KR20160043117A - 가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법 - Google Patents

가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법 Download PDF

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케네스 유진 레비오다
얀 오베 요한슨
에프. 앨런 고든
파브리지오 시모네 치아치아
크리스토퍼 로스 암스트롱 홀리데이
이웰리나 비. 쿨리코브스키
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Abstract

본 발명은 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동 투여를 통해 죽상 동맥 경화증을 포함하는 심혈관, 콜레스테롤 및 지질 관련 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법{COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC METHODS FOR ACCELERATED PLAQUE REGRESSION}
본 출원은 2013년 8월 21일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/868,386호에 대해 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 개시내용은 로수바스타틴[{3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-{N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산] 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 RVX-208[2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온] 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 병용요법을 통해 죽상 동맥 경화증 및 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
심혈관계 질환(Cardiovascular disease: CVD)은 서방세계에서 이환 및 사망의 주된 원인이다. CVD의 근본적인 원인은 죽상 동맥 경화증(죽상동맥 경화반을 형성하는 동맥 내 콜레스테롤의 증가)에 기인하는 동맥의 경화 및 좁아짐이다. 이는 관상 동맥, 뇌 및 말초(다리 및 팔)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 신체의 모든 혈관상에 존재한다. 죽상 동맥 경화증은 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 치매, 인지 장애, 신장병 및 말초동맥 질환과 같은 질환의 주된 유발자이다.
저밀도 지방단백질(LDL)의 고혈청 수준은 죽상 동맥 경화증의 개시 및 진행을 초래하는 반면, 고밀도 지방단백질(HDL)의 고혈청 수준은 죽상 동맥 경화증을 예방하거나 또는 심지어 퇴행시키는 것을 초래하는 것으로 잘 받아들여지고 있다. 문헌[T. Gordon et al., "High Density Lipoprotein as a Protective Factor Against Coronary Heart Disease: The Framingham Study" Am. J. Med. 62:707-714 (1977); G. Assmann et al., The
Figure pct00001
Heart Study (PROCAM). Results of Follow-up at 8 Years" Eur . Heart J. 19(A):A2-A11 (1998)].
현재 CVD의 치료에서 그리고 CVD 및 비정상 콜레스테롤 수준과 관련된 병태에서 다양한 치료 방안이 사용되고 있다. 다수의 이들 치료 방안은 콜레스테롤 수준, 특히 LDL 수준을 저하시킴으로써 기능한다. 가장 인기있고 효과적인 이들 치료 방안 중에 콜레스테롤 생합성을 저해하고 동맥 경화반의 증가를 방지하는 화합물의 부류인 스타틴이 있다. 스타틴 투여는 LDL 수준을 더 낮추고 관상 동맥 사건 및 사망을 실질적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 문헌[T. R. Pedersen et al., "Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)" Lancet 344:1383-1389 (1994)]. 그러나, 스타틴 요법은 단독으로 CVD를 완전히 치료하는데 불충분하며, 실질적인 잔여 위험이 남아있다. 문헌[P. Libby, "The Forgotten Majority: Unfinished Business in Cardiovascular Risk Reduction" J. Am. Coll. Cardiol. 46(7): 1225-1228 (2005)]. 그 결과, 심혈관 사건의 더 효과적인 감소를 달성하기 위해 현재의 요법을 보충하는 새로운 치료적 전략을 개발할 중요한 필요가 있다.
하나의 최근의 치료적 접근은 콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport: RCT)을 촉진시키기 위해 HDL 또는 아포지방단백질A-I(ApoA-I)(HDL의 주요 단백질 구성성분)의 수준을 상승시키는 것이었다. RCT에 의한, 혈관-LDL 축적, 염증, 산화, 혈관내피 손상 및 혈전증을 억제하는 것에 의한 죽상 동맥 경화증에서의 HDL의 보호 효과[E.A. Fisher et al., "High-Density Lipoprotein Function, Dysfunction, and Reverse Cholesterol Transport" Arterioscler . Thromb . Vasc. Biol, 32:2813-2820 (2012)]는 이 남아있는 위험을 처리하기 위한 HDL-상승 요법에 대한 필요를 뒷받침하였다. HDL을 증가시키기 위한 치료 방안은 나이아신, 피브레이트, ApoA-I 모방체, CETP 저해제 등을 포함한다. 더 나아가, HDL 입자 기능성은 HDL 수준만큼 중요하다는 것이 점점 더 명백하게 되고 있다. 문헌[A.V. Khera et al., "Cholesterol Efflux Capacity, High-Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis" N. Engl , J. Med , 364:127-35 (2011)]. 그 결과, 심혈관 사건의 더 효과적인 감소를 달성하기 위해 HDL, 그러나 특히 HDL 기능성을 증가시키기 위한 새로운 치료 전략을 개발할 중요한 필요가 있다.
동맥벽 영상화는 심혈관 질환을 치료하는 요법을 위한 임상 개발 프로그램에 점점 더 포함되었다. 혈관내 초음파(intravascular ultrasound: IVUS)의 개발은 고주파수 초음파 변환기를 이용하여 관상 동맥 및 다른 동맥 내의 영상화를 허용한다. 이는 동맥벽의 전체 두께의 고해상도 영상을 생성하여 죽상 동맥 경화증의 전체 규모를 시각화시킨다. 그 결과, IVUS는 죽상경화반 부담을 정확하게 정량화하게 하며, 따라서, 치료 전에 그리고 치료 후에 죽종 용적 비율(percent atheroma volume: PAV) 또는 총 죽종 용적(total atheroma volume: TAV)을 측정함으로써 질환 진행에 대한 의학적 요법의 영향을 평가하는 기회를 제공한다. 문헌[S. Brugaletta et al., "NIRS and IVUS for Characterization of Atheroscierosis in Patients Undergoing Coronary Angiography" JACC: Cardiovasc Imaging 4(6): 647-655 (2011)]. IVUS를 사용하는 임상 연구는 관상 동맥 죽상 동맥 경화증의 부담에 대한 요법의 유리한 영향(예방 또는 억제)을 설명할 수 있다. 문헌[S.J. Nicholls et al, "Relationship Between Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerotic Disease Burden Measured by Intravascular Ultrasound" J. Am. Coll . Cardiol. 47(10): 1967-1975 (2006)]. 더 최근에, 연속 IVUS 영상화를 사용한 임상 시험으로부터의 발견은 스타틴 요법 및 HDL 요법의 이점에 대한 중요한 통찰을 제공하였다.
