TWI727770B - 用於預防反覆性泌尿道感染的藥物組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，包括用於口服戊聚醣多硫酸鈉的一有效劑量，其中用於口服戊聚醣多硫酸鈉的所述有效劑量為1-5毫克/公斤/日。
Description
本發明與一種用於預防反覆性泌尿道感染的藥物組合物有關。
下泌尿道感染是由於在下泌尿道中的正常菌群被泌尿道致病性細菌替換，在女性中為常見的感染性疾病。一般會以抗生素治療下泌尿道感染，且在臨床上完全康復後，大約20%至30%先前曾經歷下泌尿道感染的女性可能會在一年內復發泌尿道感染。上述情況可被定義為反覆性泌尿道感染(recurrent urinary tractinfection；rUTI)。所述泌尿道致病性細菌是源自於泌尿道外組織，或持續存在於膀胱上皮中。
目前用於反覆性泌尿道感染的預防措施可包括抗生素性和非抗生素性預防措施。長期服用低劑量抗生素已被證明可有效地預防反覆性泌尿道感染。然而，服用低劑量抗生素後，在下泌尿道中的所述泌尿道致病性細菌可能會因此發展出抗藥性。非抗生素性預防措施可包括膀胱灌注(intravesical instillation)玻尿酸(hyaluronic acid)、陰道灌注雌激素，以及補充蔓越莓、維他命C或甘露糖(D-mannose)。
在前述列出的非抗生素性預防措施中，臨床上唯一被證實有效的
反覆性泌尿道感染預防措施為膀胱灌注玻尿酸。然而，膀胱灌注為一複雜的程序，且僅能由醫師執行。
因此，本發明的目的之一為提供一種可靠且方便的反覆性泌尿道感染預防措施。
本發明的目的之一為提供用於預防反覆性泌尿道感染的一藥物組合物的一有效劑量。
本發明的目的之一為提供用於預防反覆性泌尿道感染的口服戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)的一有效劑量。
本發明的目的之一為提供一種戊聚醣多硫酸鈉用於製備預防反覆性泌尿道感染之藥物的用途，包括用於口服戊聚醣多硫酸鈉的一有效劑量。
本發明提供了一種戊聚醣多硫酸鈉用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，包括用於口服戊聚醣多硫酸鈉的一有效劑量，其中用於口服戊聚醣多硫酸鈉的所述有效劑量為1-5毫克/公斤/日。
根據本發明的一實施例，所述用於口服戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量在人類個體中為1.67-3.4毫克/公斤/日。
根據本發明的一實施例，所述用於口服戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量在人類個體中為1-1.67毫克/公斤/日。
根據本發明的一實施例，所述用於口服戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量在人類個體中為1.25-1.42毫克/公斤/日。
根據本發明的一實施例，所述用於口服戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量在人類個體中為1-1.25毫克/公斤/日。
本發明提供了一種在人類個體中預防反覆性泌尿道感染的方法，其包括以下步驟：使所述人類個體口服一有效劑量的戊聚醣多硫酸鈉，其中所述人類個體中的有效劑量為1-5毫克/公斤/日。
以下圖式描繪了本發明的一種或多種實施例，且和以下之敘述配合以解釋本發明的原理。其中相同的標號在所有圖式中是用來表示一實施例中相同或相似的元件：圖1為符合本發明的一實施例中，戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)的一化學結構。
圖2為符合本發明的一實施例中，對大鼠進行口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的一實驗流程圖。
圖3為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的一控制組、一泌尿道感染動物模式組(UTI model)和一戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組尿液細菌計數的一直方圖。
圖4為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組週邊血白血球計數的一直方圖。
圖5為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組週邊血紅血球計數的一直方圖。
