KR20160008496A - 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물 - Google Patents

헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물 Download PDF

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유리젠 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 조성물의 개선된 제조 방법이 개시된다. 이 방법은 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제가 1년 동안 90% 이상 안정한 조성물을 만들 수 있다. 이 방법에 의해 제조된 개선된 안정성을 갖는 조성물과, 간질성 방광염과 같은 하부 요로 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위해 이들 조성물을 사용하는 방법 역시 개시된다.

Description

헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물{STABLE COMPOSITIONS COMPRISING HEPARINOID, ACUTE-ACTING ANESTHETIC, AND BUFFER}
상호 참조
본 출원은 C.L.파슨즈 (C.L.Parsons)에 의해 2013년 1월 28일에 출원되고, 발명의 명칭을 "헤파리노이드, 급성 작용 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물"로 하는 미국 가출원 No.61/757,592의 이익을 주장하며, 그 전체 내용을 원용한다.
본 출원은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물과 그 제조 방법에 관한 것이다.
간질성 방광염 (IC)은 하부요로의 만성적이며 진행성 질환으로 요절박과 빈뇨 및/또는 골반통의 원인이 된다. 수년간, 비뇨기과 전문의들은 광범위하게 효과적인 치료 방법이 없다는 이유로 IC를 희귀 질환으로 간주해왔다. 1999년, 미국 내에서의 유병률은 750,000 건으로 추정되었다 (Curhan, et al. J Urol 161(2):549-552(1999)). 그러나 IC의 실제 유병률은 적어도 1-2백만명으로 추정되며, 이 환자들은 심각한 만성 골반 통증을 겪고 있다. 또한, 과민성 방광, 요도 증후군, 전립선염 및 부인과적 만성 골반 통증 증상을 가진 환자들은 수백만명을 포함하고, 이는 절박, 빈번함 또는 실금의 방광 증상 및/또는 골반통을 초래하며, 이에 대해서는 효과적인 치료법이 존재하지 않고, 이들 모든 증상은 전통적으로 진단된 IC에 의한 공통적인 병리를 공유한다. (Parsons, CL Int J Urol Dec, 2010); 이들 증상에 대해서는 광범위하게 효과적인 치료 방법이 존재하지 않는다.
따라서 다수의 환자군에게 유익하고, 부가적인 통증을 초래하지 않으며, 식이에서의 커다란 변화를 요구하지 않고 증상을 즉시 완화할 수 있고, 시간에 따라 병리 진행을 역전시킬 수 있는 치료 방법이 필요하다.
간질성 방광염 치료용 조성물과 방법은 발명의 명칭이 "간질성 방광염의 즉시 증상 경감을 위한 근접 치료 및 장기 치료법"인 2008년 8월 19일 등록된 Parsons의 미국 특허 7,414,039 및 발명의 명칭이 "간질성 방광염에서 즉시 증상 경감과 장기 치료를 위한 신규한 근접 치료법"인 2008년 12월 4일 공개된 Parsons의 미국 출원 공개 2008/0300219호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 그 전체 내용이 참고로서 본 출원에 인용된다. 또한, 발명의 명칭을 "하부 요로 질환의 치료를 위한 키트 및 개선된 조성물"로 하고, 2006년 7월 20일 공개된 Flahner 등에 의한 PCT 공개 번호 WO 2006/07663 및 발명의 명칭을 "하부요로 질환의 치료를 위한 키트 및 개선된 조성물"로 하고, 2007년 6월 28일에 공개된 Flahner 등에 의한 PCT 공개 번호 WO2007/073397에도 기재되어 있으며, 이들 역시 그 전체 내용이 본 출원에 참고로서 인용된다. 일반적으로, 이들 공개된 특허 및 공개된 특허출원에 기재된 조성물들은 방광에 직접 주입되는 급성 작용성 마취제, 전형적으로 리도카인, 헤파리노이드, 전형적으로 헤파린 및 버퍼를 포함한다.
알칼리화된 리도카인과 헤파린은 예컨대 비제한적으로 빈뇨, 절박뇨, 요실금 및 방광에서 발생되는 통증과 같은 방광 증상의 성공적인 치료에 사용될 수 있다. 방광 (내장 기관)에 의해 발생되는 통증은 항상 방광에서 기인하는 것으로 인지되지는 않는다. 통증은 배꼽에서 무릎까지의 어디라도 관련될 수 있고, 요추 부분 아래 엉덩이부터 다리까지일 수도 있고, 종종 방광을 채우거나 비우는 것과는 무관하다. 따라서 골반통의 기원은 방광이라고 인식되지 않을 수도 있다. 이들 방광 증상은 다양한 "만성 증상"으로 나타날 수 있으며, 실제로 하나의 질병 과정일 수 있다: 기능 장애성 상피 (Parsons, CL Int Br J Urol, Dec 2010). 그럼에도 비제한적으로 과민성 방광, 간질성 방광염, 여성의 요도 증후군, 재발성 하부요로 감염, 전립선염 (남성 만성 골반통 증상), 방사선성 방광염, 화학적 방광염, 부인과 만성 골반통 증상 (예를 들면, 자궁내막증, 외음부통, 외음부질염, 이스트질염)을 포함하는 방광 증상을 발생시키는 이들 모든 증상들은 이 방법으로 성공적으로 치료될 수 있다.
그러나, 좋지 않은 균형으로 인해 리도카인의 침전이 발생하고 효율을 상실하게 되기 때문에 이들 세 가지 화합물의 혼합에는 어려움이 있다. 리도카인은 pH 7.0 이상에 노출될 경우 탈이온화되어 방광 상피와 같은 지질막을 통해 흡수된다. 그 결과, 흡수된 리도카인은 방광 신경을 마취시키고, 상술한 방광 증상을 완화시킨다. 헤파린은 방광벽을 "코팅"하고 첫번째 위치에서 방광 증상을 유발하는 칼륨의 확산을 저해한다. 따라서 이 조합은 방광 증상의 완화를 지연시킬 수 있다 (Parsons, Urology, 2003). 그러나 리도카인은 조건에 따라 pH 7을 넘으면 침전화할 수 있기 때문에 헤파린, 리도카인, 완충제의 혼합은 리도카인의 침전화를 방지하도록 정확한 방법으로 이루어져야 한다. 리도카인의 침전은 그 생체이용율을 감소시키고 조성물의 효율을 감소시킨다. 전형적으로 그 결과는 약 2 % 내지 약 45%에서 알칼리화된 (자유 염기) 리도카인의 안정화를 포함한다.
이와 같은 이유에서, 헤파리노이드, 즉시 작용 마취제 및 버퍼를 포함하는 조성물이 급성 작용성 마취제의 침전화 또는 분해 없이 상당 기간 동안 안정하게 유지되도록 이들 조성물의 개선된 제조 공정에 대한 필요가 존재하며, 또한 그와 같은 개선된 방법에 의해 만들어진 안정한 조성물에 대한 요구 역시 존재한다. 헤파린, 리도카인 및 생리학적으로 친화성이 있는 버퍼를 포함하는 조성물의 개선된 제조 공정 및 같은 개선된 공정에 의해 제조되는 헤파린, 리도카인 및 중탄산염 버퍼의 안정한 조성물에 대한 특별한 요구가 존재한다. 보다 구체적으로는, 약학적으로 활성 형태이며, 자유 염기로서 존재하는 약 2 % 내지 약 45%의 리도카인을 가능하게 하는 용액의 제조 방법과, 약 2% 내지 약 45%의 리도카인이 자유염기로서 존재하는 조성물에 대한 요구가 존재한다.
헤파린과 같은 헤파리노이드, 리도카인과 같은 즉시 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 조성물의 개선된 제조 방법은 리도카인과 같은 즉시 작용성 마취제의 침전 및 분해를 방지함으로써 즉시 작용성 마취제 및 헤파리노이드의 생체이용율을 유지시킨다. 이것은 조성물의 안정성과 효율을 유지시킨다. 전형적으로 이것은 즉시 작용성 마취제가 리도카인인 경우, 약 2% 내지 약 45%의 리도카인이 자유 염기로서 존재하는 조성물을 제공한다.
헤파리노이드가 조성물 내에서 리도카인과 같은 급성 작용성 마취제를 안정화시키고, 요로 상피에 의한 리도카인 등의 급성 작용성 마취제의 흡수를 촉진시킨다는 것이 예상치 못하게 확인되었다.
본 발명의 일측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부요로 질환의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서,
(1) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위의 양으로, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 1250 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 헤파리노이드를 제공하는 단계;
(2) 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액 형태의 급성 작용성 마취제를 제공하는 단계;
(3) 헤페리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 혼합물을 버퍼를 이용하여 약 6.8 내지 약 8.3 초과의 pH 값으로 완충시키는 단계와, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 모두에 혼화성이 있는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 부가하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
전형적으로, 급성 작용성 마취제는 리도카인이다. 전형적으로, 만들어진 조성물이 방광으로 주입되며, 단계 (4)에서 염기가 사용될 경우, 칼륨 이온의 존재가 간질성 방광염과 같은 일부 비뇨기과적 증상을 약화시킬 수 있기 때문에 상기 염기는 수산화나트륨이다.
본 발명의 다른 측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부요로 질병 또는 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서,
(1) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 1250 mg 양의 고체 또는 수용액으로서 헤파리노이드를 제공하는 단계;
(2) 헤파리노이드와, 이어서 부가될 급성 작용성 마취제 모두와 혼화성이 있는 버퍼를 사용하여 약 6.8 내지 약 8.3의 pH 값으로 헤파리노이드를 완충시키는 단계;
(3) 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 급성 작용성 마취제를 단계 (2)의 완충화된 헤파리노이드에 부가하여 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 용액을 형성하는 단계; 및
(4) 필요한 경우, 단계 (3)의 용액을 약 6.8 내지 약 8.3 보다 큰 pH 값으로 재완충하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함한다.
전형적으로, 헤파리노이드는 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 히알루로난 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 헤파린은 헤파린 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 헤파리노이드는 헤파린, 예를 들면 헤파린 나트륨이다.
전형적으로, 급성 작용성 마취제는 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 플레카이니드, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 다이클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로로자일레놀, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 로도카인 및 약학적으로 수용가능한 유도체 및 그 생동등체 (bioisostere), 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 급성 작용성 마취제는 리도카인, 부피바카인, 벤조카인, 테트라카인, 에티도카인, 플레카이니드, 프릴로카인 및 디부카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 급성 작용성 마취제는 리도카인, 예컨대 염산 리도카인이다.