프라바스타틴 40㎎, 아토르바스타틴 80㎎, 에날라프릴 20㎎, 암로피핀 10㎎, 팩티마이브 100㎎ 또는 로수바스타틴 40㎎ 중 하나로 치료한 1455명의 CVD 환자의 4번의 IVUS 임상 연구의 사후검증은 경화반 진행에 대한 스타틴의 유리한 영향을 설명하였다. 이 연구는 PAV의 자연적인 매년의 진행이 평균적으로 약 0.6%라는 것을 나타내었다. 문헌[S.J. Nicholls et al., "Statins, High-Density Lipoprotein Cholesterol and Regression of Coronary Atherosclerosis" JAMA 297(5):499-508 (2007)]. 하나의 시험에서(REVERSAL), 가장 고용량의 프라바스타틴(매일 40㎎)에 의한 2년의 치료를 집중적 용량의 아토르바스타틴(매일 80㎎)과 비교하였다. 결과는 프라바스타틴(PAV의 중앙값 변화 = +1.6%)과 아토르바스타틴(PAV의 중앙값 변화 = +0.2%)이 둘 다 죽상 동맥 경화증을 억제하지 못한 것을 나타내었다. 문헌[S.E. Nissen et al., "Effect of Intensive Compared with Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial" JAMA 291 (9): 1071-1080 (2004)].
다른 시험(SATURN)에서, 가장 고용량의 로수바스타틴(매일 40㎎)을 이용한 2년의 치료를 가장 높은 아토르바스타틴(매일 80㎎)과 비교하였다. 치료 요법은 둘 다 죽상 동맥 경화증의 억제를 나타내었다(PAV의 중앙값 변화는 각각 -1.22% 및 -0.99%). 문헌[S.J. Nicholls et al,, "Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease" N. Engl . J. Med. 365:2078-2087 (2011)].
다른 시험(ASTEROID)에서, 최대 용량의 로수바스타틴(매일 40㎎)을 이용한 2년의 치료는 죽상 동맥 경화증의 전반적인 억제를 나타내었다(중앙값 변화 PAV = -0.79%). 환자 대부분이 심혈관 사건의 위험에 있고 치료 동안 평균 HDL-C가 40㎎/㎗ 미만인 환자로서 정해지는 낮은 HDL을 지니는 환자의 하위그룹에서, 로수바스타틴에 의한 치료는 -1.3%의 기저선으로부터 PAV의 중앙값 감소를 나타내었다. 문헌[S.E. Nissen et al., "Effect of Very High-Intensify Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis: The ASTEROID Trial" JAMA 295(13):1556-1563 (2006)]. 최대 용량의 스타틴은 긴(2년+) 기간에 걸쳐 죽상 동맥 경화증을 예방하고 억제하는 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 투약은 종종 환자에 의해 용인되지 않으며, 근육병 및 신장 사건을 포함하는 몇몇 부작용을 야기한다. 문헌[V.M. Alia et al., "A Reappraisal of the Risks and Benefits of Treating to Target with Cholesterol Lowering Drugs" Drugs 73(10):1025-1054 (2013)]. 따라서, 더 낮고 더 양호하게 용인되는 용량의 스타틴을 이용하는 한편 더 짧은 기간에 걸쳐 죽상 동맥 경화증을 억제하여 환자를 치료할 필요가 있다.
밀라노(MILANO) 시험에서, 인지질과 함께 제형화하고 15 및 45㎎/㎏ 체중의 농도로 1주당 1회 주입한 ApoA-I Milano에 의한 6주 치료는 기저선으로부터 -1.06%의 조합된 PAV 퇴화를 나타내었다. 문헌[S.E. Nissen et al., "Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients with Acute Coronary Syndromes: A Randomized Controlled Trial" JAMA 290(17):2292-2300 (2003)]. ERASE 시험에서, 야생형 ApoA-I/인지질 입자를 6주 동안 1주 1회 주입하였고, 유사한 결과를 발견하였다. 문헌[J.C. Tardif et al., "Effects of Reconstituted High-Density Lipoprotein Infusions on Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial" JAMA 297(15):1615-1682 (2007)]. 이는 HDL 요법이 죽상 동맥 경화증을 감소시킴에 있어서 잠재적으로 더 강력한 효과를 가지고 스타틴보다 더 빠른 작용의 개시를 가진다는 것을 설명하였다. 이런 후자의 양태는 2차적 예방에서 특히 중요한데, 제2 심혈관 사건이 CVD를 지니는 환자에서 제1 심혈관 사건 직후에 일어나는 것으로 알려져 있기 때문이다.
이런 배경을 고려하여, 죽상 동맥 경화증과 CVD 사이의 관계는 의심의 여지가 없다. 결과로서, 죽상 동맥 경화증을 퇴행시키는 치료는 고위험 환자에서 CVD 및 다른 혈관 사건을 예방하는 것에 관해 큰 관심이 있다. 따라서, 죽상 동맥 경화증을 퇴행시키는 치료에 대한 지속적인 필요가 있는데, 그들은 CVD 및 혈관 사건을 예방하는데 중요하기 때문이다.
또한 스타틴 약물의 투약량이 감소되는 최대 이점을 가능하게 하는 죽상 동맥 경화증 및 관련 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 필요가 있다. 모든 스타틴은, 예를 들어 근육통 및/또는 약화, 근손상(횡문근변성), 소화 문제(예컨대, 구역, 방귀, 설사, 변비, 복부통증), 두통, 기억 상실 또는 착란, 2형 당뇨병의 증가된 위험, 간 손상, 및 일부 경우에, 신부전을 포함하는 특정의 바람직하지 않은 부작용과 관련된다. 임의의 이들 부작용이 발생할 위험은 스타틴 용량이 증가함에 따라 증가된다.
본 발명은 [(3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산("로수바스타틴") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온("RVX 208") 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고, 또한 상기 조성물 및/또는 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 병용물을 이용하는, 죽상 동맥 경화증의 퇴행을 촉진시키고/시키거나 투여될 용량을 더 낮추고 결과적으로 스타틴 요법의 원치않는 부작용을 최소화하여 스타틴의 이점을 최대화하는 치료방법을 제공함으로써 이들 필요를 둘 다 만족시킨다.
