KR20200105874A - 멀티키나제 억제제 및 전립선 비대증 및 요로 질환에서의 용도 - Google Patents
멀티키나제 억제제 및 전립선 비대증 및 요로 질환에서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
유효량의 멀티키나제 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계로서, 상기 멀티키나제 억제제는 특정 스펙트럼의 키나제 억제 활성을 갖는 것인 단계를 포함하는, 상피 과형성 및/또는 섬유증과 관련된 전립선 질환 또는 장애의 예방, 치료 및/또는 개선 방법. 멀티키나제 억제제는 수니티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 파조파닙, 닌테다닙 및/또는 렌바티닙이다. 전립선 질환 또는 장애는 동물 및 인간의 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상, 요관 및 신우의 섬유증, 전립선 선종, 및 전립선 상피내 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 특정 성장 인자 및/또는 사이토카인 신호전달 경로 및 또는 요로 질환의 반응 단계에 작용하는 특정 스펙트럼의 멀티키나제 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
양성 전립선 비대증(BPH) 및 이것의 관련된 하부 요로 증상(LUTS)은 고령 남성에게 일반적이다. 조직병리학적으로, BPH는 전립선의 요도 주위 부분에서의 상피세포 및 기질세포 수의 증가를 특징으로 한다. 이는 점진적으로 증식하고 확대되어 샘 전립선 조직 및 기질 전립선 조직 모두의 질량을 증가시키는 미세 결절의 출현으로 분명해진다.
테스토스테론은 BPH의 발병에 관여하는 것으로 제안되었다. 전립선에서, 핵막 결합 효소 5알파-환원효소는 호르몬 테스토스테론을 디히드로테스토스테론(DHT)으로 전환시킨다. DHT가 비대증을 유발하는 데 중요하다는 것은, 5알파-환원효소를 억제하여 전립선에서의 DHT 수준을 85% 내지 90%까지 감소시킬 수 있으며, 결과적으로 전립선 부피 및 BPH 증상을 감소시킬 수 있다는 임상적 관찰에 의해 뒷받침된다. 피나스테라이드 및 듀타스테라이드와 같은 5알파-환원효소 억제제가 전세계적으로 BPH를 치료하는 데 사용되었다.
BPH에서의 기질세포의 증식은 이러한 질환의 발병의 주요 원인이다. 활성 평활근 톤(tone)은 아드레날린 신경계에 의해 조절된다. 알파1-아드레날린 수용체의 자극은 전립선 평활근의 활성 장력에 영향을 미쳐 전립선 요도 내성을 증가시킨다. 탐술로신 및 알푸조신과 같은 알파1-아드레날린 수용체 길항제는 BPH 관련 요도 폐색을 완화시킬 수 있다.
5알파-환원효소 억제제의 사용은 성적 부작용과 관련하여 지효성이다. 알파1-아드레날린 수용체 길항제는 보다 효과적이고 속효성이지만, 혈관확장 부작용을 일으킬 수 있다. 또한, 이러한 약물요법은 주로 질환의 경도 내지 중등도 단계에서 효과적이다. 양성 전립선 비대증 및 하부 요로 증상에 대한 개선된 약물요법이 필요하다.
전립선암은 대부분 매우 느린 진행성 질환이며 샘세포에서 시작된다. 전립선암은 전립선 샘세포의 형상 및 크기의 작은 변화(전립선 상피내 종양(PIN))로 시작한다. 50세 남성의 거의 50%가 PIN을 가지고 있다. 전립선 생검 후 고등급 PIN을 가진 것으로 밝혀진 임의의 환자는 그의 전립선에 암세포를 가지고 있을 위험이 매우 높다.
많은 성장 인자 및 사이토카인이 BPH 및/또는 PIN의 발병에 연관된다. 특히 FGF, IGF 및 TGF 패밀리의 멤버가 BPH의 진행에 기여한다고 논의되었다. 인간 BPH 조직에서의 VEGF, VEGFR-1, VEGFR-2 및 CD 105 양성 미세 혈관에 대한 염색이 알려져 있다. 이는 BPH의 병리학적 과정에서의 VEGF의 적극적인 역할을 시사한다.