圖6為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組週邊血中IL-1β數量級的一直方圖。
圖7為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組週邊血中TNF-α數量級的一直方圖。
圖8A-8C為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的膀胱之H/E染色結果。
圖9為符合本發明的一實施例中，對人類受試者進行戊聚醣多硫酸鈉口服試驗的一Kaplan-Meier生存曲線。
圖10為符合本發明的一實施例中，在一大鼠戊聚醣多硫酸鈉劑量口服實驗的一控制組、一正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組、一降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組以及一泌尿道感染動物模式組之間，比較各組尿液細菌計數的一直方圖。
圖11為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠戊聚醣多硫酸鈉劑量口服實驗的所述控制組、所述正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組、所述降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組以及所述泌尿道感染動物模式組之間，比較各組週邊血白血球計數的一直方圖。
根據本技術領域中的習慣做法，所述各種特徵並不會依尺度繪製，而是依強調與本發明相關之特徵的方式繪製。在圖式和敘述文字中，相同的標號代表相似的元件。
以下將參照繪示本發明不同實施例的圖式更全面地說明本發明。本發明可能會以不同方式實施，且不應當被解釋為僅被此處的實施例限制。相反地，提供這些實施例使本發明內容更全面且清晰，且能夠讓本技術領域中具有通常技藝之人得知本發明之範疇。相同的標號代表相似的元件。
此處所使用的詞彙僅為了描述特定實施例，且並非旨在限制本發明範疇。在此，除非前後文另有所指，單數詞彙「一」以及「所述」也旨在包括複數型態。可以瞭解到的是，此處使用的「包括」或「有」一詞是指特定特徵、區域、整數、步驟、動作、元件和/或組件的出現，但不排除在其中出現或額外添加一個或多個特徵、區域、整數、步驟、動作、元件和/或組。
可以瞭解到的是，「和/或」以及「至少一」一詞係包括了任何和所有列出的一個或多個元件之組合。同時，雖然本發明中會出現「第一」、「第二」和「第三」一類的術語用來描述各種元件、組件、區域、部件和/或段落，這些元件、組件、區域、部件和/或段落也不應被此類詞彙所限制。這些詞彙僅用於區別一元件和另一元件、一組件和另一組件、一區域和另一區域、一部件和另一部件或一段落和另一段落。因此，以不偏離本發明的教示做為前提，以下所述的一第一元件、第一組件、第一區域、第一部件或第一段落也可被命名為第二元件、第二組件、第二區域、第二層或第二段落。
如此處所述，「戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)」一詞指的是一種半合成、類肝素且由碳水化合物衍生的巨型分子，其分子量為4000-6000道爾頓(Dalton)。戊聚醣多硫酸鈉是一種白色、無味且輕微吸濕的粉末，在pH值為6的水中，溶解度最高可到50%。圖1為根據本發明的一實施例，戊聚醣多硫酸鈉的一化學結構。戊聚醣多硫酸鈉的所述化學結構為(C5H6Na2O10S2)n，且圖1中的R為SO3Na。戊聚醣多硫酸鈉也是一市面上已販售藥物：Urosan®的活性藥物成分(API)。
服用戊聚醣多硫酸鈉已被核准作為間質性膀胱炎(internal cystitis；IC)或稱為膀胱疼痛症候群(painful bladder syndrome；PBS)的治療方式，因為戊聚醣多硫酸鈉的化學結構和性質類似於膀胱壁的醣胺聚醣(glycosaminoglycan)層。所述膀胱壁上的醣胺聚醣層包括玻尿酸(hyaluronic acid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、硫酸角質素(keratan sulfate)和硫酸肝素(heparin sulfate)。所述膀胱壁上的醣胺聚醣層為表皮細胞的一保護層，且能預防尿道致病性病菌黏附到所述膀胱壁上，因此避免了膀胱的進一步細菌感染。戊聚醣多硫酸鈉結構上和硫酸肝素相似，而硫酸肝素為醣胺聚醣的一種且為一抗凝血劑。由於其與醣胺聚醣相似，當被排泄到尿液中時，戊聚醣多硫酸鈉能作為膀胱壁的一保護塗層，因此避免尿道致病性病菌黏附到所述膀胱壁上。幾個常見的戊聚醣多硫酸鈉副作用包括：噁心、腹瀉、不消化、頭痛、紅疹、消化不良、下腹部疼痛、肝功能異常、頭暈和直腸出血。