RVX -208
ApoA-I의 내인성 합성을 증가시키는 치료적 전략은 HDL 기능 및 RCT를 촉진시키는 새로운 요법의 개발에서 큰 관심대상으로 남아있다. RVX-208은 전사 상향조절에 의해 ApoA-I 수준을 증가시키는 신규한 부류의 소분자의 구성원이다. ApoA-I를 증가시킴으로써, RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 치료는 HDL 및 RCT 증가를 통한 죽상경화반의 제거, 죽상경화반이 동맥 밖으로 수송되고 간에 의해 신체로부터 제거되는 자연적 과정을 가능하게 할 수 있다.
시험관내 및 생체내에서 RVX-208은 ApoA-I 및 HDL의 혈장 수준 그리고 프레베타-HDL 및 알파-HDL 입자를 포함하는 기능성 HDL 입자의 혈장 수준을 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[D. Bailey et al., "RVX-208: a small molecule that increases apolipoprotein A-I and high-density lipoprotein cholesterol in vitro and in vivo" J. Am. Coll . Cardiol. 55(23):2581-2589 (2010)] 참조. 이들 데이터는 RVX-208은 심혈관계 질환의 치료에서 효용을 가질 수 있는 "기능성 HDL"를 유도할 수 있다는 것을 입증한다.
RVX-208에 대한 화학명은 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온이고, 그의 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00002
.
RVX-208에 대한 실험식은 C20H22N2O5이고, 분자량은 370.41이다.
로수바스타틴
로수바스타틴의 칼슘염(로수바스타틴 칼슘, 크레스토르(CRESTOR®)로서 시판됨)은 경구 투여를 위한 합성 지질 저하제이다. 로수바스타틴 칼슘에 대한 화학명은 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-[메틸(메틸설폰일)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산]칼슘염이다. 로수바스타틴 칼슘의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00003
로수바스타틴 칼슘의 실험식은 (C22H27FN3O6S)2Ca이고, 분자량은 1001.14이다.
로수바스타틴, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 그의 칼슘염은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A를 콜레스테롤의 전구체인 메발로네이트로 전환하는 속도결정 효소인 HMG-CoA 환원효소의 선택적 저해제이다. 생체내 연구는 로수바스타틴, 특히 로수바스타틴 칼슘이 LDL의 흡수 및 이화작용을 증강시키기 위해 세포-표면 상에서 간 LDL 수용체의 수를 증가시킴으로써 그의 지질-변형 효과를 생성하는 것을 나타내었다.
두 스타틴, 즉, 로수바스타틴 또는 아토르바스타틴 중 하나를 포함하는 표준 치료 의약 및 RVX-208로 치료한 관상 동맥 질환의 이력을 지니는 환자에서 6개월 중재 연구는 혈관내 초음파(IVUS)에 의해 평가한 바와 같은 연구 참여자의 관상 동맥 연구에서 죽상 동맥 경화증의 통계학적으로 유의한 개선을 입증하였다. 상기 연구는 또한 주요 유해 혈관(예를 들어, 심혈관) 사건의 발생률 감소를 입증하였다. RVX-208과 로수바스타틴을 이용하는 치료 효과는 로수바스타틴 또는 아토르바스타틴 단독으로, 또는 RVX-208과 아토르바스타틴을 이용하는 치료 효과보다 놀랍게도 그리고 상당히 더 양호하였다.
도 1은 중앙값 미만 HDL(레인 1) 또는 중앙값 초과 HDL(레인 3)을 이용한 연구를 시작한 RVX-208 + 아토르바스타틴을 투약한 환자에서; 그리고 중앙값 미만 HDL(레인 2) 또는 중앙값 초과 HDL(레인 4)을 이용한 연구를 시작한 환자에서 RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 환자에서 죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗, N은 환자 수를 지칭한다. 로수바스타틴 용량 = 5, 10 또는 20㎎. 아토르바스타틴 용량 = 10, 20 또는 40㎎.
도 2는 RVX-208 + 임의의 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자 및 RVX-208 + 임의의 농도의 아토르바스타틴을 투약한 환자에서(레인 1); RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴을 투약한 환자에서(연구 개시 시 HDL값과 상관없이)(레인 2 및 3); 그리고 중앙값 HDL 미만의 연구에서 시작한 RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자에서(레인 4 및 5) 죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗. N은 환자 수를 지칭한다.
도 3은 RVX-208 + 임의의 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자 및 RVX-208 + 임의의 농도의 아토르바스타틴으로 투약한 환자(레인 1)에서; RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴(연구의 개시 시 기저선 HDL값과 상관없이)(레인 2 및 3)을 투약한 환자에서; 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작한 RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자에서 총 죽종 용적(TAV)의 중앙값 변화를 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗. N은 환자 수를 지칭한다.
도 4는 RVX-208 + 임의의 농도의 로수바스타틴을 투약한 환자 및 RVX-208 + 임의의 농도의 아토르바스타틴을 투약한 환자에서(레인 1); 위약(placebo) + 임의의 농도의 로수바스타틴을 투약한 환자 및 위약 + 임의의 농도의 아토르바스타틴을 투약한 환자에서(레인 2); 그리고 RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴 또는 위약 + 로수바스타틴을 투약한 환자에서(기저선 HDL값과 상관없이)(레인 3 내지 6); 그리고 RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자에서 또는 중앙값 HDL 미만의 환자에서 위약 + 로수바스타틴(레인 7 내지 12) 죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗. N은 환자 수를 지칭한다.
도 5는 RVX-208 + 임의의 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자 및 RVX-208 + 임의의 농도의 아토르바스타틴으로 투약한 환자에서(레인 1); 위약 + 임의의 농도의 로수바스타틴으로 투약한 환자 및 위약 + 임의의 농도의 아토르바스타틴으로 투약한 환자에서(레인 2); 그리고 RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴 또는 위약 + 로수바스타틴으로 투약한 환자에서(기저선 HDL값과 상관없이)(레인 3 내지 6); 그리고 중앙값 HDL 미만의 환자에서 RVX-208 + 구체화된 농도의 로수바스타틴 또는 위약 + 로수바스타틴으로 투약한 환자에서(레인 7 내지 12) 총 죽종 용적(TAV)의 중앙값 변화를 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗. N은 환자 수를 지칭한다.
