CN107019697A - 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种尼达尼布、其盐、其溶剂合物在制备用于预防或治疗纤维化疾病的药物中的用途以及一种用于预防或治疗纤维化疾病的药物组合物,药物组合物包括活性成分和辅料,所述的活性成分为选自尼达尼布、其盐、其溶剂合物中的一种或多种。本发明所述尼达尼布制剂能够针对VEGF、PDGF、FGF三种血管生成受体进行纤维化疾病的治疗或预防,并且能够提供有效的药物浓度,进而达到较好的防治效果。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种用于预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用。
背景技术
尼达尼布,即3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基 -亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮,分子式C31H33N5O4,化合物结构如下:
尼达尼布是一种新型的血管生成抑制剂,可同时作用于血管生成过程中涉及的3种关键受体家族:血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。尼达尼布已被FDA和EMA批准上市,用于治疗特发性肺纤维化(IPF),也被EMA批准联合多西他赛在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。
纤维化的特征通常在于成纤维细胞和成肌纤维细胞增殖的异常增加,以及胶原和其他细胞外基质(ECM)成分的过量沉积。纤维化(fibrosis)可发生于多种器官,主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多,实质细胞减少,持续进展可致器官结构破坏和功能减退,乃至衰竭,严重威胁人类健康和生命。
任何原因只要能引起组织细胞损伤,均可导致组织细胞发生变性、坏死和炎症反应,如果损伤很小,损伤细胞周边正常实质细胞将发生增生修复,这种修复可完全恢复正常的结构和功能。然而如果损伤较大或反复损伤超出了损伤周围实质细胞的再生能力时,间质纤维结缔组织将大量增生对缺损组织进行修复,即发生纤维化的病理改变。因此本质上纤维化是组织遭受损伤后的修复反应,以保护组织器官的相对完整性。增生的纤维结缔组织虽然修复了缺损,但却不具备原来器官实质细胞的结构和功能。如果这种修复反应过度、过强和失控时,就会引起器官的纤维化和导致器官的功能下降。
由此可见,纤维化是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死,组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程。轻者成为纤维化,重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。
在全世界范围内,组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因,组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。据美国有关统计资料证明,该国因各种疾病而致死的病人中,接近45%可以归于组织纤维增生疾病。
发明内容
本发明的目的是针对上述缺陷,提供一种用于预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用,该药物组合物包括活性成分和辅料,所述活性成分包括选自尼达尼布及其盐和溶剂合物中的一种或多种。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是:
根据本发明的第一方面,提供一种尼达尼布或其盐、其溶剂合物在制备用于预防或治疗纤维化疾病的药物中的用途,纤维化疾病为毒素和药物引起的肝纤维化,血吸虫性肝纤维化,代谢性肝纤维化,营养不良性肝纤维化,心源性肝纤维化,脂肪性肝纤维化,酒精性肝纤维化,肝淤血性纤维化,胆汁淤积性肝纤维化,胆管囊肿导致的肝纤维化,慢性肾盂肾炎、阻塞性肾病、遗传性肾病、糖尿病肾病、乙肝或艾滋病病毒及肾移植引起的肾纤维化,药物中毒引起的肾纤维化,糖尿病引起的肾纤维化,心内膜心肌纤维化,胰腺囊肿纤维化,神原型系统纤维化,纵膈纤维化,骨髓纤维化,骨髓增生异常综合症,子宫肥大,前列腺增生,乳腺纤维瘤,脾纤维化,吸烟、重症肺结核、肺移植和胸廓运动障碍造成的肺纤维化疾病,晶状体前囊膜纤维化,增生性玻璃体视网膜病变中的一种或几种。
根据本发明的第二方面,提供一种用于预防或治疗纤维化疾病的药物组合物,该药物组合物包括活性成分和辅料,该活性成分为选自尼达尼布、其盐、其溶剂合物中的一种或多种。
需要说明的是,溶剂合物为其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物且包括但不限于乙醇和甲醇的化合物或其盐。溶剂合物包括水合物,水合物为特定形式的溶剂合物,其中溶剂分子为水。本发明的化合物或其盐的水合物为该化合物或其盐与水的化学计量组合物,诸如半水合物、单水合物或二水合物。
该盐优选为根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸的盐,包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和扁桃酸。另外,药学上可接受的盐包括无机碱的盐,诸如含有碱阳离子(例如Li+、Na+或K+)、碱土阳离子(例如Mg2+、Ca2+或Ba2 +)、铵阳离子的盐;以及有机碱的酸式盐,包括脂肪族和芳香族被取代铵和季铵阳离子,诸如来自三乙胺、N,N-二乙胺、N,N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5- 烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的质子化或全烷基化的盐。