이러한 데이터는 멀티키나제 수용체 억제제의 사용을 통한 성장 인자 및 사이토카인 신호전달 경로의 조절이 전립선 및 요로의 증식성 및 섬유성 장애 및 이것의 관련된 증상의 예방 및/또는 치료에 대한 신규한 전략이 될 수 있음을 시사한다.
본 발명의 실시양태는, 특정 스펙트럼의 멀티키나제 억제제 활성을 가지며, 유효량의 멀티키나제 억제제를 동물 또는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상피 과형성 및/또는 섬유증과 관련된 전립선 질환 또는 장애의 치료에 유용한 작용제를 제공한다. 본 발명의 실시양태는 또한 이러한 화합물 및 조성물의 치료적 및 예방적 용도, 및 상피 과형성 및/또는 섬유증과 관련된 전립선 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은, 특정 스펙트럼의 멀티키나제 억제제 활성을 가지며 따라서 인간의 양성 전립선 비대증 또는 하부 요로 증상과 관련된 질환 상태 및/또는 장애의 치료 방법에 유용한 작용제를 제공한다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 조성물의 치료적 또는 예방적 용도, 및 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상, 요관 및 신우의 섬유증, 전립선 선종, 및 전립선 상피내 종양과 관련된 질환 상태 및/또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 대상에게 치료적 유효량의 멀니키나제 억제제를 투여함으로써 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상을 치료/예방하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 멀티키나제 억제제는 수니티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 파조파닙, 닌테다닙 및 렌바티닙을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 전립선 질환 또는 장애는 동물 및 인간의 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상, 요관 및 신우의 섬유증, 전립선 선종, 및 전립선 상피내 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 래트 배외측 전립선의 샘 과형성의 100배 확대된 현미경 이미지를 도시한다. 패널 (A)는 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (B)는 현저한 상피 과형성(점수 = 4)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (C)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 닌테다닙 처리된 샘플이다. 패널 (D)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 수니티닙 처리된 샘플이다. 패널 (E)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 렌바티닙 처리된 샘플이다. 패널 (F)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 독사조신 처리된 샘플이다.
도 2는 복부 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (A)는 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (B)는 현저한 상피 과형성(점수 = 4)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (C)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 닌테다닙 처리된 샘플이다. 패널 (D)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 수니티닙 처리된 샘플이다. 패널 (E)는 경도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 렌바티닙 처리된 샘플이다. 패널 (F)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 독사조신 처리된 샘플이다.
도 3은 도 1에 기술된 실험에 대한 배외측 전립선의 샘 과형성 평균 점수를 도시한다.
도 4는 도 2에 기술된 실험에 대한 복부 전립선의 샘 과형성 평균 점수를 도시한다.
도 5는 다양한 치료 그룹에 대한 100 g의 체중당 전립선 중량을 도시한다.
도 6은 배외측 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (1)은 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 그룹 5(비이클) 래트의 이미지이다. 패널 (2)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 1(TE + PE 유도 및 비이클 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (3)은 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 3(TE + PE 유도 및 소라페닙 1% 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (4)는 미세한 상피 과형성(점수 = 1)을 나타내는 그룹 4(TE + PE 유도 및 피르페니돈 2.5% 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (5)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 6(TE 유도) 래트의 이미지이다. 패널 (6)은 미세한 상피 과형성(점수 = 1)을 나타내는 그룹 7(TE 유도 및 리오시구아트 1% 처리) 래트의 이미지이다.
도 7은 도 6에 도시된 실험에 대한 래트 BPH 모델의 상피 과형성 평균 점수를 도시한다.
도 8은 실시예 4에 기술한 바와 같은 각막 봉합사(suture) 섬유증 모델의 조직학적 결과를 도시한다.
도 9는 실시예 5에 기술한 바와 같은 래트 맥락막 혈관신생 모델에서의 신생혈관 병변의 감소를 도시한다.
도 2는 복부 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (A)는 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (B)는 현저한 상피 과형성(점수 = 4)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (C)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 닌테다닙 처리된 샘플이다. 패널 (D)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 수니티닙 처리된 샘플이다. 패널 (E)는 경도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 렌바티닙 처리된 샘플이다. 패널 (F)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 TE 및 PE 유도 및 독사조신 처리된 샘플이다.
도 3은 도 1에 기술된 실험에 대한 배외측 전립선의 샘 과형성 평균 점수를 도시한다.
