ES2968164T3 - Composición farmacéutica para la prevención de infección urinaria recurrente - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para la prevención de infección urinaria recurrente
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
La solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/838.954, presentada el 26 de abril de 2019.
Campo de la descripción
La presente descripción se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de infección urinaria recurrente, como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la descripción
La infección urinaria de vías bajas está provocada por bacterias uropatógenas que remplazan la flora normal de las vías urinarias bajas y es una enfermedad infecciosa común entre las mujeres. Después de una resolución clínica completa, normalmente con tratamientos con antibióticos, aproximadamente un 20 % a un 30 % de las mujeres que previamente experimentaron una infección urinaria de vías bajas podrían padecer una recidiva de la infección urinaria en un año. Esto se define como infección urinaria recurrente de vías bajas (lUr). Las bacterias uropatógenas en las lUr se originan en tejidos extraurinarios o persisten en el epitelio subyacente de la vejiga.
Actualmente, las medidas preventivas para las lUr pueden incluir profilaxis con y sin antibióticos. Se ha demostrado que la administración a largo plazo de antibióticos en dosis bajas previene eficazmente las lUr. Sin embargo, las bacterias uropatógenas en las vías urinarias bajas del paciente pueden desarrollar resistencia a los fármacos después de la administración de antibióticos en dosis bajas. La profilaxis sin antibióticos puede incluir instilación intravesical de ácido hialurónico, instilación vaginal con estrógenos y complementos de arándanos, vitamina C o D-manosa.
Entre las profilaxis sin antibióticos enumeradas anteriormente, la única medida preventiva clínicamente probada para las lUr es la instilación intravesical de ácido hialurónico. Sin embargo, la instilación intravesical es un procedimiento complicado que solo puede realizar el médico. Torellaet al.describe en Eur. J. Obst. & Gyn, and Reprod. Biol., 125 128, 2016, que una combinación administrada por vía oral de ácido hialurónico, sulfato de condroitina, curcumina y quercetina es eficaz para la prevención de infecciones urinarias recurrentes en mujeres posmenopáusicas.
Por lo tanto, un objetivo de la presente descripción es proporcionar una medida preventiva fiable y conveniente para las lUr.
Breve compendio de la descripción
La presente invención se refiere a pentosano polisulfato de sodio (PPS) para su uso en la prevención de infecciones urinarias recurrentes (lUr) en un sujeto humano mujer que no muestra síntomas de las vías urinarias bajas, que comprende administrar por vía oral una dosis terapéuticamente eficaz de PPS, en donde la dosis terapéuticamente eficaz de PPS es de 5-3,3 mg/kg/día.
Según un aspecto no reivindicado de la presente descripción, la dosis terapéuticamente eficaz para la administración oral de PPS es de 5-1 mg/kg/día en el sujeto humano.
Según un aspecto no reivindicado de la presente descripción, la dosis terapéuticamente eficaz para la administración oral de PPS es de 3,4- 1,67 mg/kg/día en el sujeto humano.
Según un aspecto no reivindicado de la presente descripción, la dosis terapéuticamente eficaz para la administración oral de PPS es de 1,67-1 mg/kg/día en el sujeto humano.
Según un aspecto no reivindicado de la presente descripción, la dosis terapéuticamente eficaz para la administración oral de PPS es de 1,42-1,25 mg/kg/día en el sujeto humano.
Según un aspecto no reivindicado de la presente descripción, la dosis terapéuticamente eficaz para la administración oral de PPS es de 1,25-1 mg/kg/día en el sujeto humano.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos ilustran una o más realizaciones de la presente descripción y, junto con la descripción escrita, explican los principios de la presente descripción. Siempre que sea posible, se usan los mismos números de referencia en todos los dibujos para hacer referencia a elementos iguales o similares de una realización.
La figura 1 es una estructura química de pentosano polisulfato de sodio (PPS), según una realización de la presente descripción.