도 6A는 RVX-208 + 로수바스타틴을 받는 환자에서 주요 유해 혈관 사건(major adverse vascular event: MAVE)의 백분율을 로수바스타틴을 단독으로 받는 환자에 비교하여 도시한 도면. 도 6B는 RVX-208 + 아토르바스타틴을 받는 환자에서 주요 유해 혈관 사건의 백분율을 아토르바스타틴을 단독으로 받는 환자에 비교하여 도시한 도면. 로수바스타틴 용량 = 5, 10 또는 20㎎. 아토르바스타틴 용량 = 10, 20 또는 40㎎.
도 7은 로수바스타틴을 단독으로 투약한 환자 및 아토르바스타틴을 단독으로 투여한 환자에서(레인 1); RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 환자 및 RVX-208 + 아토르바스타틴을 투약한 환자에서(레인 2); 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작한 위약 + 로수바스타틴을 받은 환자에서(레인 3); 그리고 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작한 RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 환자에서 주요 유해 혈관 사건(MAVE)의 백분율을 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗. N은 환자 수를 지칭한다. 로수바스타틴 용량 = 5, 10 또는 20㎎. 아토르바스타틴 용량 = 10, 20 또는 40㎎.
도 8은 위약 + 로수바스타틴을 투약한(레인 1); 또는 다양한 투약량으로 RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한(레인 2 내지 4) 중앙값 HDL 미만에 의한 연구를 시작한 환자에서 죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 도시한 도면. 중앙값 기저선 HDL = 39㎎/㎗. N은 환자 수를 지칭한다.
RVX-208 및 표준 치료 의약, 로수바스타틴 또는 아토르바스타틴을 이용한 6개월 중재 연구가 수행되었다. 임상 시험을 위한 포함 기준은 기저선 HDL<40의 남성 및 기저선 HDL<45의 여성이었으며, 이들 둘 다 임상 가이드라인에 따라 낮게 고려하였다. 상기 연구는 RVX-208 및 로수바스타틴의 투여가 관상 동맥 IVUS 죽종 측정에서 통계적으로 유의한 개선을 초래한다는 것을 나타낸다. 상기 연구는 또한 주요 유해 혈관 사건의 발생률 감소를 입증한다. 놀랍게도, RVX-208과 로수바스타틴의 조합으로 치료한 환자는 RVX-208과 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴을 단독으로 받은 그룹에 비해 죽상 동맥 경화증의 더 확연하고 빠른(6개월) 퇴행을 나타내었다는 것이 발견되었다.
중앙값 총 죽종 용적(TAV) 및 죽종 용적 비율(PAV)에 대해 IVUS를 이용하여 RVX-208 및 로수바스타틴의 6개월 효과를 정량화하였다. 병용요법은 죽상 동맥 경화증의 진행을 중단시킬 뿐만 아니라 상당한 퇴행을 야기하였다. RVX-208(200㎎) + 로수바스타틴(20㎎)을 병용한 용량으로서 투여하였을 때 가장 높은 양의 퇴행이 관찰되었고, TAV -15.94㎣ 및 PAV -2.04%가 초래되었다(n = 16).
6개월의 치료 지속기간에 RVX-208과 로수바스타틴으로 치료한 모든 환자에서, 그러나 특히 기저선 HDL이 39㎎/㎗ 미만인 환자에서 - IVUS 죽상 동맥 경화증 부하 마커(PAV 및 TAV)에 대한 이 상승적 퇴행 효과는 예상되지 않았고, 이는 놀라웠다. 이는 유사한 효과가 RVX-208과 아토르바스타틴의 병용에 의해 보이지 않는다는 사실에 비추어 훨씬 더 놀랍다. RVX-208과 로수바스타틴 둘 다로 치료하였을 때 낮은 기저선 HDL(남성 HDL<40, 여성 HDL<45)을 지니는 환자에서 감소된 CVD 사건이 또한 관찰되었고, 이는 알려진 죽상 동맥 경화증의 강한 퇴행과 일치되었다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하여 공동 투여함으로써 죽상 동맥 경화증 질환 및 다른 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 비록 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-아이소프로필-2-[메틸(메틸설폰일)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-다이하이드록시헵트-6-엔산]은 정상적으로는 칼슘염으로서 제형화되고, 다른 염 형태는 본 발명의 조성물 및 병용요법에서 사용을 위해 고려된다.