전형적으로, 완충제는 포스페이트 버퍼, 중탄산염 버퍼, 트리스 (트리스 (하이드록시메틸)아미노메탄) 버퍼, MOPS 버퍼 (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄술폰산) 버퍼, ACES(2-[2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산)버퍼, ADA(N-2-아세트아미도)2-이미노디아세트산) 버퍼, AMPSO(3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판술폰산) 버퍼, BES(N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 버퍼, 비신 (N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신)버퍼, 비스-트리스(비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 버퍼, CAPS(3-(시클로헥실아미노)-1-프로판술폰산) 버퍼, CAPSO(3-(시클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판술폰산) 버퍼, CHES(2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 버퍼, DIPSO(3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, HEPPS(N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰산) 버퍼, HEPPSO(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산) 버퍼, 트리에탄올아민 버퍼, 이미다졸 버퍼, 글리신 버퍼, 에탄올아민 버퍼, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판술폰산)버퍼, PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)버퍼, POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판술폰산 버퍼), TAPS (N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산)버퍼, TAPSO(3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, TES (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산) 버퍼, 트리신(N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 버퍼), 2-아미노-2-메틸-1, 3-프로판디올 버퍼, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 버퍼는 중탄산염 버퍼, 트리스 버퍼, 포스페이트 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법은 헤파리노이드, 급성작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 완충된 조성물의 제조에 이어서 (i) 삼투압 성분; (ii) 방광 상피 표면에 조성물이 잔존할 수 있도록 하는 화합물; (iii) 항균제; (iv) 항진균제; (v) 혈관수축제 또는 (vi) 보존제 중 하나 이상을 부가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 고체 형태로 제공되며, 상기 고체 형태는 분말 형태일 수 있다. 다른 구체예에서는, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 모두 액체 형태로 제공된다. 또 다른 구체에에서는, 헤파리노이드는 고체 형태로 제공되고, 급성 작용성 마취제는 액체 형태로 제공되며, 헤파리노이드의 고체 형태는 분말 형태일 수 있다. 또 다른 구체예에서는, 헤파리노이드는 액체 형태로, 급성 작용성 마취제는 고체 형태로 제공되며, 급성 작용성 마취제의 고체 형태는 분말 형태일 수 있다. 그러나, 급성 작용성 마취제가 리도카인이고, 헤파리노이드가 헤파린인 경우, 리도카인과 헤파린은 분말 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 헤파리노이드는 헤파린이고, 급성 작용성 마취제는 리도카인이고, 버퍼는 중탄산염, 트리스 또는 포스페이트 버퍼이다. 더욱 바람직하게는, 헤파린은 헤파린 나트륨이고, 급성 작용성 마취제는 염산 리도카인이고, 버퍼는 포스페이트 버퍼이다.
전형적으로, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 단위 용량 당 약 1000 단위 내지 약 250,000단위이거나 또는 조성물의 단위 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg이다. 다른 다양한 바람직한 구체예에서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 단위 용량 당 40,000 단위, 50,000 단위, 또는 60,000 단위 또는 조성물의 단위 단위 용량 당 약 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg이다. 여기서 사용된 변환 인자는 1mg의 헤파린은 200 단위의 헤파린에 대략 상당한다는 것이다.
전형적으로, 조성물 내에서 리도카인의 양은 단위 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 400 mg이다. 바람직한 다른 구체예에서, 조성물 내에서 리도카인의 양은 단위 단위 용량 당 약 200 mg의 리도카인일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부요로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서,
(1) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하여 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제가 최종 제품에서보다 약간 높은 농도가 되도록 액체 형태를 만드는 단계와;
(2) 버퍼를 가하여 (1)의 용액을 약 7.0 내지 7.3의 pH로 만드는 단계와;
(3) 수산화나트륨을 이용하여 약 7.1 내지 약 8.3의 범위로 pH값을 상승시키고 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 최종적으로 원하는 농도를 얻기 위해 필요한 만큼 물을 부가하는 단계를 포함한다.
조성물의 다른 측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물이다. 전형적으로, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 안정성은 일 년 후, 18개월까지 적어도 90%이다. 바람직하게는, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 안정성은 일년 후 18 개월까지 적어도 95%이다. 조성물은 상술한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 그와 같은 조성물에서, 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼는 상술한 바와 같다. 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼의 전형적인, 또는 바람직한 양은 상술한 바와 같다.
조성물은 여성의 세균성 방광염, 진균성/효모 방광염, 외음부 전정염, 외음부 통증, 성교통, 요도증후군 및 자궁내막증; 남성의 전립선염 및 만성 골방 통증상; 방사선 유도 방광염, 화학요법 유도 방광염, 간질성 방광염 및 남성 또는 여성의 과민성 방광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하부 요로 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위해 제조될 수 있다. 특히, 본 조성물은 간질성 방광염의 치료, 완화 또는 예방을 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 의한 조성물의 치료적으로 효과적인 양을 필요로 하는 대상의 방광 안으로 주입시키는 것을 포함하는 하부요로 질환을 치료, 완화 또는 예방하는 방법으로서, 상기 하부 요로 질환은 여성의 세균성 방광염, 진균성/효모 방광염, 외음부 전정염, 외음부 통증, 성교통, 요도증후군 및 자궁내막증; 남성의 전립선염 및 만성 골방 통증상; 방사선 유도 방광염, 화학요법 유도 방광염, 간질성 방광염 및 남성 또는 여성의 과민성 방광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이다. 본 발명에 의한 조성물을 사용하여 치료하기에 적합한 특히 중요한 하부 요로 질환은 간질성 방광염이다.
첫번째 구체예에서, 헤파린과 같은 헤파리노이드, 리도카인과 같은 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물의 개선된 제조 방법은,
(1) 단위 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위의 양으로, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 120 mg의 고체 또는 수용액 형태의 헤파리노이드를 제공하는 단계;
(2) 단위 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 급성 작용성 마취제를 제공하는 단계;
(3) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 혼합물을 버퍼를 이용하여 약 6.8 내지 약 8.3 초과의 pH 값으로 완충시키는 단계와, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 모두에 혼화성이 있는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 부가하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 전형적으로, 얻어지는 조성물은 방광으로 주입되는 것이고, 염기가 단계(4)에서 사용될 경우, 칼륨 이온의 존재가 간질성 방광염과 같은 일부 비뇨기 질환을 악화시킬 수 있기 때문에 염기는 수산화나트륨이다.
두번째 구체예에서, 본 방법은,
(1) 단위 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위, 또는 단위 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 1250 mg의 양으로, 고체 또는 수용액으로서 헤파리노이드를 제공하는 단계;
(2) 헤파리노이드와 이어서 부가될 급성 작용성 마취제 모두와 혼화성이 있는 버퍼를 이용하여 약 6.8 내지 약 8.3을 넘는 pH 값으로 헤파리노이드를 완충하는 단계;
(3) 단위 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액 형태로서 급성 작용성 마취제를 단계 (2)의 완충화된 헤파리노이드에 부가하여 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 용액을 형성하는 단계;
(4) 필요한 경우, 단계 (3)의 용액을 약 6.8 내지 약 8.3의 pH값으로 재완충하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함한다.
이들 과정에서, 최종 pH는 바람직하게는 약 7.2 내 약 7.6이다. 더욱 바람직하게는, 최종 pH는 약 7.3 내지 7.5이다.
여기서 보고된 결과는 매우 놀라운 것인데, 이는 알칼리화된 (자유 염기) 리도카인은 침전될 수 있고, 시간이 경과하면서 리도카인은 분해될 수 있기 때문이다. 본 발명에 의한 방법과 그에 의한 조성물을 사용함으로써, 제조 단계에서 세 가지 성분을 모두 혼합하여 제조한 다음 판매하거나, 또는 바이알 또는 미리 혼합되어 예컨대 주입에 의해 방광에 위치시키기만 하면 되는 다른 안정한 복용 형태로 분배하는 것이 가능하게 된다. 헤파리노이드는 자유 염기로서 약 2% 내지 약 45%의 리도카인의 존재 하에 얻어지는 높은 pH에서 알칼리화된 리도카인이 침전되는 것을 예방한다. 이것은 의사와 환자 모두에게 더욱 간단한 것으로서, 실수의 염려 또는 주입될 용액의 오염을 감소시킨다. 더욱이, 조성물 내에서 헤파리노이드가 리도카인와 같은 급성 작용성 마취제를 안정화시키는 동시에 요도 상피에 의한 리도카인과 같은 급성 작용성 마취제의 흡수를 촉진시킨다는 것이 예상치 못하게 발견되었다. 전형적으로, 다른 제제 없이 헤파린 나트륨과 리도카인 염산염만을 갖는 액체 또는 분말로부터 헤파린과 리도카인을 미리 혼합하여 최종 완충액이 리도카인 (또는 그 등가물)이 침전되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 이것은 두 개의 성분을 혼합하고, 그 다음 pH 약 6.9 내지 7.1로 버퍼를 부가하고 (어떤 버퍼도 사용될 수 있으며,전형적으로는 포스페이트, 트리스 또는 중탄산염), 그 다음 NaOH에 의해 7.2 내지 8.3으로 최종적인 pH 조정을 행하는 것을 포함한다. 버퍼만을 사용하여 pH를 상승시키면 리도카인의 안정성이 감소한다. 안정한 용액을 만드는 것이 핵심적인 문제이다.
헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼의 안정하고, 바람직한 대안들이 이하에 설명된다. 일 구체예에서, 헤파리노이드는 헤파린이고, 급성 작용성 마취제는 리도카인이다. 특별히 바람직한 구체예에서, 헤파리노이드는 헤파린 나트륨이고, 급성 작용성 마취제는 리도카인이며, 버퍼는 중탄산나트륨 버퍼, 트리스 버퍼 또는 포스페이트 버퍼이다.
이 방법에 의해 만들어진 용액들은, 리도카인과 같은 급성 작용성 마취제, 헤파린과 같은 헤파리노이드에 대해 1년 후, 최대 18개월까지 90%를 넘는 안정도를 나타낸다. 전형적으로 이 방법에 의해 만들어진 용액은, 급성 작용성 마취제 및 헤파리노이드에 대해 1 년 후, 최대 18개월까지 95%를 넘는 안정도를 나타낸다. 바람직하게는, 이 방법에 의해 만들어진 용액은 급성 작용성 마취제 및 헤파리노이드에 대해 1 년 후, 최대 18개월까지 97%를 넘는 안정도를 나타낸다.
헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 최종적인 안정한 용액에 대해 보존제가 부가될 수 있으며, 이는 안정성에는 영향을 미치지 않는다.
이하에 설명하는 바와 같이, 헤파리노이드가 헤파린이고, 급성 작용성 마취제가 리도카인 염산염인 경우, 상술한 구체예의 공정에서 분말화된 헤파린과 분말화된 리도카인 염산염을 사용해야 한다. 이것은, 이용가능한 헤파린과 리도카인 염산염 용액, 예컨대 USP 헤파린 및 USP 리도카인 염산염은 버퍼의 부가 시 혼화성을 갖지 않고, 리도카인의 침전화를 피하고, 리도카인을 용액으로 유지하고자 하는 시도에도 불구하고 리도카인이 침전화할 수 있기 때문이다.
본 조성물은, 이하에 설명하는 삼투압 성분을 더 포함할 수 있다.