La figura 2 es un diagrama de flujo del experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 3 es un gráfico de barras que compara los recuentos bacterianos en orina de un grupo de control, un grupo de modelo de IU y un grupo de prevención de PPS, en el experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 4 es un gráfico de barras que compara los recuentos de glóbulos blancos (WBC) periféricos del grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, en el experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 5 es un gráfico de barras que compara los recuentos de glóbulos rojos (RBC) periféricos del grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, en el experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 6 es un gráfico de barras que compara los niveles periféricos de IL-1 p en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, en el experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 7 es un gráfico de barras que compara los niveles periféricos de TNF-a en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, en el experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
Las figuras 8A-8C son resultados de tinción con H/E de vejigas en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, en el experimento de administración oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 9 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier para un ensayo de administración oral de PPS en sujetos humanos, según una realización de la presente descripción.
La figura 10 es un gráfico de barras que compara los recuentos bacterianos en orina de un grupo de control, un grupo de dosis de PPS normal, un grupo de dosis de PPS reducida y un grupo de modelo de IU en un experimento de administración de dosis oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
La figura 11 es un gráfico de barras que compara los porcentajes del recuento de WBC periféricos del grupo de control, el grupo de dosis de PPS reducida y el grupo de modelo de IU en el experimento de administración de dosis oral de PPS en ratas, según una realización de la presente descripción.
Según la práctica común, los diversos rasgos característicos descritas no están dibujados a escala y están dibujados para enfatizar los rasgos característicos relevantes para la presente descripción. Caracteres de referencia similares indican elementos similares en todas las figuras y el texto.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
La presente descripción se describirá ahora con más detalle a continuación en el presente documento con referencia a los dibujos adjuntos que ilustran diversas realizaciones de la descripción. Sin embargo, la presente descripción puede plasmarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones establecidas en el presente documento. Números de referencia similares se refieren a elementos similares en todo el documento.
La terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitante de la descripción. Como se usan en el presente documento, las formas singulares "un/o", "una" y "el/la" pretenden incluir también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se entenderá además que las expresiones "comprende" y/o "que comprende", o "incluye" y/o "que incluye" o "tiene" y/o "que tiene", cuando se usan en el presente documento, especifican la presencia de rasgos característicos, regiones, números enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más rasgos característicos, regiones, números enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos.
Se entenderá que las expresiones "y/o" y "al menos uno" incluyen todas y cada una de las combinaciones de uno o más de los elementos enumerados asociados. También se entenderá que, aunque los términos primero, segundo, tercero, etc. pueden usarse en el presente documento para describir diversos elementos, componentes, regiones, partes y/o secciones, estos elementos, componentes, regiones, partes y/o secciones no deben estar limitados por estos términos. Estos términos solo se usan para distinguir un elemento, componente, región, parte o sección de otro elemento, componente, región, capa o sección. Por tanto, un primer elemento, componente, región, parte o sección analizado a continuación podría denominarse segundo elemento, componente, región, capa o sección sin apartarse de los contenidos de la presente descripción.
Como se usa en el presente documento, la expresión "pentosano polisulfato de sodio" (PPS) se refiere a una macromolécula semisintética derivada de carbohidrato similar a heparina con un peso molecular de 4000-6000 dalton. El PPS es un polvo blanco, inodoro, que es ligeramente higroscópico y tiene una solubilidad de hasta un 50 % a pH 6 en agua. La figura 1 es una estructura química de PPS, según una realización de la presente descripción. La fórmula química del PPS es (C5H6Na2O1üS2)n, y R en la figura 1 es SO3Na. El PPS es también el ingrediente farmacéutico activo (API) de un fármaco disponible comercialmente, Urosan®.
