CN112210891B - 一种载Axitinib的纳米纤维膜及其制备方法和在外科术后防粘连中的应用 - Google Patents

一种载Axitinib的纳米纤维膜及其制备方法和在外科术后防粘连中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了载入抑制血管内皮生长因子和/或抑制血管内皮生长因子受体的小分子药物的纳米纤维膜在制备外科手术后防粘连的医疗器械中的应用。其优点表现在：本申请提供的纳米纤维膜生物相容性好，力学性能优良，遇水后柔韧光滑、透气性好，能够有效预防心脏与周围组织产生粘连。除此之外，还可应用于其它外科手术如腹腔，盆腔，肌腱等粘连的预防。

Description

一种载Axitinib的纳米纤维膜及其制备方法和在外科术后防 粘连中的应用
技术领域
本申请涉及生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种载Axitinib的纳米纤维膜及其制备方法和在外科术后防粘连中的应用。
背景技术
粘连是外科术后常见的并发症之一，可以引起严重的后果，如盆腹腔粘连可以引起肠梗阻、盆腹腔疼痛、不孕症等疾病。其中在心脏外科手术中有不少患者需要再次手术甚至多次手术，由于第一次手术所产生的粘连，让原有的解剖层次和间隙消失，使得二期开胸充满艰辛和风险。预防心脏术后的粘连可以大大降低心脏再次手术的难度，减少术中和术后出血，减少手术时间和费用，甚至降低死亡率。
对于心脏术后粘连的预防，国际上采用较多的是“物理阻隔”法，即在伤口与周围组织之间置入隔离材料起物理隔离作用，以减轻粘连的程度。在这类材料中，膨体聚四氟乙烯(ePTFE)是国际上研究最多的一种心脏防粘连材料。但膨体聚四氟乙烯是一种不可降解的膜性材料，在体内长期存留可能会引起机械刺激和异物反应，长期的异物反应很容易导致感染。近年来国内外医学专家和材料学专家都将目光集中在生物可降解材料上。这类材料被植入生物体后，会在生理环境下逐渐降解并被机体代谢吸收，而不需要进行二次手术取出。
除了“物理阻隔”法外，“药物预防”法也是一种术后防粘连策略。药物预防主要是使用药物来减少组织的炎性反应及渗出，促进纤维蛋白溶解等。全身给药副作用大，疗效不确切，局部给药容易流失，药效不能持久，因此药物治疗并没有得以广泛开展。
药物主要作用于粘连形成的四个不同时期。①细胞渗出液-炎症-纤维蛋白单体形成期(24小时内)；②纤维蛋白沉积-纤维素沉积期-纤溶和胶原沉积(24-72小时)；③新生血管和淋巴管进入新的结缔组织期(1周)；④粘连继续成熟-致密纤维带形成期(2周)。过去曾应用皮质激素类抗炎药物进行心脏粘连的预防，它主要作用于上述①期，但发现此类药物有延缓愈合时间，增加感染机率等副作用，所以并未在临床普及应用。又如针对②期局部使用纤溶酶原激活物，虽可促进纤维蛋白降解，但会导致心包腔内出血过多，而鲜有临床应用报道。
Axitinib是辉瑞公司研发的新一代抗肿瘤药物，临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。Axitinib具有显著的抗血管活性，它可选择性地抑制血管内皮生长因子受体的活性，从而减少血管的生成，抑制肿瘤的生长。2012年国际多中心AXIS研究显示，Axitinib优于索拉非尼(NCT00678392)，2015年中国临床研究显示，Axitinib优于索拉非尼。Axitinib同时具有超强的化学结构稳定性，它是一种小分子化合物(分子式：C22H18N4OS，分子量：386.47)，不像单克隆抗体等大分子蛋白质，在载入材料的过程中空间结构容易遭到破坏从而失去活性。
明胶是一种天然的高分子材料，无毒性及免疫原性，可生物降解。聚己内酯(PCL)是经美国FDA认证的一种人工合成的高分子材料，聚己内酯降解后的产物为CO2和H2O，无任何毒副作用。
发明内容
本申请提供一种纳米纤维膜在制备外科手术后防粘连的医疗器械中的应用。
本申请采用下述技术方案：
载入抑制血管内皮生长因子和/或抑制血管内皮生长因子受体的小分子药物的纳米纤维膜在制备外科手术后防粘连的医疗器械中的应用。
进一步地，所述外科手术为心脏外科手术。
进一步地，所述防粘连为防止心脏与胸骨和/或心包粘连。
进一步地，所述小分子药物为Axitinib。
进一步地，Axitinib的载入量不少于1％。