여기서 사용하는 "헤파리노이드"는 당의 길고 분지된 사슬의 네트워크를 포함하는 분자를 일컫는 글리코사미노글리칸을 포함하는 분자를 지칭하는 것으로 (예를 들면, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 히알루로난, 펜토산폴리설페이트 나트륨 등), 선택적으로 더 작고, 질소를 함유하는 분자 (예컨대 저분자량 분자)를 더 포함할 수 있다. 본 발명은 글리코사미노글리칸 (GAG) 또는 GAG 원으로 제한되는 것을 의미하지는 않는다. GAG 분자는 비제한적으로, 저분자량 (LMW) GAG, 천연 유래 GAG, 생명공학적으로 만들어진 GAG, 화학 변형 GAG, 합성 GAG 등을 포함한다.
헤파리노이드는 헥소즈 대신 (GAG는 헥소즈를 포함) 펜토산폴리설페이트와 같은 펜토즈를 포함할 수도 있다. 본 발명이 하나의 헤파리노이드 분자 또는 헤파리노이드 분자 원으로 제한되는 것은 아니다.
여기서 사용되는 "헤파린"은 상술한 바와 같이 2000 내지 40,000 Da의 분자량 범위를 갖는 직쇄 음이온 글리코사미노글리칸의 이종 그룹을 말한다. 일부 구체예에서, 헤파린은 8,000 내지 40,000 달톤의 더 높은 분자량 종이다. 여기서 사용되는, 저분자량 헤파린은 2,000 내지 8,000 달톤 범위의 저분자량 (LMW) 종을 말한다. 펜토산폴리설페이트 나트륨은 2,000 내지 6,000 달톤일 수 있다. 달테파린 또는 에녹사파린과 같은 폴리머 역시 본 발명의 범위에 포함된다. LMW 헤파린은 미분획 헤파린의 효소 제어 또는 화학적 제어 가수 분해에 의해 만들어지며, 효소 또는 화학적 처리로 인해 도입된 일부 변화를 제외하고는 미분획 헤파린과 매우 유사한 화학 구조를 가진다. 본 발명의 조성물의 작용 매카니즘을 제한하고자 하는 의도는 아니지만, 이들 약물의 작용 기전은 전장 헤파린과 유사하다. LMW 헤파린은 보통 벌크 헤파린으로부터 단리된다. 일 구체예에서, 헤파린 또는 다른 헤파리노이드는 헤파린 염이다. 여기서 사용되는 "약학적으로 수용가능한 염" 또는 "그 약학적으로 수용가능한 염" 또는 "약학적으로 수용가능한 복합체"는 본 발명의 목적에 있어서 균등물이고, 약학적으로 수용가능하고 무기산과 염기, 유기산과 염기를 포함하는 비독성 산 또는 염기로부터 만들어지는 유도체를 의미한다.
이들의 설페이트기 및/또는 카르복실산기의 발생으로 인한 이들 다당류의 음전하 때문에 이들은 산기의 음 전하를 중성화시키는 적절한 양이온을 갖는 염 형태로 투여된다. 전형적으로, 양이온은 나트륨이다.
그러나, 요로 이상을 유도하지 않는 다른 생리학적으로 용인가능한 카운터이온, 예컨대 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 암모늄, 또는 비제한적으로 트리메틸아민, 트리에틸아민, 포르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)아민, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 디벤질피페리딘, N-벤질-p-페네틸아민, 디하이드로아비에틸아민, N,N'-비스디하이드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린 및 리신과 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과 같은 생리적으로 수용가능한 유기 염기로부터 만들어지는 염 역시 사용될 수 있다. 이들 양이온성 카운터이온은 또한 중탄산염과 같은 음이온 버퍼와 같이 카운터이온으로서 사용될 수 있다. 나트륨은 전형적으로 상술한 바와 같이 양전하를 갖는 카운터이온으로서 사용되고, 따라서 헤파린의 바람직한 형태는 헤파린 나트륨이며, 여기서 나트륨은 카운터이온으로 작용한다. 이들 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 치료할 질환과 증상의 병인에서의 역할 때문에 카운터 이온으로 칼륨을 이용하는 것은 바람직하지 않다. 필요로 하는 활성을 갖는 다른 다당류에는 비제한적으로 덱스트란 설페이트와 카라기난이 포함된다. 다른 글리코사미노글리칸 역시 본 발명에 의한 방법에서 사용될 수 있으며, 여기에는 저분자량 (LMW) 글리코사미노글리칸, 천연 유래 글리코사미노글리칸, 생물공학적으로 만들어진 글리코사미노글리칸, 화학 변형 글리코사미노글리칸 및 합성 글리코사미노글리칸, 펜토스를 포함하는 직쇄 음이온 다당류가 포함된다.
카운터 이온에 대한 특별한 언급이 없으면, 생리적 pH에서 음전하를 갖는 헤파리노이드, 예컨대 헤파린에 대한 언급은 헤파린 또는 조성물의 다른 성분의 생리 활성을 방해하지 않고, 조성물의 다른 성분과 비친화성을 형성하지 않는 가능한 모든 카운터 이온을 포함하는 것으로 이해된다.
일 구체예에서, 헤파리노이드는 헤파린 유사 분자 (예를 들면, 헤파란 설페이트)를 포함한다. 예를 들면, 헤파란 설페이트와 같은 헤파린 유사 분자는 헤파란 설페이트가 헤파린보다 중합이 덜 진행되고, 따라서 헤파린보다 글루쿠론산과 N-아세틸 글루코사민을 더 많이 갖는다는 차이점을 제외하고는 헤파린과 유사한 구조를 갖는 글리코사미노그리칸이다. 헤파란 설페이트는 따라서 더 적은 설페이트기를 갖는다. 헤파린은 서로 다른 황산화 정도로 특징지워지는 다양한 형태로 존재한다.
전형적으로, 헤파린은 약 2 kDa 내지 약 40 kDa의 분자량을 갖는다. 헤파린과 헤파란 설페이트는 모두 우론산 (글루콘산 또는 이두론산)과 N-설페이트 또는 N-아세틸화된 글루코사민을 갖는 이당류의 반복단위를 특징으로 한다. 당 잔기는 글루코사민의 C-6 및 C-3 위치에서 및 우론산의 C-2 위치에서 추가로 O-설페이트화될 수 있다. 이 종류의 화합물들은 적어도 32개의 잠재적인 독특한 이당 단위를 갖는다. 헤파린에서 발생하는 당의 5가지 예는 다음과 같다: (1) a-L-이두론산 2-설페이트; (2) 2-데옥시-2-술파미노-a-D-글루코스-6-설페이트; (3) β-D-글루콘산; (4) 2-아세트아미노-2-데옥시-α-D-글루스; 및 (5) α-L-이두론산.
일 구체예에서, 헤파린은 mg 당 적어도 130 USP 단위를 함유한다. 헤파린은 단위 당 특정 항응고 활성으로 측정한다. 즉, USP 단위 또는 국제 단위 (IU)는 헤파린의 특정한 활성을 나타낸다. 여기서, USP 단위는 USP 참조 표준과 비교할 때 (유닛/ml로 정의됨) 20 ℃에서 1% CaCl2 0.2ml를 첨가한 후 1시간 동안 1.0 ml의 구연산 처리된 양의 혈장이 응고되는 것을 방해하는 헤파린의 양을 나타낸다. 여기서 사용되는 IU는 미분획 헤파린 (WHO-5) (국제 단위/ml로 정의됨)에 대한 제5 국제 표준에 의해 확립된 분석에서 활성인 헤파린의 양을 나타낸다 (Linhardt, R.J.& Gunay,N.S.(1999) Semin Thromb Hemost 25, 5-16). 그러나, 헤파린 농도를 밀리 그램으로 특정할 수도 있으며, 일부 실시예에서는 이와 같은 방법이 바람직하다; 전형적으로 1mg의 헤파린은 약 200 단위에 해당한다.
본 발명에 의한 방법과 이 방법에 의해 제조된 조성물에서 사용되는 특히 바람직한 헤파리노이드는 헤파린과 펜토산폴리설페이트 나트륨을 포함한다. 본 발명에 의한 방법과 이 방법에 의해 제조된 조성물에서 사용되는 가장 바람직한 헤파리노이드는 헤파린이다. 헤파린의 바람직한 형태는 헤파린 나트륨이고, 상술한 바와 같이 다른 카운터이온이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 조성물에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 1000 단위 내지 약 250,000 단위의 범위일 수 있고, 헤파린의 어떤 중간 값, 비제한적으로, 조성물의 단위 용량 당 1,000 단위, 5,000 단위, 10,000 단위, 15,000 단위, 20,000 단위, 25,000 단위, 30,000 단위, 35,000 단위, 40,000 단위, 45,000 단위, 50,000 단위, 55,000 단위, 60,000 단위, 65,000 단위, 70,000 단위, 75,000 단위, 80,000 단위, 85,000 단위, 90,000 단위, 95,000 단위, 100,000 단위, 110,000 단위, 120,000 단위, 130,000 단위, 140,000 단위, 150,000 단위, 160,000 단위, 170,000 단위, 180,000 단위, 190,000 단위, 200,000 단위, 210,000 단위, 220,000 단위, 230,000 단위, 240,000 단위, 또는 250,000 단위가 사용될 수 있다. 밀리그램으로 표현할 경우, 이들 헤파린의 양은 단위 용량 당 약 0.5 내지 1250 mg, 비제한적으로 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg 또는 1250 mg을 포함한다. 헤파린 외의 헤파리노이드의 적절한 양은 사용된 헤파리노이드의 분자량에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
조성물 내에서 헤파리노이드의 양은 대상, 질병의 심각도 및 추이, 대상의 건강, 치료에 대한 반응, 간과 신장의 기능과 같은 약동학적 고려 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 단위 용량 당 서로 다른 헤파린의 양을 포함하는 다수의 조성물들이 본 발명에 의한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에 의하면, 단지 예시로서, 헤파리노이드가 펜토산폴리설페이트 나트륨인 경우, 조성물 내에서 헤파리노이드의 양은 단위 용량 당 약 1 mg 내지 600 mg의 펜토산설페이트 나트륨일 수 있다 (예컨대, 단위 용량 당 약 100 mg 내지 약 600 mg의 펜토산설페이트 나트륨). 본 발명의 실시에 의하면, 조성물 내에서 헤파리노이드의 양은 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 10,000 mg의 헤파란 설페이트일 수 있다 (예를 들면, 단위 용량 당 약 100 mg 내지 약 10,000 mg의 헤파란 설페이트). 본 발명의 실시에 의하면, 단지 예시로서, 헤파리노이드가 히알루론산일 경우, 조성물 내에서 헤파리노이드의 양은 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 600 mg의 히알루론산일 수 있다 (예를 들면 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 100 mg의 히알루론산). 본 발명에 의하면, 예시로서, 헤파리노이드가 콘드로이틴 설페이트인 경우, 조성물 내에서 헤파리노이드의 양은 단위 용량 당 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 콘드로이틴 설페이트일 수 있다 (예를 들면, 단위 용량 당 약 100 mg 내지 약 300 mg의 콘드로이틴 설페이트). 본 발명에 의하면, 단지 예시로서, 헤파리노이드가 헤파린 소듐일 경우, 조성물 내에서 헤파리노이드의 양은 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 헤파린 나트륨일 수 있다.