La administración de PPS se ha aprobado como tratamiento para la cistitis interna (CI) o el síndrome de vejiga dolorosa (SVD), porque la estructura química y las propiedades del PPS son similares a una capa de glucosaminoglucano en la pared de la vejiga. La capa de glucosaminoglucano en la pared de la vejiga incluye ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de queratano y sulfato de heparina. Los glucosaminoglucanos de la pared de la vejiga son una capa protectora para las células epidérmicas y evitan la adhesión de bacterias uropatógenas a la pared de la vejiga, evitando, por tanto, una mayor infección bacteriana de la vejiga. El PPS es estructuralmente similar al sulfato de heparina, que es un miembro de los glucosaminoglicanos y un anticoagulante. Debido a su similitud con los glucosaminoglucanos, el PPS actúa como una capa protectora de la pared de la vejiga cuando se excreta en la orina, evitando la adhesión de bacterias uropatógenas a la pared de la vejiga. Varios efectos adversos comúnmente informados del PPS incluyen: náuseas, diarrea, indigestión, cefalea, erupción cutánea, dispepsia, dolor abdominal, anomalías de la función hepática, mareos y hemorragia rectal.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" o "prevención" abarca medidas preventivas de enfermedades antes de la exposición a patógenos o antes de la aparición de uno o más síntomas del trastorno o enfermedad en el sujeto. Los métodos de prevención proporcionados en el presente documento incluyen la administración oral a un sujeto de una cantidad eficaz de PPS durante un periodo de tiempo indicado. Los sujetos adecuados incluyen sujetos humanos que son susceptibles a una enfermedad identificada en el presente documento, o modelos animales antes de la exposición a un patógeno particular de la enfermedad identificada en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado, tal como la supresión o prevención de una infección bacteriana dentro de un tejido u órgano indicado. Una dosis terapéuticamente eficaz de PPS puede variar según factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal y/o la superficie corporal del sujeto. Una dosis terapéuticamente eficaz es también aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del PPS está superada por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Según la invención, la dosis terapéuticamente eficaz de PPS administrada por vía oral es de 5-3,3 mg/kg/día.
La presente descripción proporciona un método para prevenir la infección urinaria recurrente (lUr) al administrar por vía oral la dosis terapéuticamente eficaz de PPS, como se define en las reivindicaciones. En los pacientes que padecen lUr, la mucosa de la vejiga se daña en cada episodio de IU, por tanto, aumenta la susceptibilidad a una próxima infección bacteriana. Cuando se excreta en la orina, el PPS actúa como un recubrimiento protector para las células epidérmicas de las vías urinarias. El recubrimiento protector proporcionado por el PPS restablece la mucosa urotelial, inhibiendo, por tanto, la adhesión e invasión de bacterias uropatógenas en las vías urinarias y también facilita la recuperación del epitelio dañado de la vejiga. Por lo tanto, se pueden prevenir las infecciones recurrentes en las vías urinarias provocadas por bacterias uropatógenas.
Los siguientes experimentos demuestran la eficacia del PPS administrado por vía oral y las dosis terapéuticas eficaces del PPS administrado por vía oral para prevenir las lUr, en ratas o en sujetos humanos, según una realización de la presente descripción.
Ejemplo 1: La eficacia del PPS administrado por vía oral para prevenir infecciones urinarias (IU) inducidas por Escheriohia col! uropatógena en ratas
El propósito del ejemplo actual es establecer un modelo de IU en ratas, investigar los efectos del PPS intravesical administrado por vía oral en el modelo de IU en ratas, aclarar los biomarcadores relacionados con las IU y desarrollar nuevas dianas para la prevención de las IU.
El ejemplo actual trata ratas Sprague-Dawley (SD) conEscherichia co liuropatógena (UPEC) para establecer el modelo de IU en ratas. La UPEC se conoce como la causa principal de IU. Los factores de virulencia de UPEC pueden mediar su adhesión e invasión hacia las células epiteliales de la vejiga, y los flagelos de UPEC le permiten escapar de las reacciones inmunitarias del hospedador. La UPEC usada en el ejemplo actual es ATCC®700336™, denominación: J96 (serotipo O4:K6), adquirido del Instituto de Investigación y Desarrollo de la Industria Alimentaria de Taiwán. La UPEC se almacena en agar/caldo de soja tripticasa y se centrifuga a 5000 rpm durante 10 minutos. Los gránulos de la UPEC después de la centrifugación se disuelven en 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) estéril. La densidad celular de la UPEC se ajusta a una densidad óptica (DO600) de 1 a 1,1. Esta densidad óptica se corresponde con la densidad celular de 8 x 107 a 2 x 108 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. A continuación, la UPEC se convierte en una solución de 250 pl al 0,9 % N/S de 8 x 107 UFC para tratar las ratas.
