JP2020535216A - 多標的キナーゼ阻害剤並びに生殖器管及び消化管の線維症での使用。 - Google Patents
多標的キナーゼ阻害剤並びに生殖器管及び消化管の線維症での使用。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月12日出願の米国仮特許出願第62/544,825号の利益を主張し、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、特定の成長因子及び/又はサイトカインシグナル伝達経路及び/又は線維化応答のフェーズに作用する、多標的キナーゼ阻害活性の特定スペクトルを有する化合物に関する。また、本開示は、線維症(子宮類線維腫をはじめとする生殖器管疾患及び障害、並びに、原発性硬化性胆管炎(PSC)をはじめとする消化管疾患及び障害など)と関連する病状及び/又は障害の予防及び/又は治療の方法に関する。
子宮類線維腫は良性過形成である。子宮類線維腫及び良性前立腺過形成はともに良性の組織化形成として現れる。前者はエストロゲン及びプロゲステロンに依存性であり、後者は内因性テストステロンに依存性であることが示されている。また、これらの生殖器管異形成は、両疾患におけるVEGF及びTGFベータなどの成長因子についての実証された役割により結び付けられる(Tal,R.及びSegars,J.H.、Hum.Reprod Update、20:194−216、2014; Walsh,K.等、Prostate Cancer and Prostatic Dis.、5:119−122、2002;Soulitzis,N.等、 Int.J.Oncol.、29:305−314、2006)。
(ラットでの前立腺内注射後のアキシチニブ及びソラフェニブの濃度)
この研究では、アキシチニブ及びソラフェニブの前立腺内注射を15日目及び29日目に行った。動物は42日目に安楽死させ、分析のために前立腺組織サンプルを採取した。組織サンプルを、Bead Ruptor homogenizerを用いて準備し、アセトニトリル及び高速遠心分離により抽出を行った。アキシチニブ及びソラフェニブの測定のためのLC−MS/MS法は、アキシチニブ−d3を内部標準として利用して開発した。
この研究は、ラットでのテストステロン及びフェニレフリンにより誘導された良性前立腺過形成への多標的キナーゼ阻害剤及びビヒクルの効果を確認するために研究を行った。雄のWistarラットは、5日目から32日目をとおして皮下注射により毎日投与されるテストステロン(2mg/kg)+フェニレフリン(5mg/kg)により誘導された。ビヒクル、又は、試験化合物(すべて1%(w/v))である、ニンテダニブ、スニチニブ、又はレンバチニブ、及びドキサゾシンメシル酸塩が、1日目及び18日目に背側葉及び腹葉への前立腺内注射(0.4mL)により投与された。動物は32日目に安楽死させた。研究デザインを以下の表2に示す。
線維増殖は、一般的に、疾患、外傷、遺伝子障害、又は感染症に関連する組織での遅発相の反応性応答及び/又は修復応答である。関与する臓器又は組織によらず病態生理学の重複が大きいので、例えば眼組織での観察結果が生殖器管及び/又は消化管の疾患及び/又は障害と関連し得る。
線維症は、疾患、外傷、遺伝子障害、又は感染症に関連する組織での遅発相の反応性応答及び/又は修復応答である。関与する臓器又は組織によらず線維化の病態生理学の重複が大きいので、例えば皮膚創傷での観察結果が生殖器管及び/又は消化管の線維症と関連し得る。これは、VEGF、PDGF、FGF、及び/又はTGFベータなどの成長因子の役割を調べることを含む。特に、TGFベータは、皮膚創傷治癒及び瘢痕化に重要であることが示されており、消化管及び生殖器管の線維化反応への明らかな寄与因子であると考えられている。
線維化及びコラーゲン沈着の阻害は、TGFベータmRNA発現の増加を鈍化させる多種キナーゼ(multikinase)の能力と相関性を有しているようである。TGFベータの組織レベルは、新規タンパク質合成のみならず、成長因子の貯蔵量及び処理量の両方を反映するので、我々はミニブタを用いて二次皮膚創傷応答でのTGFベータタンパク質レベルを測定した。
ヒトカテリシジンLL−37及びそのマウスオルソログは、結核でのビタミンD欠乏における、インビトロでの細菌及びウイルス感染への宿主防御における、及び、マウスモデルにおける、気道上皮内のいくつかの部位での粘膜免疫に関連している。胃腸管では、LL−37レベルは潰瘍性結腸炎及び胃のヘリコバクター・ピロリ感染で上昇する。結腸上皮は炎症を起こした結腸の生検よりも高いレベルでヒトカテリシジンLL−37を発現する。酒さを有する個体は、カテリシジンを高レベルで発現するのみならず、白血球遊走、血管新生、及び細胞外基質成分発現を促進するカテリシジンペプチドの複数の形態を産生する。これらのペプチドをマウスの皮膚に注射すると酒さ患者でみられる病理学的変化と似た皮膚炎症がもたらされることが示されている。カテリシジン由来ペプチドLL−37はマウスで酒さ様応答を誘導するために用いられている。
[付記1]
有効量の多標的キナーゼ阻害剤を治療を必要とする動物又はヒトに投与することを含む、生殖器管又は消化管の疾患又は障害に関連する線維症を治療する方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、これらの多標的キナーゼ阻害剤のいずれかの塩、又は、これらの組み合わせである、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ニンテダニブ又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レンバチニブ又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、レゴラフェニブ又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、パゾパニブ又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、リオシグアト又はその塩である、付記1に記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤は、ヒトに投与される、付記1から9のいずれか1つに記載の方法。
前記線維症は、生殖器管の疾患又は障害に関連する、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記線維症は、消化管の疾患又は障害に関連する、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮頚部類線維腫、子宮癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、又はこれらの組み合わせを含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、筋層内類線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、漿膜下類線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、粘膜下類線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、有茎性類線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮平滑筋腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮筋腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、腺筋症を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維筋腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維平滑筋腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮頚部類線維腫を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮癒着を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、アッシャーマン症候群を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管線維症を