CN111278463A - 多激酶抑制剂及其在生殖道和消化道纤维化中的用途 - Google Patents

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Abstract

预防和/或治疗与生殖道或消化道疾病或病症相关的纤维化的方法包括向有此需要的动物或人施用有效量的多激酶抑制剂。所述多激酶抑制剂包括阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、利奥西呱，或它们的盐。生殖道或消化道疾病或病症包括子宫肌瘤或原发性硬化性胆管炎，包括子宫内手术，子宫内粘连，阿谢曼综合征，胆管纤维化，胆管硬化，以及原发性胆汁性肝硬化。

Description

多激酶抑制剂及其在生殖道和消化道纤维化中的用途
发明人：汤丹霞、蒂凡尼·康斯坦斯·刘和杰拉尔德·伍德罗·德弗里斯
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月12日提交的美国临时申请No.62/544,825的权益，该美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及具有一定范围(spectrum)的多激酶抑制活性的化合物，所述化合物作用于特定的生长因子和/或细胞因子信号传导通路和/或纤维化应答的各阶段。本公开还涉及预防和/或治疗与纤维化相关的疾病状态和/或病症的方法，所述疾病状态和/或病症例如生殖道疾病和病症，包括子宫肌瘤(uterine fibroids)，以及消化道疾病和病症，包括原发性硬化性胆管炎(PSC)。
背景技术
纤维化参与影响人的生殖道和/或消化道的许多疾病和/或病症的发病机理或治疗失败。纤维化是作为修复过程或反应过程的结果在器官或组织中形成过多的细胞外基质。这些应答的复杂性已导致了开发抗纤维化疗法的重大挑战。
一种影响女性生殖道的重大纤维化疾病是子宫肌瘤。子宫肌瘤(平滑肌瘤)是源自子宫肌层的单克隆肿瘤。肌腺瘤可在子宫颈中发展。这些肌瘤是由埋在大量细胞外基质中的无序平滑肌细胞组成的良性肿瘤。这些肌瘤的确切病因目前尚是未知的。据报道它们的生长取决于激素因子、遗传因子和生长因子。
平滑肌瘤在动物中很少见，并且没有普遍认可的实验模型。Eker大鼠发展出类似于肌瘤的肿瘤，但其生长并未表现出人体组织的丰富胶原蛋白特征。尽管已经报道了鼠科动物模型，但它们尚未被广泛采用。肿瘤或肿瘤来源的细胞的手术标本在采集时可能不是处于活跃生长状态，或替代地处于衰老状态。由于这种复杂性，肿瘤发展中的关键分子通路的鉴定仍然难以捉摸，并且为药物开发带来了挑战。
如今，对于大多数具有长期持续出血、疼痛和肌瘤生长的患者，医疗选择有限，并且通常是没有帮助的。医学疗法可有助于在短期内减少与肌瘤相关的出血。医学疗法的类型包括这样的激素，所述激素会阻断雌激素或孕酮的效应，或减少或消除从卵巢产生这些激素。
许多生长因子已被鉴定为子宫肌瘤中细胞外基质发展的重要试剂(agents)。例如，据报道PDGF增加平滑肌瘤细胞和子宫肌层细胞两者中的胶原蛋白1。此外，已知TGFβ超家族参与平滑肌瘤中细胞外基质的积累。TGFβ会增加子宫肌层细胞和平滑肌瘤细胞中胶原蛋白1mRNA的表达，并增加这些细胞中纤连蛋白mRNA的表达[Islam S等人，出处同前]。对生长因子受体信号传导的抑制可能对肌瘤中细胞外基质的形成具有重大影响。
还已经表明，血管生成可能在平滑肌瘤生长的调节中起重要作用。与子宫肌层相比，参与血管生成的多种生长因子在平滑肌瘤中差异性表达。这些生长因子包括VEGF、碱性FGF、PDGF和TGFβ。靶向血管生成生长因子和生长因子受体以阻断血管生成代表了用于子宫肌瘤治疗的新型治疗方法。
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一种慢性免疫介导的肝病，其特征是肝内和肝外胆管均发生炎症和纤维化。这导致了整个胆管树的进行性纤维狭窄，从而最终导致肝硬化、门脉高压和终末期肝病。由于PSC的复杂性，看起来极有可能将永远不会生成单个完美的实验PSC模型。尝试进行药物治疗已被证明是有问题的。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)已被证明可有效用于原发性胆汁性肝硬化，但其用于PSC的用途是有争议的。在PSC中使用免疫抑制疗法已显示为几乎没有影响，没有长期功效或延迟进展成终末期疾病的证据。他克莫司、咪唑硫嘌呤(azathioprine)和皮质类固醇已在肝脏生物化学方面显示出了适度的改善。然而，这些效应不是持续的，并且未显示出临床益处。当前，尚无公认有效的PSC药物治疗。肝移植是显示出改变PSC预后的唯一治疗方式。显然，此类患者群体有巨大的未被满足的临床需求。
尚无可直接适用于人子宫肌瘤和原发性硬化性胆管炎的子宫纤维化和/或PSC动物模型。然而，基于对基础病理生理学(诸如良性组织生长和纤维化积聚)的检查的研究，可提供对有效治疗策略的发展的重要洞察。共性，诸如纤维化和血管生成在子宫肌瘤和原发性硬化性胆管炎两者中的作用，表明了抑制生长因子和生长因子受体可用于治疗和/或预防这些生殖道和消化道疾病的可行性。特别地，在本公开中鉴定了可用于这方面的具有一定范围的抑制活性的化合物。
发明概述
本公开涉及这样的试剂，所述试剂具有一定范围的多激酶抑制剂活性，因此可用于治疗与动物和人的生殖道或消化道纤维化相关的疾病状态和/或病症的方法中。更具体地，本公开还涉及此类化合物和组合物的治疗或预防性用途，并且涉及治疗与生殖道或消化道纤维化相关的疾病状态和/或病症的方法。这些病症可包括但不限于子宫肌瘤、子宫纤维瘤(uterine fibroma)、壁内肌瘤、浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤、带蒂肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫肌腺瘤(uterine myomas)、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、子宫颈肌瘤、子宫粘连、阿谢曼综合征(Asherman's syndrome)、胆管纤维化、胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