죽상 동맥 경화증 및 다른 콜레스테롤- 또는 지질관련 장애에 대한 언급은 LDL 또는 HDL의 이상 수준에 의해 영향받거나 관련되거나 또는 혈관 내 경화반의 증가로부터 초래되는 질환 및 장애를 포함하는 것을 의미한다. 이들 질환 및 장애는 순환계에 영향을 미치고, 심혈관계 질환, 말초혈관계질환(또는 말초동맥 질환), 신장 혈관상 질환 및 뇌혈관 질환을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 조합에 의해 치료될 수 있는 예시적인 질환 및 장애는 급성 관상 동맥 증후군, 협심증, 동맥경화증, 죽상 동맥 경화증, 경동맥 죽상 동맥 경화증, 뇌혈관질환, 뇌경색, 울혈성 심부전, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상 동맥 경화반 안정화, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 내피세포기능장애, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 결합성 고지혈증, 고밀도지단백혈증, 고중성지방혈증, 저베타지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지혈증, 간헐성파행, 허혈, 허혈 재관류 손상, 허혈성 심장 질환, 심장 허혈, 대사 증후군, 다발성-경색 치매, 심근경색, 비만, 말초혈관계질환, 재관류 손상, 재협착증, 신동맥 죽상 동맥 경화증, 류마티스 심장 질환, 뇌졸중, 혈전성 장애, 일시적 허혈성 발작 및 알츠하이머병과 관련된 지방단백질 이상, 비만, 진성당뇨병, 증후군 X, 발기부전(impotence), 다발성 경화증, 파킨슨병 및 염증성 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개선 또는 이들 중 적어도 하나의 식별가능한 증상을 지칭한다. 일 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 대상체에 의해 본질적으로 식별가능하지 않은 적어도 하나의 측정가능한 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 신체적으로, 예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화, 생리적으로, 예를 들어, 생리적 파라미터의 안정화 또는 둘 다로 질환 또는 장애의 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 콜레스테롤 장애를 치료하는 것은 혈액 콜레스테롤 수준을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질환 또는 장애 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상을 획득할 위험의 감소를 지칭한다.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 또는 대상이 될 동물, 예컨대 포유류를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료와 수의과적 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
"주요 유해 혈관 사건"(MAVE)은 심혈관, 뇌혈관, 신장 혈관층 질환 및/또는 말초 혈관계에 일반적으로 영향을 미치는 질환 과정에 의해 야기되는 유해 사건을 지칭한다. 이들 사건은 사망, 심근경색, 뇌졸중, 혈관재생 개입(예를 들어, 스텐트 이식), 중증하지 허혈, 급성 관상 동맥 증후군, 심부전 및 혈관-관련 입원을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적 특성을 보유하고 독성이 아니거나 또는 다르게는 약제학적 용도에 바람직하지 않은 RVX-208 또는 로수바스타틴의 임의의 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래될 수 있고 하기를 포함한다: (1) 유기 또는 무기산에 의해 형성된 산부가 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 프로판산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글라이콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 솔브산, 아스코브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1 -카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, tert-뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 뮤콘산 등의 산; 또는 (2) 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들아 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 수산화바륨, 암모니아로 대체되거나 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 라이신, 알기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌-다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 수산화 테트라메틸암모늄 등으로 배위될 때 형성되는 염. 약제학적으로 허용가능한 염은 추가로, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고, 화합물이 염기성 작용기를 포함할 때, 비독성 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 타르타르산염, 메실산염, 베실산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염 등을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "공동 투여하는" 및 그의 유사어는 단일 제형(예컨대 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 둘 다 포함하는 본 발명의 조성물)의 부분으로서 또는 별도의, 다수 제형으로서 함께 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 지칭한다. 대안적으로, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용요법 치료에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)은 둘 다 통상적인 방법에 의해 투여된다. 환자에 대한 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 공동투여는 치료 과정 동안 다른 시간에 환자에 대해 치료제, 임의의 다른 치료제의 별도의 투여를 불가능하게 하지 않는다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)을 둘 다 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 별개의 제형을 제공하되, RVX-208 화합물과 로수바스타틴 화합물은 서로 관련된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "서로 관련되는"은 별개의 제형이 함께 시판되고 투여되는(서로 24시간 미만 내에, 연속해서 또는 동시에) 것을 의도하는 것이 용이하게 명확하게 되도록 별개의 제형이 함께 패키징되거나 또는 다르게는 서로에 대해 부착되는 것을 의미한다. 본 발명의 다른 양태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 치료에서 사용을 위해, 특히 죽상 동맥 경화증의 치료를 위해 로수바스타틴에 추가로 제공된다.
약제학적 조성물
특정 실시형태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)은 경구 투여용으로 함께 또는 별도로 제형화된다. 경구 투여에 적합한 제형은 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카셰, 로젠지, 정제 또는 패치로 제공될 수 있으며, 각각은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀전으로서 사전결정된 양의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 이러한 제형은 활성 화합물 및 담체 또는 부형제(하나 이상의 부속 성분을 구성할 수 있음)로서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물에 결합되는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하게 되는 의미에서 허용가능하여야 하고 수용자에게 해로워서는 안 된다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있고, 약 0.05중량% 내지 약 95중량%의 적어도 하나의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 용량 제형, 예를 들어 정제 내 활성 화합물로서 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 다른 화합물을 포함하는 다른 약학적으로 활성인 물질이 또한 제공될 수 있다. 본 개시내용의 제형은 본질적으로 구성성분을 혼합하는 단계로 이루어진 임의의 잘 공지된 약학 기법에 의해 제조될 수 있다.
고체 조성물에 대해, 전통적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 약학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물 및 선택적 약제학적 보조제를 부형제, 예컨대 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등 중에서, 예를 들어, 용해 또는 분산시킴으로써 제조되어 용액, 연고 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균등하게 그리고 직접적으로 혼합하고, 이어서, 필요하다면 제품을 성형함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 하나 이상의 부속 성분과 선택적으로 조합될 수 있는 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 또는 과립의 압출 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 결합제, 윤활제, 비활성 희석제 및/또는 계면 활성제/분산제(들)와 선택적으로 혼합될 수 있는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 형태가 비활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 경우 적합한 기계에서 몰딩에 의해 제조될 수 있다.
협측(설하) 투여에 적합한 제형은 가향된 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스에서 본 개시내용에 존재하는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에서 적어도 하나의 화합물을 포함하는 향정을 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료 중인 대상체, 대상체의 체중, 투여방식 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다. 예를 들어, 투약 스케줄은 약 100 내지 300㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 5 내지 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 칼슘염의 투약량으로 캡슐화된 화합물 또는 화합물들의 매일 또는 1일 2회 투여를 수반할 수 있다.
다른 실시형태에서, 캡슐화된 화합물의 용량의 1개월 또는 1년 기준과 같은 간헐적 투여가 사용될 수 있다. 캡슐화는 작용 부위에 대한 접근을 용이하게 하며, 상승적 효과를 생성하는 이론에서 활성 성분을 동시에 투여하게 한다. 표준 투약 요법에 따라서, 의사는 용이하게 최적의 투약량을 결정할 것이고, 이러한 투약량을 달성하기 위해 투여를 용이하게 변형할 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 화합물 또는 조성물은 화합물의 치료적 유효성에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 투약량은 환자의 필요, 치료 중인 병태의 중증도, 사용 중인 화합물에 따라서 다를 수 있다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 개시된 화합물은 최대 혈장 농도를 확립하는데 충분하다. 예를 들어, 동물 시험에 따라 결정된 바와 같은 예비 용량 및 인간 투여용 투약량의 규모 조정은 당업계에 허용되는 실행에 따라 수행된다.
본 발명의 구체적 실시형태는 100 내지 300㎎/일의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 5 내지 20㎎/일의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 공동투여를 포함한다. RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 이들 투약량은 단일 조성물로서 1일 1회로 투여되거나 또는 1일 2회로 분할될 수 있다. 대안적으로, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 1일 투약량은 별도의 조성물로서 1일 1회로 투여되거나 또는 1일 2회 투여로 분할될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 투약량은 1일 2회 투여될 수 있는 반면, 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 투약량은 1일 당 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎ 또는 300㎎이거나, 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)의 투약량은 1일당 5㎎, 7.5㎎, 10㎎, 12.5㎎, 15㎎ 또는 20㎎이다.