进一步地，Axitinib的载入量为2％-30％。
进一步地，所述纳米纤维膜为明胶/聚己内酯纳米纤维膜。
进一步地，所述纳米纤维膜由含Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液进行静电纺丝制得。
进一步地，所述纳米纤维膜通过如下方法制得：分别制备纺丝液一和纺丝液二，纺丝液一为含Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液，纺丝液二为不含Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液，依次抽取纺丝液一、纺丝液二、纺丝液一进行静电纺丝，获得“三明治”结构的纳米纤维膜。
进一步地，所述纳米纤维膜通过如下方法制得：分别制备芯层纺丝液和壳层纺丝液，芯层纺丝液为含Axitinib的纺丝液，壳层纺丝液为不含Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液，将两种纺丝液进行同轴静电纺丝，获得“壳-芯”结构的纳米纤维膜。
本申请的有益效果如下：
本申请提供的纳米纤维膜生物相容性好，力学性能优良，遇水后柔韧光滑、透气性好，能够有效预防心脏与周围组织产生粘连。除此之外，还可应用于其它外科手术如腹腔，盆腔，肌腱等粘连的预防。
本申请使用的Axitinib是临床用药，安全性高，结构稳定，能够均匀分散和包裹在纳米纤维材料中。
本申请的纳米纤维膜的制备方法操作简单，成本低，耗时短，可望实现连续的纳米纤维工业化生产。且可通过调整各组分及其比例，适当改变纺丝条件，制备出不同形状和厚度、材料降解速率可控和药物缓释速率可控的纳米纤维膜。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1：Axitinib溶解性能图。其中，A为Axitinib分别溶解于水中和三氟乙醇中的图片；B为明胶和聚己内酯溶解于三氟乙醇中不加和加入Axitinib的静电纺丝溶液图片。
图2：扫描电镜照片。其中，A和B分别为明胶/聚己内酯纳米纤维膜的扫描电镜照片(不同放大倍数)；C和D分别为载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜的扫描电镜照片(不同放大倍数)。
图3：细胞实验结果。其中，A和B分别为心脏组织中的细胞种在材料上死活细胞(Live&Dead)染色(绿色：活细胞，红色：死细胞)；C和D分别为内皮细胞在材料上的EdU染色(紫色：增殖，蓝色：细胞核)；E和F分别为内皮细胞在材料上的细胞核染色(蓝色：细胞核)。标尺：50μm。
图4：动物实验结果。A和B为阳性对照组术后一个月大体观；C和D为明胶/聚己内酯材料组术后一个月大体观；E和F为载Axitinib的明胶/聚己内酯材料组术后一个月大体观。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例及相应的附图对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
称取0.5克明胶和0.5克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。
选用10ml的注射器，1.2mm内径的针头，抽取纺丝液，固定在静电纺丝装置上进行电纺，采用滚筒作为接收装置，得到明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
实施例2
称取100毫克的Axitinib溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入40微升乙酸，搅拌至混合均匀，然后向溶液中加入0.5克明胶和0.5克聚己内酯配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。
选用10ml的注射器，1.2mm内径的针头，抽取纺丝液，固定在静电纺丝装置上进行电纺，采用滚筒作为接收装置，得到载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
实施例3