Unas 30 ratas SD hembra sanas se dividen aleatoriamente en tres grupos: un grupo de control, un grupo de modelo de IU y un grupo de prevención de PPS, por lo que cada uno de los grupos anteriores tiene 10 ratas SD hembra. El grupo de modelo de IU se denomina "IU" y el grupo de prevención de PPS se denomina "UROpre" en las figuras 3-7.
La figura 2 es un diagrama de flujo experimental del ejemplo actual, según una realización de la presente descripción. El grupo de control no recibió ningún tratamiento de PPS ni la UPEC. El grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS se infectan con la UPEC mediante cateterismo transuretral el día 1. El grupo de prevención de PPS se trata con el PPS mediante sonda oral con una aguja de sonda de acero inoxidable 18G fijada a una jeringa de tuberculina de 3 ml desde el día -14 hasta el día 0. La dosis de PPS para las ratas en el ejemplo actual es 30 mg/kg/día. Se recogen muestras de orina de las ratas mediante instilación transuretral mediante catéter PE50 el día 1,3, 7, 10 y 14, y también se recogen muestras de sangre el día 1, 3, 7, 10 y 14 desde la vena de la cola usando agujas 23G con jeringa de 1 ml. Las ratas se sacrifican el día 14. Se diluyen 50 pl de las muestras de orina 10 veces en caldos LB, y las muestras de orina sin diluir se aplican de forma puntual por triplicado en placas de agar LB. Los caldos LB y las placas de agar LB se incuban a 37 °C durante 16 a 18 horas. La UPEC en los caldos LB y en las placas de agar LB se cuantifican después de la incubación. Los tejidos de las vías urinarias se obtienen del riñón y la vejiga después de sacrificar las ratas y se realiza tinción H/E para examinar la histología de los tejidos de las vías urinarias.
La figura 3 es un gráfico de barras que compara los recuentos bacterianos en orina del grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, según una realización de la presente descripción. La figura 3 muestra que los recuentos bacterianos en orina del grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS están por debajo de 103 UFC/ml el día 0 y los recuentos bacterianos en orina en el grupo de control se han mantenido por debajo de 103 UFC/ml en el ejemplo actual. Los bacterianos en orina en el grupo de prevención de PPS han sido más bajos que los recuentos bacterianos en orina en el grupo de modelo de IU el día 1, el día 3 y el día 7, esto sugiere que el PPS puede dar lugar a una inhibición temprana del crecimiento de UPEC en el ejemplo actual.
La figura 4 es un gráfico de barras que compara los recuentos de glóbulos blancos (WBC) periféricos en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, según una realización de la presente descripción. Los recuentos de WBC en diferentes grupos reflejan las condiciones de la infección por UPEC en las ratas: un recuento de WBC más alto puede representar una infección por UPEC más grave. Los recuentos de WBC del grupo de prevención de PPS están en constante disminución después del día 3 y son menores que los recuentos de WBC en el grupo de modelo de IU el día 1, el día 3 y el día 7. Los recuentos de WBC en el grupo de modelo de IU se han mantenido como los más altos entre los 3 grupos el día 1, el día 3 y el día 7.
La figura 5 es un gráfico de barras que compara los recuentos de glóbulos rojos (RBC) periféricos en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, según una realización de la presente descripción. No hay diferencias significativas entre los recuentos de RBC en diferentes grupos de ratas en el ejemplo actual.