도 4는 도 2에 기술된 실험에 대한 복부 전립선의 샘 과형성 평균 점수를 도시한다.
도 5는 다양한 치료 그룹에 대한 100 g의 체중당 전립선 중량을 도시한다.
도 6은 배외측 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (1)은 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 그룹 5(비이클) 래트의 이미지이다. 패널 (2)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 1(TE + PE 유도 및 비이클 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (3)은 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 3(TE + PE 유도 및 소라페닙 1% 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (4)는 미세한 상피 과형성(점수 = 1)을 나타내는 그룹 4(TE + PE 유도 및 피르페니돈 2.5% 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (5)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 6(TE 유도) 래트의 이미지이다. 패널 (6)은 미세한 상피 과형성(점수 = 1)을 나타내는 그룹 7(TE 유도 및 리오시구아트 1% 처리) 래트의 이미지이다.
도 7은 도 6에 도시된 실험에 대한 래트 BPH 모델의 상피 과형성 평균 점수를 도시한다.
도 8은 실시예 4에 기술한 바와 같은 각막 봉합사(suture) 섬유증 모델의 조직학적 결과를 도시한다.
도 9는 실시예 5에 기술한 바와 같은 래트 맥락막 혈관신생 모델에서의 신생혈관 병변의 감소를 도시한다.
본 발명의 실시양태는 동물 및 인간의 양성 전립선 비대증 또는 이것의 관련된 하부 요로 증상, 요관 및 신우의 섬유증, 전립선 선종, 및 전립선 상피내 종양과 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에 따라, 양성 전립선 비대증 또는 이것의 관련된 하부 요로 증상의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 선별된 스펙트럼의 활성을 갖는 멀티키나제 억제제를 포함하는 조성물을 제공하여 VEFG 및 TGF 베타와 같은 선별된 키나제를 억제하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 멀니키나제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "멀니키나제 억제제"라는 용어는 다중 키나제를 억제할 수 있는 억제제를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 모 화합물이 이의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기 산으로 형성된 모 화합물/분자의 통상적인 무독성염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성염은 염산과 같은 무기산으로부터 유도된 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에 따라, 본 발명은 또한 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물/분자를 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물/분자는 비경구, 근육내, 피내, 피하, 국소, 복강내, 병변내, 병변 주위, 전립선내, 전립선 주위, 경직장, 및 경요도 경로로 투여될 수 있다.
복용량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 주치의가 특정 환자에게 가장 적합한 개별 요법 및 복용량 수준을 결정할 때 주치의에 의해 일반적으로 고려되는 다른 요소에 따라 달라질 수 있다. 즉, 치료적 유효량은 환자(연령, 체중 등), 질환 병태, 투여 경로 등에 기초할 것이다. 당업자는 독창적인 노력 없이 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 실시양태에 따라, 투여 요법은 수술 전(유도), 수술 후(성숙을 통한, 외상/급성 염증, 증식, 재형성시 또는 그 전)일 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물/분자로 약학 조성물을 제조하기 위해, 불활성인 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
"조성물"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는, 활성 성분 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제제를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 본 발명은 당업계에 공지된 수단에 의해 예를 들어 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 겔, 및 비경구용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 에멀션의 형태로 제제화될 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함한다. 활성 화합물/분자의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 조제물의 예로서 언급될 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 원하는 대로 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 물에 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 약학 제제 분야에 공지된 다른 현탁제와 같은 점성 물질과 함께, 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
약학 조성물은 단위 제형일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 제형은 조제물의 개별 양을 포함하는 패키지인 포장된 조제물일 수 있다.
조성물은 투여의 임의의 적합한 경로 및 수단을 위해 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 직장, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 제제에 사용되는 것들을 포함한다. 제제는 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
고체 조성물에 대하여, 예를 들어 약학 등급의 만니톨, 락토스, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탤컴, 글루코스, 수크로스, 마크네슘 카보네이트 등을 포함하는 통상의 무독성 고체 담체가 사용될 수 있다. 액체인 약학적으로 투여가능한 조성물은 예를 들어 물, 염분 함유 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 상기 정의된 활성 화합물/분자 및 임의로 약학적 보조제를 용해, 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약학 조성물은 소량의 무독성 보조제, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 등을 함유할 수도 있다. 이러한 제형의 실제 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예로 설명될 것이다. 당업자는 이러한 실시예가 설명만을 위한 것이며 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다른 수정 및 변형이 가능함을 인식할 것이다.