配制两种不同体系的纺丝液：①称取100毫克的Axitinib溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液加入40微升乙酸，搅拌至混合均匀，然后向溶液中加入0.5克明胶和0.5克聚己内酯配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。②称取0.5克明胶和0.5克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。
选用10ml的注射器，1.2mm内径的针头，抽取①号纺丝液，固定在静电纺丝装置上进行电纺，采用滚筒作为接收装置，纺丝1ml后，抽取②号纺丝液，纺丝1ml后，重新抽取①号纺丝液纺丝1ml，得到具有“三明治”结构的载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
实施例4
配制两种不同体系的纺丝液：①称取100毫克的Axitinib溶解在5ml的三氟乙醇中，搅拌至混合均匀。②称取0.5克明胶和0.5克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。
采用同轴静电纺丝技术，以滚筒作为接收装置，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液②作为壳层纺丝液，将两种纺丝液以一定的供给速率进行同轴静电纺丝，制备出“壳-芯”结构的载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
实施例5
配制两种不同体系的纺丝液：①称取100毫克的Axitinib溶解在5ml的三氟乙醇中，搅拌至混合均匀。②称取0.5克明胶和0.5克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。
首先采用同轴静电纺丝技术，以滚筒作为接收装置，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液②作为壳层纺丝液，将两种纺丝液以一定的供给速率进行同轴静电纺丝，纺丝1ml。接着改变纺丝体系，将纺丝液②单独进行电纺，在最初的滚筒接收装置上，采用共混静电纺丝技术，继续纺丝1ml。最后重新采用同轴静电纺丝技术，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液②作为壳层纺丝液，纺丝1ml，制备出“壳-芯”结构和“三明治”结构的载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
实施例6
配制三种不同体系的纺丝液：①称取200毫克的Axitinib溶解在5ml的三氟乙醇中，搅拌至混合均匀。②称取0.8克明胶和0.4克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为12％g/ml的纺丝液。③称取0.7克明胶和0.3克聚己内酯，溶解在10ml的六氟异丙醇中，并向溶液中加入40微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。
首先采用同轴静电纺丝技术，以滚筒作为接收装置，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液②作为壳层纺丝液，将两种纺丝液以一定的供给速率进行同轴静电纺丝，纺丝0.8ml。接着改变纺丝体系，将纺丝液③单独进行电纺，在最初的滚筒接收装置上，采用共混静电纺丝技术，继续纺丝1.2ml。最后重新采用同轴静电纺丝技术，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液②作为壳层纺丝液，纺丝1ml，制备出“壳-芯”结构和“三明治”结构的载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
实施例7
配制四种不同体系的纺丝液：①称取300毫克的Axitinib溶解在5ml的六氟异丙醇中，搅拌至混合均匀。②称取0.4克明胶和0.8克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入40微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为12％g/ml的纺丝液。③称取0.5克明胶和0.5克聚己内酯，溶解在10ml的三氟乙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为10％g/ml的纺丝液。④称取0.7克明胶和0.5克聚己内酯，溶解在10ml的六氟异丙醇中，并向溶液中加入30微升乙酸，搅拌至混合均匀，配成质量体积百分比为12％g/ml的纺丝液。