一些实施方式包括治疗/预防子宫肌瘤或原发性硬化性胆管炎的方法，所述方法包括向需要此类治疗或预防的人受试者施用治疗有效量的多激酶抑制剂，其中所述多激酶抑制剂可包括但不限于阿西替尼(axitinib)、尼达尼布(nintedanib)、舒尼替尼(sunitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、瑞格非尼(regorafenib)、帕纳替尼(ponatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)和利奥西呱(riociguat)。
附图说明
图1示出了：在大鼠中，测试试剂对睾酮和去氧肾上腺素诱导的前列腺重量的影响。
图2示出了：在大鼠中，测试试剂对睾酮和去氧肾上腺素诱导的纤维增生的影响。示出了放大100倍的来自背外侧前列腺的代表性图像。
图3示出了平均背外侧前列腺增生评分。
图4示出了放大100倍的背外侧前列腺中的腺体增生的代表性图像。
图5示出了腹侧前列腺中腺体增生的代表性图像。示出了放大100倍的来自腹侧前列腺的代表性图像。
图6示出了背外侧前列腺中的腺体增生的平均评分。
图7示出了腹侧前列腺中的腺体增生的平均评分。
图8示出了总角膜血管面积(mm2)。
图9示出了角膜缝合线(suture)纤维化模型中的组织学检验结果(findings)。
图10示出了兔子皮肤创伤模型中TGFβ1mRNA的表达。
图11示出了猪线性切口创伤模型中的皮肤TGFβ1水平(pg TGFB1/pg总蛋白)。
图12示出了用水和载体处理的小鼠、用LL37和载体诱导的小鼠以及用LL37诱导并用乐伐替尼处理的小鼠的TGFb1 mRNA表达。
图13示出了在小鼠中用皮内LL37诱导的处理组的炎症评分。
图14示出了皮内LL37注射诱导的小鼠炎症模型中用本文所述的多激酶抑制剂中的一些处理后的CD4+淋巴细胞评分。
图15示出了皮内LL37注射诱导的小鼠炎症模型中用本文所述的多激酶抑制剂中的一些处理后的CD8+淋巴细胞评分。
具体实施方式
本公开的实施方式涉及具有一定范围的激酶抑制活性的多激酶抑制剂。这些能够抑制多种激酶的抑制剂在本说明书中被称为“多激酶抑制剂”。本文所述的多激酶抑制剂可用于治疗和/或预防与动物或人的生殖道或消化道的疾病状态和/或病症相关的纤维化。这些病症可包括但不限于子宫肌瘤、子宫纤维瘤、壁内肌瘤、浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤、带蒂肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫肌腺瘤、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、胆管纤维化、胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
特别感兴趣的是阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、利奥西呱或者它们的组合，用于治疗子宫肌瘤、子宫纤维瘤、壁内肌瘤、浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤、带蒂肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫肌腺瘤、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、胆管纤维化、胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
在一些实施方式中，使用多激酶抑制剂诸如尼达尼布(或另一种具有相似活性的化合物)来治疗子宫肌腺瘤(诸如子宫寄生肌腺瘤(uterine parasitic myomas))、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、子宫内手术、阿谢曼综合征、子宫内黏连和子宫内粘连。
术语“治疗”广泛地包括任何类型的治疗活动，包括对人或其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防，或者以其他方式影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。
可以通过任何合适的途径，诸如肠胃外途径，例如通过注射来施用多激酶抑制剂。例如，可以通局灶性注射过到病灶/肌瘤或它们周围或附近的组织内来施用多激酶抑制剂，诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、利奥西呱，或者它们的组合。例如，可以使用针、装置、导液管(catheters)等子宫内注射施用多激酶抑制剂。所述施用可以是子宫内滴注或灌注(浸泡)。与更全身性的施用相比，局灶性施用可具有毒性降低的优点。这种施用多激酶抑制剂的方法可有助于减小病灶的尺寸和减少病灶的数目或消除病灶、预防病灶的生长/子宫肌瘤和/或子宫内黏连或子宫内膜内层的破坏，和/或子宫瘢痕化和出血。
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性免疫介导的肝病，其特征是肝内和肝外胆管均发生炎症和纤维化。它会影响胆管树，从而导致多处狭窄和最终肝硬化。组织学检验结果包括导管周纤维化和门静脉周嗜酸性粒细胞浸润。提议的PSC局灶性治疗可包括胆管内和胆管周治疗、胆管成形术(cholangioplasty)(诸如经皮或经肝)。