급성 작용성 마취제는 전형적으로 나트륨 채널 차단제, 예를 들면 비제한적으로 통상 "카인 (caine)"으로 불리는 약물과, 그 밖의 나트륨 채널 차단제일 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 조성물에서 급성 작용성 마취제는 비제한적으로, 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 플레카이나이드, 메피바카인, 프라복신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 디클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로로자일레놀, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 리도카인 및 이들의 약학적으로 수용가능한 유도체 및 생동등체, 또는 그 조합 중 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는 마취제 (예를 들면, 급성 작용성 마취제)는 리도카인, 부피바카인, 벤조카인, 테트라카인, 에티도카인, 플로카나이드, 프릴로카인 및 디부카인 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 급성 작용성 마취제는 리도카인이고, 바람직하게는, 리도카인은 리도카인 염산염의 형태이고, 여기서 클로라이드가 카운터이온으로 작용한다. 여기서 사용되는, 급성 작용성 마취제라는 표현은 바람직한 pH, 사용되는 버퍼 및 존재하는 모든 카운터이온과 친화성이 있는 급성 작용성 마취제의 모든 염을 포함한다. 급성 작용성 마취제라는 표현은 이들 기준을 넘어서는 염 형태 또는 카운터이온을 제한하고자 하는 의도는 아니다. 구체적으로, 특정 카운터 이온에 대한 언급 없이, 리도카인과 같이 생리적 또는 생리적 pH 부근에서 양의 전하를 갖는 급성 작용성 마취제에 대한 언급은 리도카인 또는 조성물의 다른 성분의 생리적 활성을 방해하지 않고, 조성물의 다른 성분과 비상용성을 만들지 않는 모든 가능한 카운터 이온을 포함하는 것으로 이해된다.
본 조성물에서 급성 작용성 마취제의 양은 대상, 질병의 심각도와 추이, 대상의 건강, 치료에 대한 반응, 간과 신장의 기능과 같은 약동학적 고려 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 단위 용량 당 급성 작용성 마취제의 서로 다른 양을 포함하는 다수의 조성물들이 본 발명의 방법에 따라 만들어질 수 있다. 예를 들면 급성 작용성 마취제가 리도카인 염산염과 같은 리도카인인 경우, 조성물 내의 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 400 mg의 범위일 수 있고, 중간 값의 리도카인의 양, 예를 들면, 단위 용량 당 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 340 mg, 360 mg, 380 mg 또는 400 mg가 사용될 수 있다. 예를 들면 리도카인의 양은 단위 용량 당 1% 리도카인 10 mL 또는 단위 용량 당 2%의 리도카인 16 mL가 될 수 있다. 일 구체예에서 조성물은 리도카인 염산염으로서 200 mg의 리도카인을 포함한다. 리도카인 외의 급성 작용성 마취제의 바람직한 양은 사용되는 급성 작용성 마취제의 분자량과 마취 효능에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 만들어진 조성물에서 버퍼는 비제한적으로, 포스페이트 버퍼, 중탄산염 버퍼, 트리스 (트리(하이드록시메틸)아미노메탄) 버퍼, MOPS 버퍼 (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄술폰산)버퍼, ACES (2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산) 버퍼, ADA (N-(2-아세트아미도)2-이미노디아세트산) 버퍼, AMPSO (3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판술폰산) 버퍼, BES (N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 버퍼, 비신 (N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신) 버퍼, 비스-트리스 (비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 버퍼, CAPS (3-(시클로헥실아미노)-l-프로판술폰산) 버퍼, CAPSO (3-(시클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판술폰산)버퍼, CHES (2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 버퍼, DIPSO (3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, HEPPS (N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰산) 버퍼, HEPPSO (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, MES (2-(N-포르폴리노)에탄술폰산) 버퍼, 트리에탄올아민 버퍼, 이미다졸 버퍼, 글리신 버퍼, 에탄올아민 버퍼, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산) 버퍼, POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판술폰) 버퍼, TAPS (N-트리스[하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판술폰산) 버퍼; TAPSO (3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, TES (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산) 버퍼, 트리신 (N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 버퍼, 2-아미노-2-메틸-1, 3-프로판디올 버퍼 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판 버퍼 또는 이들의 조합일 수 있다. 특히 바람직한 것은, 중탄산염 버퍼, 포스페이트 버퍼, 트리스 버퍼 또는 이들의 조합이다.
포스페이트는 세 개의 수소 이온과 결합할 수 있기 때문에, 디하이드로젠 포스페이트 (H2P04 -), 모노하이드로젠 포스페이트 (HP04 2 -) 및 포스페이트 이온 그 자체 (P04 3-)를 포함하는 다수의 형태로 존재할 수 있다. 디하이드로젠 포스페이트를 만들기 위한 인산 (H3P0 )의 제1 이온화의 pKa는 약 2.12이다. 모노하이드로젠 포스페이트를 만들기 위한 디하이드로젠 포스페이트의 이온화의 pKa는 약 7.21이다. 포스페이트 이온을 만들기 위한 모노하이드로젠 포스페이트의 이온화의 pKa 는 약 12.67이다. 특정 pH에서 존재하는 디하이드로젠 포스페이트, 모노하이드로젠 포스페이트 및 포스페이트 이온의 상대적인 비율은 Henderson-Hasselbalch 등식을 이용하여 용이하게 구할 수 있다. 전형적으로 포스페이트 버퍼가 사용되면, 연관된 pH 범위를 고려하여 디하이드로젠 포스페이트로서 사용된다. 그렇지만, 모노하이드로젠 포스페이트를 사용하고, 원하는 값으로 pH를 상승시키기 위해 수산화나트륨과 같은 알칼리화제를 부가하는 것도 가능하다. 또는 모노하이드로젠 포스페이트와 디하이도로젠 포스페이트의 조합도 사용될 수 있다. 수산화칼륨과 같은 다른 수산화물이 사용될 수도 있지만, 다수의 하부요로 증상의 병인에서 칼륨 이온의 잠재적인 역할을 고려할 때 수산화칼륨보다 수산화나트륨을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 방광에서 생리적으로 더 수용성이 있고, 소변에 통상 존재하기 때문에 다른 구체예에서는 포스페이트 버퍼가 선호된다.
일반적으로, 최종 pH에 도달하기 위해 버퍼 자체를 사용하는 것보다 수산화나트륨과 같은 알칼리화제를 사용하는 것이 바람직하다. 최종 pH를 달성하기 위해 알칼리화제를 사용하면 급성 작용성 마취제, 특히 리도카인의 안정성이 더 커진다.
본 발명에 의한 조성물을 제조하기 위한 특히 바람직한 하나의 방법에서, 조성물은 다음 단계에 의해 만들어진다:
(1) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하여 헤파린노이드와 급성 작용성 마취제가 최종 산물에서보다 약간 더 진한 농도인 액체 형태를 만드는 단계;
(2) (1)의 용액에서 pH를 약 7.0 내지 7.3 으로 만들기 위하여 버퍼를 부가하는 단계;
(3) 수산화나트륨을 이용하여 pH를 약 7.1 내지 8.3의 범위의 값으로 상승시키고, 물을 부가하여 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 최종적으로 필요한 농도를 얻는 단계.
전형적으로, 상술한 3단계 방법에 의해 만들어진 조성물에서, 헤파리노이드는 헤파린, 버퍼는 중탄산나트륨, 트리스 또는 포스페이트 나트륨이고, 급성 작용성 마취제는 리도카인이다. 상술한 3단계 방법에 의해 만들어진 또 다른 조성물에서, 헤파리노이드는 헤파린, 버퍼는 포스페이트 버퍼이고, 급성 작용성 마취제는 리도카인이다.
조성물의 버퍼의 양은 대상, 질병의 심각도와 추이, 대상의 건강, 치료에 대한 반응, 간과 신장의 기능과 같은 약동학적 고려 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 따라서, 단위 용량 당 서로 다른 버퍼를 포함하는 다수의 조성물들이 본 발명에 의한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들면 버퍼가 중탄산나트륨일 때, 중탄산나트륨의 양은 단위 용량 8.4%의 중탄산나트륨 약 3ml일 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 만들어진 특히 바람직한 조성물은 헤파리노이드로서 헤파린 나트륨, 급성 작용성 마취제로서 리도카인 염산염, 그리고 버퍼로서 중탄산나트륨염, 트리스 또는 소듐 포스페이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 만들어진 조성물은 하나 이상의 부가적인 선택적 성분을 포함할 수 있다. 그와 같은 선택적 부가 성분은;
(1) 인간 세포 및 혈액과 혼화성이 있는 등장성 또는 등장성에 가까운 용액을 제공하는 삼투 성분;
(2) 하부 요로 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양으로 방광 상피의 표면에 본 조성물이 남아있을 수 있도록 하는 화합물;
(3) 하부 요로관 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양의 항균제;
(4) 하부 요로관 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양의 항진균제;
(5) 하부 여로관 질환을 예방, 완화 또는 예방하기에 충분한 양의 혈관수축제;
(6) 보존제 및
(7) 소염제를 포함한다.
존재할 경우, 선택적인 삼투압 성분은 염, 예컨대 염화나트륨 또는 당, 또는 이들 성분의 두 가지 이상의 조합이다. 당은 덱스트로스와 같은 단당류, 락토스와 같은 이당류, 덱스트란 40, 덱스트란 60 또는 전분과 같은 다당류 또는 만니톨과 같은 당 알콜일 수 있다. 당업자에게는 용액 내의 모든 성분들이 용액의 삼투성에 기여할 뿐 아니라, 등장성 또는 등장에 가까운 용액을 성취하는데도 기여한다는 점이 분명할 것이며, 따라서 이들 성분의 기여에 있어서는 적절한 비율의 삼투 성분이 부가되고 고장액을 초래할 수 있는 다량의 삼투 성분이 부가되어서는 안된다는 점이 고려되어야 한다. 사실, 헤파리노이드로서 헤파린, 마취제로서 리도카인 염산염 및 버퍼로서 중탄산나트륨을 포함하는 상술한 조성물의 경우, 헤파린 나트륨과 중탄산 나트륨으로부터의 나트륨 이온, 리도카인 염산염으로부터의 염화 이온 및 중탄산 나트륨으로부터 탄산/중탄산 이온의 삼투 기여는 충분하기 때문에 부가적인 삼투 성분은 필요하지 않다.
항균제가 존재할 경우, 항균제는 술폰아미드, 페니실린, 트리메토프림 + 술파메톡사졸, 퀴놀린, 메텐아민, 니트로푸란토인, 세파로스포린, 카르바페넴, 아미노글리코시드, 테트라시클린 및 마크롤리드로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
적절한 술폰아미드는 비제한적으로, 술파닐아미드, 술파디아진, 술파메톡사졸, 술피속사졸, 술파메티졸, 술파독신 및 술파세트아미드를 포함한다.
적절한 페니실린은 비제한적으로, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 클로작실린, 디클로작실린, 암피실린, 아목실린, 바캄피실린, 카르벤니실린, 티카르실린, 메즈록실린 및 피페라실린을 포함한다.
