, hasta una dosis de 6 o 9 cápsulas al día, es decir 1.602 mg/día o 2.403 mg/día. Como alternativa, después de que AST, ALT y bilirrubina se han resuelto al Grado 0 o Grado 1, la dosis de pirfenidona se reinstaura a una dosis de 6 cápsulas al día, es decir 1.602 mg/día y se vuelve a incrementar después de 1 semana hasta un máximo de 9 cápsulas al día.
Opcionalmente se realizan pruebas de química en suero a intervalos planificados durante el período de intensificación, por ejemplo semanalmente o cada 2 semanas, o cada mes, para supervisar diversos parámetros, incluidos los marcadores biológicos de la función hepática tales como alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP) y gamma-glutamil transferasa (GGT).
Ejemplo comparativo 3
Modificación del régimen de dosificación de pirfenidona a 2 cápsulas tres veces al día en respuesta a las elevaciones en la prueba de la función hepática (LFT) de Grado 2
Se trata a los pacientes con pirfenidona de acuerdo con el Ejemplo 1. Durante el transcurso del tratamiento de pirfenidona, los pacientes que presentan resultados anormales en la prueba de función hepática son candidatos a la
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modificación de la dosis. Como se describe en el Ejemplo 1, se realizan pruebas de química en suero a intervalos planificados durante el período de tratamiento para controlar diversos parámetros, incluyendo los marcadores biológicos de la función hepática, tales como alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP) y gamma-glutamil transferasa (GGT).
Si un paciente experimenta un incremento de Grado 2 en una cualquiera de AST, ALT o bilirrubina, la dosis de pirfenidona se reduce a dos cápsulas de 267 mg de pirfenidona tres veces al día, es decir 1.602 mg/día. Mientras que recibe la dosis de pirfenidona reducida, el paciente sufre supervisión adicional de AST, ALT y bilirrubina. La dosis de pirfenidona reducida se continúa al menos hasta que hasta que AST, ALT y bilirrubina son todas de Grado 1 o están dentro de los límites normales (Grado 0). La dosis de pirfenidona reducida puede administrarse durante un período después de que AST, ALT y bilirrubina han alcanzado el Grado 1 o el Grado 0.
Tras 1 semana de tratamiento con 1.602 mg/día, si AST, ALT y bilirrubina se han resuelto al Grado 0 o Grado 1, la dosis de pirfenidona puede volver a aumentarse hasta un máximo de 9 cápsulas al día, es decir 2.403 mg.
Ejemplo comparativo 4
Régimen de dosificación de pirfenidona sin modificar en respuesta a las elevaciones en la prueba de la función hepática (LFT) de Grado 1 o Grado 2
Se trató a los pacientes con pirfenidona de acuerdo con el Ejemplo 1. Durante el transcurso del tratamiento con pirfenidona, algunos pacientes presentaron resultados en la prueba de función hepática anormales. Como se describe en el Ejemplo 1, los análisis de bioquímica en suero se realizaron a intervalos planificados durante el periodo de tratamiento para supervisar diversos parámetros, incluyendo los marcadores biológicos de la función hepática tales como alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), bilirrubina, fosfatasa alcalina (ALP) y gamma-glutamil transferasa (GGT).
Si un paciente presentaba un incremento de Grado1 o de Grado 2 en una cualquiera de AST, ALT o bilirrubina, la dosis de pirfenidona no se redujo para algunos pacientes. El paciente continuó recibiendo la dosis objetivo completa de 2.403 mg/día. Mientras que recibía la dosis objetivo completa, se supervisó al paciente en sus niveles de AST, ALT y bilirrubina.
Ejemplo comparativo 5
Incidencia de anomalía de la función hepática y respuesta al régimen de dosificación
Anomalías de Grado 1 en la función hepática
En un estudio de 345 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática que recibieron pirfenidona tres veces al día para una dosis total diaria de 2.403 mg/día, 49 pacientes sin una anomalía en la función hepática basal presentaron una elevación de Grado 1 en los niveles de AST o ALT tras la administración de pirfenidona. De los 49 pacientes, tres pacientes con una elevación en la prueba de función hepática de Grado 1 tuvieron un acontecimiento adverso emergente de tratamiento de AST o ALT incrementada. En un paciente, la dosis del fármaco de estudio se redujo a
1.602 mg/día para el resto de participación en el estudio (desde el día 51 hasta el día 602) y la anomalía de AST o ALT de Grado 1 volvió al Grado 0. Para el segundo paciente, la dosis del medicamento de estudio se redujo a 1.602 mg/día y luego se incrementó a 2.403 mg/día para el resto de participación en el estudio y ALT volvió al Grado 0. El tercer paciente tuvo dosis del medicamento de estudio reducida a 801 mg/día, completando al final el estudio a
1.602 mg/día, momento en el que los niveles de ALT volvieron al Grado 0. Los pacientes que quedan (46 pacientes) no recibieron ninguna modificación de dosis.
Anomalías de Grado 2 en la función hepática
Quince pacientes desarrollaron una anomalía en la prueba de función hepática de Grado 2 en los niveles de AST y/o ALT tras la administración de pirfenidona a 2.403 mg/día. De los quince pacientes, 12 habían informado de acontecimientos adversos emergentes de tratamiento de AST o ALT incrementada o hepatitis. Las elevaciones en la prueba de función hepática para los tres pacientes que quedan no se documentaron como un acontecimiento adverso (se trata más adelante).