优选地,该药物组合物为口服制剂、静脉注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、肌肉注射剂、膏剂、栓剂或气雾化剂。
具体地,该药物组合物可以采用包括口服、静脉注射、皮下注射、肌内注射、肌肉注射、局部给药、直肠栓剂给药、气雾化给药、关节内给药的方式给药。
优选采用口服方式给药,口服制剂可以是:片剂、散记、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、口服液、含片剂、吸入剂等。
优选地,口服制剂的辅料为选自分散剂、增稠剂、润湿剂、赋形剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂中的任一种或几种。
优选的分散剂是:中链甘油三酯、聚乙二醇或植物油等。
优选的增稠剂是:混合脂肪酸甘油酯等。
优选的润湿剂是:大豆卵磷脂、吐温80、吐温60、司盘80或司盘60等。
优选的赋形剂是:乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、微晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙等。
优选的粘合剂是:聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
优选的助流剂是:胶态二氧化硅。
优选的润滑剂是:硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸钙、富马酸十八酯钠、滑石粉、聚乙二醇。
优选的崩解剂是:微晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
优选的着色剂是:三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠等。
优选的矫味剂是:可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
优选的乳化剂或表面活性剂是:十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪、酸酯等。
优选的助溶剂是:聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。
优选的混悬剂是:聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
优选的等渗剂是:葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇等。
优选的缓冲剂是:磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
优选的防腐剂是:对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
优选的抗氧化剂是:亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
优选地,该活性成分为乙磺酸尼达尼布,该药物组合物为尼达尼布乙磺酸盐的组合物。
优选地,按重量份计,该口服药物的配方组成包括:
进一步优选地,该口服药物为胶囊剂。
进一步优选地,该口服药物的制备方法为:将分散剂、增稠剂和润湿剂加热至40-50℃使融化,加入已过0.8mm筛的活性成分,混合均匀,高压均质机(转速20000r/min)中均制3-5次,每次2分钟,直至内容物为完全均一状态,得囊液,采用压制或滴制法填充入囊壳,制备成软胶囊,即得。
进一步优选地,该口服药物包括一个或多个单位的单位制剂,该单位制剂以尼达尼布计,每个单位制剂含有的活性成分的重量为活性成分的有效治疗剂量的n倍,其中,n为0.1~10之间的数。
优选地,n为0.1~1之间的数。
优选地,活性成分的有效治疗剂量是10~150毫克/人/次。
进一步优选地,活性成分的有效治疗剂量是10~100毫克/人/次。
更优选地,活性成分的有效治疗剂量是50~100毫克/人/次。
进一步优选地,该胶囊剂,按重量份计,其配方组成为:
优选地,所述的纤维化疾病为毒素和药物引起的肝纤维化,血吸虫性肝纤维化,代谢性肝纤维化,营养不良性肝纤维化,心源性肝纤维化,脂肪性肝纤维化,酒精性肝纤维化,肝淤血性纤维化,胆汁淤积性肝纤维化,胆管囊肿导致的肝纤维化;慢性肾盂肾炎,阻塞性肾病,遗传性肾病如Alport综合征,糖尿病肾病,乙肝或艾滋病病毒及肾移植等引起的肾纤维化,药物中毒引起的肾纤维化,糖尿病引起的肾纤维化;心内膜心肌纤维化,胰腺囊肿纤维化,神原型系统纤维化,纵膈纤维化,骨髓纤维化,骨髓增生异常综合症,子宫肥大,前列腺增生,乳腺纤维瘤,脾纤维化,吸烟、重症肺结核、肺移植和胸廓运动障碍造成的肺纤维化疾病,晶状体前囊膜纤维化,增生性玻璃体视网膜病变等中的一种或几种。
本发明的药物组合物使用量依据症状、年龄、给药方式进行选择,通常成人每日给药不超过3次,优选2次,每次10~150mg(以尼达尼布计),优选每次10mg~100mg,更优选为每次20mg~90mg,进一步优选为每次30mg~80mg,更进一步优选为每次40~70mg。
本发明的有益效果在于:本发明所述尼达尼布制剂能够针对VEGF、PDGF、FGF三种血管生成受体进行纤维化疾病的预防或治疗,而且每天口服次数不超过3次,优选2次,并且能够提供有效的药物浓度,进而达到较好的防治效果。