적절한 퀴놀론은 비제한적으로, 날리딕스산, 시녹사신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오르플록사신, 사프르플록사신, 로메프록사신, 플레록사신, 페프?사신 및 암피플록사신을 포함한다. 적절한 세파로스포린은 비제한적으로, 세파로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세파드록실, 세파만돌, 세폭사틴, 세파클로르, 세푸록심, 로라카르베프, 세포니시드, 세포테탄, 세포라니드, 세포탁심, 세프포독심 프록세틸, 세프티족심, 세프트리아존, 세포페라존, 세프타지딤 및 세페핌을 포함한다. 적절한 카르베페넴은 비제한적으로, 이미페넴, 메로페넴 및 아즈트레온암을 포함한다. 적절한 아미노글리코시드는 비제한적으로 네틸마이신과 젠타마이신을 포함한다. 적절한 테트라글리신은 비제한적으로 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 데메클로시클린, 미노시클린, 독시시클린 및 클로르테트라시클린을 포함한다.
적절한 마크롤리드는 비제한적으로, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신을 포함한다.
항진균제가 사용될 경우, 항진균제는 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 미코나졸 및 플루사이토신으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
혈관 수축제가 존재할 경우, 상기 혈관 수축제는 에피네프린일 수 있다.
본 조성물이 방광 상피 표면에 남아 있을 수 있도록 하는 화합물이 존재할 경우, 상기 화합물은 전형적으로 활성화가능한 겔화제이다. 활성화가능한 겔화제는 전형적으로 열가역적 겔화제이다. 열가역적 겔화제는 플루로닉스 F127 겔, 루트롤 겔, N-이소프로필아크릴아미드, 에틸메타크릴레이트, N-아크릴옥시숙신이미드, 1-2%의 자일로글루칸 졸, 플루론과 폴리(아크릴산)의 그래프트 공중합체, 플루론-키토산 하이드로겔 및 [폴리)에틸렌 글리콜)폴리[락트산-코-글리콜산]-폴리(에틸렌글리콜)](PEG-PLGA-PEG)공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보존제가 존재할 경우, 보존제는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 또는 티메로살로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 전형적으로, 본 발명의 방법에 의해 만들어진 조성물은 제조된 후 밀봉된 단일-유닛-투여 바이알로 조제되기 때문에 보존제 성분을 필요로 하지 않는다.
항염증제가 존재할 경우, 항염증제는 스테로이드 또는 비스테로이드 항염증제일 수 있다. 적합한 스테로이드와 비스테로이드 항염증제는 이 기술 분야에 알려져 있다. 적합한 스테로이드는 비제한적으로 하이드로코르티손, 코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프로드니솔론, 트리암시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드 및 플루드로코르티손을 포함한다. 적합한 비스테로이드 항염증제는 비제한적으로 아세틸 살리실산 (아스피린), 소듐 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 술파살라진, 올살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로핀, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 로페콕시브, 세레콕시브, 에토돌락, 니메술리드, 아세클로페낙, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄, 아파존, 아라프로펜, 아자프로파존, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민, 베르모프로펜, 벤즈피페릴론, 브롬페낙, 부클록스산, 부마디존, 부티부펜, 카르프로펜, 시미콕시브, 신메타신, 신녹시캄, 클리다낙, 클로페존, 클로닉신, 클로피락, 다르부페론, 데라콕시브, 드록시캄, 엘테낙, 엔페남산, 에피리졸, 에스플루르비프로펜, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토리콕시브, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로진산, 펜클로진, 펜도살, 펜티아작, 페프라존, 필레나돌, 플로부펜, 플로리페닌, 플로술리드, 플루비친 메탄술포네이트, 플루페남산, 플루페니살, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로펜, 플루프로쿠아존, 푸로페낙, 이부페낙, 임레콕시브, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 리코펠론, 로부프로펜, 로목시캄, 로나졸락, 록사프로펜, 루마리콕시브, 마부프로펜, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 네파파낙, 니플룸산, 니트로페낙, 니트로플루르비프로펜, 니트로나프록센, 오르파녹신, 옥사세프롤, 옥신다낙, 옥스피낙, 옥시펜부타존, 파미코그렐, 파르세타살, 파레콕시브, 파르살미드, 페루비프로펜, 페메돌락, 페닐부타존, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 살리신, 살리실아미드, 살리실살리실산, 사티크렐, 수독시캄, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 타조펠론, 테부펠론, 테니답, 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸마콕시브, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페남산, 트리플루살, 트로페신, 우르솔산, 발데콕시브, 시모프로펜, 잘토프로펜, 지도메타신 및 조메피락을 포함한다.
이들 부가 성분, 즉, 삼투 성분, 조성물이 방광 상피 표면에 남아 있을 수 있도록 하는 화합물, 항균제, 항진균제, 혈관수축제, 보존제 또는 항염증제가 존재할 경우, 이들은 전형적으로 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 용액이 제조된 후에 부가된다. 이들 부가 성분의 양은, 사용될 경우, 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼의 용액이 안정하게 유지되고, 급성 작용성 마취제의 침전을 회피할 수 있고, 용액의 최종 pH가 얻어지도록 선택된다. 최종 pH는 전형적으로 상술한 바와 같이 약 6.8 내지 8.3이다. 최적 pH는 약 7.3 내지 약 7.6, 바람직하게는 약 7.5이다.
조성물의 살균이 필요한 경우, 전형적으로 여과에 의해 행해진다. 가열 살균을 포함하는 다른 살균 방법들이 이 기술 분야에 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부 요로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서,
(1) 단위 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위 또는 단위 단위 용량 당 약 4 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액 형태의 헤파리노이드를 제공하는 단계;
(2) 단위 단위 용량 당 약 5 mg 내지 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액 형태의 급성 작용성 마취제를 제공하는 단계;
(3) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 혼합물의 pH값을 버퍼에 의해 약 6.8 내지 약 8.3의 범위로 버퍼링하고, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제와 모두 혼화성이 있으며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 부가하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부 요로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 화합물의 제조 방법이고,
상기 방법은,
(1) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위의 양으로, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 양으로 고체 또는, 수용액으로 헤파리노이드를 제공하는 단계;
(2) 헤파리노이드와 이어서 부가될 급성 작용성 마취제 모두와 혼화성이 있는 버퍼에 의해 약 6.8 내지 약 8.3보다 큰 pH 값으로 헤파리노이드를 완충하는 단계;
(3) 단위 용량 당 약 5 mg 내지 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 급성 작용성 마취제를 단계 (2)의 완충된 헤파리노이드에 부가하여 헤파리노이드, 급성작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 용액을 형성하는 단계; 및
(4) 필요한 경우, 버퍼 또는 수산화나트륨을 이용하여 단계 (3)의 용액을 약 6.8 내지 약 8.3보다 큰 pH 값으로 재완충하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 더 포함한다.
적절한 또는 바람직한 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼의 예는 상술한 바와 같다. 일 바람직한 구체예에서, 헤파리노이드는 헤파린, 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 버퍼는 중탄산염 버퍼, 트리스 버퍼 또는 포스페이트 버퍼이다. 일 특정 구체예에서, 헤파리노이드는 헤파린 나트륨, 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 버퍼는 중탄산나트륨 버퍼, 트리스 버퍼 또는 포스페이트 나트륨 버퍼이다.
상술한 바와 같이, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 혼합 공정 전에 고체 (예를 들면 분말) 형태 또는 수용액 형태로 제공될 수 있따. 고체 형태와 수용액 형태의 모든 가능한 조합이 이들 공정에 대해 가능하며, (i) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 모두 고체 형태로; (ii) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 모두 액체 형태로, (iii) 고체 형태의 헤파리노이드와, 수용액 형태의 급성 작용성 마취제를, 또는 (iv) 수용액 형태의 헤파리노이드와, 고체 형태의 급성 작용성 마취제를 이용하는 것이 가능하다. 그러나, 이하에서 설명하는 바와 같이, 이용가능한 헤파리노이드와 리도카인 염산염 용액은 버퍼의 부가 시에 친화성이 없고, 또한 침전을 회피하고 리도카인을 용액으로 유지하기 위한 시도에도 불구하고 리도카인이 침전되기 때문에 상술한 공정에서 분말 헤파린과 분말 리도카인을 사용하는 것이 필요하다. 얻어진 헤파리노이드 함유 용액은 적어도 부분적으로 자유 염기로서 리도카인을 안정화시키며, 전형적으로 약 2 % 내지 약 45%의 리도카인이 자유 염기 형태로 존재한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은,
(1) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하여 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제가 최종 제품에서 보다 약간 더 높은 농도를 갖는 액체 형태를 만드는 단계와;
(2) (1)의 용액에 버퍼를 부가하여 약 7.0 내지 7.3의 pH를 형성하는 단계;
(3) 수산화나트륨을 이용하여 pH를 약 7.1 내지 약 8.3의 값으로 상승시키고, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 최종적으로 원하는 농도를 달성하기 위해 필요로 하는 물을 부가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물이다. 상기 안정한 조성물은 상술한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 전형적으로, 이 조성물에서, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 안정성은 1년 후, 18개월까지 적어도 90%이다. 바람직하게는, 이 조성물에서 급성 작용성 마취제와 헤파리노이드의 안정성은 1년 후 적어도 95%이고, 더욱 바람직하게는 이 조성물에서 급성 작용성 마취제와 헤파리노이드의 안정성은 1년 후 18개월까지 적어도 97%이다. 여기서 사용되는, 헤파리노이드 또는 급성 작용성 마취제와 관련된 "95% 안정성" 또는 "97% 안정성"의 용어는 헤파리노이드 또는 급성 작용성 마취제의 원래 농도의 95% 또는 97%가 그 원래의 물리적 상태로 조성물 내에 남아 있으며, 생체이용 가능하다는 의미로서 정의되며, 침전되거나 분해된 헤파리노이드 또는 급성 작용성 마취제는 이 정의에서 제외된다. 안정성은 최종 산물 또는 최종 산물을 함유하는 바이알이 제조되었을 때의 시간으로부터 측정되므로 정제, 여과 또는 오토클레이브 중의 사전 손실은 안정성의 비율을 결정하는데 고려되지 않는다. 전형적으로, 급성 작용성 마취제가 리도카인일 경우 약 2% 내지 약 45%의 리도카인이 자유 염기 형태로 존재한다.
본 발명에 의한 조성물에 대해 적절한 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼는 상술한 바와 같다. 본 발명에 의한 조성물에 대해 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼의 적절한 단위 용량 당의 양은 상술한 바와 같다.
조성물의 pH는 약 6.8 내지 약 8.3보다 큰 범위 내에 있다. 바람직하게 조성물의 pH 값은 약 7.2 내지 약 7.6이다. 더욱 바람직하게는 조성물의 pH값은 약 7.3 내지 7.5이다.