如此處所述，「預防」一詞包括了個體在暴露於病原體前或個體在發生所述疾病或異常的一種或多種症狀前的疾病預防措施。此處所提供的預防方法包括使一個體在一指定時間中口服一有效劑量的戊聚醣多硫酸鈉。適合
的個體包括易受此處所述之疾病影響的人類個體，或在暴露於此處所述之疾病的病原體前的動物模型。
如此處所述，「有效劑量」指的是為了達成所需治療或預防成效，於必需之治療時間中有療效之劑量，例如抑制或預防一特定組織或器官的細菌感染。一戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量可能會因個體的年齡、性別、體重和/或體面積而有不同。一有效劑量也可為戊聚醣多硫酸鈉所帶來的治療或預防之效益遠大於其毒性或有害反應的一劑量。
根據本發明的一實施例，本發明提供了一種避免反覆性泌尿道感染(recurrent urinary tract infection；rUTI)的方法，其為口服所述有效劑量的戊聚醣多硫酸鈉。對反覆性泌尿道感染的病人來說，每次的泌尿道感染都會造成膀胱黏膜受損，也因此增加了對下一次細菌感染的感受性。當戊聚醣多硫酸鈉被排泄進入尿液時，戊聚醣多硫酸鈉可以作為所述泌尿道的表皮細胞的保護塗層。所述由戊聚醣多硫酸鈉所提供的保護塗層可修復泌尿道黏膜，因此抑制了泌尿道致病性細菌對泌尿道的附著和入侵，且也能促進受損膀胱上皮之修復。因此，就可避免由泌尿道致病性細菌在泌尿道所造成的反覆性感染。
根據本發明的一實施例，本發明也提供了一種戊聚醣多硫酸鈉用於製備預防反覆性泌尿道感染之藥物的用途，包括用於口服戊聚醣多硫酸鈉的一有效劑量。
根據本發明的一實施例，以下實驗展示了口服戊聚醣多硫酸鈉的療效，以及在大鼠或人類個體中口服戊聚醣多硫酸鈉用於預防反覆性泌尿道感染的有效劑量。
實例1：大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉在預防泌尿道致病性大腸桿菌(Escherichia coli)所致之泌尿道感染的療效
本實例的目的為建立一泌尿道感染大鼠動物模式、研究口服戊聚醣多硫酸鈉在泌尿道感染大鼠動物模式中於膀胱內的療效、釐清和泌尿道感染有關的生物標記，並且針對預防泌尿道感染發展新的標的。
本實例使Sprague-Dawley(SD)大鼠感染泌尿道致病性大腸桿菌(uropathogenic Escherichia coli；UPEC)，以建立泌尿道感染大鼠動物模式。已知UPEC是泌尿道感染最主要的原因。UPEC的毒性因子能夠調節其在膀胱上皮細胞上的黏附和侵入能力，而UPEC的鞭毛使其能夠逃過宿主的免疫反應。用於本實例中的UPEC為ATCC®700336TM，編號為J96(血清型O4：K6)，從財團法人台灣食品工業研究所購入。所述UPEC儲存於胰蛋白酶大豆瓊脂/培養液(trypticase soy agar/broth)中，並且在5000rpm的條件下離心10分鐘。所述UPEC的沉澱物再懸浮於10毫升無菌磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline；PBS)中。所述UPEC的細胞密度被調整為1至1.1的光學密度(OD600)。此光學密度相當於8×107至2×108的菌落形成單元(colony forming unit；CFU)/毫升。所述UPEC再被加入一250微升的0.9%生理食鹽水，調配為能形成8×107 CFU的懸浮液，再用以感染大鼠。
30隻健康雌性SD大鼠隨機分布至3組中：一控制組、一泌尿道感染動物模式組、以及一戊聚醣多硫酸鈉預防組，其中上述的每一組具有10隻雌性SD大鼠。在圖3至圖7中，所述泌尿道感染動物模式組被標記為「UTI」且所述戊聚醣多硫酸鈉預防組被標記為「UROpre」。
根據本發明的一實施例，圖2為本實例的一實驗流程圖。所述控制
組沒有服用任何戊聚醣多硫酸鈉或被UPEC感染。所述泌尿道感染動物模式組和戊聚醣多硫酸鈉預防組在第1日經尿道導管(trans-urethral catherization)感染UPEC。所述戊聚醣多硫酸鈉預防組是自第-14日至第0日，用連接於一3毫升針筒的18G不鏽鋼灌食針，以口灌食(oral gavage)方式餵食戊聚醣多硫酸鈉。在本實例中，用於大鼠的戊聚醣多硫酸鈉的劑量為30毫克/公斤/日。大鼠的尿液樣本是用PE50導管，以導尿管(trans-urethral instillation)方式，在第1、3、7、10和14日所取得；血液樣本也是在第1、3、7、10和14日，以連接1毫升針筒的23G針頭，從尾靜脈取得。本實例的大鼠在第14日犧牲。50微升的尿液樣本在LB培養液中稀釋10倍，而未稀釋的尿液樣本則各點在3盤LB瓊脂培養皿中。所述LB培養液和LB瓊脂培養皿至於37℃中培育16至18小時。在LB培養液中的UPEC和LB瓊脂培養皿中的UPEC於培育後再行定量。泌尿道組織樣本則在大鼠犧牲後從腎臟和膀胱取得，且使用H/E染色以檢驗所述泌尿道組織的組織學特徵。