除非另有说明，否则对诸如多激酶抑制剂(例如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、利奥西呱)等化合物的任何提及包括药学上可接受的盐；前药；替代性固体形式，诸如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或在如本文所述的化合物使用条件下可快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使受影响组织的体积或重量减小至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约12％、至少约15％或至少约20％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使受影响组织的增生评分降低至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％或至少约40％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使受影响组织的血管面积或体积减小到其原始血管面积或体积的小于70％、小于50％、小于25％、小于20％、小于15％或小于10％。
多激酶抑制剂的治疗活性可能与它们对某些生长因子和细胞因子(诸如VEGF、PDGF和TGFβ)的抑制相关。此外，一些多激酶抑制剂显示出减少炎症以及CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞的效应。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使VEGF的活性被抑制至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使PDGF的活性被抑制至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使TGFβ(诸如TGFb-1mRNA表达)的活性被抑制至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使炎症减少至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使CD4+淋巴细胞减少至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
在一些实施方式中，施用多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼，或利奥西呱)可有效地使CD8+淋巴细胞减少至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。
通常，所施用的多激酶抑制剂的量将取决于所治疗的病灶或肌瘤的大小。例如，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的多激酶抑制剂。
上一段中的这些量可以根据需要施用，或者以以下间隔施用：约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月。
上一段中的治疗可以根据需要持续进行，诸如仅一次，或持续至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年，或至少约20年。
对于其中多激酶抑制剂是阿西替尼的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的阿西替尼。上面提到的剂量的阿西替尼可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是尼达尼布的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的尼达尼布。上面提到的剂量的尼达尼布可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是舒尼替尼的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的舒尼替尼。上面提到的剂量的舒尼替尼可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是乐伐替尼的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的乐伐替尼。上面提到的剂量的乐伐替尼可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是瑞格非尼的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的瑞格非尼。上面提到的剂量的瑞格非尼可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是帕纳替尼的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的帕纳替尼。上面提到的剂量的帕纳替尼可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是帕唑帕尼的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的帕唑帕尼。上面提到的剂量的帕唑帕尼可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
对于其中多激酶抑制剂是利奥西呱的治疗，可以每病灶处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的利奥西呱。上面提到的剂量的利奥西呱可以根据需要持续，或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次，或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。