首先采用同轴静电纺丝技术，以滚筒作为接收装置，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液②作为壳层纺丝液，将两种纺丝液以一定的供给速率进行同轴静电纺丝，纺丝0.6ml。接着改变纺丝体系，将纺丝液③单独进行电纺，在最初的滚筒接收装置上，采用共混静电纺丝技术，继续纺丝1ml。最后重新采用同轴静电纺丝技术，将纺丝液①作为芯层纺丝液，纺丝液④作为壳层纺丝液，纺丝1.2ml，制备出“壳-芯”结构和“三明治”结构的载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜。纺丝过程中的参数设置如下：电压5-50kv，接收距离5-30cm，注射速率0.5-10ml/h，温度10-40℃，相对湿度20-80％。
Axitinib溶解性能如图1所示，Axitinib难溶于水(Water)，搅拌后形成乳白色溶液，久置出现颗粒性沉淀，但是可快速溶解在三氟乙醇(TFE)中形成透明溶液(A)；将0.25克明胶和0.25克聚己内酯溶解在含20微升乙酸的5ml三氟乙醇中形成透明溶液，加入50毫克Axitinib后，形成淡黄色透明溶液(B)。
扫描电镜结果如图2所示，将实施例1(明胶/聚己内酯材料)和实施例2(载Axitinib的明胶/聚己内酯材料)所制备的纳米纤维材料在扫描电子显微镜下进行观察，发现小分子Axitinib的加入并没有降低材料的可纺性，形成的纤维形貌光滑、均一、连续，并且Axitinib能够均匀包裹在材料中，纤维表面无药物颗粒的沉积。另外纤维的孔径小，孔隙率高，这样既能够有效阻隔创面的接触，机体内炎症细胞的浸润，又不妨碍营养物质和废物的传递和运输。
实施例8
将出生1天左右SD大鼠的心脏进行分离，提取心脏组织中的细胞(主要由心肌细胞和成纤维细胞混合组成)，将混合细胞种植在明胶/聚己内酯材料(实施例1)和载Axitinib的明胶/聚己内酯材料(实施例2)上，培养3天后进行死活细胞(Live&Dead)染色，另外，将人脐静脉内皮细胞系分别种植在两种材料上，培养1天后进行EdU染色，培养5天后进行细胞核染色。
结果如图3所示，从图3A和3B可以看出，心脏组织中的细胞在材料上生长良好，说明Axitinib的载入对心脏组织中的细胞无明显毒副作用。从图3C和3D可以看出，明胶/聚己内酯材料上有大量的细胞处于增殖状态，而Axitinib的载入明显抑制了内皮细胞的增殖。从图3E和3F可以看出，细胞在载Axitinib的明胶/聚己内酯材料上的数量远远少于在明胶/聚己内酯材料上的数量，说明Axitinib的载入明显抑制了内皮细胞的生长。以上结果说明：Axitinib的载入并没有影响心肌细胞和成纤维细胞在材料上的生长活性，但是却显著地抑制内皮细胞的增殖。
实施例9
选用2-2.5kg左右的雄性新西兰大白兔为实验动物。3％戊巴比妥钠(30mg/kg)耳缘静脉注射施行全身麻醉。然后将兔子仰卧位固定于手术台上，剃毛、消毒、铺巾。兔子颈部皮肤切开，在导丝的引导下气管插管，以球囊扩充固定插管。接着打开呼吸机，若胸廓出现节律性的收缩与扩张则表明插管成功。然后调节呼吸机，在氧气中加入少量异氟烷以保持深度麻醉。插管和麻醉成功后，正中开胸，胸骨撑开器撑开固定，分离胸腺及心底组织，打开心包，剪去大约1.5×1.5cm的心包组织，用无菌干纱布来回摩擦心脏表面多次至点状出血。接着将消毒好的材料放置于缺损处，手术缝线做四个角固定，常规关胸。其中阳性对照组：心脏表面摩擦至点状出血后不做任何处理，直接关胸；材料组：分别用明胶/聚己内酯材料(实施例1)和载Axitinib的明胶/聚己内酯材料(实施例2)修补心包后关胸。每只兔子在术后苏醒之前给予一次肌肉注射头孢呋辛(30mg/kg)抗感染。
术后一个月取材，再次开胸，仔细分离胸骨与心脏之间的粘连组织，暴露植入材料部位，并进行拍照记录。另外根据文献，对每只兔子粘连的等级进行评分。0＝心脏与胸骨、心包无任何粘连，心底结构清晰；1＝轻度粘连，很容易进行钝性分离；2＝中度粘连，钝性分离的同时，需要一些锐性分离；3＝重度粘连，分离时易出血，主要通过锐性分离才能完成。