圖3為符合本發明的一實施例中，比較所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的尿液細菌計數的一直方圖。圖3顯示了所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的尿液細菌計數在第0日時低於103 CFU/毫升，且所述控制組的尿液細菌計數在本實例中皆維持103 CFU/毫升。所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的尿液細菌計數在第1、3和7日皆低於所述泌尿道感染動物模式組的尿液細菌計數，這代表了戊聚醣多硫酸鈉可能會使本實例中的UPEC的生長被抑制。
圖4為符合本發明的一實施例中，比較所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的週邊血白血球計數的一直方圖。在不同組中的白血球計數反映了大鼠的UPEC感染狀況：較高的白血球技數可能
代表較嚴重的UPEC感染。所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的白血球計數在第3日後穩定下降，且在第1、3和7日低於所述泌尿道感染動物模式組的白血球計數。所述泌尿道感染動物模式組中的白血球計數在第1、3和7日中皆為3組中最高。
圖5為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組週邊血紅血球計數的一直方圖。此處不同組大鼠的紅血球計數沒有顯著的不同。
此處的Luminex分析試驗被用於評估和感染或發炎有關的週邊血生物標記物。圖6為為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組的Luminex分析結果中IL-1 β數量級的一直方圖。IL-1 β數量級和一當下的發炎或感染反應有關，且IL-1 β數量級較高代表較嚴重的發炎。所述戊聚醣多硫酸鈉預防組於第3日的IL-1 β數量級顯著地低於所述泌尿道感染動物模式組。這代表了相較於所述泌尿道感染動物模式組的感染，由UPEC所造成的感染在所述戊聚醣多硫酸鈉預防組中已被較佳地控制住。圖7為符合本發明的一實施例中，在所述大鼠口服戊聚醣多硫酸鈉實驗的所述控制組、所述泌尿道感染動物模式組和所述戊聚醣多硫酸鈉預防組之間，比較各組的Luminex分析結果中TNF-α數量級的一直方圖。TNF-α為一種會促進發炎反應的細胞激素，且TNF-α數量級較高代表大鼠中有較嚴重的發炎反應。相較於所述泌尿道感染動物模式組，所述戊聚醣多硫酸鈉預防組在第3和第14日展現了較低的TNF-α數量級，此代表了較弱的發炎反應。
根據本發明的一實施例，圖8A為所述控制組的一膀胱組織的H/E
染色結果；圖8B為所述泌尿道感染動物模式組的一膀胱組織的H/E染色結果；圖8C為所述戊聚醣多硫酸鈉預防組的一膀胱組織的H/E染色結果。可以在圖8C中觀察到組織表層累積了一層新生成的上皮細胞。在圖8C中，所述累積於膀胱上皮組織表層的新生成上皮細胞展現出戊聚醣多硫酸鈉塗層的保護效果也助於發展出結構更完整的膀胱上皮組織，而目前已知在抵抗UPEC感染時，結構完整的膀胱上皮組織是相當重要的。
總而言之，此實例中使大鼠持續14天口服30毫克/公斤/日的戊聚醣多硫酸鈉有效地降低大鼠的泌尿道感染，並且和所述泌尿道感染動物模式組相比，其使和發炎相關的細胞激素的數量級較低。
實例2：人類個體口服戊聚醣多硫酸鈉於預防反覆性泌尿道感染的療效
本實例為一多中心、前瞻性、開放式(open-label)、第二期的隨機對照試驗。本實例的目的為研究人類個體口服戊聚醣多硫酸鈉對於預防反覆性泌尿道感染的療效。本實例的試驗期間為16周，此應可涵蓋大部分的反覆性泌尿道感染復發事件。
在本實例中的所述人類個體是在門診中篩選並招募而來。符合資格的病患為20-70歲女性病患，在過去的6個月中有≧2次的泌尿道感染病史，或在過去的12個月中有≧3次的泌尿道感染病史，且在前幾次的泌尿道感染中以抗生素治療。所述符合資格的病患須沒有下泌尿道症狀且已自前一次的泌尿道感染中完全復原。本實例亦排除具有下列情形的病患：對戊聚醣多硫酸鈉有過敏反應者、在本試驗結束後的24周觀察期內有計畫接受任何手術者、曾在篩選前90天