Se usan ensayos Luminex para evaluar biomarcadores de sangre periférica relevantes para infección o inflamación. La figura 6 es un gráfico de barras que compara los resultados del ensayo Luminex para IL-1 p en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, según una realización de la presente descripción. El nivel de IL-1 p es relevante para una inflamación o infección actual, y un nivel más alto de IL-1 p indica una inflamación más grave. El nivel de IL-1 p el día 3 en el grupo de prevención de PPS es significativamente más bajo que el del grupo de modelo de IU. Esto muestra que las infecciones provocadas por la UPEC en el grupo de prevención de PPS se controlan mejor que la infección en el grupo de modelo de IU. La figura 7 es un gráfico de barras que compara los resultados del ensayo Luminex para TNF-a en el grupo de control, el grupo de modelo de IU y el grupo de prevención de PPS, según una realización de la presente descripción. El TNF-a es una citocina que promueve respuestas inflamatorias, y un nivel más alto de TNF-a indica una inflamación más grave en las ratas. El grupo de prevención de PPS presenta niveles más bajos de TNF-a que el grupo de modelo de IU en el día 3 y el día 14, lo que indica respuestas inflamatorias más débiles.
La figura 8A es un resultado de la tinción H/E de un tejido de vejiga en el grupo de control; la figura 8B es un resultado de la tinción H/E de un tejido de vejiga en el grupo modelo de IU; la figura 8C es un resultado de la tinción H/E de un tejido de vejiga en el grupo de prevención de PPS, según una realización de la presente descripción. En la figura 8C se puede observar una nueva capa de células epiteliales acumuladas. Las células epiteliales recién acumuladas en un periférico del epitelio de la vejiga en la figura 8C demuestran que los efectos protectores del recubrimiento de PPS también dan lugar a un epitelio de la vejiga más robusto, que se sabe que es crucial para desarrollar resistencia a la infección por UPEC.
Para concluir, la administración oral de PPS de 30 mg/kg/día durante 14 días para las ratas del ejemplo actual reduce eficazmente las IU en las ratas y provoca niveles más bajos de citocinas relacionadas con la inflamación en comparación con el grupo de modelo de IU.
Ejemplo 2: La eficacia del PPS administrado por vía oral para prevenir infecciones urinarias recurrentes en sujetos humanos
El ejemplo actual es un ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, prospectivo, abierto, de fase II. El propósito del ejemplo actual es investigar los efectos del PPS administrado por vía oral en la prevención de IUr en sujetos humanos. El periodo de estudio del ensayo actual es de 16 semanas, que se espera que cubra la mayoría de los episodios de IUr.
Los sujetos humanos del ejemplo actual se seleccionan y reclutan en el ambulatorio. Los pacientes elegibles son pacientes mujeres de 20-70 años de edad con IU confirmada §2 veces en los últimos 6 meses, o §3 veces en los últimos 12 meses, y que hayan recibido tratamiento previo con antibióticos para uno o más episodios previos de IU. Los pacientes elegibles no tienen síntomas de las vías urinarias bajas y están completamente recuperados del último episodio de IU. También se excluyen los pacientes con los siguientes criterios: reacción alérgica al PPS, sometidos a cirugía en las 24 semanas en un periodo de seguimiento del ensayo actual, que participan en cualquier estudio de intervención 90 días antes de la selección, instilación vesical con ácido hialurónico en los 3 meses anteriores a la selección, embarazo, lactancia, infección de las vías urinarias altas, fiebre >38 °C, recuento de WBC sérico superior a 12000/mm3, cateterismo urinario en 1 semana, anomalías de las vías urinarias, cistitis intersticial, urolitiasis, insuficiencia renal, antecedentes de cáncer, inmunocomprometidos, antecedentes de trasplante de órganos, prolapso de órganos pélvicos en estadio II o superior, orina residual posmiccional superior a 100 ml, incontinencia urinaria por estrés o imperiosa y urocultivo positivo durante la selección. Se evalúa la elegibilidad de 45 pacientes, solo quedan 27 pacientes y 18 pacientes se excluyen. La selección en el ensayo actual se define como visita 1.