本文所述药物组合物的制备可根据普遍认可的制备药物制剂的程序来进行。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990),E.W.Martin编辑，MackPublishing Co.,PA。用于通过注射施用的液体形式包括水溶液、水性或油性悬浮物、乳液、微珠等。合适的赋形剂可包括溶剂和/或共溶剂；增溶剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂或增稠剂；螯合剂；抗氧化剂和还原剂；抗菌性防腐剂；缓冲剂和/或pH调节剂；填充剂(bulkingagents)；防护剂；张力调节剂；等等。剂型可以作为液体贮存或重构以供使用。
将通过以下具体实施例来说明一些实施方式。本领域的技术人员应当理解，这些实施例仅用于说明而并非旨在限制本发明的范围，因为基于本文公开的实施例，其他修改和变型是可行的。
实施例1
子宫肌瘤是良性增生。子宫肌瘤和良性前列腺增生均表现为良性组织过度生长。子宫肌瘤依赖于雌激素和孕酮，而良性前列腺增生显示为依赖于内源性睾酮。这些生殖道发育不良还通过所记录的生长因子(诸如VEGF和TGFβ)在两种疾病中的作用相关联(Tai,R.和Segars,J.H.,Hum.Reprod.Update,20:194-216,2014；Walsh,K.等人，Prostate Cancerand Prostatic Dis.,5:119-122,2002；Soulitzis,N.等人，Int.J.Oncol.,29:305-314,2006)。
在形态上，良性前列腺增生的特征是通过预先存在的导管中上皮的增殖形成新的架构。鉴于基质细胞在上皮细胞稳态中起着重要的旁分泌调节功能，基质-上皮相互作用的后期变化可以提供对子宫肌瘤的洞察。
Wistar和Sprague-Dawley品系的大鼠在用外源性睾酮处理后易于发展出良性前列腺增生，并且可充当由内源性激素诱导的增生模型，即雄性BPH和雌性子宫肌瘤(UF)。进行研究以确定测试化合物和载体对大鼠中睾酮和去氧肾上腺素诱导的良性前列腺增生的影响。在第1天至第28天，通过皮下注射每天施用睾酮(2mg/kg)加去氧肾上腺素(5mg/kg)来诱导雄性Wistar大鼠。在第15天和第29天，通过前列腺内注射(0.2mL)施用载体或多激酶测试化合物：阿西替尼(1％)、索拉非尼(1％)、吡非尼酮(2.5％)和利奥西呱(1％)。在第42天对动物实施安乐死。确定体重。获得前列腺并称重。研究设计如下表1中所示。
表1研究设计概要
Figure BDA0002438045830000151
确定每个处理组的前列腺重量/100g体重(图1)。阿西替尼和利奥西呱处理分别与用载体处理的对照(即，第1组和第6组)相比，导致平均前列腺重量降低。与用载体处理的对照组(第1组)相比，索拉非尼并未显示出平均前列腺重量降低，表明并非所有的多激酶抑制剂都能起作用。相反，只有具有一定抑制范围的多激酶抑制剂才能起作用。
在尸体剖检时，将前列腺的背外侧叶和腹侧叶分开并切成两半。将左半部分在10％中性缓冲福尔马林中固定，切片，并用苏木精和伊红(H&E)染色。腺体增生被认为是正常出现的腺体轮廓内上皮细胞的增加，通过上皮细胞的分层以及上皮簇生和乳头状突起的增多存在来反映(图2)。通过显微镜检查基质变化。这些变化包括炎症和组织纤维增生。给予每个切片(section)范围是0(不存在)至5(严重)的严重性评分。
图2示出了：在大鼠中，测试试剂对睾酮和去氧肾上腺素诱导的纤维增生的影响。示出了放大100倍的来自背外侧前列腺的代表性图像。小图(1)示出了第5组(载体)大鼠的图像，显示出正常的(评分＝0)腺体轮廓。小图(2)显示第1组(经睾酮和去氧肾上腺素(TE+PE)诱导并用载体处理)大鼠，具有轻微(评分＝2)上皮增生。小图(3)显示第2组(经TE+PE诱导并用1％阿西替尼处理)大鼠，具有极少(评分＝1)上皮增生。小图(4)显示第3组(经TE+PE诱导并用1％索拉非尼处理)大鼠，具有轻微(评分＝2)上皮增生。小图(5)显示了第4组(经TE+PE诱导并用2.5％吡非尼酮处理)大鼠，具有极少(评分＝1)上皮增生。小图(6)显示了第6组(经TE诱导)大鼠，具有轻微(评分＝2)上皮增生。小图(7)显示了第7组(经TE诱导并用1％利奥西呱处理)大鼠，具有极少(评分＝1)上皮增生。
如图3所示，与载体处理相比，阿西替尼、吡非尼酮和利奥西呱表现出增生评分降低。相比之下，与载体组相比，索拉非尼处理并未导致增生减少。
阿西替尼、吡非尼酮和利奥西呱对睾酮和/或肾上腺素诱导的增生的抑制表明，这些化合物能有效治疗因消化系统和生殖系统中细胞增殖和纤维化引起的良性组织过度生长和/或病症。这项研究表明，并非所有具有抗VEGFR和抗PDGFR活性的多激酶抑制剂都是激素诱导的增生的有效抑制剂。
实施例2
在大鼠中前列腺内注射后阿西替尼和索拉非尼的浓度
在这项研究中，在第15天和第29天施用阿西替尼和索拉非尼的前列腺内注射。在第42天对动物实施安乐死，并收集前列腺组织样品用于分析。使用Bead Ruptor匀浆器制备组织样品，然后用乙腈提取并进行高速离心。使用阿西替尼-d3的内标品开发用于测量阿西替尼和索拉非尼的LC-MS/MS方法。
在第42天，前列腺中阿西替尼的平均浓度是718mg/gm，并且前列腺中索拉非尼的平均浓度是892mg/gm。
这两种组织浓度均高于抑制VEGFR和PDGFR活性所需的浓度。这项研究的结果表明，阿西替尼和索拉非尼之间在前列腺中药理活性上的任何差异都不是由于它们的药代动力学特征的差异。
实施例3
进行这项研究以确定多激酶抑制剂和载体对大鼠中睾酮和去氧肾上腺素诱导的良性前列腺增生的影响。在第5天至第32天，通过皮下注射每天施用睾酮(2mg/kg)加去氧肾上腺素(5mg/kg)来诱导雄性Wistar大鼠。在第1天和第18天，通过在背外侧叶和腹侧叶中前列腺内注射(0.4ml)来施用载体或测试化合物(均为1％w/v)：尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼和甲磺酸多沙唑嗪。在第32天对动物实施安乐死。研究设计如下表2中所示。