본 발명의 구체적 실시형태는 100㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 대안의 실시형태에서, 100㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 칼슘염)과 5㎎의 로수바스타틴은 별도의 조성물이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 200㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5, 10, 15 또는 20㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 칼슘염)을 포함한다. 대안의 실시형태에서, 200㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5, 10, 15 또는 20㎎의 로수바스타틴은 별도의 조성물이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘 및 100㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 5㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 200㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 10㎎의 로수바스타틴, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 100㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 10㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 200㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 15㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 100㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 15㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 200㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 100㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 200㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘, 및 300㎎의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 기재한 본 발명의 임의의 조성물 또는 조성물의 조합은 죽상 동맥 경화증 또는 다른 콜레스테롤- 또는 이하에 제시하는 본 발명의 임의의 방법에 대해 기재되는 지질 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
치료방법
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘염)을 공동 투여함으로써 죽상 동맥 경화증 또는 다른 콜레스테롤- 또는 지질-관련 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)을 공동투여함으로써 환자에서 죽상 동맥 경화증을 감소시키는 방법, 죽상 동맥 경화증의 진행을 저해 또는 지연시키는 방법, MAVE를 감소 또는 예방하는 방법, 죽종 용적 비율을 감소시키는 방법; 및/또는 총 죽종 용적을 감소시키는 방법을 포함한다. 특정 실시형태에서, RVX-208의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘염)의 공동투여는 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 칼슘 단독 투여보다 더 효과적으로 죽상 동맥 경화증의 진행을 중단시키도록 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)의 공동 투여는 환자에서 죽상 동맥 경화증의 퇴행을 초래한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료 또는 예방될 수 있는 장애는 심혈관계 질환, 말초혈관계질환, 신장 혈관층 질환 및 뇌혈관 질환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료 또는 예방될 수 있는 장애는 관상 동맥 죽상 동맥 경화증 및 동맥 경화반의 증가와 관련된 대사 질환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 1일 2회 RVX-208의 화합물의 투여 및 1일 1회 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)의 투여를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 1일 1회 또는 2회 단일 제형으로 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)을 투여하는 단계를 포함한다. 대안의 실시형태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)은 본 발명의 방법에서 별도로 투여된다. 이러한 실시형태에서, RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 1일 1회 또는 1일 2회로 100, 150, 200, 250 또는 300㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5, 10, 15 또는 20㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)을 포함하는 단일 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 별도의 조성물의 투여를 포함하며, 하나는 100, 150, 200, 250 또는 300㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하고, 하나는 5, 10, 15 또는 20㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)을 포함한다. 더 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 방법은 죽상 동맥 경화증을 치료하기 위해 1일 1회로 단일 조성물로서 또는 별도의 조성물로서 200㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 5, 10, 15 또는 20㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)을 투여하는 단계를 포함한다. 대안의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 매일 2회 100㎎의 RVX-208(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 투여 및 1일 1회로 5, 10, 15 또는 20㎎의 로수바스타틴(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘)의 투여를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 로수바스타틴 칼슘은 5㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘은 5㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎이다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘은 10㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘은 10㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎이다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘은 15㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎이다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여된다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘은 20㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎이다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘은 20㎎이고, 치료적 유효량의 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 300㎎이다.
상기 인용한 각각의 실시형태를 포함하는 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 단일 조성물로서 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 인용한 것 중 어떤 것을 포함하는 일부 실시형태에서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 로수바스타틴 칼슘, 및 RVX-208 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여된다.
실시예
ASSURE I(관상 동맥 죽종 회귀평가를 위한 ApoA-I 합성 자극 및 혈관내 초음파) 시험은 혈관내 초음파에 의해 결정하여 RVX-208에 의한 관상 동맥 경화반 변화의 평가를 위한 2상 다중심, 이중맹검, 무작위, 병행 그룹, 위약 통제 임상시험이었다.
이는 임상 적응증에 대한 관상 동맥 혈관 조양검사를 필요로 하는 낮은 HDL-c 수준을 지니는 환자에게 투여한 매일 200㎎ 용량의 RVX-208 또는 매칭되는 위약의 26주(또는 6개월) 활성-치료 기간 이중맹검, 위약 통제, 2암(arm) 병행 그룹(할당비 3:1) 연구였다. 총 324명의 환자를 등록하였다.
ASSURE I 연구는 스타틴을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 표준 배경 요법에 추가로 혈관내 초음파(IVUS)를 이용하여 평가하여 낮은 HDL-c 수준을 갖고 관상 동맥 질환을 지니는 환자에게 투여했을 때 관상 동맥 아테롬성 질환에 대해 RVX-208에 의한 ApoA-I 합성의 초기 효과를 특징으로 하도록 설계하였다.
목적은 낮은 수준의 HDL-c를 지니고 임상 적응증에 대해 혈관 조영검사를 필요로 하는 관상 동맥 질환을 지니는 환자에서, 죽종 용적 비율(PAV) 및 총 죽종 용적(TAV)에 의해 측정하여 관상 동맥 죽상 동맥 경화증 부하의 변화에 대한 RVX-208의 효과를 평가하는 것이다. ASSURE 시험을 위한 포함 기준은 기저선 HDL<40의 남성 및 기저선 HDL<45의 여성이었으며, 이들 둘 다 임상 가이드라인에 따라 낮은 것으로 고려된다. 모든 환자에 대한 중앙값 기저선 HDL은 39㎎/㎗였다.