Los 27 pacientes restantes se asignan aleatoriamente a un grupo de PPS (N = 13) y un grupo de control (N = 14). El PPS se administra por vía oral al grupo de PPS según una pauta de dosificación diaria continua de 100 mg, 3 veces al día durante las primeras 8 semanas (la cantidad total administrada es de 300 mg de PPS al día). A continuación, la pauta de dosificación se cambia a 100 mg 2 veces al día durante las 8 semanas restantes (la cantidad total administrada es 200 mg de PPS al día). El PPS se puede tomar 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Cualquier forma de profilaxis o tratamiento de IU, incluyendo antibióticos, instilación de ácido hialurónico, arándanos, fármacos antinflamatorios no esteroideos o esteroideos, está prohibida durante el periodo de estudio del ensayo actual. Un paciente del grupo de PPS abandonó el ensayo actual inmediatamente después de la asignación aleatoria sin recibir ninguna administración de PPS. El grupo de control no recibe ninguna administración de placebo. Los pacientes de ambos grupos tienen visitas cada cuatro semanas desde la semana 0 (visita 2), la semana 4 (visita 3), la semana 8 (visita 4), la semana 12 (visita 5), hasta la semana 16 (visita 6), y la visita 6 se marca como el final del ensayo actual.
Los pacientes deben informar de los síntomas relevantes de las vías urinarias a un investigador durante cada una de las visitas. Se realizó un diagnóstico de IU en función de los síntomas informados por el paciente (disuria, frecuencia y necesidad urinaria, dolor suprapúbico, nicturia o hematuria) y análisis de orina (WBC >5 por HPF, nitrito positivo o esterasa leucocitaria positiva). Se realiza un urocultivo en los pacientes que presentaron solo uno de los síntomas anteriores y con un análisis de orina positivo, para confirmar el diagnóstico de IU. Se obtienen urocultivos adicionales para pacientes sin recidiva de IU la semana 16 (visita 6, final del ensayo actual). En cada una de las visitas también se registra información sobre acontecimientos adversos, incluyendo el grado de gravedad (según los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0), el momento y su relación con la medicación evaluada por el investigador. Debido a los débiles efectos anticoagulantes del PPS, se realizan hemogramas completos, pruebas de función hepática, tiempo de protrombina/cociente internacional normalizado (PT/INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) en la visita 1, visita 4 y visita 6.
Para analizar los resultados del estudio actual, todos los análisis estadísticos se realizan usando el programa informático MedCalc Statistical versión 19.0.3. La prueba de la U de Mann-Whitney y la prueba de latde Student se usan para comparar medianas y medias, respectivamente. Se construyen tablas de contingencia para comparaciones usando una prueba de la ji al cuadrado y la prueba exacta de Fisher. Para la construcción de curvas de supervivencia se usa el método de Kaplan-Meier. Se usa una prueba de orden logarítmico y un modelo de riesgos proporcionales de Cox para comparar la duración de la supervivencia sin recidiva entre grupos. Todas las pruebas son bilaterales. Un valor dep<0,05 se considera significativo.
Un criterio de valoración principal para el ensayo actual es la supervivencia sin recidiva de IU. En el ensayo actual, ninguno de los pacientes del grupo de PPS tuvo síntomas de las vías urinarias bajas ni análisis de orina positivo y, por tanto, ninguno de los pacientes del grupo de PPS tuvo recidivas de IU. Por el contrario, 9 de 14 pacientes (aproximadamente un 64 %) en el grupo de control tuvieron recidivas recurrentes de IU. La tabla 1 proporciona descripciones demográficas y los resultados de recidiva de IU de los pacientes inscritos en el ensayo actual.
Tabla 1: Características demográficas y resultados de recidiva de IU de los pacientes en el ensayo actual
Grupo de tratamiento
r
Según estudios previos, los efectos adversos habituales del PPS administrado por vía oral incluyen náuseas (1,4 %-7,9 %), diarrea (1-14,9 %), cefalea (1-2,9 %), erupción cutánea (3 %), dispepsia (2 %), dolor abdominal (2 %), anomalías de la función hepática (1-2 %), mareos (1 %) y hemorragia rectal (4 %). Sin embargo, ninguno de los efectos adversos anteriores se observa en el grupo de PPS del ensayo actual. Los hemogramas completos, las pruebas de función hepática y las pruebas de coagulación no revelan anomalías en ninguno de los pacientes.