在尸体剖检时，将前列腺的腹侧叶和背外侧叶分开，然后切成两半。将左半部分在10％中性缓冲福尔马林中固定，切片，并用苏木精和伊红(H&E)染色。对这些切片中的组织学变化进行评分。上皮增生被认为是正常出现的腺体轮廓内上皮细胞的增加，主要通过上皮细胞的分层以及上皮簇生和乳头状突起的增多存在来反映。向每个样品分配0(不存在)至5(严重)的严重性等级。代表性图像在图4和图5中呈现。平均评分(+/-SD)示出在图6和图7中。
表2：研究设计概要
Figure BDA0002438045830000181
*除第1组外，所有动物均接受TE和PE。
图4示出了测试试剂对背外侧前列腺中的腺体增生的影响。小图(A)示出了用载体处理的组织，显示出正常的(评分＝0)腺体轮廓。小图(B)示出了经TE+PE诱导并用载体处理的，具有明显的(评分＝4)上皮增生。小图(C)示出了经TE+PE诱导并用尼达尼布处理的，具有中度(评分＝3)上皮增生。小图(D)示出了经TE+PE诱导并用舒尼替尼处理的，具有中度(评分＝3)上皮增生。小图(E)示出了经TE+PE诱导并用乐伐替尼处理的，具有轻微(评分＝2)上皮增生。小图(F)示出了经TE+PE诱导并用多沙唑嗪处理的，具有中度(评分＝3)上皮增生。
图5示出了测试试剂对腹侧前列腺中的腺体增生的影响。小图(A)示出了用载体处理的，显示出正常的(评分＝0)腺体轮廓。小图(B)示出了经TE+PE诱导并用载体处理的，具有明显的(评分＝4)上皮增生。小图(C)示出了经TE+PE诱导并用尼达尼布处理的，具有中度(评分＝3)上皮增生。小图(D)示出了经TE+PE诱导并用舒尼替尼处理的，具有中度(评分＝3)上皮增生。小图(E)示出了经TE+PE诱导并用乐伐替尼处理的，具有轻微(评分＝3)上皮增生。小图(F)示出了经TE+PE诱导并用多沙唑嗪处理的，具有中度(评分＝3)上皮增生。
图6和图7中给出了尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼和多沙唑嗪对背外侧和腹侧前列腺中腺体增生的影响的平均评分。
这项研究表明，尼达尼布和乐伐替尼是睾酮/去氧肾上腺素诱导的大鼠良性前列腺增生模型中细胞增殖的有效抑制剂。
上述两项研究中尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼和多沙唑嗪对良性前列腺增生的抑制表明，这些化合物能有效治疗因消化系统和生殖系统中细胞增殖和纤维化引起的良性组织过度生长和/或病症。
实施例4
通常，纤维增生是与疾病、损伤(trauma)、遗传病症或感染相关的组织中的晚期反应性和/或修复性应答。不管所涉及的器官或组织是什么，在病理生理学中都存在强重叠性，因此，在眼组织中进行的观察例如可与生殖道和/或消化道疾病和/或病症有关。
进行了研究以确定在缝合线诱导的兔子眼纤维化模型中局部施用测试化合物和载体的潜在有益效应。在显微镜下将缝合线置于兔子的角膜基质中。在每个眼睛中，将一根9.0丝缝合线以竖直位置放置在角膜中心的颞侧(temporal)，并将第二缝合线放置在角膜中心的鼻侧(nasal)。每根缝合线具有距角膜缘约2mm的两个基质入侵。在手术日之后，将具有一定范围的多激酶抑制活性的测试化合物或载体每天三次地局部滴注(35μL/眼睛)，持续10天。处理组包括载体、阿西替尼(0.3％)、尼达尼布(0.3％)、吡非尼酮(1％)、利奥西呱(0.3％)、索拉非尼(0.3％)和乐伐替尼(0.3％)。每个处理组使用六个左眼。
在生前阶段(in-life phase)中，各组(包括载体对照)的总体眼观察结果(非常轻微至中度结膜充血和肿胀)相似。在第11天处死动物，并将眼睛摘出和解剖以用于组织病理学评估。
结果显示，阿西替尼、乐伐替尼、尼达尼布和索拉非尼有效地减小了角膜表面上血管新生(neovascularization)的面积(图8)。另外，如组织学染色所证明的，阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼显著减少了纤维增生和/或降低了胶原蛋白密度。相比之下，索拉非尼对纤维增生或胶原蛋白形成影响很小或没有影响。此外，如通过免疫组织化学分析所确定的，相对于载体处理，阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼显著减少了αSMA染色，而索拉非尼对αSMA没有影响(图9)。
研究结果显示，阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼使血管新生、纤维增生、胶原蛋白相关物质和SMA发生组织学减少。这项研究的结果还表明，并非所有的多激酶抑制剂都能有效治疗纤维化组织应答。
实施例5
纤维化是与疾病、损伤、遗传病症或感染相关的组织中的晚期反应性和/或修复性应答。不管所涉及的器官或组织是什么，在纤维化的病理生理学中都存在强重叠性，因此，在皮肤创伤中进行的观察例如可与生殖道和/或消化道纤维化有关。这将包括检查生长因子(诸如VEGF、PDGF、FGF和/或TGFβ)的作用。具体地，TGFβ已被证明在皮肤创伤愈合和瘢痕化中很重要，并且预期是消化道和生殖道纤维化应答的重要贡献者。
在兔子的全厚度皮肤创伤中检查测试化合物。在这项研究中使用了体重在从3.03kg至3.40kg的范围内的七只雄性新西兰白兔。使用8mm皮肤钻取活检在两只耳朵的腹侧表面上放置四个创伤。在手术后第15天和第29天通过皮内或病灶内注射施用阿西替尼(1.0％)、尼达尼布(1.0％)、乐伐替尼(1.0％)、索拉非尼(1.0％)和舒尼替尼(1.0％)。在第42天对动物实施安乐死，获得损伤部位并分成两半。将一半保存在福尔马林中以供进行组织学检查，并将另一半冷冻以供进行TGFβ分析。
半定量地评估组织H&E染色以用于炎症和血管新生。通过马松三色染色(Mason'strichrome staining)评估组织纤维化和胶原蛋白组织。对每只兔子的接受测试品(testarticle)的四个皮内部位的评分取平均值。大多数瘢痕组织由血管新生、成纤维细胞增生、胶原蛋白组织破坏和表皮细胞再生组成。