실시예 1
인간과 설치류의 전립선샘의 형태학적 및 해부학적 차이에도 불구하고, 래트의 BPH 연구를 유용한 조사 접근법으로 만드는, 약리학 및 조직화학과 관련한 많은 유사점이 있다. 인간과 래트 모두에서 전립선샘은 샘 요소를 둘러싸는 미세 네트워크에 의해 자극된다. 이러한 신경 구조의 대부분은 카테콜아민성이며 아드레날린 수용체의 상이한 서브타입을 포함한다.
전립선 세포의 성장에 대한 아드레날린 신경분포의 잠재적 효과로 인해, 래트의 전립선에 대한 페닐에프린 투여의 효과를 조사하였다. 일일 1 mg/kg의 용량으로, 페닐에프린은 관내 돌출부로 불규칙한 도관을 유도한다. 상피는 두꺼워지고 세포의 초점 "쌓임"도 존재한다. 기질은 결국 섬유세포 및 평활근 세포의 과형성 및 비대를 보여준다. 이러한 변화는 인간의 양성 전립선 비대증의 실체에 해당한다. 또한, 페닐에프린은 래트 전립선의 상피 및 기질 성분 모두에 영향을 미치는 PIN 병변의 발병에서 이중 역할을 갖는다.
BPH는 전형적인 과형성 과정이다. 조직학적 연구는 세포 수의 증가를 기록하였다. 따라서, 시험 화합물 및 비이클이 래트의 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 양성 전립선 비대증에 미치는 영향을 알아내기 위한 연구를 수행하였다. 제5일 내지 제32일에 피하 주사로 매일 투여되는 테스토스테론(2 mg/kg) + 페닐에프린(5 mg/kg)으로 수컷 위스타(Wistar) 래트를 유도하였다. 제1일 및 제18일에 비이클 또는 시험 화합물(모두 1% w/w), 닌테다닙, 수니티닙, 렌바티닙, 및 0.5%의 독사조신 메실레이트를 배외측엽 및 복부엽에서 전립선내 주사(0.4 ml)로 투여하였다. 동물들을 제32일에 안락사시켰다. 체중을 측정하고 전립선샘을 적출하였다. 실험 설계를 표 1에 요약하였다.
부검시, 전립선의 복부엽 및 배외측엽을 분리하고 반으로 절단하였다. 좌측 절반을 10% 중성 완충 포르말린에 고정시키고, 절편화하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 이러한 섹션에서의 조직학적 변화를 점수화하였다. 상피 과형성은 정상적으로 나타나는 샘 프로파일 내 상피세포의 증가로 인식되었으며, 주로 상피세포의 성층구조(stratification) 및 상피 터프팅(tufting) 및 유두상 돌출부의 존재 증가에 의해 반영된다. 0(존재하지 않음) 내지 5(심함)의 중증도 등급을 각 샘플에 부여하였다. 대표 이미지를 도 1 및 2에 나타내었다. 평균 점수(+/-SD)를 도 3 및 4에 나타내었다.
도 1은 배외측 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (A)는 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (B)는 현저한 상피 과형성(점수 = 4)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (C)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 닌테다닙 처리된 샘플이다. 패널 (D)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 수니티닙 처리된 샘플이다. 패널 (E)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 렌바티닙 처리된 샘플이다. 패널 (F)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 독사조신 처리된 샘플이다.
도 2는 복부 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (A)는 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (B)는 현저한 상피 과형성(점수 = 4)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 비이클 처리된 샘플이다. 패널 (C)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 닌테다닙 처리된 샘플이다. 패널 (D)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 수니티닙 처리된 샘플이다. 패널 (E)는 경도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 렌바티닙 처리된 샘플이다. 패널 (F)는 중등도의 상피 과형성(점수 = 3)을 나타내는 테스토스테론(TE) 및 페닐에프린(PE) 유도 및 독사조신 처리된 샘플이다.