De los doce pacientes, dos pacientes recibieron administración continuada de pirfenidona a la dosis diaria completa de 2.403 mg/día. La prueba de función hepática de un paciente se resolvió a un Grado 0. El otro paciente tenía un historial de esteatosis y una anomalía de Grado 1 anterior al tratamiento de pirfenidona y sufrió una reducción de dosis por razones no relacionadas (irritación y diarrea), no por pruebas de la función hepática anómalas y finalizó el estudio con una elevación de Grado 1.
Dos pacientes tuvieron una reducción de dosis temporal o una suspensión temporal de la dosis de pirfenidona y se volvieron a exponer y la dosis se incrementó de nuevo a dosis completa. Completaron el estudio a la dosis completa de 2.403 mg/día con enzimas hepáticas normales.
Siete pacientes sufrieron una reducción de dosis permanente de pirfenidona, en algunos casos tras una suspensión
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temporal del fármaco; a la finalización del estudio, 3 pacientes estaban recibiendo 801 mg/día y 4 pacientes estaban recibiendo 1.602 mg/día. Con la excepción de un paciente, no se intentó con estos pacientes la reexposición con una dosis superior. El paciente que fue reexpuesto recibió la dosis total de 2.403 mg/día, pero la dosis se redujo más tarde debido a una reaparición de elevación de Grado 2 de los niveles de ALT. Todos los siete pacientes completaron el estudio con resolución de transaminasas, salvo por un paciente que tenía una elevación de Grado 1 al finalizar el estudio.
Un paciente interrumpió el tratamiento debido a pruebas de función hepática anormales en los niveles de AST y/o ALT. La dosis para este paciente se redujo inicialmente a 1.602 mg/día, después se suspendió y después se reanudaron los 1.602 mg/día. Para este paciente, sin embargo, el tratamiento se suspendió permanentemente porque una elevación de AST de Grado 2 coincidía con una elevación de ALT de Grado 3 en las pruebas de función hepática.
De los tres pacientes cuyas elevaciones de la prueba de función hepática no se documentaron como un acontecimiento adverso, uno tenía elevación de AST y ALT de Grado 1 basal y experimentó una elevación de Grado 1 de los niveles de AST en la última evaluación documentada. Este paciente no recibió ninguna modificación de la dosis tras una elevación de Grado 2 en los niveles de AST y/o ALT. Un segundo paciente con una elevación de transaminasas de Grado 2 suspendió temporalmente el tratamiento por oclusión de la arteria cerebral aguda. Los niveles de transaminasas volvieron a lo normal una vez que la dosis se incrementó de nuevo a 2.403 mg/día y el paciente completó el estudió en dosis completa con transaminasas normales. El tercer paciente no tuvo anomalías en la prueba de función hepática mientras estaba en tratamiento hasta el día 422, después el paciente experimentó una elevación de AST de Grado 2 y de ALT de Grado 1 con insuficiencia respiratoria debido a la FPI. El medicamento de ensayo se suspendió el mismo día por insuficiencia respiratoria. El paciente fue hospitalizado el día 434 y murió el día 439 debido a la insuficiencia respiratoria.
Anomalías de Grado 3 en la función hepática
Cuatro pacientes desarrollaron anomalía de función hepática de Grado 3 en los niveles de AST y/o ALT tras la administración de pirfenidona, todos los cuales tuvieron un acontecimiento adverso emergente de tratamiento de AST y/o ALT aumentadas. Dos de los cuatro pacientes interrumpieron el fármaco de estudio por pruebas de la función hepática elevadas. En ambos ejemplos, las anomalías no se habían solucionado, con las anomalías de Grado 2 y de Grado 3 que seguían documentándose. Los otros dos pacientes tuvieron anomalías de Grado 1 en la revisión y/o a nivel basal. Un paciente cesó por trasplante de pulmón en cuyo momento los últimos valores documentados mostraron una anomalía de Grado 1. El otro paciente interrumpió el fármaco de estudio (decisión del investigador) y después suspendió el fármaco de estudio (decisión del promotor) Las elevaciones de AST y ALT se habían normalizado en el último valor documentado.
Aspectos de la presente divulgación
1.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática después de la administración de pirfenidona, en el que (a) se administra pirfenidona a dicho paciente a dosis de al menos 1.600 mg/día o 1.602 mg/día.
2.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), habiendo presentado dicho paciente una anomalía de Grado 2 en uno o más marcadores biológicos de la función hepática después de la administración de pirfenidona, en el que (a) se administra pirfenidona a dicho paciente a dosis de
2.400
mg/día o 2.403 mg/día.
3.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente de acuerdo con el aspecto 1, en el que, antes de la etapa (a), se administra pirfenidona a dicho paciente a dosis inferiores a 1.600 mg/día durante un periodo de tiempo.
4.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente de acuerdo con el aspecto 2, en el que, antes de la etapa (a), se administra pirfenidona a dicho paciente a dosis inferiores a 2.400 mg/día durante un periodo de tiempo.
5.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 a 4, en el que, antes de la etapa (a), la administración de pirfenidona al paciente se suspende durante un periodo de tiempo, opcionalmente aproximadamente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.
6.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 a 5, en el que, antes de la etapa (a), se administra pirfenidona a aproximadamente 800 mg/día u 801 mg/día al paciente durante un periodo de tiempo, opcionalmente aproximadamente una semana, o hasta que los marcadores biológicos de la función hepática estén dentro de los límites normales.
7.
Pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 a 4, en el que, antes de la etapa (a), se administra pirfenidona a aproximadamente 1.600 mg/día o 1.602 mg/día al paciente durante un periodo de tiempo, opcionalmente aproximadamente una semana, o hasta que los marcadores biológicos
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