본 발명에 의한 바람직한 조성물은 헤파리노이드로서 헤파린을, 급성 작용성 마취제로서 리도카인을, 버퍼로서 중탄산 버퍼를 포함한다. 본 발명에 의한 특히 바람직한 조성물은 헤파리노이드로서 헤파린 나트륨, 급성 작용성 마취제로서 리도카인 염산염 및 버퍼로서 중탄산나트륨 또는 트리스 또는 인산나트륨을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 상술한 바와 같으나 부가적인 선택적 성분을 하나 이상 더 포함할 수 있다. 그와 같은 선택적 부가 성분은:
(1) 인간 세포와 혈액과 혼화 가능한 등장성 또는 등장에 가까운 용액을 제공하는 삼투 성분;
(2) 본 발명의 조성물이 하부 요로 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양으로 방광 상피에 남아 있을 수 있도록 하는 화합물;
(3) 하부 요로관 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양의 항균제;
(4) 하부 요로관 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양의 항진균제;
(5) 하부 요로관 질환을 치료, 완화 또는 예방하기에 충분한 양의 혈관수축제;
(6) 보존제; 및
(7) 항염증제를 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 여성의 세균성 방광염, 진균성/효모 방광염, 외음부 전정염, 외음부 통증, 성교통, 요도 증후군 및 자궁내막증; 남성의 전립선염 및 만성 골반통 증상; 및 방사선 유도 방광염, 화학요법 유도 방광염, 간질성 방광염 및 남성 또는 여성의 과민성 방광으로부터 선택되는 하부 요로 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위해 제제화될 수 있거나 적합하다.
여기서 사용되는, "치료, 완화 또는 예방"이라는 용어는 조성물이 투여되는 대상의 하부요로 질환에 있어서 주관적이거나 객관적인 검출 가능한 모든 개선을 나타낸다. 예를 들면 "치료, 완화 또는 예방"이라는 용어는 PORIS 척도, PUF 척도 또는 이들 척도의 임의 성분들에 의해 측정된 개선; 통증 감소; 빈뇨 감소; 뇨 절박 감소; 마약류 투여의 필요성 감소; 실금 감소; 요로 상피의 칼륨의 비정상적 투과 감소; 또는 이들 파라미터 중 하나 이상에서의 개선을 의미할 수 있다. "치료, 완화 또는 예방"이라는 용어는 근원적인 하부 요로 질환에 대한 치료를 나타내거나 의미하지는 않는다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 의한 치료적 유효량의 조성물을 필요로 하는 대상의 방광 안으로의 주입을 포함하는 하부 요로 질환의 치료, 완화 또는 예방 방법으로서, 상기 하부 요로 질환은 여성의 세균성 방광염, 진균성/효모 방광염, 외음부 전정염, 외음부 통증, 성교통, 요도 증후군 및 자궁내막증; 남성의 전립선염 및 만성 골반통 증상; 및 방사선 유도 방광염, 화학요법 유도 방광염, 간질성 방광염 및 남성 또는 여성의 과민성 방광으로부터 선택된다. 본 발명에 의한 조성물의 사용에 의해 치료되기에 적합한 특히 중요한 하부 요로 질환은 간질성 방광염이다.
헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 조성물의 주입 방법은 예를 들면, Parsons에 의한 미국 특허 제 7,414,039호에 기재되어 있으며, 그 내용 전체가 참고로서 원용된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명된다. 이들 실시예들은 설명을 위해 포함되는 것일 뿐, 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
헤파린, 리도카인 및 중탄산을 갖는 조성물
헤파린 (50,000 단위 또는 250 mg)과 리도카인 (200 mg)을 중탄산나트륨에 의해 pH 7.5로 완충하였고, 최종 부피는 15 mL였다. 12개월 및 18개월 후, 헤파린과 리도카인은 모두 95% 이상 안정하였다.
실시예 2
헤파린, 리도카인 및 포스페이트를 갖는 조성물 (예상 실시예 )
헤파린 (50,000 단위 또는 250 mg)와 리도카인 (200 mg)을 포스페이트로 pH 7.5로 완충시키고, 최종 부피는 150 mL였다. 12개월과 18개월 후, 헤파린과 리도카인은 모두 95% 이상 안정될 것으로 예상되었다.
실시예 3
헤파린, 리도카인 및 포스페이트를 갖는 조성물의 안정도와 흡수
헤파린, 리도카인 및 포스페이트를 갖는 조성물의 리도카인 단독에 대한 흡수와 안정성을 평가하기 위한 임상 시험이 행해졌다. 혈청 리도카인 레벨 연구를 위해, 헤파린과 리도카인 용액 25mL는 33mg의 리도카인 염산염과 50,000 단위의 헤파린을 함유하며, 포스페이트에 의해 약 7.1 내지 7.2의 pH로 완충되고, 스페셜티 컴파운딩 파마시로부터 입수하였다. 리도카인의 경우, 25 mL의 용액을 리도카인 염산염을 이용하여 만들어졌으며, 333 mg의 리도카인 염산염을 함유하고, pH는 약 6.3 였다 (버퍼 부가 없음). 이들 제품을 간질성 방광염 환자의 방광 안으로 주입시키고, 45분 후 혈액을 취하여 혈청 리도카인 수준을 측정하였다. 리도카인 수준은 HPLC에 의해 측정되었다.
리도카인과 비교하여, 헤파리-리도카인을 투여받은 환자의 혈청 리도카인에 대한 결과는 표 1에 제시된다. 리도카인은 두 가지 약물이 같이 사용된 경우 유의하게 더 많이 흡수되었다 (2.25배). 결론은 헤파린은 리도카인의 안정화를 돕고 그 침전을 방지하여 이것은 리도카인 혈청 수준에서 2 배 이상의 증가를 가능하게 한다는 것이었다. 또한, 리도카인만의 용액은 리도카인의 침전에 의해 불안정하였다.
Figure pct00001
표 1에서, p값은 Student의 t 테스트를 이용하여 계산되었다. 표에서 알 수 있는 바와 같이, 헤파린과 리도카인 용액은 리도카인 단독 용액에 비교하여 유의하게 개선된 리도카인 흡수를 나타냈다.
상기 데이터는 헤파린, 리도카인 및 포스페이트 버퍼를 함유하는 제품이 리도카인 단독인 경우에 비해 개선된 흡수를 나타낸다는 것을 명확하게 제시한다. 이는 또한 상기 제품은 용액이 알칼리화되었을 때 리도카인 단독인 경우와 비교하여 침전되지 않는다는 것 역시 보여준다. 상기 데이터는 헤파린이 리도카인의 안정화를 돕고, 방광벽으로의 리도카인의 흡수는 2배 이상 증가된다는 본 발명자의 개념을 지지한다.
발명의 효과
본 발명은 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부 요로 질환의 치료를 위한 개선된 조성물을 제공한다. 전형적으로 헤파리노이드는 헤파린이고 급성작용성 마취제는 리도카인이다. 전형적으로 버퍼는 포스페이트 버퍼, 트리스 버퍼 또는 중탄산나트륨이다.
본 발명의 방법에 의해 만들어진 조성물은 12개월 이상 안정하며, 급성 작용성 마취제의 침전이 일어나지 않는다.
따라서, 이들은 효능을 유지하며, 급성 작용성 마취제는 생체 이용가능성을 유지하고, 종래 이용가능한 조성물에 비해 개선을 나타낸다. 이 조성물의 주요한 장점은 고도로 술폰화된 GAG 화합물을 이용하여 리도카인의 활성 자유 염기로의 알칼리화를 초래하는 높은 pH에서 용액 내의 리도카인을 용액 형태로 안정화시키는 것이다. 더욱이 헤파리노이드는 조성물 내에서 리도카인과 같은 급성 작용성 마취제를 안정화시키고, 리도카인과 같은 급성 작용성 마취제의 요로 상피에 의한 흡수를 촉진한다는 것이 예상치 못하게 밝혀졌다.
본 발명에 의한 조성물은 의약 용도로 사용되기 위한 조성물, 구체적으로 하부 요로 질환과 증상을 치료하기 위한 조성물로서의 산업적 이용가능성을 갖는다. 본 발명에 의한 방법은 하부 요로 질환과 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 대해 산업적 이용가능성을 가진다.
수치의 범위에 대해, 본 발명은 맥락상 명확하게 달리 지시하지 않는다면, 상한과 하한의 범위 사이에서 적어도 하한 단위의 10분의 1까지 사이의 각각의 중간값을 포함한다. 또한, 본 발명은 언급된 범위에서 명시적으로 배제되지 않는다면 범위의 상한과 하한 중 한 또는 모두를 포함하는 달리 언급된 중간값과 범위를 포함한다.
달리 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 통상 이해되는 것이다. 이 기술 분야의 당업자는 또한 여기에 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법과 재료들이 본 발명을 실시하거나 시험하는데 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
여기서 검토된 문헌과 특허들은 본 출원의 출원일 전에 공개된 것만이 제시되었다. 본 발명이 이전 발명으로 인해 그와 같은 문헌들보다 선행할 자격을 갖지 않았다는 것으로 인정하는 것으로 간주될 수 있는 것은 아니다. 또한, 제공된 문헌의 날짜는 개별 확인될 필요가 있을 수 있는 실제 공개일과는 상이할 수도 있다.
인용된 모든 문헌은 그 전체 내용이 참고로서 여기에 원용되며, 공개된 모든 특허, 특허출원 및 인용 문헌이 포함되고, 그 공개 문서 내에 원용된 문서까지 포함한다. 그러나, 여기에 원용된 문헌이 공개하는 정보로서 참조되는 정도로, 본 출원인이 본 출원의 출원일 후에 공개된 그와 같은 정보가 선행 기술에 해당한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
이 명세서와 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태들은 복수 형태를 포함한다. 예를 들면, "하나", "하나의", "상기"와 같은 용어들은 내용 상 명시적으로 다르게 지시하지 않는다면 복수 형태를 포함한다. 또한, 일련의 구성 요소 앞의 "적어도"라는 용어는 일련의 모든 구성 요소를 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다. 여기서 예시적으로 설명된 본 발명은 여기에 명시적으로 기재되지 않은 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없이 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, "포함하는," "포함하여 이루어지는," "함유하는,"의 용어들은 넓게 그리고 제한 없이 해석되어야 한다. 또한 여기서 사용된 용어와 표현들은 설명을 위한 용어로서 사용된 것이며 한정을 위한 것이 아니고, 그와 같은 용어와 표현의 사용이 이하에 제시되고 설명되는 균등물 또는 그 부분을 배제하기 위한 의도는 아니다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것 역시 인식되어야 한다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예와 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 여기에 개시된 본 발명의 변형과 수정이 당업자에 의해 취해질 수 있고, 그와 같은 변형과 수정은 여기에 개시된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명은 여기서 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반적인 공개 범위 내에 해당하는 좁은 종류 및 세부 그룹은 각각 본 발명의 범위를 형성한다. 이는 삭제된 물질이 그 안에 명시적으로 기재되어 있는지 여부에 관계없이 속 개념으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적인 제한을 갖는 본 발명의 각각의 일반적인 설명을 포함한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹을 이용하여 기재되어 있지만, 본 발명의 분야에서 숙련된 당업자는 본 발명의 마쿠쉬 그룹의 모든 각각의 구성 또는 구성의 세부 그룹의 측면에서 본 발명의 기재된 것임을 인식할 것이다. 또한 상기 설명은 예시적으로 의도된 것이며 제한적이지 않다는 것이 이해되어야 한다. 다수의 구체예는 상기 설명을 검토할 때 당업자에게 명확할 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명과 관련하여 결정되지는 않으며, 대신 청구항에서 지칭하는 등가물의 전체 범위와 함께 청구항과 관련된 것으로 이해될 것이다. 당업자는 단지 반복적인 실험을 통해 기재된 본 발명의 구체적인 실시 형태의 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그와 같은 등가물들은 이하의 청구항에 의해 본 발명에 포함되도록 의도된다.