연구 결과는 래트에서의 TE 및 PE 유도 후 샘 과형성의 조직학적 변화를 나타내었으며, 이는 인간 전립선 비대증 및 선종, 즉, 내강(lumen)으로 유두상 구조를 형성하는 샘 과형성에서 관찰된 것이다. 닌테다닙, 수니티닙, 렌바티닙, 및 독사조신의 시험 화합물은 처리되지 않은 TE/PE 유도 전립선과 비교하여 샘 과형성의 감소를 보여주었다(도 1의 B 및 도 2의 B). 이러한 모델에서 닌테다닙, 수니티닙, 렌바티닙 및 독사조신에 의한 양성 전립선 비대증의 억제는, 이러한 화합물이 양성 전립선 비대증(BPH) 및 비뇨생식관의 증식성 및 섬유성 장애의 치료에 효과적일 수 있음을 나타낸다.
실시예 2
형태학적으로, BPH는 기존 도관의 상피의 증식을 통한 새로운 아키텍처의 형성을 특징으로 한다. 기질세포가 상피세포 항상성에서 중요한 파라크린 조절 기능을 제공한다는 것을 고려하면, 기질-상피 상호작용에서의 후기 단계 변화는 BPH 진행에 대한 이해를 제공할 수 있다. 래트의 테스토스테론 및/또는 페닐에프린 유도 BPH를 이용하여 프로토콜에서의 유도 후 시험 화합물 및 비이클의 치료 효과를 알아내기 위한 제2 연구를 수행하였다.
제1일 내지 제28일에 피하 주사로 매일 투여되는 테스토스테론(2 mg/kg) + 페닐에프린(5 mg/kg)으로 수컷 위스타 래트를 유도하였다. 제15일 및 제29일에 비이클 또는 시험 화합물 소라페닙(1% w/w), 피르페니돈(2.5% w/w), 및 리오시구아트(1% w/w)를 배외측엽에서 전립선내 주사(0.2 ml)로 투여하였다. 동물들을 제42일에 안락사시켰다. 체중을 측정하였다. 전립선샘을 적출하고 칭량하였다. 실험 설계를 표 2에 요약하였다.
각각의 처리 그룹에 대해 100 g의 체중당 전립선 중량을 측정하였다. 도 5에 도시한 바와 같이, 소라페닙 및 피르페니돈은 비이클과 비교하여 평균 전립선 중량의 감소를 나타내지 않았다. 유사한 시험(TE 유도)에서, 리오시구아트 처리는 비이클 대조군과 비교하여 평균 전립선 중량을 감소시켰다.
부검시, 전립선의 복부엽 및 배외측엽을 분리하고 반으로 절단하였다. 좌측 절반을 10% 중성 완충 포르말린에 고정시키고, 절편화하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 상피세포의 성층구조 및 상피 터프팅 및 유두상 돌출부의 존재 증가에 의해 반영되는 바와 같이, 상피 과형성은 정상적으로 나타나는 샘 프로파일 내 상피세포의 증가로 인식되었다. 기질 변화를 현미경으로 조사하였다. 이러한 변화는 염증 및 조직 섬유증식을 포함하였다. 각 절편에 0(존재하지 않음) 내지 5(심함) 범위의 중증도 점수를 부여하였다.
도 6은 배외측 전립선의 100배 확대된 대표 이미지를 도시한다. 패널 (1)은 정상 샘 프로파일(점수 = 0)을 나타내는 그룹 5(비이클) 래트의 이미지이다. 패널 (2)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 1(TE + PE 유도 및 비이클 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (3)은 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 2(TE + PE 유도 및 소라페닙 1% 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (4)는 미세한 상피 과형성(점수 = 1)을 나타내는 그룹 3(TE + PE 유도 및 피르페니돈 2.5% 처리) 래트의 이미지이다. 패널 (5)는 경도의 상피 과형성(점수 = 2)을 나타내는 그룹 5(TE 유도) 래트의 이미지이다. 패널 (6)은 미세한 상피 과형성(점수 = 1)을 나타내는 그룹 6(TE 유도 및 리오시구아트 1% 처리) 래트의 이미지이다. 이러한 점수를 도 7에 도시한 막대 그래프에 요약하였다.