阿西替尼(表3)比未处理的创伤具有更少的血管新生。测试创伤的平均总评分比未处理的创伤低1.4。
表3.用皮内投配(dosing)1％阿西替尼处理的兔耳创伤的组织病理学检验结果
血管新生 纤维化/胶原蛋白 表皮细胞再生 总评分
经处理的平均值 1 3.3 0.3 4.6
未处理的对照 3 3 0 6
尼达尼布(表4)与未处理的创伤相比具有少得多的血管新生和大致相同的纤维化。测试创伤的平均总评分比未处理的创伤低1.5。总体而言，与对照部位相比，测试部位具有较少的瘢痕形成。
表4.用皮内投配1％尼达尼布处理的兔耳创伤的组织病理学检验结果
血管新生 纤维化/胶原蛋白 表皮细胞再生 总评分
经处理的平均值 1 3 0.5 4.5
未处理的对照 3 3 0 6
与对照部位相比，索拉非尼(表5)具有略微增加的血管新生和相似或增加的纤维化。总体而言，与未处理的创伤部位相比，测试品未显示出具有减少的瘢痕形成。
表5.用皮内投配1％索拉非尼处理的兔耳创伤的组织病理学检验结果
血管新生 纤维化/胶原蛋白 表皮细胞再生 总评分
经处理的平均值 3 2.5 0.3 5.8
未处理的对照 2 2 0 4
与未处理的对照部位相比，舒尼替尼(表6)具有略微增加的血管新生和增加的纤维化。总体而言，与未处理的创伤部位相比，测试品未显示出具有减少的瘢痕形成。
表6.用皮内投配1％舒尼替尼处理的兔耳创伤的组织病理学检验结果
血管新生 纤维化/胶原蛋白 表皮细胞再生 总评分
经处理的平均值 4 3.7 0 7.7
未处理的对照 2 2 0 4
与对照创伤部位相比，乐伐替尼(表7)显示出具有减少的纤维化。总评分比对照创伤低0.5。
表7.用皮内投配1％乐伐替尼处理的兔耳创伤的组织病理学检验结果
血管新生 纤维化/胶原蛋白 表皮细胞再生 总评分
经处理的平均值 2 2.5 0 4.5
未处理的对照 2 3 0 5
用阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼处理的损伤部位的组织病理学数据显示出减少的血管生成和纤维化。相比之下，来自用索拉非尼或舒尼替尼处理的部位的样品未显示出血管生成和纤维化的任何减少。
将经处理的损伤样品中的TGFβmRNA表达与未处理的样品中的表达进行比较。通常，相对于未处理的损伤样品，经处理的样品中的TGFβ表达较低。
用阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼处理的样品中TGFβmRNA表达的平均倍数低于未处理的损伤样品中的表达水平。相比之下，来自用其他多激酶抑制剂(诸如索拉非尼或舒尼替尼)处理的动物的样品未显示出与未处理的损伤样品显著不同的平均TGFβ表达水平(图10)。
这些数据支持以下事实：阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼具有治疗与纤维化相关的疾病状态、病症和外科手术所必需的一定范围的多激酶抑制活性。所述一定范围的多激酶抑制可参与TGFβ的信号传导通路。
实施例6
纤维化和胶原蛋白沉积的抑制看起来与多激酶的钝化(blunt)TGFβmRNA表达增加的能力有关。由于TGFβ的组织水平反映了生长因子的存储和加工含量，以及新蛋白质的合成，因此我们已经使用小型猪测量了第二皮肤创伤应答中TGFβ的蛋白质水平。
在第1天在Gottingen小型猪中形成全厚度线性切口创伤。在动物的垂直于脊柱的背侧表面上形成约3cm长且相隔至少5cm的10个创伤。测试试剂包括尼达尼布(2％)、乐伐替尼(2％)、索拉非尼(1％)、阿西替尼(2％)和载体对照。在创伤形成后立即通过皮内注射施用测试试剂。尼达尼布、乐伐替尼、索拉非尼或阿西替尼的剂量是每个创伤部位16mg。以类似的方式向三只小型猪投配。在第4天处死一只小型猪，在第7天处死一只小型猪，并在第9天处死一只小型猪。
在处死时，从创伤部位的每一侧收集两个皮肤钻取活检品(4mm)。将两个活检品在液氮中快速冷冻，并在-80℃下保存，然后通过蛋白提取和ELISA(酶联免疫吸附测定)分析进行处理。在第4天、第7天和第9天测量TGFβ蛋白质水平。
图11显示：在猪线性切口创伤模型中，阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼表现出对TGFβ1蛋白水平的时间依赖性抑制。索拉非尼在该皮肤创伤愈合模型中的效果要差得多。
实施例7
人抗菌肽LL-37及其小鼠直向同源物与呼吸道上皮、结核病中的维生素D缺乏、抗体外细菌和病毒感染的宿主防御以及小鼠模型中的几个部位处的粘膜免疫有关。在胃肠道中，溃疡性结肠炎和胃幽门螺杆菌感染中的LL-37水平升高。结肠上皮表达人抗菌肽LL-37，所述人抗菌肽LL-37在发炎的结肠的活检品中水平较高。患有红斑痤疮的个体不仅表达高水平的抗菌肽，而且还产生这样形式的抗菌肽，所述形式的抗菌肽促进白细胞趋化、血管生成和细胞外基质组分的表达。已经表明，将这些肽注射到小鼠皮肤中会导致与在红斑痤疮患者中看到的病理变化类似的皮肤炎症。抗菌肽衍生的肽LL-37已用于在小鼠中诱导红斑痤疮样应答。
在我们的研究中，向小鼠皮下注射40μL的LL-37(3.3mg/mL)以诱导炎症反应。在LL-37注射后立即将阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼作为单次皮内注射(1.6mg)单独施用。每12小时重复LL-37注射，总共注射4次。分别使用无内毒素的水和地塞米松(通过腹膜内注射3mg/kg，两次)作为阴性对照组和阳性对照组。
在最初的LL-37注射后48小时，拍摄背部皮肤，并且对皮肤病灶的严重程度进行红肿度评分并测量受累(invlovement)面积。
在最初的LL-37注射后48小时，拍摄背部皮肤，并且对皮肤病灶的严重程度进行红肿度评分并测量受累面积。