參加過任何介入性臨床試驗者、曾在篩選前3個月內接受過膀胱灌注玻尿酸者、懷孕、上泌尿道染者、發燒高於38℃者、血清白血球計數高於12,000/立方毫米、曾於一周內插有導尿管者、尿路異常(urinary tract anaomalies)者、間質性膀胱炎者(interstitial cystitis)、腎功能不全者、具癌症病史者、免疫功能低下(immunocomprimised)者、曾接受過器官移植者、盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse)2級或高於2級者、尿殘量(post-voiding residual urine)大於100毫升者、壓力性或急迫性尿失禁(stress or urge urinary incontinence)者以及篩選後尿意細菌培養呈現陽性者。共篩選45位病患的資格，其中納入27位病患，排除了18位病患。本試驗中的篩選過程被定義為第1次訪視。
所述27位病患隨機分配到一戊聚醣多硫酸鈉組(N=13)和一控制組(N=14)。所述戊聚醣多硫酸鈉組在前8周以每日3次、每次100毫克的劑量，持續每日口服戊聚醣多硫酸鈉(每日共服用300毫克的戊聚醣多硫酸鈉)。然後，所述劑量在後8周再換為每日2次、每次100毫克(每日共服用200毫克的戊聚醣多硫酸鈉)。戊聚醣多硫酸鈉可以在飯前1小時或飯後2小時服用。在本試驗的試驗期間禁止任何形式的泌尿道感染預防或治療方式，包括抗生素、膀胱灌注玻尿酸、蔓越莓、非類固醇抗發炎藥物或類固醇藥物。在所述戊聚醣多硫酸鈉組中有一病患在隨機分組後立刻中途退出，該病患並未接受任何戊聚醣多硫酸鈉療程。所述控制組未服用任何安慰劑。這二組的病患每4周接受1次訪視，自第0週(第2次訪視)、第4週(第3次訪視)、第8週(第4次訪視)、第12週(第5次訪視)至第16週(第6次訪視)，而第6次訪視則標記為本試驗的終點。
在每次訪視中，病患需對研究者報告泌尿道相關症狀。泌尿道感染之診斷是基於病患所呈報的症狀(解尿疼痛、頻尿、尿急、恥骨上方/膀胱疼痛
(suprapublic pain)、夜尿症或血尿)和尿液檢查結果(白血球：>5/HPF、亞硝酸鹽陽性或白血球脂解酶(leukocyte esterase)陽性)。對具有上述其中一症狀且尿液檢查結果呈現陽性的病患執行尿液細菌培養，以確診泌尿道感染。在第16週(第6次訪視，本試驗終點)時對沒有復發泌尿道感染的病患進行額外的尿液培養。每次訪視時也會紀錄和不良事件有關的資訊，包括其嚴重程度(根據美國國家癌症研究中心常見不良事件評價標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)第5版)、發生時間以及研究者評估該不良事件與藥品之關聯性。由於戊聚醣多硫酸鈉具有弱抗凝血效果，在第1、第4和第6次訪視須執行全血計數、肝功能測試、凝血酶原時間/國際標準化比值(prothrombin time/international normalized ratio(PT/INR))和活化部分凝血激酶時間(activated partial thromboplastin time；aPTT)。
為了分析本試驗的結果，使用MedCalc Statistical Software(ver 19.0.3)執行所有統計學分析。Mann-Whitney U檢定和司徒頓t字檢定(Student’s t-test)分別被用來比較中位數和平均值。使用卡方檢定(chi-square test)和費雪精準檢定(Fisher’s exact test)進行比較且建構列聯表(Contingency table)。使用Kaplan-Meier法建構存活曲線。使用一對數秩檢定(log-rank test)和Cox比例風險模型(Cox proportional hazard model)以比較每組之間無復發泌尿道感染的存活時間。所有的檢定皆為雙尾(2-tailed)。當P值<0.05時，則統計結果可視為顯著。
本試驗的一期初終點為無復發泌尿道感染。在本試驗中，沒有任何戊聚醣多硫酸鈉組的病患具有下泌尿道症狀或尿液細菌培養呈現陽性，因此在戊聚醣多硫酸鈉組中沒有任何病患復發泌尿道感染。相反地，控制組的14位病患中有9位(約為64%)復發泌尿道感染。表1提供了本試驗中病患的人口統計敘
述和泌尿道感染復發的結果。