이러한 연구는 시간이 지남에 따라 래트 모델의 유도된 BPH의 해결은 피르페니돈 및 리오시구아트의 시험 화합물에 대한 반응의 감소로 이어짐을 나타내었다. 리오시구아트는 상피 과형성에서의 전립선 부피 및 조직학적 변화에 대한 영향을 나타내었다. 또한 항-VEGFR 및 항-PDGFR 활성을 갖는 멀니키나제 억제제인 소라페닙은 양성 전립선 비대증의 효과적인 억제제가 아님이 관찰되었다. 따라서, 모든 멀티키나제 억제제가 전립선 비대증 및/또는 섬유성 장애에 예방적 또는 치료적 이익을 제공하지는 않을 것이다.
실시예 3
래트에서의 전립선내 주사 후의 소라페닙의 전립선 농도.
이 연구에서, 제15일 및 제29일에 소라페닙의 1회 전립선내 주사를 투여하였다. 제42일에 동물들을 안락사시키고 분석을 위해 전립선 조직 샘플을 수득하였다. Bead Ruptor 균질화기를 사용하여 조직 샘플을 제조한 후, 아세토니트릴 및 고속 원심분리로 추출하였다. 소라페닙의 측정을 위해 LC-MS/MS법을 이용하였다.
제42일에, 소라페닙에 대한 전립선에서의 평균 농도는 892 mg/gm이었다. 이러한 조직 농도는 VEGFR 및 PDGFR 활성의 억제에 필요한 것보다 높다. 이러한 연구는 전립선에서의 상당한 소라페닙 노출에도 불구하고, 소라페닙이 전립선에서 어떠한 치료 효과도 나타내지 않았다는 견해를 지지한다.
실시예 4
섬유증식은 일반적으로 질환, 외상, 유전적 장애, 또는 감염과 관련된 조직에서의 후기 반응 및/또는 회복 반응이다. 관련된 장기 또는 조직에 관계없이 많은 병리생리학적인 공통부분이 있다. 전립선 외의 조직에서 이루어진 관찰은 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상과 같은, 전립선 질환 및 장애와 관련된 섬유성 질환 진행 및 퇴행에 대한 본 발명자들의 이해에 기여할 수 있다.
토끼의 봉합사 유도 섬유증 모델에서 시험 화합물 및 비이클의 국소 투여의 잠재적인 유익한 효과를 알아내기 위한 연구를 수행하였다. 봉합사를 토끼의 각막에, 현미경으로, 기질 내로 배치하였다. 각각의 안구에서, 하나의 9-0 실크 봉합사를 수직 위치에서 각막 중심에 대해 측두 쪽에 배치하고, 제2 봉합사를 각막 중심에 대해 비골 쪽에 배치하였다. 각각의 봉합사는 가장자리로부터 약 2 mm의 2개의 기질 침습부(incursion)를 갖는다. 특정 스펙트럼의 멀티키나제 억제 활성을 갖는 시험 화합물, 또는 비이클을 수술 후 10일 동안 매일 3회 안구에 국소 주입(35 μL/안구)하였다. 처리 그룹은 비이클, 닌테다닙(0.3%, w/w), 소라페닙(0.3%, w/w) 및 렌바티닙(0.3%, w/w)을 포함한다. 처리 그룹당 6개의 좌측 안구를 사용하였다.
살아있는 동안, 매우 경도 내지 중등도의 결막 충혈 및 부기에 대한 전체적인 안구 관찰은 비이클 대조군을 포함한 그룹에서 유사하였다. 동물들을 제11일에 희생시키고 조직병리학적 평가를 위해 안구를 적출하고 해부하였다. 결과를 도 8에 나타낸다.
상기 결과는 조직학적 염색에 의해 입증되는 바와 같이, 닌테다닙 및 렌바티닙이 섬유증식 및/또는 콜라겐 밀도를 유의하게 감소시킨다는 것을 보여준다(도 8 참조). 그에 반해, 세포를 주변 결합 조직과 구별하기 위한 Masson의 삼색 시험에 의해 밝혀진 바와 같이, 소라페닙은 섬유증식 또는 콜라겐 형성, 특히 섬유성 반응에서의 콜라겐 형성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다. 또한, 닌테다닙 및 렌바티닙은 면역조직화학적 분석에 의한 알파 SMA 염색을 유의하게 감소시킨 반면, 소라페닙은 비이클 처리에 비해 알파 SMA에 영향을 미치지 않았다. 알파 SMA는 근섬유모세포의 주요 마커이며, 상처 치유 및 세포외 매트릭스 형성에서의 이의 기능은 섬유성 질환과 관련있다.