如图12中所示，在所有处理组中，乐伐替尼(AIV007)显示最低的TGFb-1mRNA表达。用LL37诱导并用乐伐替尼处理的小鼠中的TGFb1mRNA表达是仅使用LL37激发(challenged)(即，没有治疗)的小鼠中的TGFb1 mRNA表达的79％。
分析组织样品的炎症特征。组织病理学终点包括炎症，以及CD4+和CD8+T-淋巴细胞免疫染色。对于炎症评分，对组织进行组织学检查和炎性细胞浸润评分。如图13中所示，阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼显示出炎症评分显着降低。这些结果表明，本文列出的多激酶抑制剂是用于预防或治疗由炎症引起或与炎症相关的疾病的有效治疗剂。
如图14中所示，多激酶抑制剂阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼还能有效降低皮内LL37注射所诱导的炎症小鼠模型中的CD4+淋巴细胞评分。降低范围为约30％至约40％。
类似地，如图15中所示，多激酶抑制剂阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼还能有效降低皮内LL37注射所诱导的炎症小鼠模型中的CD8+淋巴细胞评分。降低范围为约40％至约55％。
总而言之，本文列出的化合物中的一些表现出对LL37诱导的炎症的抑制效应。此外，这些化合物还调节TGFβmRNA表达。这些结果支持以下见解(notion)：这些化合物具有预防和治疗以炎症为特征的疾病(诸如子宫肌瘤、子宫纤维瘤、壁内肌瘤、浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤、带蒂肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫肌腺瘤、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、子宫颈肌瘤、子宫粘连、阿谢曼综合征、胆管纤维化、胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，或它们的组合)所必需的抑制特征。
这些数据与上述的先前研究一致。某些多激酶抑制剂，包括阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼，被证明是细胞增殖和纤维化的有效调节剂。此外，它们的活性与它们对某些生长因子(诸如TGFβ)的抑制相关。
除非另有说明，否则本文中使用的表示量或性质(诸如剂量、增生评分等)的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。每个数值参数应至少根据所报告的有效数字的数目并通过应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则数值参数可以根据寻求获得的期望性质进行修改，并因此应被视为本公开的一部分。至少，本文示出的示例仅用于说明，而不是试图限制本公开的范围。
除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本公开的实施方式的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)不使用数量词限定应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本公开的实施方式，而不是对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本公开的实施方式的实践为必不可少的。
本文公开的替代性要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性的原因而被包括在组中或从组中删除。
本文描述了某些实施方式，包括本发明的发明人已知的用于实现实施方式的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方式的变型会变得明显。本发明的发明人预期技术人员会适当地采用此类变型，并且本发明的发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本公开的实施方式。因此，权利要求包括适用法律所允许的权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则意图包括上述要素的所有可行变型的任何组合。
最后，应理解，本文公开的实施方式是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导来利用替代性实施方式。因此，权利要求不限于精确地示出和描述的实施方式。

Claims (43)

1.一种治疗与生殖道或消化道疾病或病症相关的纤维化的方法，所述方法包括向有此需要的动物或人施用有效量的多激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、利奥西呱，这些多激酶抑制剂中的任何一者的盐，或它们的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是阿西替尼或其盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布或其盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是乐伐替尼或其盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是瑞格非尼或其盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是帕纳替尼或其盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼或其盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述多激酶抑制剂是利奥西呱或其盐。