La figura 9 es una curva de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia sin recidiva de IU en 26 pacientes en el grupo de control y el grupo de PPS, según una realización de la presente descripción. A partir de la figura 9 se puede concluir que la supervivencia sin recidiva de IU global es significativamente mayor en el grupo de PPS que en el grupo de control (prueba del orden logarítmicop= 0,0004). Un beneficio clínico superior al esperado en el grupo de PPS durante el periodo del estudio ha dado lugar a una terminación anticipada de la inscripción de más pacientes. Según el ensayo actual, se ha demostrado que la administración oral de PPS consigue un excelente efecto protector en la prevención de las IUr en seres humanos.
Ejemplo 3: La eficacia de la administración oral de PPS en dosis bajas en la prevención de infecciones urinarias en ratas
El propósito del ejemplo actual es investigar los efectos de una dosis reducida de PPS para prevenir IU en el modelo de IU en ratas. Las ratas SD se asignan aleatoriamente y se agrupan en un grupo de control (N = 7), un grupo de modelo de IU (N = 10), un grupo de dosis normal de PPS (N = 10) y un grupo de dosis reducida de PPS (N = 5). El grupo de modelo de IU, el grupo de dosis normal de PPS y el grupo de dosis reducida de PPS se infectan con UPEC el día 1. El método de infección y la cantidad de UPEC que se inyecta a las ratas del estudio actual son los mismos que los de la infección por UPEC en el Ejemplo 1. Al grupo de dosis normal de PPS se le administra por vía oral 30 mg/kg/día de PPS al día desde el día -14 hasta el día 0, y al grupo de dosis reducida de PPS se le administra por vía oral 8,5 mg/kg/día de PPS al día desde el día -14 hasta el día 0, mientras que el grupo de modelo de IU no recibe administración de PPS. El grupo de control no se infecta por la UPEC ni se trata mediante PPS. Se recogen muestras de orina y muestras de sangre de las ratas el día 0, 3 y 7, usando las mismas técnicas y herramientas que las descritas en el ejemplo 1. Las muestras de orina recogidas se diluyen en factor 10, 102, 103, 104 y 105 y las muestras de orina diluidas se cultivan en placas de BSA y se incuban durante 12 horas a 37 °C. Las colonias de UPEC en las placas de BSA se cuentan después de la incubación. En las figuras 10 y 11, el grupo de modelo de IU se denomina "IU", el grupo de dosis normal de PPS se denomina "UROpre" y el grupo de dosis reducida de PPS se denomina "UROpre bajo".
La figura 10 es un gráfico de barras que compara los recuentos bacterianos en orina del grupo de control, el grupo de dosis normal de PPS, el grupo de dosis reducida de PPS y el grupo de modelo de IU, según una realización de la presente descripción. Los recuentos bacterianos en orina en el grupo UROpre bajo son similares a los recuentos bacterianos en orina en el grupo UROpre, en donde los recuentos bacterianos en orina en ambos grupos son más bajos que los del grupo de modelo de IU el día 3.
La figura 11 es un gráfico de barras que compara los porcentajes del recuento de WBC periféricos del grupo de control, el grupo de dosis reducida de PPS y el grupo de modelo de IU, según una realización de la presente descripción. El recuento de WBC refleja un episodio actual de infección urinaria; el porcentaje del recuento de WBC puede ser un indicador relativo que compara los recuentos de WBC antes y después de la infección. Los porcentajes del recuento de WBC en la figura 11 se usan para examinar la eficacia de la dosis reducida de PPS en el modelo de IU en ratas.
Los recuentos de WBC del día 0 en el grupo de control, el grupo de dosis reducida de PPS y el grupo de IU se indican como 100 % en la figura 11. Los porcentajes del recuento de WBC de los 3 grupos están elevados el día 1, lo que refleja que entran más WBC en la sangre periférica después de la infección. El día 3, el porcentaje del recuento de WBC del grupo UROpre bajo es de aproximadamente un 120 %, mientras que el porcentaje del recuento de WBC del grupo de IU es de aproximadamente un 130 %. Esto demuestra que la infección por UPEC está eficazmente bajo control en el grupo con UROpre bajo desde el día 3. El día 7, el porcentaje de recuento de WBC en el grupo con UROpre bajo es de aproximadamente un 60 %, que es significativamente menor que el del grupo de IU.