중앙값 기저선 HDL(<39㎎/㎗) 미만의 환자 및 중앙값 HDL(>39㎎/㎗) 초과의 환자에서 RVX-208 + 아토르바스타틴에 비교하여 RVX-208 + 로수바스타틴으로 치료한 환자의 죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 측정하였다. 도 1은 중앙값 HDL 미만의 연구를 시작한 환자에서, RVX-208 + 로수바스타틴으로 치료한 환자의 PAV가 1.43%만큼 감소한 것에 비해 RVX-208 + 아토르바스타틴으로 치료한 환자의 PAV가 0.19%만큼 증가되었다는 것을 나타내었다. 중앙값 HDL 초과로 연구를 시작한 환자에서는, RVX-208 + 로수바스타틴으로 치료한 환자의 PAV가 0.27%만큼 감소한 것에 비해 RVX-208 + 아토르바스타틴으로 치료한 환자의 PAV가 0.14%만큼 증가되었음을 나타낸다. RVX-208 + 로수바스타틴에 의한 치료는 기저선 HDL 수준과 독립적으로 관상 동맥 죽상 동맥 경화증에 대해 RVX-208 + 아토르바스타틴에 의한 치료 이상으로 우수한 효과를 나타내었다(도 1).
(1) RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴(기저선 HDL값과 상관없이)을 받은 모든 환자; (2) RVX-208 + 로수바스타틴(기저선 HDL값과 상관없이)을 받은 해당 환자만 그리고 (3) RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작한 해당 환자에서만 죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 측정하였다(도 2). 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 RVX-208 + 로수바스타틴으로 치료한 환자의 그룹에서 가장 극적인 효과를 관찰하였다(PAV의 1.64% 감소).
(1) RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴(기저선 HDL값과 상관없이) 중 하나를 투약한 모든 환자; (2) RVX-208 + 로수바스타틴(중앙값 HDL값과 상관없이)을 투약한 해당 환자만; 및 (3) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 해당 환자에서만 총 죽종 용적(TAV)의 중앙값 변화를 측정하였다(도 3). RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 중앙값 HDL 미만의 환자 그룹에서 가장 극적인 효과를 관찰하였다(TAV에서 13.35% 감소).
죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 (1) RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴 중 하나를 투약한 모든 환자; (2) 위약 + 로수바스타틴 또는 위약 + 아토르바스타틴을 투약한 환자; (3) RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 환자(기저선 HDL값과 상관없이); (4) 위약 + 로수바스타틴을 투약한 환자(기저선 HDL값과 상관없이); (5) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 RVX-208 + 로수바스타틴을 받은 환자; 및 (6) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 위약 + 로수바스타틴을 받은 환자에서 측정하였다(도 4). RVX-208 + 로수바스타틴으로 투약한 중앙값 기저선 HDL 미만의 환자군에서 가장 극적인 효과를 관찰하였다(PAV의 2.04% 감소).
총 죽종 용적(TAV)의 중앙값 변화를 (1) RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴 중 하나를 투약한 모든 환자; (2) 위약 + 로수바스타틴 또는 위약 + 아토르바스타틴을 투약한 환자; (3) RVX-208 + 로수바스타틴(기저선 HDL값과 상관없이)을 투약한 환자; (4) 위약 + 로수바스타틴(기저선 HDL값과 상관없이)을 투약한 환자; (5) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 RVX-208 + 로수바스타틴을 받은 환자; 및 (6) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 위약 + 로수바스타틴을 받은 환자에서 측정하였다(도 5). RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 중앙값 기저선 HDL 미만의 환자군에서 가장 극적인 효과를 관찰하였다(TAV의 15.95% 감소). RVX-208 + 로수바스타틴은 로수바스타틴단독에 대해서 관찰되지 않았던 관상 동맥 죽상 동맥 경화증에 대한 개선된 효과를 나타내었다(도 4 및 도 5).
주요 유해 혈관 사건(MAVE)의 백분율을 (1) 로수바스타틴 단독에 비해 RVX-208 + 로수바스타틴, 및 (2) 아토르바스타틴 단독에 비해 RVX-208 + 아토르바스타틴을 받은 환자에서 측정하였다. 도 6은 로수바스타틴 단독보다 RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 환자에서 MAVE의 비율이 더 낮았고, 또한 MAVE의 비율은 아토르바스타틴 단독보다 RVX-208 + 아토르바스타틴을 투약한 환자에서 더 낮다는 것을 나타낸다.
MAVE의 백분율은 (1) 로수바스타틴 단독 또는 아토르바스타틴 단독을 투약한 환자; (2) RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴(기저선 HDL값과 상관없이) 중 하나를 받은 환자; (3) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 로수바스타틴 + 위약을 투약한 환자; 및 (4) 중앙값 HDL 미만으로 연구를 시작하고 RVX-208 + 로수바스타틴을 투약한 환자에서 측정하였다. 도 7은 로수바스타틴 단독 또는 아토르바스타틴 단독으로 치료한 환자에서 MAVE의 빈도가 13.8%인 반면, RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴 중 하나로 치료한 환자에서 MAVE의 비율은 7.4%였다는 것을 나타낸다. 39㎎/㎗ 미만의 기저선 HDL을 받은 환자에서, MAVE의 빈도는 로수바스타틴 및 아토르바스타틴 단독 중 하나로 치료한 환자에서 17.4%인 반면, MAVE의 비율은 RVX-208 + 로수바스타틴 또는 RVX-208 + 아토르바스타틴 중 하나로 치료한 환자에서 1.6%였다. RVX-208 + 로수바스타틴 치료는 또한 RVX-208 + 아토르바스타틴보다 더 유해 혈관 사건이 감소되었고(도 6), 이 효과는 중앙값 기저선 HDL-c 집단에서 훨씬 더 확연하였다(도 7).
죽종 용적 비율(PAV)의 중앙값 변화를 (1) 로수바스타틴을 단독으로 투여한 환자에서 그리고 (2) RVX-208 + 다양한 투약량의 로수바스타틴을 투여한 환자에서 측정하였다. 도 8은 RVX-208 없이 40㎎의 로수바스타틴을 투약한 환자가 104주 후에 1.30%의 PAV 감소를 가진다는 것을 나타낸다. RVX-208 + 모든 투약량의 로수바스타틴(5+10+20㎎)을 투약한 환자는 26주 후에 1.43%의 PAV 감소를 경험하였다. RVX-208 + 로수바스타틴(10㎎)을 투약한 환자에서, PAV는 26주 후에 1.43%만큼 감소되었다. RVX-208 + 로수바스타틴(20㎎)을 투약한 환자에서, PAV는 26주 후에 2.04%만큼 감소되었다.