由于以上技术方案的实施,本发明与现有技术相比具有如下优点:
附图说明
图1为HE染色的假手术组动物肾脏组织病理图;
图2为Siruis Red染色的假手术组动物肾脏组织病理图;
图3为HE染色的模型对照组动物肾脏组织病理图;
图4为Siruis Red染色的模型对照组动物肾脏组织病理图;
图5为HE染色的供试品低剂量组动物肾脏组织病理图;
图6为Siruis Red染色的供试品低剂量组动物肾脏组织病理图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明,但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进,这些改进也应视为本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1:尼达尼布胶囊剂的制备
按如下方法和表1中物料配比制备尼达尼布胶囊剂:
表1:尼达尼布胶囊剂物料配比
将处方量的中链甘油三酯、混合脂肪酸甘油酯、大豆卵磷脂加热至40-50℃使融化,加入已过0.8mm筛的处方量的乙磺酸尼达尼布,混合均匀,高压均质机(转速20000r/min) 中均制3-5次,每次2分钟,直至内容物为完全均一状态,得囊液,采用压制或滴制法填充入囊壳,制备成软胶囊,即得。
实施例2:尼达尼布胶囊剂的理化性质
按照实施例1的两种处方组成分别制备软胶囊200粒,观察软胶囊外观、检查装量差异(装量差异不得超过7.5%)、测定溶出度(桨法(中国药典2015年版二部附录XC第二法))、测定含量(分别测定0天及加速1月40℃、RH75%含量)。
液相检测方法:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.1%三氟乙酸为流动相A,乙腈为流动相B,按表2进行梯度洗脱,流速为每分钟1.0mL;检测波长为387nm,柱温35℃。
表2:液相洗脱液梯度配比组成
含量测定方法:取本品20粒,倾出内容物,精密称定,精密称取适量(约相当于尼达尼布12.5mg),置50mL量瓶中,加初始流动相适量,超声使溶解,放冷,稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液1mL,置25mL量瓶中,加初始流动相稀释至刻度,作为供试品溶液,精密量取10μL,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取乙磺酸尼达尼布对照品适量,精密称定,加初始流动相溶解并稀释制成每1mL中约含10μg尼达尼布的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
计算公式为:
式(1)中,f为校正因子;C对照为对照品溶液的浓度(mg/mL);A对照为对照品溶液主峰峰面积。
式(2)中:f平均为校正因子的平均值;C供试品为供试品溶液的浓度(mg/mL);A供试品为供试品溶液主峰峰面积;W平均——平均装量(mg);规格为150mg或100mg。
溶出度测定方法:取本品6粒,以桨法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)测定,以0.01mol/L盐酸溶液(1000mL水中加入1.17mL盐酸)900mL为溶出介质,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液10mL,滤过(弃去初滤液5mL),取续滤液作为供试品溶液。另取乙磺酸尼达尼布对照品适量,精密称定,加初始流动相溶解并稀释制成每1mL分别中约含150μg和100μg尼达尼布的溶液,精密量取对照品溶液各 10μL注入液相色谱仪(每份进3针),精密量取供试品溶液10μL注入液相色谱仪(每份进1针),记录色谱图;按外标法以峰面积计算,计算每粒的溶出量,应符合规定。
计算公式:
式(3)中,f为校正因子;C对照为对照品溶液的浓度(mg/mL);A对照为对照品溶液主峰峰面积。
式(4)中,f平均为校正因子的平均值;C供试品为供试品溶液的浓度(mg/mL);A供试品为供试品溶液主峰峰面积。
各理化性质测试结果见表3,含量以尼达尼布(C31H33N5O4)计(n=20),溶出度以尼达尼布(C31H33N5O4)计(n=6)。
表3:尼达尼布胶囊剂理化性质
实施例3:乙磺酸尼达尼布对大鼠肾纤维化的抑制作用
50只雄性SD大鼠以体重相近原则随机分为5组,每组10只,分别为假手术组、模型对照组、供试品低剂量组、供试品中剂量组和供试品高剂量组。试验动物零天(D0)麻醉后正中开腹,分离左侧肾脏。于左肾下极处分离输尿管,行单侧输尿管结扎术(UUO)。假手术组仅进行开腹和分离左肾步骤。
术后次日(D1)开始给药,假手术组(组1)动物不作处理,模型对照组(组2)动物给予溶媒,供试品低剂量组给予供试品剂量为10mg/kg/次、供试品中剂量组给予供试品剂量为50mg/kg/次、供试品高剂量组给予供试品剂量为200mg/kg/次,试验动物灌胃给药,每日上午和下午各给药1次,连续给药14天。
所有试验动物药前、药后每周称重1次。第15天收集24h尿液,测定尿量、肌酐(Crea)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、微量白蛋白(MALB)。第15天取血分离血清测定肌酐(Crea)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)。第15天动物安乐死并进行大体解剖观察,取结扎侧肾脏进行HE染色和Sirius Red染色。
实验结果:1)一般临床观察:供试品高剂量组一动物于第6天被发现死亡。同组的另两只动物于第15天解剖前被发现死亡。同组多只动物于实验后期发现有弓背、四肢和双耳苍白、肛周污秽等症状。