Para concluir, con menos de 1/3 de la dosis de PPS administrada en el ejemplo 1, la dosis de PPS administrada por vía oral de 8,5 mg/kg/día usada en el ejemplo actual es terapéuticamente eficaz en el modelo de IU en ratas. La dosis de PPS de 8,5 mg/kg/día tiene efectos terapéuticos similares a la dosis de PPS de 30 mg/kg/día.
Los ejemplos anteriores han demostrado la eficacia y la dosis terapéutica eficaz de PPS administrado por vía oral, en ratas o en sujetos humanos, según realizaciones de la presente descripción. Para controlar la infección por UPEC, es necesario administrar PPS de forma continua durante 14 días en las ratas antes de la infección por UPEC.
La dosis terapéutica eficaz de PPS en ratas se puede convertir a una dosis equivalente en sujetos humanos, en función del peso corporal y la superficie corporal. Según Nair, A.B. y Jacob S. (Nair, A. B. y Jacob, S. (2016). A simple practice guide for dose conversion between animals and human. Journal of basic and clinical pharmacy, 7(2), 27), la dosis terapéutica eficaz de PPS para sujetos humanos se puede convertir a las dosis para ratas, después de dividirla por un coeficiente de conversión de 0,162, o de multiplicar la dosis para las ratas por 0,162 para generar la dosis para sujetos humanos. Véase la tabla 2 a continuación para obtener una tabla detallada de conversión de dosis entre sujetos humanos y ratas.
Tabla 2: Conversión de dosis entre seres humanos y ratas
Según la tabla 2 y una o más realizaciones de la presente descripción, la dosis terapéutica eficaz de menos de 5 mg/kg/día de PPS demuestra eficacia suficiente para prevenir IUr en sujetos humanos. En el ejemplo 2, se ha demostrado que la dosis de menos de 5 mg/kg/día de PPS, o la cantidad total administrada de 300 mg de PPS al día para sujetos humanos (siendo el peso de referencia de sujetos humanos mujeres de 60 kg), es terapéuticamente eficaz. Una dosis reducida de aproximadamente 3,34 mg/kg/día de PPS, o la cantidad total administrada de 200 mg de PPS al día durante las 8 semanas restantes demuestra que también es terapéuticamente eficaz. Además, el ejemplo 3 ha demostrado que una dosis incluso menor de 8,5 mg/kg/día de PPS para las ratas, administrada durante 14 días, tiene una eficacia similar a la dosis de 30 mg/kg/día de PPS para prevenir infecciones urinarias. Según la tabla 2, 8,5 mg/kg/día de PPS en ratas equivalen a 1,38 mg/kg/día de PPS en sujetos humanos, y 30 mg/kg/día de PPS en ratas equivalen a 4,86 mg/kg/día de PPS en sujetos humanos. Esto sugiere que una pauta de dosificación de PPS con una dosis de 1,38 mg/kg/día también debe ser eficaz para prevenir IUr y minimizar los efectos adversos del PPS en los seres humanos.
Una dosis reducida de PPS implica un mayor cumplimiento clínico, porque los pacientes tomarían menos pastillas que a la dosis normal, y aumenta la disposición del paciente a tomar medicación con PPS. Por tanto, sería posible una pauta de dosificación constante y a largo plazo para prevenir IUr para los pacientes con episodios previos de IU.
Claims (1)
1. Pentosano polisulfato de sodio (PPS) para su uso en la prevención de infección urinaria recurrente (lUr) en un sujeto humano mujer que no muestra síntomas de las vías urinarias bajas, que comprende administrar por vía oral una dosis terapéuticamente eficaz de PPS, en donde la dosis terapéuticamente eficaz de PPS administrada por vía oral es de 5-3,3 mg/kg/día.
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