根據先前研究，口服戊聚醣多硫酸鈉的常見不良反應包括噁心(1.4%-7.9%)、腹瀉(1-14.9%)、頭痛(1-2.9%)、紅疹(3%)、消化不良(2%)、下腹部疼痛(2%)、肝功能異常(1-2%)、頭暈(1/%)和直腸出血(4%)。然而，沒有在本試驗中的戊聚醣多硫酸鈉組中觀察到任何前述不良反應。所有病患的全血計數、肝功能測試和凝血功能相關測試皆顯示為沒有任何異常。
圖9為根據本發明一實施例，用來表示本試驗在控制組和戊聚醣多硫酸鈉組中的26位病患之泌尿道感染無復發存活率的Kaplan-Meier生存曲線。從圖9中可以得知在戊聚醣多硫酸鈉組中所有的泌尿道感染無復發存活率顯著地高於控制組(log-rank test p=0.0004)。在本試驗中，戊聚醣多硫酸鈉組高於預期的臨床試驗療效，使本試驗提早終結，且不再讓更多病患參與。根據本試驗，
在人類個體中口服戊聚醣多硫酸鈉已被證實於預防反覆性泌尿道感染上具有優異的保護效果。
實例3：大鼠個體口服低劑量戊聚醣多硫酸鈉預防泌尿道感染的療效
本實例的目的，為在大鼠泌尿道感染動物模式中，研究大鼠口服一降低劑量的戊聚醣多硫酸鈉在預防泌尿道感染上的療效。SD大鼠隨機編組為一控制組(N=7)、一泌尿道感染動物模式組(N=10)、一正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組(N=10)以及一降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組(N=5)。所述泌尿道感染動物模式組、正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組以及降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組在第1日就被UPEC感染。在本試驗中為使大鼠感染而灌注UPEC的方法和灌注量與實例1中的方法和量相同。所述正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組自第-14日到第0日每日口服30毫克/公斤/天的戊聚醣多硫酸鈉，所述降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組自第-14日到第0日每日口服8.5毫克/公斤/天的戊聚醣多硫酸鈉，而所述泌尿道感染動物模式組不給予戊聚醣多硫酸鈉。所述控制組不被UPEC感染也未給予戊聚醣多硫酸鈉。使用實例1中所敘述的方法和工具，在第0、3和7日取得大鼠的尿液和血液樣本。所取得的尿液樣本再稀釋10、102、103、104和105倍，且稀釋過的尿液樣本再於BSA培養皿上，於37℃中培育12小時。培育後則在BSA培養皿上計數UPEC菌落。在圖10和11中，所述泌尿道感染動物模式組被標記為「UTI」、所述正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組被標記為「UROpre」而所述降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組則被標記為「low UROpre」。
圖10為符合本發明的一實施例中，比較所述控制組、所述正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組、所述降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組以及所述泌尿道感染動物模式組的尿液細菌計數的一直方圖。在low UROpre組中的尿液細菌計數結果和UROpre組中的尿液細菌計數結果相似，在第3日時此二組中的尿液細菌計數結果低於所述泌尿道感染動物模式組的尿液細菌計數。
圖11為符合本發明的一實施例中，比較所述控制組、所述正常劑量戊聚醣多硫酸鈉組、所述降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組以及所述泌尿道感染動物模式組的週邊血白血球計數的一直方圖。所述白血球計數反映了當下該次的泌尿道感染，所述白血球計數百分比可為比較感染前和感染後的白血球計數的一相對指標。在圖11中的白血球計數是用於驗證在大鼠泌尿道感染動物模式中降低劑量戊聚醣多硫酸鈉的療效。在圖11中，在第0日時所述控制組、所述降低劑量戊聚醣多硫酸鈉組以及所述泌尿道感染動物模式組的白血球計數被設定為100%。在第1日時，上述3組的白血球計數百分比上升，反映了感染後有更多白血球進入周邊血中。在第3日時，low UROpre組的白血球計數大約為120%，而泌尿道感染動物模式組的白血球計數百分比大約為130%。此展示出在low UROpre組中的UPEC感染於第3日時已經有效獲得控制。在第7日時，low UROpre組的白血球計數百分比大約為60%，其顯著的低於泌尿道感染動物模式組的白血球計數百分比。