2)体重:供试品能剂量依赖性地抑制SD大鼠的体重增长。其中中剂量组和高剂量组的抑制作用均具有统计学差异(P<0.001)。第11天时供试品低、中、高剂量组的体重分别为311±22g、283±27g和249±21g,而模型对照组为325±19g,各组体重变化参见表 4(g,Mean±SD)。注:***:P<0.001vs阴性对照组。
表4:大鼠体重
3)血生化指标:相比假手术组,模型对照组血清肌酐水平显著上升,且具有统计学差异(68±12vs 44±8,P<0.01)。供试品各组中,低剂量组改善趋势最为明显(58±18),但不具有统计学差异。
模型对照组血清BUN水平相比假手术组显著上升(10.2±1.0vs 5.3±0.4,P<0.05),供试品各组未见改善趋势。供试品高剂量组血清BUN相比模型对照组显著上升(18.9±6.2 vs 10.2±1.0,P<0.001)。
模型对照组相比假手术组血清TP和ALB未见明显变化。给予供试品能剂量依赖性地降低血清TP和ALB,且均具有统计学差异(P<0.05~0.001)。
各组的血生化指标参见表5,肌酐(μM,Mean±SD);尿素氮(mM,Mean±SD);总蛋白(g/L,Mean±SD);微量白蛋白(g/L,Mean±SD),注:++:P<0.01vs假手术组;*、 **、***:P<0.05、0.01、0.001vs阴性对照组。
表5:大鼠血生化指标
4)尿生化指标:术后第15天模型对照组的24h尿量相比假手术组有少量降低,但不具统计学差异(26.0±12.2vs 29.1±11.0,P>0.05)。供试品能剂量依赖性地减少动物的24h 尿量,其中供试品高剂量组具有统计学意义(5.4±4.3vs 26.0±12.2,P<0.001)。
术后第15天模型对照组的24h尿Crea排泄量相比假手术组未见差异。供试品能剂量依赖性地减少动物的24h尿Crea排泄量,其中供试品高剂量组具有统计学意义(27.5±11.9 vs 84.7±11.7,P<0.001)。
术后第15天模型对照组的24h尿BUN排泄量相比假手术组有少量降低,但不具统计学差异(1.14±1.90vs 1.51±1.15,P>0.05)。供试品能剂量依赖性地减少动物的24h尿BUN排泄量,其中供试品高剂量的24h尿BUN排泄量仅为0.02±0.04,但因标准差较大,未见统计学意义。
术后第15天模型对照组的24h尿TP排泄量相比假手术组未见差异。供试品能降低动物的24h尿TP排泄量,其中供试品高剂量组具有统计学意义(5.6±4.7vs 14.6±6.8, P<0.05)。
术后第15天模型对照组的24h尿MALB排泄量相比假手术组有少量升高,但不具统计学差异(0.27±0.63vs 0.01±0.01,P>0.05)。供试品低、高剂量具有减少动物的24h尿MALB排泄量的趋势,但未见统计学差异。供试品中剂量具有升高动物的24h尿MALB 排泄量的趋势,同样未见统计学差异。
各组的尿生化指标参见表6,尿量(mL/24h,Mean±SD);肌酐(μmol/24h,Mean ±SD);尿素(mmol/24h,Mean±SD);总蛋白(mg/24h,Mean±SD);微量白蛋白(mg/24 h,Mean±SD),注:*、***:P<0.05、0.001vs阴性对照组。
表6:大鼠尿生化指标
5)病理:显微镜下肾脏可见间质纤维化,与模型对照组比较,在给予供试品后各组的肾脏纤维化发病率略有降低,但未见统计学差异。
其中,供试品连续给予输尿管结扎的SD大鼠14天,第15天安乐死,假手术组物肾脏组织未见明显异常改变,采用HE染色,进行100倍放大,见图1。
供试品连续给予输尿管结扎的SD大鼠14天,第15天安乐死,假手术组动物肾脏组织未见明显异常改变,采用Siruis Red染色,进行100倍放大,见图2。
供试品连续给予输尿管结扎的SD大鼠14天,第15天安乐死,模型对照组动物肾脏肾小管扩张,间质纤维化,采用HE染色,进行100倍放大,见图3。
供试品连续给予输尿管结扎的SD大鼠14天,第15天安乐死,模型对照组动物肾脏肾小管间的间质纤维化,病变程度轻微,采用Siruis Red染色,进行100倍放大,见图4。
供试品连续给予输尿管结扎的SD大鼠14天,第15天安乐死,供试品低剂量组动物肾脏肾小管扩张,间质纤维化,采用HE染色,进行100倍放大,见图5。
供试品连续给予输尿管结扎的SD大鼠14天,第15天安乐死,供试品低剂量组动物肾脏肾小管间的间质纤维化,病变程度轻微,采用Siruis Red染色,进行100倍放大,见图6。
本实验条件下,单侧输尿管结扎能导致SD大鼠轻度的肾间质纤维化和轻度的肾功能障碍。给予供试品每日两次,每次10mg/kg体重具有改善肾间质纤维化的倾向。供试品的无毒性剂量为小于每日两次,每次10mg/kg体重。致死剂量为小于每日两次,每次200mg/kg体重。供试品的毒性靶器官需要进一步的研究。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种尼达尼布或其盐、其溶剂合物在制备用于预防或治疗纤维化疾病的药物中的用途,其特征在于,所述纤维化疾病为:毒素和药物引起的肝纤维化,血吸虫性肝纤维化,代谢性肝纤维化,营养不良性肝纤维化,心源性肝纤维化,脂肪性肝纤维化,酒精性肝纤维化,肝淤血性纤维化,胆汁淤积性肝纤维化,胆管囊肿导致的肝纤维化,慢性肾盂肾炎、阻塞性肾病、遗传性肾病、糖尿病肾病、乙肝或艾滋病病毒及肾移植引起的肾纤维化,药物中毒引起的肾纤维化,糖尿病引起的肾纤维化,心内膜心肌纤维化,胰腺囊肿纤维化,神原型系统纤维化,纵膈纤维化,骨髓纤维化,骨髓增生异常综合症,子宫肥大,前列腺增生,乳腺纤维瘤,脾纤维化,吸烟、重症肺结核、肺移植和胸廓运动障碍造成的肺纤维化疾病,晶状体前囊膜纤维化,增生性玻璃体视网膜病变中的一种或几种。