이들 데이터는 로수바스타틴 단독이 효과적이지 않은 경우에 RVX-208 + 로수바스타틴 치료가 중앙값 기저선 미만의 HDL-c 집단(< 39㎎/㎗)에서 관상 동맥 죽상 동맥 경화증에 대해 가장 효과적이라는 것을 나타낸다. 조기 IVUS-시험(ASTEROID)에 비해, 중앙값 기저선 미만의 HDL-c 집단에서 RVX-208 + 로수바스타틴 조합은 더 짧은 시간(6개월)에 더 낮은 용량(20㎎)에서 관상 동맥 죽상 동맥 경화증을 감소시키는데 더 효과적이었다(도 8).
본 명세서에 인용된 모든 문헌, 간행물, 매뉴얼, 논문, 특허, 개요, 참고문헌 및 다른 자료는 그의 전문이 참고로 포함된다. 본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 본 발명의 세부사항 및 실행을 고려하여 당업자에게 명확할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 고려되고, 본 발명의 진정한 범주 및 진의는 다음의 청구범위에 의해 표시되는 것으로 의도된다.

Claims (68)

  1. 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온:
    Figure pct00004

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 5 내지 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 100 내지 300㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 5㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 100㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 5㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 200㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 10㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 100㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 10㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 200㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 15㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 100㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 15㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 200㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 100㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 200㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 20㎎의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 300㎎의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘인, 약제학적 조성물.
  13. 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온:
    Figure pct00005

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 공동투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 장애는 심혈관 장애인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 장애는 뇌혈관 장애인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 장애는 말초혈관 장애인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 장애는 신장 혈관층 장애인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 콜레스테롤 또는 지질 관련 장애는 대사 장애인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 장애는 죽상 동맥 경화증인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동 투여는 상기 환자의 죽상 동맥 경화증을 감소시키는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동투여는 상기 환자의 죽상 동맥 경화증의 진행을 저해 또는 지연시키는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동투여는 죽종 용적 비율을 감소시키고/시키거나 총 죽종 용적을 감소시키는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동투여는 상기 환자에서 주요 유해 혈관 사건(major adverse vascular event)의 발생률을 감소시키는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5 내지 20㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100 내지 300㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  29. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 15㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 20㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 20㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 300㎎인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물로서 투여되는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물로서 투여되는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여되는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  35. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 투여되는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여되고, 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 2회 투여되는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 제13항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 치료의 개시 시 HDL이 39㎎/㎗ 미만인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 10 내지 20㎎/일의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 200㎎/일의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 공동 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 20㎎/일의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 200㎎/일의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 공동투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  40. 제13항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘인, 콜레스테롤- 또는 지질-관련 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  41. 콜레스테롤 또는 지질 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  42. 콜레스테롤 또는 지질 관련-장애를 치료 또는 예방하기 위한 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  43. 제42항에 있어서, 상기 장애는 심혈관 장애인, 용도.
  44. 제42항에 있어서, 상기 장애는 뇌혈관 장애인, 용도.
  45. 제42항에 있어서, 상기 장애는 말초혈관 장애인, 용도.
  46. 제42항에 있어서, 상기 장애는 신장 혈관층 장애인, 용도.
  47. 제42항에 있어서, 상기 장애는 대사 장애인, 용도.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 죽상 동맥 경화증인, 용도.
  49. 제48항에 있어서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동 투여는 상기 환자에서 죽상 동맥 경화증을 감소시키는, 용도.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동 투여는 환자에서 죽상 동맥 경화증의 진행을 저해 또는 지연시키는, 용도.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동투여는 죽종 용적 비율을 감소시키고/시키거나 총 죽종 용적을 감소시키는, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 공동 투여는 상기 환자에서 주요 유해 혈관 사건의 발생률을 감소시키는, 용도.
  53. 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5 내지 20㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100 내지 300㎎인, 용도.
  54. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100㎎인, 용도.
  55. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 5㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 용도.
  56. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 100㎎인, 용도.
  57. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 용도.
  58. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 15㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 용도.
  59. 제42항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 20㎎이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎인, 용도.
  60. 제42항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 조성물인, 용도.
  61. 제42항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 별도의 조성물인, 용도.
  62. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 1회 투여를 포함하는, 용도.
  63. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 2회 투여를 포함하는, 용도.
  64. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 1회 투여 및 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 2회 투여를 포함하는, 용도.
  65. 제42항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 기저선 HDL이 39㎎/㎗ 미만인 환자에서 수행되는, 용도.
  66. 제65항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10 내지 20㎎/일이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎/일인, 용도.
  67. 제65항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 20㎎/일이고, 상기 치료적 유효량의 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐)-5,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 200㎎/일인, 용도.
  68. 제42항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘인, 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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ES2821018T3 (es) 2009-04-22 2021-04-23 Resverlogix Corp Nuevos agentes antiinflamatorios
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US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
KR20160043118A (ko) * 2013-08-21 2016-04-20 리스버로직스 코퍼레이션 가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
MX2022005029A (es) * 2019-11-05 2022-07-12 Resverlogix Corp Metodos de tratamiento y/o prevencion de acontecimientos cardiovasculares adversos graves (mace) con una combinacion de un inhibidor de bromodominio y extraterminal (bet) y un inhibidor de transporte de glucosa dependiente de sodio 2.
KR20220124736A (ko) * 2020-01-08 2022-09-14 리스버로직스 코퍼레이션 Bet 브로모도메인 억제제 및 디펩티딜 펩티다아제 4 억제제의 조합을 이용해 주요 심혈관 이상 반응(mace)을 치료 및/또는 예방하는 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ556545A (en) * 2002-03-22 2009-03-31 Novartis Ag Combination comprising a beta-hydroxy-beta-methylglutaryl-co-enzyme-A reductase inhibitor and a glucagon-like peptide-1 agonist
US20080085911A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
CN101641339B (zh) * 2007-02-01 2013-07-17 雷斯韦洛吉克斯公司 用于预防和治疗心血管疾病的化合物
EP2675445A1 (en) * 2011-02-16 2013-12-25 Pivotal Therapeutics, Inc. Statin and omega 3 fatty acids (epa, dha and dpa) for use in cardiovascular diseases
AU2014205553A1 (en) * 2013-01-08 2015-07-09 Volant Holdings Gmbh Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
KR20160043118A (ko) * 2013-08-21 2016-04-20 리스버로직스 코퍼레이션 가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법

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