總而言之，在本實例中所使用的8.5毫克/公斤/日之口服戊聚醣多硫酸鈉劑量，其低於實例1中戊聚醣多硫酸鈉劑量的1/3，就能在大鼠泌尿道感染動物模式中發揮療效。所述8.5毫克/公斤/日之戊聚醣多硫酸鈉劑量的療效和所述30毫克/公斤/日之戊聚醣多硫酸鈉劑量的療效相似。
根據本發明的多個實施例，前述實例已經展示了在大鼠和人類個體中，口服戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量。為了要控制泌尿道致病性大腸桿菌的感染、必須要使大鼠在感染前持續服用14天的戊聚醣多硫酸鈉。
基於體重和身體表面積，所述戊聚醣多硫酸鈉在大鼠中的有效劑量可以被轉換為用於人類個體的一相等劑量。根據Nair,A.B.和Jacob S.所發表之文獻(Nair,A.B.,& Jacob,S.(2016).A simple practice guide for dose conversion between animals and human.Journal of basic and clinical pharmacy,7(2),27.)，人類個體的戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量被除以一轉換常數0.162可被轉換為用於大鼠的劑量，或用於大鼠的劑量被乘以0.162後可被轉換為用於人類個體的劑量。見表2中更詳盡的人類個體和大鼠之間的劑量轉換表。
根據表2和本發明的一個或多個實施例，戊聚醣多硫酸鈉的有效劑量就算低於5毫克/公斤/日也能在預防人類個體的反覆性泌尿道感染上展現足夠的療效。在實例2中，用於人類個體的戊聚醣多硫酸鈉劑量低於5毫克/公斤/日，或服用總劑量為300毫克(女性人類個體的參考體重為60公斤)的戊聚醣多硫酸鈉已被證實具有療效。在該試驗後8週中服用大約為3.34毫克/公斤/日的一降低劑量的戊聚醣多硫酸鈉，或服用總劑量為每日200毫克的戊聚醣多硫酸鈉已被證實也具有療效。更進一步地，實例3已證實了對大鼠持續給予14天更低之戊聚醣多硫酸鈉劑量：8.5毫克/公斤/日，在預防泌尿道感染時具有和30毫克/公斤/日的戊聚醣多硫酸鈉劑量相似的療效。根據表2，用於大鼠之8.5毫克/公斤/日的劑量相當於用於人類個體之1.38毫克/公斤/日的劑量，而用於大鼠之30毫克/公斤/日的劑量相當於用於人類個體之4.86毫克/公斤/日的劑量。這代表了用於人類個體的戊聚醣多硫酸鈉劑量若為1.38毫克/公斤/日，應也具備預防反覆性泌尿道感染的療效，且能將戊聚醣多硫酸鈉的不良反應降到最低。
一降低劑量的戊聚醣多硫酸鈉代表較高的臨床順應性，因為這代表相較於正常劑量來說，病患將會服用較少顆藥丸，且增進了病患服用戊聚醣多硫酸鈉的意願。因此，對於有泌尿道感染病史的病患來說，用於預防反覆性泌尿道感染的一種持續性且長期之給藥劑量方案將是可行的。
以上敘述僅為本發明的實施例，且並非旨在限縮本發明之範疇。根據本發明說明書和申請專利範圍所衍伸出的各種變化和改良依然屬本發明的範疇。另外，每一實施例和申請專利範圍並不需要達到此處所揭露的所有有益效果和特徵。更進一步地，此處的摘要和標題僅用於專利文件檢索，其並非旨在以任何形式限制本發明之範疇。
Claims (5)
- 一種戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，包括給予所述人類個體一有效劑量的戊聚醣多硫酸鈉，其中所述有效劑量範圍介於1-5毫克/公斤/日；其中所述人類個體具有下泌尿道感染病史，但沒有下泌尿道感染症狀。
- 請求項1所述的戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，其中所述有效劑量範圍介於1.67-3.4毫克/公斤/日。
- 請求項1所述的戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，其中所述有效劑量範圍介於1-1.67毫克/公斤/日。
- 請求項3所述的戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，其中所述有效劑量範圍介於1.25-1.42毫克/公斤/日。
- 請求項3所述的戊聚醣多硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium；PPS)用於製備預防人類個體中反覆性泌尿道感染之藥物的用途，其中所述有效劑量範圍介於1-1.25毫克/公斤/日。
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