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述多激酶抑制剂被施用至人。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述纤维化与所述生殖道疾病或病症相关。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述纤维化与所述消化道疾病或病症相关。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫肌瘤、子宫纤维瘤、壁内肌瘤、浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤、带蒂肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫肌腺瘤、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、子宫颈肌瘤、子宫粘连、阿谢曼综合征、胆管纤维化、胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎，或它们的组合。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫肌瘤。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫纤维瘤。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括壁内肌瘤。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括浆膜下肌瘤。
18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括粘膜下肌瘤。
19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括带蒂肌瘤。
20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫平滑肌瘤。
21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫肌腺瘤。
22.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫腺肌症。
23.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫纤维肌瘤。
24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫纤维平滑肌瘤。
25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫颈肌瘤。
26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫粘连。
27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括阿谢曼综合征。
28.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括胆管纤维化。
29.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括胆管硬化。
30.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括原发性胆汁性肝硬化。
31.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括原发性硬化性胆管炎。
32.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症与子宫内手术相关。
33.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫内黏连。
34.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述生殖道或消化道疾病或病症包括子宫内粘连。
35.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过病灶内施用、病灶周围施用、导管内施用、导管周围施用、经皮施用、肌内施用、子宫内施用、血管内施用或它们的组合而发生。
36.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过病灶内施用而发生。
37.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过病灶周围施用而发生。
38.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过导管内施用而发生。
39.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过导管周围施用而发生。
40.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过经皮施用而发生。
41.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过肌内施用而发生。
42.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过子宫内施用而发生。
43.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的方法，其中施用所述多激酶抑制剂通过血管内施用而发生。
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