2.一种用于预防或治疗纤维化疾病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括活性成分和辅料,所述活性成分为选自尼达尼布、其盐、其溶剂合物中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物为口服制剂、静脉注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、肌肉注射剂、膏剂、栓剂或气雾化剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂,所述口服制剂为片剂、散记、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、口服液、含片剂或吸入剂。
5.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述辅料为选自分散剂、增稠剂、润湿剂、赋形剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂中的任一种或几种。
6.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述活性成分为乙磺酸尼达尼布。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂,按重量份计,其配方组成包括:
活性成分 25-180重量份,
分散剂 50-200重量份,
增稠剂 25-80重量份,
润湿剂 1-10重量份。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述口服制剂为胶囊剂。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述口服制剂按重量份计,其配方组成为:
乙磺酸尼达尼布 25-180重量份,
中链甘油三酯 50-200重量份,
混合脂肪酸甘油酯 25-80重量份,
大豆卵磷脂 1-10重量份。
10.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括一个或多个单位的单位制剂,所述单位制剂以尼达尼布计,每个单位制剂含有的所述活性成分的重量为所述活性成分的有效治疗剂量的n倍,其中,n为0.1~10之间的数。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述n为0.1~1之间的数。
12.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于,所述活性成分的所述有效治疗剂量是10~150毫克/人/次。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于,所述活性成分的所述有效治疗剂量是10~100毫克/人/次。
14.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述纤维化疾病为:毒素和药物引起的肝纤维化,血吸虫性肝纤维化,代谢性肝纤维化,营养不良性肝纤维化,心源性肝纤维化,脂肪性肝纤维化,酒精性肝纤维化,肝淤血性纤维化,胆汁淤积性肝纤维化,胆管囊肿导致的肝纤维化,慢性肾盂肾炎、阻塞性肾病、遗传性肾病、糖尿病肾病、乙肝或艾滋病病毒及肾移植引起的肾纤维化,药物中毒引起的肾纤维化,糖尿病引起的肾纤维化,心内膜心肌纤维化,胰腺囊肿纤维化,神原型系统纤维化,纵膈纤维化,骨髓纤维化,骨髓增生异常综合症,子宫肥大,前列腺增生,乳腺纤维瘤,脾纤维化,吸烟、重症肺结核、肺移植和胸廓运动障碍造成的肺纤维化疾病,晶状体前囊膜纤维化,增生性玻璃体视网膜病变中的一种或几种。
15.一种根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法,其特征在于:所述制备方法为:将分散剂、增稠剂和润湿剂加热至40~50℃使融化,加入已过0.8mm筛的活性成分,混合均匀,高压均质机中均制多次,直至内容物为完全均一状态,得囊液,采用压制或滴制法填充入囊壳,制备成胶囊,即得。
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---|---|
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108066343A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-25 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物 |
WO2019036367A1 (en) * | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Aiviva Holding Limited | MULTIKINASE INHIBITORS AND THEIR USES IN FIBROSIS OF THE REPRODUCTIVE AND DIGESTIVE TRACT |
CN109758437A (zh) * | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法 |
JP2019182764A (ja) * | 2018-04-05 | 2019-10-24 | 国立大学法人 大分大学 | 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬 |
KR20200105874A (ko) * | 2017-12-30 | 2020-09-09 | 아이비바 바이오파마, 인크. | 멀티키나제 억제제 및 전립선 비대증 및 요로 질환에서의 용도 |
CN112972474A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-18 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 尼达尼布、其衍生物或药用盐的药物新用途 |
CN113116904A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-07-16 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 尼达尼布-甘草次酸复方制剂和药物复方制剂及在制备治疗肺纤维化药物中的应用 |
CN114732818A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-12 | 首都医科大学附属北京胸科医院 | 一种抗特发性肺纤维化药物尼达尼布在结核病治疗中的应用 |
WO2022228095A1 (zh) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 南山花根提取物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用 |
CN116139145A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-05-23 | 中南民族大学 | 尼达尼布乙磺酸盐在防治二型糖尿病中的新用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101087605A (zh) * | 2004-12-24 | 2007-12-12 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 治疗或预防纤维变性疾病的药物 |
CN102056598A (zh) * | 2008-06-06 | 2011-05-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型 |
US20150284327A1 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Oxindole inhibitors of tyrosine kinase |
-
2017
- 2017-01-25 CN CN201710055910.3A patent/CN107019697A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101087605A (zh) * | 2004-12-24 | 2007-12-12 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 治疗或预防纤维变性疾病的药物 |
CN102056598A (zh) * | 2008-06-06 | 2011-05-11 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型 |
US20150284327A1 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Oxindole inhibitors of tyrosine kinase |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王艳道等: "Nintedanib对AngII诱导肾脏成纤维细胞产生细胞外基质的拮抗作用.", 《同济大学学报(医学版)》 * |
Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108066343A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-25 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物 |
JP2022078298A (ja) * | 2017-08-12 | 2022-05-24 | アイビバ バイオファーマ インコーポレイテッド | 多標的キナーゼ阻害剤並びに生殖器管及び消化管の線維症での使用。 |
WO2019036367A1 (en) * | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Aiviva Holding Limited | MULTIKINASE INHIBITORS AND THEIR USES IN FIBROSIS OF THE REPRODUCTIVE AND DIGESTIVE TRACT |
KR102448705B1 (ko) | 2017-08-12 | 2022-09-28 | 아이비바 바이오파마, 인크. | 멀티키나아제 억제제, 및 생식관 및 소화관 섬유증에서의 용도 |
KR20200039752A (ko) * | 2017-08-12 | 2020-04-16 | 아이비바 바이오파마, 인크. | 멀티키나아제 억제제, 및 생식관 및 소화관 섬유증에서의 용도 |
CN111278463A (zh) * | 2017-08-12 | 2020-06-12 | 艾葳生物科技有限公司 | 多激酶抑制剂及其在生殖道和消化道纤维化中的用途 |