Claims (147)

  1. 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부요로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
    (a) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위의 양으로, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 양으로, 고체 또는 수용액으로서 헤파리노이드를 공급하는 단계;
    (b) 단위 용량 당 약 5mg 내지 약 1000 mg의 양으로, 고체 또는 수용액으로서 급성 작용성 마취제를 제공하는 단계;
    (c) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)의 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 혼합물을 버퍼에 의해 약 6.8 내지 약 8.3보다 큰 pH값으로 완충하는 단계 및 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 모두와 혼화성이 있는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 부가로 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 pH값은 약 7.2 내지 약 7.6 인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 pH값은 약 7.3 내지 약 7.5인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 히알루로난 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린 및 펜토산설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 헤파린은 헤파린 나트륨인 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 헤파린은 약 8,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 헤파린은 2,000 내지 약 8,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 펜토산폴리설페이트 나트륨인 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 플레카이니드, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 다이클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로로자일레놀, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 로도카인 및 약학적으로 수용가능한 유도체 및 그 생동등체 (bioisostere), 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인, 부피바카인, 벤조카인, 테트라카인, 에티도카인, 플레카이니드, 프릴로카인 및 디부카인 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 리도카인은 리도카인 염산염인 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼, 중탄산염 버퍼, 트리스 (트리스 (하이드록시메틸)아미노메탄) 버퍼, MOPS 버퍼 (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄술폰산) 버퍼, ACES(2-[2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산) 버퍼, ADA(N-2-아세트아미도)2-이미노디아세트산) 버퍼, AMPSO(3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판술폰산) 버퍼, BES(N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 버퍼, 비신 (N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신)버퍼, 비스-트리스(비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 버퍼, CAPS(3-(시클로헥실아미노)-1-프로판술폰산) 버퍼, CAPSO(3-(시클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판술폰산) 버퍼, CHES(2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 버퍼, DIPSO(3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, HEPPS(N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰산) 버퍼, HEPPSO(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산) 버퍼, 트리에탄올아민 버퍼, 이미다졸 버퍼, 글리신 버퍼, 에탄올아민 버퍼, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판술폰산)버퍼, PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)버퍼, POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판술폰산 버퍼), TAPS (N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산)버퍼, TAPSO(3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, TES (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산) 버퍼, 트리신(N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 버퍼), 2-아미노-2-메틸-1, 3-프로판디올 버퍼, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼, 포스페이트 버퍼, 트리스 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 버퍼는 트리스 버퍼인 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 방법은, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 완충 조성물의 제조에 이어서 (i) 삼투 성분; (ii) 상기 조성물이 방광 상피 표면에 남아있을 수 있도록 하는 화합물; (iii) 항균제; (iv) 항진균제; (v) 혈관수축제; (vi) 보존제; 및 (vii) 항염증제 중 하나 이상을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 고체 형태로 제공되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 분말 형태로 제공되는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 액체 형태로 제공되는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 고체 형태이고, 급성 작용성 마취제는 액체 형태로 제공되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 분말 형태로 제공되는 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 액체 형태이고, 급성 작용성 마취제는 고체 형태로 제공되는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 분말 형태로 제공되는 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 급성 작용성 마취제는 리도카인, 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 방법
  29. 제1항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 급성 작용성 마취제는 리도카인이고, 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 방법.
  30. 제7항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 1000 단위 내지 약 250,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg인 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 40,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 200 mg인 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 50,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 250 mg인 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 60,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 300 mg인 것인 방법.
  34. 제14항에 있어서, 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 400 mg의 리도카인인 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 200 mg의 리도카인인 것인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 상기 방법은 약 2% 내지 약 45%의 급성 작용 마취제가 자유 염기 형태인 용액을 얻게 되는 것인 방법.
  37. 제13항에 있어서, 상기 방법은 약 2% 내지 약 45%의 리도카인이 자유 염기 형태인 용액을 얻게 되는 것인 방법.
  38. 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부요로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
    (a) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 헤파리노이드를 제공하는 단계;
    (b) 헤파리노이드와, 이어서 부가될 급성 작용성 마취제 모두와 친화성이 있는 버퍼에 의해 헤파리노이드의 pH를 약 6.8 내지 약 8.3 보다 큰 값으로 완충하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 완충된 헤파리노이드에 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로 급성 작용성 마취제를 부가하여 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 용액을 형성하는 단계; 및
    (d) 필요한 경우, 단계 (c)의 용액을 약 6.8 내지 약 8.3의 pH 값으로 재완충하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 pH값은 약 7.2 내지 약 7.6인 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 pH값은 약 7.3 내지 약 7.5인 것인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파리, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 히알루로난 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린인 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 헤파린은 헤파린 나트륨인 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 헤파린은 약 8,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 헤파린은 약 2,000 달톤 내지 약 8,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  47. 제42항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 펜토산폴리설페이트 나트륨인 것인 방법.
  48. 제38항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 플레카이니드, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 다이클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로로자일레놀, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 로도카인 및 약학적으로 수용가능한 유도체 및 그 생동등체 (bioisostere), 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인, 부피바카인, 벤조카인, 테트라카인, 에티도카인, 플레카이니드, 프릴로카인 및 디부카인 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인인 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 리도카인은 리도카인 염산염인 것인 방법.
  52. 제38항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼, 중탄산염 버퍼, 트리스 (트리스 (하이드록시메틸)아미노메탄) 버퍼, MOPS 버퍼 (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄술폰산) 버퍼, ACES(2-[2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산) 버퍼, ADA(N-2-아세트아미도)2-이미노디아세트산) 버퍼, AMPSO(3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판술폰산) 버퍼, BES(N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 버퍼, 비신 (N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신)버퍼, 비스-트리스(비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 버퍼, CAPS(3-(시클로헥실아미노)-1-프로판술폰산) 버퍼, CAPSO(3-(시클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판술폰산) 버퍼, CHES(2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 버퍼, DIPSO(3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, HEPPS(N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰산) 버퍼, HEPPSO(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산) 버퍼, 트리에탄올아민 버퍼, 이미다졸 버퍼, 글리신 버퍼, 에탄올아민 버퍼, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판술폰산)버퍼, PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)버퍼, POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판술폰산 버퍼), TAPS (N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산)버퍼, TAPSO(3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, TES (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산) 버퍼, 트리신(N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 버퍼), 2-아미노-2-메틸-1, 3-프로판디올 버퍼, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼, 포스페이트 버퍼, 트리스 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 버퍼는 트리스 버퍼인 것인 방법.
  57. 제38항에 있어서, 상기 방법은, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 완충 조성물의 제조에 이어서 (i) 삼투 성분; (ii) 상기 조성물이 방광 상피 표면에 남아있을 수 있도록 하는 화합물; (iii) 항균제; (iv) 항진균제; (v) 혈관수축제; (vi) 보존제; 및 (vii) 항염증제 중 하나 이상을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  58. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 고체 형태로 제공되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 분말 형태로 제공되는 것인 방법.
  60. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 모두 액체 형태로 제공되는 것인 방법.
  61. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 고체 형태로 제공되고, 급성 작용성 마취제는 액체 형태로 제공되는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 분말 형태로 제공되는 것인 방법.
  63. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 액체 형태로 제공되고, 급성 작용성 마취제는 고체 형태로 제공되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 분말 형태로 제공되는 것인 방법.
  65. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 방법.
  66. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고, 상기 버퍼는 트리스 버퍼인 것인 방법.
  67. 제38항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 방법.
  68. 제43항에 있어서, 조성물 내에서 상기 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 1000 단위 내지 약 250,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg인 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 조성물 내에서 상기 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 40,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 200 mg인 것인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 조성물 내에서 상기 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 50,000 단위, 또는 조성물의 단위 용량 당 약 250 mg 인 것인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 조성물 내에서 상기 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 60,000 단위 또는 조성물의 단위 용량 당 약 300 mg 인 것인 방법.
  72. 제51항에 있어서, 상기 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 400 mg의 리도카인인 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 200 mg의 리도카인인 것인 방법.
  74. 제38항에 있어서, 상기 방법은 약 2% 내지 약 45%의 급성 작용성 마취제가 자유 염기 형태인 용액을 얻게 되는 것인 방법.
  75. 제50항에 있어서, 상기 방법은 약 2% 내지 약 45%의 리도카인이 자유 염기 형태인 용액을 얻게 되는 것인 방법.
  76. 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 하부 요로 질환 또는 증상의 치료에 유용한 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
    (a) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 혼합하여 액체 형태를 만드는 단계로서 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 최종 제품에서보다 약간 더 진한 농도인 것인 단계;
    (b) (a)의 용액에서 약 7.0의 pH를 얻기 위해 버퍼를 부가하는 단계;
    (c) 수산화나트륨을 이용하여 pH 값을 약 7.1 내지 약 8.3으로 상승시키고, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 최종적으로 원하는 농도를 얻기 위해 필요한 물을 부가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 단계 (c)에서 얻은 pH는 약 7.5인 것인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파리, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 히알루로난 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린인 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 헤파린은 헤파린 나트륨인 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 상기 헤파린은 약 8,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  83. 제80항에 있어서, 상기 헤파린은 2,000 달톤 내지 약 8,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 방법.
  84. 제79항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 펜토산폴리설페이트 나트륨인 것인 방법.
  85. 제76항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는, 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 플레카이니드, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 다이클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로로자일레놀, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 로도카인 및 약학적으로 수용가능한 유도체 및 그 생동등체 (bioisostere), 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인, 부피바카인, 벤조카인, 테트라카인, 에티도카인, 플레카이니드, 프릴로카인 및 디부카인 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인인 것인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 리도카인은 리도카인 염산염인 것인 방법.
  89. 제76항에 있어서, 상기 버퍼는, 포스페이트 버퍼, 중탄산염 버퍼, 트리스 (트리스 (하이드록시메틸)아미노메탄) 버퍼, MOPS 버퍼 (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄술폰산) 버퍼, ACES(2-[2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산) 버퍼, ADA(N-2-아세트아미도)2-이미노디아세트산) 버퍼, AMPSO(3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판술폰산) 버퍼, BES(N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 버퍼, 비신 (N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신)버퍼, 비스-트리스(비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 버퍼, CAPS(3-(시클로헥실아미노)-1-프로판술폰산) 버퍼, CAPSO(3-(시클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판술폰산) 버퍼, CHES(2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 버퍼, DIPSO(3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, HEPPS(N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰산) 버퍼, HEPPSO(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산) 버퍼, 트리에탄올아민 버퍼, 이미다졸 버퍼, 글리신 버퍼, 에탄올아민 버퍼, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판술폰산)버퍼, PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)버퍼, POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판술폰산 버퍼), TAPS (N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산)버퍼, TAPSO(3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, TES (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산) 버퍼, 트리신(N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 버퍼), 2-아미노-2-메틸-1, 3-프로판디올 버퍼, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼, 포스페이트 버퍼, 트리스 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산나트륨인 것인 방법.