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管硬化症を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性胆汁性肝硬変を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性硬化性胆管炎を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内手術に関連する、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮腔癒着を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内癒着を含む、付記1から10のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内、病変周囲、管内、管周囲、経皮、筋肉内、子宮内、血管内の投与、又は、これらの組み合わせにより行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変周囲投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管内投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管周囲投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、経皮投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、筋肉内投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、子宮内投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、血管内投与により行われる、付記1から34のいずれか1つに記載の方法。
Claims (43)
- 有効量の多標的キナーゼ阻害剤を治療を必要とする動物又はヒトに投与することを含む、生殖器管又は消化管の疾患又は障害に関連する線維症を治療する方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、ニンテダニブ、スニチニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、パゾパニブ、リオシグアト、これらの多標的キナーゼ阻害剤のいずれかの塩、又は、これらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ニンテダニブ又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、レンバチニブ又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、レゴラフェニブ又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、パゾパニブ又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、リオシグアト又はその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ヒトに投与される、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記線維症は、生殖器管の疾患又は障害に関連する、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記線維症は、消化管の疾患又は障害に関連する、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫、子宮線維腫、筋層内類線維腫、漿膜下類線維腫、粘膜下類線維腫、有茎性類線維腫、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、腺筋症、子宮線維筋腫、子宮線維平滑筋腫、子宮頚部類線維腫、子宮癒着、アッシャーマン症候群、胆管線維症、胆管硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、又はこれらの組み合わせを含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮類線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、筋層内類線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、漿膜下類線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、粘膜下類線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、有茎性類線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮平滑筋腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮筋腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、腺筋症を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維筋腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮線維平滑筋腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮頚部類線維腫を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮癒着を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、アッシャーマン症候群を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管線維症を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、胆管硬化症を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性胆汁性肝硬変を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、原発性硬化性胆管炎を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内手術に関連する、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮腔癒着を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生殖器管又は消化管の疾患又は障害は、子宮内癒着を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内、病変周囲、管内、管周囲、経皮、筋肉内、子宮内、血管内の投与、又は、これらの組み合わせにより行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変内投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、病変周囲投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管内投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、管周囲投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、経皮投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、筋肉内投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、子宮内投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多標的キナーゼ阻害剤の投与は、血管内投与により行われる、請求項1から34のいずれか1項に記載の方法。
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