US11400089B2 (en) | 2017-08-12 | 2022-08-02 | Diane Dan-Shya Tang-Liu | Multikinase inhibitors and uses in reproductive and digestive tract fibrosis |
AU2018317352B2 (en) * | 2017-08-12 | 2020-11-19 | Aiviva Biopharma, Inc. | Multikinase inhibitors and uses in reproductive and digestive tract fibrosis |
CN109758437A (zh) * | 2017-11-09 | 2019-05-17 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法 |
KR20200105874A (ko) * | 2017-12-30 | 2020-09-09 | 아이비바 바이오파마, 인크. | 멀티키나제 억제제 및 전립선 비대증 및 요로 질환에서의 용도 |
CN111655339A (zh) * | 2017-12-30 | 2020-09-11 | 艾葳生物科技有限公司 | 多激酶抑制剂及其在前列腺增生和泌尿道疾病中的用途 |
CN111655339B (zh) * | 2017-12-30 | 2023-06-20 | 艾葳生物科技有限公司 | 多激酶抑制剂及其在前列腺增生和泌尿道疾病中的用途 |
EP3731930A4 (en) * | 2017-12-30 | 2021-10-20 | AiViva Biopharma, Inc. | MULTIKINASE INHIBITORS AND THEIR USES IN PROSTATE HYPERPLASIA AND URINARY TRACT DISEASES |
AU2017445169B2 (en) * | 2017-12-30 | 2022-01-06 | Aiviva Biopharma Inc. | Multikinase inhibitors and uses in prostatic hyperplasia and urinary tract diseases |
KR102542751B1 (ko) * | 2017-12-30 | 2023-06-12 | 아이비바 바이오파마, 인크. | 멀티키나제 억제제 및 전립선 비대증 및 요로 질환에서의 용도 |
JP2021509405A (ja) * | 2017-12-30 | 2021-03-25 | アイビバ バイオファーマ インコーポレイテッド | 前立腺肥大症および尿路疾患におけるマルチキナーゼ阻害剤および使用 |
US11376252B2 (en) | 2017-12-30 | 2022-07-05 | Aiviva Biopharma, Inc. | Multikinase inhibitors and uses in prostatic hyperplasia and urinary track diseases |
JP7174444B2 (ja) | 2017-12-30 | 2022-11-17 | アイビバ バイオファーマ インコーポレイテッド | 前立腺肥大症および尿路疾患におけるマルチキナーゼ阻害剤および使用 |
JP7061310B2 (ja) | 2018-04-05 | 2022-04-28 | 国立大学法人 大分大学 | 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬 |
JP2019182764A (ja) * | 2018-04-05 | 2019-10-24 | 国立大学法人 大分大学 | 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬 |
CN112972474A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-18 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 尼达尼布、其衍生物或药用盐的药物新用途 |
CN113116904A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-07-16 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 尼达尼布-甘草次酸复方制剂和药物复方制剂及在制备治疗肺纤维化药物中的应用 |
WO2022228095A1 (zh) * | 2021-04-27 | 2022-11-03 | 中国医学科学院药物研究所 | 南山花根提取物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用 |
CN114732818A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-12 | 首都医科大学附属北京胸科医院 | 一种抗特发性肺纤维化药物尼达尼布在结核病治疗中的应用 |
WO2023207398A1 (zh) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 首都医科大学附属北京胸科医院 | 一种抗特发性肺纤维化药物尼达尼布在结核病治疗中的应用 |
CN116139145A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-05-23 | 中南民族大学 | 尼达尼布乙磺酸盐在防治二型糖尿病中的新用途 |
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