실시예 5
미세혈관 밀도 증가와 함께 VEGF 및 bFGF와 같은 혈관신생 인자의 발현의 증가는 양성 전립선 비대증, 고등급 전립선 상피내 종양 및 전립선암에서 보고되었다. 이는 BPH 조절에서의 이러한 인자의 억제에 대한 역할을 시사한다. 이 실시예에서, 혈관신생 래트 모델에서의 멀티키나제 억제제의 국소 투여의 효과를 조사하였다. 새로운 혈관 성장은 성장 인자 수용체 신호전달 경로에 의해 조절되며, 이의 기능은 기관 및 조직 사이에서 광범위하게 중첩된다. 이 연구에서, 레이저 유도 맥락막 혈관신생 후 래트의 안구에 유리체내 주사 또는 국소 적용하여 멀티키나제 억제제 닌테다닙 및 렌바티닙의 국소 투여 효과를 조사하였다.
새로운 혈관의 발달에 대한 시험 작용제, 양성 대조군, 또는 비이클의 효과를 알아내기 위해 22일의 연구를 수행하였다. 제1일에, 520 nm 열레이저를 사용하여 모든 동물에 레이저 처리를 수행하여 안구당 총 3개의 병변을 발생시켰다. 제2일 내지 제21일에, 비이클, 1% 닌테다닙, 또는 1% 렌바티닙의 양쪽 국소 투여를 매일 3회 수행하였다. 제3일에, 비이클, 5 ㎍/안구의 래트 항-VEGF 항체, 50 ㎍/안구의 닌테다닙, 또는 50 ㎍/안구의 렌바티닙의 양쪽 유리체내 주사를 동물의 제2 그룹에 수행하였다.
제22일에, 모든 동물에 대해 플루오레세인 혈관조영술을 수행하고 이미지 분석 소프트웨어(ImageJ)를 사용하여 병변 크기/면적을 측정하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 유리체내 주사를 통해 전달된 경우, 닌테다닙 및 렌바티닙 처리는 비이클 처리된 안구의 병변 크기에 비해 병변 크기를 유의하게 감소시켰다. 또한, 렌바티닙의 유리체내 주사는 양성 대조군, 래트 항-VEGF의 병변 크기에 비해 병변 크기를 유의하게 감소시켰다.
유리체내 주사 외에도, 본 발명의 화합물은 국소 적용에 사용될 수도 있다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 닌테다닙 또는 렌바티닙의 국소 아이드롭(eyedrop) 투여는 비이클의 병변 크기에 비해 병변 크기를 감소시켰다.
이러한 데이터는 닌테다닙 및 렌바티닙이 국소 투여, 예를 들어, 주사 또는 국소 적용 후 레이저 유도 병변으로부터의 혈관신생을 감소시키는 데 효과적임을 나타낸다.
Claims (9)
- 유효량의 멀티키나제 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계로서, 상기 멀티키나제 억제제는 특정 스펙트럼의 키나제 억제 활성을 갖는 것인 단계를 포함하는, 상피 과형성 및/또는 섬유증과 관련된 전립선 질환 또는 장애의 예방, 치료 및/또는 개선 방법.
- 제1항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 수니티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 파조파닙, 닌테다닙 및/또는 렌바티닙인 방법.
- 제1항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 수니티닙, 레고라페닙, 닌테다닙 및 렌바티닙인 방법.
- 제1항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙 및 렌바티닙인 방법.
- 제1항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙인 방법.
- 제1항에 있어서, 멀니키나제 억제제는 렌바티닙인 방법.
- 제1항에 있어서, 전립선 질환 또는 장애는 동물 및 인간의 양성 전립선 비대증 및 이것의 관련된 하부 요로 증상, 요관 및 신우의 섬유증, 전립선 선종, 및 전립선 상피내 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 전립선 질환 또는 장애는 양성 전립선 비대증(BPH) 및 이것의 관련된 하부 요로 증상인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 투여는 비경구, 근육내, 피내, 피하, 국소, 복강내, 병변내, 병변 주위, 전립선내, 전립선 주위, 경직장, 및 경요도 경로로 이루어지는 것인 방법.
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