粘连等级评分结果如表1所示，其中对照组6只兔子心脏与胸骨的粘连程度均为重度；明胶/聚己内酯材料组6只兔子材料与胸骨的粘连程度均为重度，材料与心脏的粘连程度2只重度、2只中度、2只轻度；载Axitinib的明胶/聚己内酯材料组6只兔子材料与胸骨的粘连程度均为中度，材料与心脏的粘连程度2只中度，4只轻度。以上结果说明材料组的动物粘连程度较对照组明显减轻，其中载Axitinib的材料组(本发明实施例2的膜)的防粘连效果最佳。
表1 术后开胸粘连等级评分结果
Figure BDA0002710792580000091
取材大体观如图4所示：阳性对照组无防粘连材料，心脏与胸骨连为一体，形成大量纤维粘连(图4A)，心包破损区粘连组织致密牢固，无法分离(图4B)；明胶/聚己内酯组(本发明实施例1的膜)，材料与胸骨之间的粘连程度较重，很难轻易地将材料与胸骨之间的组织分离开，需要大量的锐性分离(图4C)，而材料与心脏之间的粘连程度较对照组有所减轻，但防粘连效果并不十分理想，部分区域仍需一些锐性分离，从而导致心脏游离面出血，甚至偶尔会不可避免地损伤到心肌组织(图4D)；而载Axitinib的明胶/聚己内酯组(本发明实施例2的膜)，材料与胸骨之间出现了中度至轻度粘连，材料正中区域可钝性分离(图4E)，仅材料与自体心包缝合交界处需少量锐性分离，此外材料与心脏之间的粘连程度轻微，以丝状粘连为主，钝性分离即可轻易分离，材料剥离后心脏表面光滑，冠状动脉清晰可见(图4F)。
以上结果表明，载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜不仅可以有效预防材料与心脏表面之间产生粘连，还可以有效降低材料与胸骨之间粘连的形成。载Axitinib的防粘连膜可以降低心脏再次手术的难度，减少术中和术后出血，减少手术时间和费用，甚至降低死亡率。并且该防粘连膜柔软、透水、透气、可任意裁剪、力学性能优良，操作性能好，外科手术缝合容易。
使用“三明治”结构、“壳-芯”结构、“壳-芯”和“三明治”结构的载Axitinib的明胶/聚己内酯纳米纤维膜用于心脏外科手术后具备比实施例1更优的防粘连效果。例如，“三明治”结构能够让Axitinib位于材料的内层和外层，起到防止材料与胸骨和心脏粘连的作用，而材料的中间层不含Axitinib，避免了药物的过多载入对机体产生副作用及不良反应。“壳-芯”结构能够让Axitinib均匀地包裹在材料中，使其缓慢地释放，避免突释。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

Claims (3)

1.载入抑制血管内皮生长因子和/或抑制血管内皮生长因子受体的小分子药物的纳米纤维膜在制备外科手术后防粘连的医疗器械中的应用，其中，所述的小分子药物为抑制血管内皮生长因子和/或抑制血管内皮生长因子受体的Axitinib，通过静电纺丝载入纳米纤维膜中，所述Axitinib的载入量不少于1％；
所述纳米纤维膜为通过静电纺丝得到的，通过如下方法制得：
分别制备纺丝液一和纺丝液二，纺丝液一为含Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液，纺丝液二为不含 Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液，依次抽取纺丝液一、纺丝液二、纺丝液一进行静电纺丝， 获得“三明治”结构的纳米纤维膜；或者，
分别制备芯层纺丝液和壳层纺丝液，芯层纺丝液为含Axitinib的纺丝液，壳层纺丝液为不含 Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液，将两种纺丝液进行同轴静电纺丝，获得“壳-芯”结构的纳米纤维膜；
所述外科手术为心脏外科手术；
所述的防粘连为防止心脏与胸骨和/或心包粘连。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，Axitinib的载入量为2％-30％。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纳米纤维膜由含Axitinib的明胶/聚己内酯纺丝液进行静电纺丝制得。
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