  93. 제90항에 있어서, 상기 버퍼는 트리스 버퍼인 것인 방법.
  94. 제90항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 방법.
  95. 제76항에 있어서, 상기 방법은, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 완충 조성물의 제조에 이어서 (i) 삼투 성분; (ii) 상기 조성물이 방광 상피 표면에 남아있을 수 있도록 하는 화합물; (iii) 항균제; (iv) 항진균제; (v) 혈관수축제; (vi) 보존제; 및 (vii) 항염증제 중 하나 이상을 부가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  96. 제76항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 방법.
  97. 제76항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 버퍼는 트리스 버퍼인 것인 방법.
  98. 제76항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 방법.
  99. 제80항에 있어서, 상기 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 1000 단위 내지 약 250,000 단위, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg 인 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 40,000 단위 또는 단위 용량 당 약 200 mg인 것인 방법.
  101. 제99항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 50,000 단위 또는 단위 용량 당 약 250 mg인 것인 방법.
  102. 제93항에 있어서, 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 60,000 단위 또는 단위 용량 당 약 300 mg인 것인 방법.
  103. 제87항에 있어서, 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 400 mg인 것인 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 200 mg인 것인 방법.
  105. 제76항에 있어서, 상기 방법은 약 2% 내지 약 45%의 급성 작용성 마취제가 자유 염기 형태인 용액을 얻게 되는 것인 방법.
  106. 제87항에 있어서, 상기 방법은 약 2% 내지 약 45%의 리도카인이 자유 염기 형태인 용액을 얻게 되는 것인 방법.
  107. 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 안정한 조성물.
  108. 제99항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 안정성은 1년 후, 최대 18개월까지 적어도 90%인 것인 방법.
  109. 제108항에 있어서, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 안정성은 1년 후, 최대 18개월까지 적어도 95%인 것인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 안정성은 1년 후, 최대 18개월까지 적어도 97%인 것인 방법.
  111. 제107항에 있어서, 상기 조성물은 약 2% 내지 약 45%의 급성 작용성 마취제가 자유 염기 형태인 용액인 것인 조성물.
  112. 제107항에 있어서, 상기 조성물은,
    (a) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위의 양으로, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 헤파리노이드를 제공하는 단계;
    (b) 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로서 급성 작용성 마취제를 제공하는 단계;
    (c) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 조합하는 단계; 및
    (d) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제 모두와 혼화성이 있는 버퍼에 의해 단계 (c)의 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 조합물을 약 6.8 내지 약 8.3보다 큰 pH 값으로 완충하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 조성물.
  113. 제107항에 있어서, 상기 조성물은,
    (a) 단위 용량 당 약 100 단위 내지 약 250,000 단위, 또는 단위 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로 헤파리노이드를 제공하는 단계;
    (b) 헤파리노이드와, 이어서 부가될 급성 작용성 마취제 모두와 친화성이 있는 버퍼에 의해 헤파리노이드의 pH를 약 6.8 내지 약 8.3 보다 큰 값으로 완충하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 완충된 헤파리노이드에 단위 용량 당 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 고체 또는 수용액으로 급성 작용성 마취제를 부가하여 헤파리노이드, 급성 작용성 마취제 및 버퍼를 포함하는 용액을 형성하는 단계; 및
    (d) 필요한 경우, 단계 (c)의 용액을 약 6.8 내지 약 8.3의 pH 값으로 재완충하여 안정한 용액을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 만들어지는 것인 조성물.
  114. 제107항에 있어서, 상기 조성물은,
    (a) 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제를 혼합하여 액체 형태를 만드는 단계로서 상기 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제는 최종 제품에서보다 약간 더 진한 농도인 것인 단계;
    (b) (a)의 용액에서 약 7.0의 pH를 얻기 위해 버퍼를 부가하는 단계;
    (c) 수산화나트륨을 이용하여 pH 값을 약 7.1 내지 약 8.3으로 상승시키고, 헤파리노이드와 급성 작용성 마취제의 최종적으로 원하는 농도를 얻기 위해 필요한 물을 부가하는 단계를 포함하는 방법에 의해 만들어지는 것인 조성물.
  115. 제107항에 있어서, 상기 pH값은 약 7.2 내지 약 7.6인 것인 조성물.
  116. 제115항에 있어서, 상기 pH값은 약 7.3 내지 약 7.5인 것인 조성물.
  117. 제107항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 헤파란 설페이트, 히알루론산, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 히알루로난 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  118. 제117항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린 및 펜토산폴리설페이트 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  119. 제118항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린 것인 조성물.
  120. 제120항에 있어서, 상기 헤파린은 헤파린 나트륨인 것인 조성물.
  121. 제119항에 있어서, 상기 헤파린은 약 8,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  122. 제119항에 있어서, 상기 헤파린은 약 2,000 달톤 내지 약 8,000 달톤의 분자량을 갖는 것인 조성물.
  123. 제118항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 펜토산폴리설페이트 나트륨인 것인 조성물.
  124. 제107항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 부피바카인, 코카인, 에티도카인, 플레카이니드, 메피바카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 클로로프로카인, 옥시프로카인, 프로파라카인, 로피바카인, 다이클로닌, 디부카인, 프로폭시카인, 클로로자일레놀, 덱시바카인, 디아모카인, 헥실카인, 레보부피바카인, 프로폭시카인, 피로카인, 리소카인, 로도카인 및 약학적으로 수용가능한 유도체 및 그 생동등체 (bioisostere), 그리고 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  125. 제124항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인, 부피바카인, 벤조카인, 테트라카인, 에티도카인, 플레카이니드, 프릴로카인 및 디부카인 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  126. 제125항에 있어서, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인인 것인 조성물.
  127. 제126항에 있어서, 상기 리도카인은 리도카인 염산염인 것인 조성물.
  128. 제107항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼, 중탄산염 버퍼, 트리스 (트리스 (하이드록시메틸)아미노메탄) 버퍼, MOPS 버퍼 (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N-(2-에탄술폰산) 버퍼, ACES(2-[2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산) 버퍼, ADA(N-2-아세트아미도)2-이미노디아세트산) 버퍼, AMPSO(3-[(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)아미노]-2-프로판술폰산) 버퍼, BES(N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 버퍼, 비신 (N,N-비스(2-하이드록시에틸글리신)버퍼, 비스-트리스(비스-(2-하이드록시에틸)이미노-트리스(하이드록시메틸)메탄 버퍼, CAPS(3-(시클로헥실아미노)-1-프로판술폰산) 버퍼, CAPSO(3-(시클로헥실아미노)-2-하이드록시-1-프로판술폰산) 버퍼, CHES(2-(N-시클로헥실아미노)에탄술폰산) 버퍼, DIPSO(3-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, HEPPS(N-(2-하이드록시에틸피페라진)-N'-(3-프로판술폰산) 버퍼, HEPPSO(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-하이드록시프로판술폰산) 버퍼, MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산) 버퍼, 트리에탄올아민 버퍼, 이미다졸 버퍼, 글리신 버퍼, 에탄올아민 버퍼, MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판술폰산)버퍼, PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)버퍼, POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-하이드록시프로판술폰산 버퍼), TAPS (N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산)버퍼, TAPSO(3-[N-트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시-프로판술폰산) 버퍼, TES (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산) 버퍼, 트리신(N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신 버퍼), 2-아미노-2-메틸-1, 3-프로판디올 버퍼, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  129. 제128항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼, 포스페이트 버퍼, 트리스 버퍼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 조성물.
  131. 제130항에 있어서, 상기 버퍼는 중탄산나트륨인 것인 조성물.
  132. 제129항에 있어서, 상기 버퍼는 트리스 버퍼인 것인 조성물.
  133. 제129항에 있어서, 상기 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 조성물.
  134. 제107항에 있어서, 상기 조성물은, (i) 삼투 성분; (ii) 상기 조성물이 방광 상피 표면에 남아있을 수 있도록 하는 화합물; (iii) 항균제; (iv) 항진균제; (v) 혈관수축제; (vi) 보존제; 및 (vii) 항염증제 중 하나 이상을 더 포함하는 것인 조성물.
  135. 제107항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린이고, 상기 급성 작용성 마취제는 리도카인이고, 상기 버퍼는 중탄산염 버퍼인 것인 조성물.
  136. 제107항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린 나트륨, 급성 작용성 마취제는 리도카인 염산염이고 버퍼는 중탄산나트륨인 것인 조성물.
  137. 제107항에 있어서, 상기 헤파리노이드는 헤파린, 급성 작용성 마취제는 리도카인이고 버퍼는 포스페이트 버퍼인 것인 조성물.
  138. 제118항에 있어서, 상기 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 1000 단위 내지 약 250,000 단위, 또는 단위 용량당 약 0.5 mg 내지 약 1250 mg의 헤파린인 것인 조성물.
  139. 제138항에 있어서, 상기 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 40,000 단위 또는 단위 용량 당 약 200 mg의 헤파린인 것인 조성물.
  140. 제138항에 있어서, 상기 조성물 내에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 50,000 단위 또는 단위 용량 당 약 250 mg의 헤파린인 것인 조성물.
  141. 제127항에 있어서,상기 조성물에서 헤파린의 양은 조성물의 단위 용량 당 약 60,000 단위 또는 단위 용량 당 약 300 mg의 헤파린인 것인 조성물.
  142. 제126항에 있어서, 상기 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 10 mg 내지 약 400 mg의 리도카인인 것인 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 상기 리도카인의 양은 단위 용량 당 약 200 mg의 리도카인인 것인 조성물.
  144. 제107항에 있어서, 상기 조성물은, 여성의 세균성 방광염, 진균성/효모 방광염, 외음부 전정염, 외음부 통증, 성교통, 요도증후군 및 자궁내막증; 남성의 전립선염 및 만성 골방 통증상; 방사선 유도 방광염, 화학요법 유도 방광염, 간질성 방광염 및 남성 또는 여성의 과민성 방광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하부 요로 질환의 치료, 완화 또는 예방을 위해 제제화되는 것인 조성물.
  145. 제144항에 있어서, 상기 조성물은 간질성 방광염의 치료, 완화 또는 예방을 위해 제제화되는 것인 조성물.
  146. 제107항의 조성물의 치료적으로 유효한 양을 그것을 필요로 하는 대상의 방광 안으로 주입시키는 것을 포함하는 하부 요로 질환의 치료, 완화 또는 예방 방법으로서, 상기 하부 요로 질환은 여성의 세균성 방광염, 진균성/효모 방광염, 외음부 전정염, 외음부 통증, 성교통, 요도증후군 및 자궁내막증; 남성의 전립선염 및 만성 골방 통증상; 방사선 유도 방광염, 화학요법 유도 방광염, 간질성 방광염 및 남성 또는 여성의 과민성 방광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  147. 제146항에 있어서, 상기 하부 요로 질환은 간질성 방광염인 것인 방법.
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